專利名稱：作為膽堿能配體的新的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其被認(rèn)為是煙堿樣乙酰膽堿受體的膽堿能配體和單胺受體和轉(zhuǎn)運蛋白的調(diào)節(jié)劑。由于其藥理學(xué)特征，本發(fā)明的化合物可以用于治療各種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)有關(guān)的疾病或障礙，與平滑肌收縮有關(guān)的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病和障礙，與炎癥有關(guān)的疾病或障礙，疼痛以及由終止化學(xué)物質(zhì)濫用引起的戒斷癥狀。
背景技術(shù)：
內(nèi)源性的膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)-乙酰膽堿通過兩種類型的膽堿能受體發(fā)揮其生物效應(yīng)，即毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(mAChR)和煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)。
正如確認(rèn)的，在對于記憶和認(rèn)知很重要的大腦區(qū)域，毒蕈堿樣乙酰膽堿受體在數(shù)量上超過煙堿樣乙酰膽堿受體而占優(yōu)勢，而且針對與記憶有關(guān)障礙的治療藥物研發(fā)的大量研究已經(jīng)集中于合成毒蕈堿性乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑。
然而，最近對于研制nAChR調(diào)節(jié)劑出現(xiàn)興趣。幾種疾病與膽堿能系統(tǒng)的變性有關(guān)，即阿爾茨海默類型的老年癡呆、血管性癡呆以及由于與酒精中毒直接有關(guān)的器質(zhì)性腦損傷疾病引起的認(rèn)知減退。的確，幾種CNS障礙可以歸因于膽堿能缺乏、多巴胺能缺乏、腎上腺素能缺乏或5-羥色胺能缺乏。
發(fā)明概述本發(fā)明致力于提供煙堿受體和/或單胺受體的新的調(diào)節(jié)劑，該調(diào)節(jié)劑可用于治療與膽堿能受體特別是煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)、5-羥色胺受體(5-HTR)、多巴胺受體(DAR)和去甲腎上腺素受體(NER)有關(guān)的疾病或障礙，以及提供用于5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)的生物源性胺轉(zhuǎn)運蛋白的新的調(diào)節(jié)劑。
由于其新的藥理學(xué)特征，本發(fā)明的化合物可用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)有關(guān)的疾病或障礙，與平滑肌收縮有關(guān)的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病和障礙，與炎癥有關(guān)的疾病或障礙，疼痛以及由終止化學(xué)物質(zhì)的濫用引起的戒斷癥狀。
本發(fā)明的化合物還可在多種診斷方法用作診斷工具或監(jiān)測劑，而且特別是用于體內(nèi)受體成像(神經(jīng)影像)，并且它們可以以標(biāo)記或未標(biāo)記的形式使用。
在第一個方面，本發(fā)明提供了式I的新的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物 任何其對映異構(gòu)體，或其對映異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R′代表氫或烷基；A代表芳族單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基；且B代表氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基或N-烷基-脲基，或芳族單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基，所述的碳環(huán)或雜環(huán)基任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基和N-烷基-脲基組成的組的取代基取代一次或多次。
在其第二個方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括治療有效量的本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
在進一步的一個方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物、或其藥學(xué)上可接受的加成鹽用于制備治療、預(yù)防或減輕包括人的哺乳動物的疾病或障礙或病癥的藥物組合物的用途，所述疾病、障礙或病癥對于膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。
在最后的一個方面，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或減輕包括人的活的動物體的疾病、障礙或病癥的方法，該障礙、疾病或病癥對于膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包括給予有此需要的活的動物體治療有效量的本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物。
從下面的詳細(xì)描述及實施例，本發(fā)明的其它目的對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將顯而易見。
發(fā)明詳述二氮雜雙環(huán)芳基衍生物在第一個方面中提供了3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷芳基衍生物。本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物可用通式I表示 任何其對映異構(gòu)體，或其對映異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R′代表氫或烷基；A代表芳族單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基；且B代表氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基，N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺?；⒒酋０被?sulfonamido)、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基或芳族單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基，所述的碳環(huán)或雜環(huán)基任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基、N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺酰基、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基組成的組的取代基取代一次或多次。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，R′代表氫或烷基。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，R′代表烷基。
在一個甚至更優(yōu)選的實施方案中，R′代表甲基或乙基。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，A代表芳族單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，A代表選自苯基、呋喃基和苯并[b]呋喃基的芳族單環(huán)基。
在一個甚至更優(yōu)選的實施方案中，A代表選自苯-1，4-二基、呋喃-2，5-二基和苯并[b]呋喃-1-基的芳族單環(huán)基。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，A代表選自苯基、呋喃基、噻吩基、硒吩基(selenophenyl)、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的芳族單環(huán)基。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，A代表選自下列基團的芳族雜環(huán)基呋喃基，特別是呋喃-2，3-二基、呋喃-2，4-二基和呋喃-2，5-二基；噻吩基，特別是噻吩-2，3-二基、噻吩-2，4-二基和噻吩-2，5-二基；吡咯基，特別是吡咯-2，3-二基、吡咯-2，4-二基和吡咯-2，5-二基；唑基，特別是唑-2，4-二基和唑-2，5-二基；噻唑基，特別是噻唑-2，4-二基和噻唑-2，5-二基；咪唑基，特別是咪唑-2，4-二基和咪唑-2，5-二基；異唑基，特別是異唑-3，4-二基和異唑-3，5-二基；異噻唑基，特別是異噻唑-3，4-二基和異噻唑-3，5-二基；吡啶基，特別是吡啶-2，4-二基、吡啶-2，5-二基和吡啶-2，6-二基；噠嗪基，特別是噠嗪-3，5-二基和噠嗪-3，6-二基；嘧啶基，特別是嘧啶-2，4-二基和嘧啶-2，5-二基；吡嗪基，特別是吡嗪-2，5-二基和吡嗪-2，6-二基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，A代表下列基團呋喃基，特別是呋喃-2，3-二基、呋喃-2，4-二基和呋喃-2，5-二基；唑基，特別是唑-2，4-二基和唑-2，5-二基；或異唑基，特別是異唑-3，4-二基和異唑-3，5-二基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，A代表呋喃基，特別是呋喃-2，4-二基和或呋喃-2，5-二基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，A代表選自吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基和苯并咪唑基的芳族雙環(huán)雜環(huán)基，且B代表氫。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，A代表選自吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基和苯并咪唑基的芳族雙環(huán)雜環(huán)基，且B代表氫。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，A代表苯并[b]呋喃基。
在本發(fā)明第三個優(yōu)選的實施方案中，B代表氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基，N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺?；?、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基或芳族單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基，所述的碳環(huán)或雜環(huán)基任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基、N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺?；?、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基組成的組的取代基取代一次或多次。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，B代表氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基，N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺?；⒒酋０被?、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基。
在一個甚至更優(yōu)選的實施方案中，B代表苯基或萘基，所述的碳環(huán)芳基任選被選自下列基團組成的組的取代基取代一次或兩次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基，N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺?；?、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，B代表苯基，所述的碳環(huán)芳基任選被選自下列基團組成的組的取代基取代一次或兩次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基和N-烷基-脲基。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，B代表任選被氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基或N-烷基-脲基取代的苯基。
在一個最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物為呋喃-2-基-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-[5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酮；(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酮；苯并呋喃-2-基-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；(5-溴-呋喃-2-基)-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；聯(lián)苯基-4-基-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；[5-(4-氨基-苯基)-呋喃-2-基]-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；[5-(3-氨基-苯基)-呋喃-2-基]-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；N-{4-[5-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-乙酰胺；N-{3-[5-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-乙酰胺；或1-乙基-3-{4-[5-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-脲；或其對映異構(gòu)體，或其對映異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
兩或多個本文所述實施方案的任意組合被視為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
取代基定義在本發(fā)明上下文中，鹵素表示氟，氯，溴或碘原子。因此，三鹵代甲基表示，例如三氟甲基、三氯甲基，以及類似的三鹵-取代的甲基。
在本發(fā)明上下文中，烷基表示單價飽和的、直鏈或支鏈的烴鏈。該烴鏈優(yōu)選含有1-18個碳原子(C1-18-烷基)，更優(yōu)選是含有1-6個碳原子(C1-6-烷基；低級烷基)，包括戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基和異己基。在一個優(yōu)選的實施方案中，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，烷基表示C1-3-烷基，其可特別地為甲基，乙基，丙基或異丙基。
在本發(fā)明上下文中，環(huán)烷基表示一種環(huán)狀烷基，優(yōu)選含有三至七個碳原子(C3-7-環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基-烷基表示一種如上定義的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基取代于如上定義的烷基上。本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)烷基-烷基的實例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)丙基乙基。
在本發(fā)明的上下文中，烷氧基為“烷基-O”，其中的烷基如上所定義。本發(fā)明優(yōu)選的烷氧基的實例包括甲氧基和乙氧基。
在本發(fā)明的上下文中，氰基烷基表示“-烷基-CN”，其中的烷基如上所定義。
在本發(fā)明的上下文中，芳香單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)基團表示單環(huán)或多環(huán)芳香烴基。本發(fā)明優(yōu)選的芳基的實例包括苯基、茚基、萘基、薁基、芴基和蒽基。
在本發(fā)明的上下文中，芳香單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團是單-或雙環(huán)化合物，在其環(huán)結(jié)構(gòu)上具有一個或多個雜原子。術(shù)語“雙-和多-雜環(huán)基團”包括含有一個或多個雜原子的苯并-稠合的五元和六元雜環(huán)。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
在本發(fā)明的上下文中，5-6元的芳香單環(huán)雜環(huán)表示5-6元的雜芳基，在其環(huán)結(jié)構(gòu)上具有一個或多個雜原子。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
本發(fā)明優(yōu)選的5元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基；吡咯基(azolyl)，特別是吡咯-2-或3-基；唑基，特別是唑-2，4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2，4-或5-基；異唑基，特別是異唑-3，4-或5-基；異噻唑基，特別是異噻唑-3-，4-或5-基；二唑基，特別是1，2，3-二唑-4-或5-基，或1，3，4-二唑-2-基；以及噻二唑基，特別是1，2，3-噻二唑-4-或5-基，或1，3，4-噻二唑-2-基。
本發(fā)明更優(yōu)選的5元雜芳基包括二唑基，特別是1，2，3-二唑-4，5-二基或1，3，4-二唑-2，5-二基；和噻二唑基，特別是1，2，3-噻二唑-4-或5-基，或1，3，4-噻二唑-2-基。
本發(fā)明優(yōu)選的6元雜芳基包括吡啶基，特別是吡啶-2-，3-或4-基；和吡嗪基，特別是吡嗪-2-或3-基。
本發(fā)明優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基包括吲哚基，特別是吲哚-2-，5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特別是苯并呋喃-2-，5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特別是苯并噻吩-2-，5-或6-基；和苯并噻唑基，特別是苯并噻唑-2-，5-或6-基。
藥學(xué)上可接受的鹽類本發(fā)明二氮雜雙環(huán)芳基衍生物可以任何適合預(yù)期給藥的形式提供。適合的形式包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)(即生理學(xué))上可接受的鹽類以及前藥(predrug)或藥物前體(prodrug)形式。
藥學(xué)上可接受的加成鹽類的例子包括但不限于非毒性無機和有機酸加成鹽類，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽(aconate)、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、酞酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯-對-磺酸鹽等等。這樣的鹽類可通過本領(lǐng)域中熟知和描述的方法形成。
本發(fā)明化合物的金屬鹽類包括堿金屬鹽類，如含羧基的本發(fā)明化合物的鈉鹽。
在本發(fā)明上下文中，含氮化合物的“鹽”也被認(rèn)為是藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的“鹽”包括烷基-鹽、環(huán)烷基-鹽和環(huán)烷基烷基-鹽。
立體異構(gòu)體本發(fā)明化合物可以(+)及(-)形式及外消旋形式存在。這些異構(gòu)體的外消旋物及其各個異構(gòu)體本身皆在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
外消旋形式可以用已知的方法和技術(shù)拆分成光學(xué)對映體。一種分離非對映體鹽的方法是使用光學(xué)活性酸，并通過用堿處理來釋放光學(xué)活性胺化合物。另一種將外消旋體拆分成旋光對映體的方法基于光學(xué)活性基質(zhì)上的色譜法。于是，例如可以通過分步結(jié)晶d-或l-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽而將本發(fā)明的外消旋化合物拆分成它們的旋光對映體。
本發(fā)明化合物還可以通過以下方法拆分使本發(fā)明化合物與光學(xué)活性活化的羧酸如由(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸衍生的羧酸反應(yīng)形成非對映的酰胺，或者使本發(fā)明的化合物與光學(xué)活性的氯甲酸酯等反應(yīng)形成非對映的氨基甲酸酯。
用于拆分光學(xué)異構(gòu)體的其它方法在本領(lǐng)域中是已知的。這樣的方法包括Jaques J，ColletA，& Wilen S在″Enantiomers.Racemates，和Resolutions″，John Wiley和Sons，New York(1981)中所描述的那些方法。
光學(xué)活性化合物還可以由光學(xué)活性起始原料制備。
制備二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的方法本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物可以通過用于化學(xué)合成的常規(guī)方法，例如在實施例中所述的方法制備。用于本申請所述方法的起始原料是已知的，或者可以容易地通過常規(guī)方法由可商購得到的化學(xué)品制備。
還可以用常規(guī)方法將本發(fā)明的一種化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種化合物。
本文所述反應(yīng)的終產(chǎn)物可以通過常規(guī)技術(shù)，例如通過萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜等進行分離。
生物活性本發(fā)明致力于提供煙堿性受體的新的配體和調(diào)節(jié)劑，該配體和調(diào)節(jié)劑可用于治療與膽堿能受體特別是煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)有關(guān)的疾病或障礙。本發(fā)明優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出顯著的煙堿樣乙酰膽堿α7受體亞型選擇性。
本發(fā)明的化合物可以特別是煙堿樣乙酰膽堿受體的激動劑、部分激動劑、拮抗劑和/或變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
由于其新的藥理學(xué)特征，本發(fā)明的化合物可用于治療各種疾病或病癥與CNS有關(guān)的疾病、與PNS有關(guān)的疾病、與平滑肌收縮有關(guān)的疾病、內(nèi)分泌障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病、涉及炎癥的疾病、疼痛以及因終止濫用化學(xué)物質(zhì)引起的戒斷癥狀。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的疾病、障礙或病癥的治療。這樣的疾病或障礙包括焦慮、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)能力缺陷、記憶缺陷和功能障礙、阿爾茨海默病、注意力缺陷、注意力缺陷多動癥、帕金森氏病、亨延頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、吉勒德拉圖雷綜合征、抑郁癥、躁狂癥、躁狂性抑郁、精神分裂癥、強迫觀念與行為障礙(OCD)、驚恐性障礙、進食障礙如神經(jīng)性厭食、食欲過盛和肥胖、發(fā)作性睡病、傷害感受、AIDS-癡呆、老年癡呆、外周(periferic)神經(jīng)病、孤獨癥、誦讀困難、遲發(fā)性運動障礙、運動機能亢進、癲癇、食欲過盛、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖癥、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、月經(jīng)前期綜合征、晚期黃體期綜合征、慢性疲乏綜合征、緘默癥、拔毛發(fā)癖和時差綜合征。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療與平滑肌收縮有關(guān)的疾病、障礙或病癥，包括驚厥性障礙、心絞痛、早產(chǎn)、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發(fā)性運動障礙、運動機能亢進、早泄和勃起困難。
而在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療內(nèi)分泌障礙，如甲狀腺毒癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、高血壓和心律失常。
而在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療神經(jīng)變性的障礙，包括瞬時性缺氧和誘導(dǎo)的神經(jīng)變性。
在甚至另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療炎性疾病、障礙或病癥，包括炎性皮膚病如痤瘡和酒渣鼻、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和腹瀉。
而在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療輕度、中度或甚至重度的急性、慢性或復(fù)發(fā)特性的疼痛、以及偏頭痛引起的疼痛、術(shù)后疼痛和幻肢痛。
最后，本發(fā)明的化合物可用于治療終止成癮物質(zhì)的使用引起的戒斷癥狀。這樣的成癮物質(zhì)包括含煙堿的產(chǎn)品如煙草，阿片樣物質(zhì)如海洛因、可卡因和嗎啡，苯二氮類和苯二氮樣藥物及酒精。停止使用成癮物質(zhì)通常是創(chuàng)傷性體驗，特征在于焦慮和挫折、憤怒、焦慮、注意力不集中、坐立不安、心率降低以及食欲和體重增加。
在此上下文中，“處理”包括治療、防止、預(yù)防和緩解戒斷癥狀和戒癮，以及導(dǎo)致自愿減少攝入成癮物質(zhì)的治療。
在另一個方面，本發(fā)明的化合物用作診斷劑，例如用于鑒別和定位不同組織中的煙堿性受體。
藥物組合物在另一個方面，本發(fā)明提供了包含治療有效量的本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的藥物組合物。
盡管在治療使用中本發(fā)明化合物可以原始化合物(raw chemicalcompound)的形式給藥，但優(yōu)選以連同一種和多種輔劑、賦形劑、載體、緩沖物質(zhì)、稀釋劑和/和其他常用的藥用輔助劑的藥物組合物的形式引入活性成分，任選地以其生理學(xué)上可接受的鹽的形式。
在一個優(yōu)選的實施方案中，該發(fā)明提供了藥物組合物，包含本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，以及任選地其它本領(lǐng)域是已知和使用的治療和/和預(yù)防成分。在劑型的其它成分配伍和對其接受者無害的意義上，載體必須是“可接受的”。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過適合期望治療的任何便利途徑給藥。優(yōu)選的給藥途徑包括口服給藥，特別是片劑、膠囊劑、糖衣丸、粉末劑或液體的形式，以及胃腸外給藥，特別是皮膚的、皮下的、肌肉內(nèi)或靜脈注射。本發(fā)明的藥物組合物可以由任何本領(lǐng)域技術(shù)人員通過使用適于期望劑型的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和常規(guī)技術(shù)制備。需要時，可以采用適于提供持續(xù)釋放活性成分的組合物。
關(guān)于制劑和給藥技術(shù)的更詳細(xì)的資料可以在最新版的Reminaton′s Pharmaceutical Sciences(Maack PublishingCo.Easton，PA)上找到。
實際的劑量取決于所治療疾病的性質(zhì)及嚴(yán)重程度，且在醫(yī)師的判斷范圍之內(nèi)，可以根據(jù)本發(fā)明具體情況對劑量的反應(yīng)(titration)而改變，以產(chǎn)生所需的治療效果。然而，目前預(yù)期含有從約0.1至約500mg、優(yōu)選從約1至約100mg、更優(yōu)選從約1至約10mg的活性成分/單個劑量的藥物組合物對于治療性治療是合適的。
活性成分可以每日一或數(shù)劑給予。在某些情況中，以低至0.1μg/kg(靜脈內(nèi))及1μg/kg(口服)的劑量可以獲得令人滿意的結(jié)果。目前認(rèn)為劑量范圍的上限是約10mg/kg(靜脈內(nèi))及100mg/kg(口服)。優(yōu)選范圍為從約0.1μg/kg至約10mg/kg/日(靜脈內(nèi))，且從約1μg/kg至約100mg/kg/日(口服)。
治療方法本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是很有價值的煙堿和單胺受體的調(diào)節(jié)劑，因此用于治療一系列疾病包括膽堿能功能障礙，以及治療一系列對nAChR調(diào)節(jié)劑的作用有應(yīng)答的障礙。
在另一個方面，本發(fā)明提供了一種治療、預(yù)防或緩解活的動物體，包括人的疾病或障礙或病癥的方法，該疾病、障礙或病癥對膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答的，該方法包括給予有此需要的活的動物體、包括人有效量的本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物。
在一個優(yōu)選的實施方案中，疾病、障礙或病癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。
在一個優(yōu)選的實施方案中，疾病、障礙或病癥是焦慮、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)能力缺陷、記憶缺陷和功能障礙、阿爾茨海默病、注意力缺陷、注意力缺陷多動癥、帕金森氏病、亨延頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、吉勒德拉圖雷綜合征、抑郁癥、躁狂癥、躁狂性抑郁、精神分裂癥、強迫觀念與行為障礙(OCD)、驚恐性障礙，進食障礙，如神經(jīng)性厭食、食欲過剩和肥胖，發(fā)作性睡病、傷害感受、AIDS-癡呆、老年癡呆、外周神經(jīng)病、孤獨癥、誦讀困難、遲發(fā)性運動障礙、運動機能亢進、癲癇、食欲過盛、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖癥、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞(氏)綜合征、月經(jīng)前期綜合征、晚期黃體期綜合征、慢性疲乏綜合征、緘默癥、拔毛狂和時差綜合征。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，該疾病、障礙或病癥與平滑肌收縮有關(guān)的，包括驚厥性障礙、心絞痛、早產(chǎn)、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發(fā)性運動障礙、運動機能亢進、早泄和勃起困難。
在第三個優(yōu)選的實施方案中，該疾病、障礙或病癥與內(nèi)分泌系統(tǒng)有關(guān)，如甲狀腺毒癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、高血壓和心律失常。
在第四個優(yōu)選的實施方案中，該疾病、障礙或病癥是神經(jīng)變性的障礙，包括瞬時性缺氧和誘導(dǎo)的神經(jīng)變性。
在第五個優(yōu)選的實施方案中，該疾病、障礙或病癥是炎性病癥，包括炎性皮膚病如痤瘡和酒渣鼻、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和腹瀉。
在第六個優(yōu)選的實施方案中，該疾病、障礙或病癥是輕度、中度或甚至重度的急性、慢性或復(fù)發(fā)特性的疼痛、以及偏頭痛引起的疼痛、術(shù)后疼痛和幻肢痛。
在第七個優(yōu)選的實施方案中，該疾病、障礙或病癥與終止成癮物質(zhì)的使用引起的戒斷癥狀有關(guān)，包括含煙堿的產(chǎn)品如煙草，阿片樣物質(zhì)如海洛因、可卡因和嗎啡，苯二氮類和苯并二氮樣的藥物及酒精。
目前預(yù)期，適當(dāng)?shù)膭┝糠秶敲咳?.1至1000mg，每日10至500mg，及特別是每日30-100mg，通常取決于確切的給藥方式，給藥形式，給藥所針對的適應(yīng)癥，所涉及的患者及所涉及患者的體重，及進一步地，主治醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好及經(jīng)驗。
在某些情況中，以低至0.005mg/kg(靜脈內(nèi))及0.01mg/kg(口服)的劑量可以獲得令人滿意的結(jié)果。劑量范圍的上限是約10mg/kg(靜脈內(nèi))及100mg/kg(口服)。優(yōu)選范圍為從約0.001至約10mg/kg(靜脈內(nèi))，且從約0.1至約10mg/kg(口服)。
實施例參照下列實施例進一步說明本發(fā)明，但是這些實施例無意于以任何方式限制所要求的本發(fā)明范圍。
實施例1制備實施例所有涉及到空氣敏感性試劑或中間產(chǎn)物的反應(yīng)均在氮氣和無水溶劑中進行。在后處理程序中使用硫酸鎂作為干燥劑且在減壓下蒸發(fā)溶劑。
順式-1-甲基吡咯烷-2，5-二甲酸二乙酯(中間體化合物)通過在氬氣環(huán)境中加熱將mezo-2，5-二溴己二酸二乙酯(101.7g，0.283mol)溶于THF(400ml)且然后冷卻至0℃。向獲得的溶液中加入預(yù)先冷卻的甲胺(27.3g；0.88mol)在THF(150ml)中的溶液，并且將該混合物在室溫下攪拌18小時。過濾出分離的晶體物質(zhì)，濃縮濾液并且對殘余物進行硅膠柱(10cm長)色譜，使用己烷-乙酸乙酯4∶1作為洗脫劑，得到58.9g(91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15(t，6H)；1.9-2.0(m，4H)；2.38(s，3H)；2.99(m，2H)；4.07(q，4H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ13.98；27.68；40.82；60.39；67.93；68.06；172.32.
3-芐基-8-甲基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2，4-二酮(中間體化合物)向順式-1-甲基吡咯烷-2，5-二甲酸二乙酯(74.8g；0.383mol在二甲苯(150ml)中的溶液中加入芐胺(41.0g；0.383mol)，并且將該混合物加熱至回流16小時。然后在減壓下除去二甲苯并且將殘余物在220℃下加熱18小時。通過在180℃和0.1毫巴下用蒸餾用Büchi烘箱對獲得的粗產(chǎn)物進行分級(30-40g)蒸餾，并且收集第一級分(約1小時后)。使合并的第一級分從己烷與乙酸乙酯1∶1的混合物中結(jié)晶而得到30.6(34％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.88(m，2H)；2.34(m，2H)；2.42(s，3H)；3.80(dd，2H)；4.88(s，2H)；7.2-7.4(m，5H).13C NMR(75MHz，CDCl3)26.69；35.82；41.26；65.72；127.42；128.36；128.62；136.91；173.26.
3-芐基-8-甲基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(中間體化合物)向3-芐基-8-甲基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2，4-二酮(28.3g；0.116mol)在200ml無水二烷中的溶液中加入LiAlH4(7.6g；0.2mol)，并且使該混合物在氬氣環(huán)境中沸騰18小時。然后向該反應(yīng)混合物中滴加水(7.5ml)和二烷(40ml)的混合物。將該混懸液混合20分鐘并且通過致密玻璃濾器過濾。蒸發(fā)濾液并且用Büchi烘箱在120℃和0.1毫巴下蒸餾殘余物。產(chǎn)率17.6g(70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.7-1.9(m，4H)；2.18(s，3H)；2.25(d，2H)；2.48(dd，2H)；2.95(m，2H)；3.39(s，2H)；7.1-7.3(m，5H).
8-甲基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(中間體化合物)向用氬氣脫氣的3-芐基-8-甲基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(17.6g；0.08mol)在甲醇(50ml)中的溶液中加入10％Pd/C(1.0g)并且使氫氣通過反應(yīng)混合物24小時。過濾出催化劑，蒸發(fā)濾液并且用Büchi烘箱在100℃和0.1毫巴下蒸餾殘余物。產(chǎn)率8.5g(85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.6(m，2H)；1.86(s，1H)；1.9-2,0(m，2H)；2,17(s，3H)；2.53(m，2H)；2.9-3.0(m，4H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ24.73；41.72；52.10；62.08.
涉及中間體化合物制備的參考文獻Cignarella G & Nathansohn G；Gazz.Chim.Ital.1960，90，1495；Blackman SW & Baltzly R；J.Org.Chem.1960，2750；和Cignarella G & Nathansohn G & Occelli E，J.Org.Chem.1960。2747。
方法A呋喃-2-基-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮游離堿(化合物A1)將2-糠酸(1.33g，11.9mmol)和亞硫酰氯(20ml)的混合物在回流狀態(tài)下攪拌2小時。蒸發(fā)該混合物并且與甲苯一起共蒸發(fā)，加入8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷(1.5g，11.9mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(40ml)，并且在室溫下攪拌15小時。加入氫氧化鈉水溶液(50ml，1M)并且用二氯甲烷(2×40ml)將該混合物萃取兩次。進行使用二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作為溶劑的硅膠色譜，得到標(biāo)題化合物，為固體。Mp.106℃。產(chǎn)率1.41g(54％)。
(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-[5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酮游離堿(化合物A2)按照方法A制備。Mp.140℃。
(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酮富馬酸鹽(化合物A3)按照方法A制備。Mp.108.7-109.4℃。
苯并呋喃-2-基-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮富馬酸鹽(化合物A4)按照方法A制備。Mp.150-155℃。
(5-溴-呋喃-2-基)-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮游離堿(化合物A5)按照方法A制備。Mp.101-104℃。
聯(lián)苯基-4-基-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮富馬酸鹽(化合物A6)按照方法A制備。Mp.197-207℃。
方法B[5-(4-氨基-苯基)-呋喃-2-基]-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮游離堿(化合物B1)在氫氣環(huán)境中(530ml)攪拌(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-[5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酮游離堿、鈀/碳(5％，0.60g)、乙醇(20ml)和四氫呋喃(20ml)的混合物。通過硅膠色譜法純化粗混合物，使用二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作為溶劑，得到標(biāo)題化合物，為固體。Mp.189.7-191.3℃。產(chǎn)率1.68(65％)。
-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮富馬酸鹽(化合物B2)按照方法B制備。Mp.171.7℃。
方法CN-{4-[5-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-乙酰胺富馬酸鹽(化合物C1)在室溫下，將[5-(4-氨基-苯基)-呋喃-2-基]-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮(0.40，1.28mmol)、乙酸酐(197mg，1.93mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合物攪拌5小時。加入氫氧化鈉水溶液(5ml，1M)并且用二氯甲烷(2×10ml)將該混合物萃取兩次。進行使用二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作為溶劑的硅膠色譜，得到標(biāo)題化合物。通過添加用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)獲得相應(yīng)的鹽。Mp.257-259℃。產(chǎn)率515mg(86％)N-{3-[5-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-乙酰胺富馬酸鹽(化合物C2)按照方法C制備。Mp.189-193℃。
方法D1-乙基-3-{4-[5-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-脲(化合物D1)向[5-(4-氨基-苯基)-呋喃-2-基]-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮(0.44g，1.41mmol)和甲醇(30ml)的混合物中加入在-50℃下的異氰酸乙酯(291mg，4.08mmol)且然后使該體系達到室溫。加入氫氧化鈉水溶液(5ml，1M)并且用二氨甲烷(2×10ml)將該混合物萃取兩次。進行使用二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作為溶劑的硅膠色譜，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率519mg(96％)。通過添加用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)獲得相應(yīng)的鹽。Mp.183.6-186.4℃。
權(quán)利要求
1.由式I表示的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物 任何其對映異構(gòu)體，或其對映異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R′代表氫或烷基；A代表芳族單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基；且B代表氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基，N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺?；?、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基，或芳族單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基，所述的碳環(huán)或雜環(huán)基任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基、N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺酰基、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基組成的組的取代基取代一次或多次。
2.權(quán)利要求1的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R′代表氫或烷基。
3.權(quán)利要求2的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R′代表烷基。
4.權(quán)利要求1-3任一項所述的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A代表芳族單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基。
5.權(quán)利要求4的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A代表選自苯基、呋喃基、噻吩基、硒吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的芳族單環(huán)基。
6.權(quán)利要求5的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A代表選自下列基團的芳族雜環(huán)基呋喃基，特別是呋喃-2，3-二基、呋喃-2，4-二基和呋喃-2，5-二基；噻吩基，特別是噻吩-2，3-二基、噻吩-2，4-二基和噻吩-2，5-二基；吡咯基，特別是吡咯-2，3-二基、吡咯-2，4-二基和吡咯-2，5-二基；唑基，特別是唑-2，4-二基和唑-2，5-二基；噻唑基，特別是噻唑-2，4-二基和噻唑-2，5-二基；咪唑基，特別是咪唑-2，4-二基和咪唑-2，5-二基；異唑基，特別是異唑-3，4-二基和異唑-3，5-二基；異噻唑基，特別是異噻唑-3，4-二基和異噻唑-3，5-二基；吡啶基，特別是吡啶-2，4-二基、吡啶-2，5-二基和吡啶-2，6-二基；噠嗪基，特別是噠嗪-3，5-二基和噠嗪-3，6-二基；嘧啶基，特別是嘧啶-2，4-二基和嘧啶-2，5-二基；吡嗪基，特別是吡嗪-2，5-二基和吡嗪-2，6-二基。
7.權(quán)利要求6的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A代表下列基團呋喃基，特別是呋喃-2，3-二基、呋喃-2，4-二基和呋喃-2，5-二基；唑基，特別是唑-2，4-二基和唑-2，5-二基；或異唑基，特別是異唑-3，4-二基和異唑-3，5-二基。
8.權(quán)利要求4的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A代表選自吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基和苯并咪唑基的芳族雙環(huán)雜環(huán)基。
9.權(quán)利要求8的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B代表氫。
10.權(quán)利要求1-8中任意一項所述的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B代表氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基，N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺?；?、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基或芳族單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基，所述的碳環(huán)或雜環(huán)基任選被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基、N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺?；?、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基組成的組的取代基取代一次或多次。
11.權(quán)利要求10的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B代表氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基，N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺?；⒒酋０被?、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基。
12.權(quán)利要求10的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B代表苯基或萘基，所述的碳環(huán)芳基任選被選自下列基團組成的組的取代基取代一次或兩次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基，N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺?；?、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基。
13.權(quán)利要求12的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B代表苯基，所述的碳環(huán)基團任選被選自下列基團組成的組的取代基取代一次或兩次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基和N-烷基-脲基。
14.權(quán)利要求13的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B代表任選被氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基或N-烷基-脲基取代的苯基。
15.權(quán)利要求1的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其為呋喃-2-基-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-[5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酮；(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酮；苯并呋喃-2-基-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；(5-溴-呋喃-2-基)-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；聯(lián)苯基-4-基-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；[5-(4-氨基-苯基)-呋喃-2-基]-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；[5-(3-氨基-苯基)-呋喃-2-基]-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲酮；N-{4-[5-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-乙酰胺；N-{3-[5-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-乙酰胺；或1-乙基-3-{4-[5-(8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-脲；或其對映異構(gòu)體，或其對映異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1-15中任意一項的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
17.權(quán)利要求1-15中任意一項所述的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，或其藥學(xué)上可接受的加成鹽用于制備治療、預(yù)防或緩解哺乳動物，包括人的疾病或障礙或病癥的藥物組合物/藥物的用途，所述疾病、障礙或病癥對膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中所述疾病、障礙或病癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是焦慮、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)能力缺陷、記憶缺陷和功能障礙、阿爾茨海默病、注意力缺陷、注意力缺陷多動癥、帕金森氏病、亨延頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、吉勒德拉圖雷綜合征、抑郁癥、躁狂癥、躁狂憂郁、精神分裂癥、強迫觀念與行為障礙(OCD)、驚恐性障礙，進食障礙如神經(jīng)性厭食、食欲過盛和肥胖、發(fā)作性睡病、傷害感受、AIDS-癡呆、老年癡呆、外周神經(jīng)病、孤獨癥、誦讀困難、遲發(fā)性運動障礙、運動機能亢進、癲癇、食欲過盛、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖癥、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、月經(jīng)前期綜合征、晚期黃體期綜合征、慢性疲乏綜合征、緘默癥、拔毛發(fā)癖和時差綜合征。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中所述疾病、障礙或病癥與平滑肌收縮有關(guān)，包括驚厥性障礙、心絞痛、早產(chǎn)、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發(fā)性運動障礙、運動機能亢進、早泄和勃起困難。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中所述疾病、障礙或病癥與內(nèi)分泌系統(tǒng)有關(guān)，如甲狀腺毒癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、高血壓和心律失常。
22.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是神經(jīng)變性障礙，包括瞬時性缺氧和誘導(dǎo)的神經(jīng)變性。
23.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是炎性病癥，包括炎性皮膚病如痤瘡和酒渣鼻、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和腹瀉。
24.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是輕度、中度或甚至重度的急性、慢性或復(fù)發(fā)特性的疼痛、以及偏頭痛引起的疼痛、術(shù)后疼痛和幻肢痛。
25.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中所述疾病、障礙或病癥與終止使用成癮物質(zhì)引起的戒斷癥狀有關(guān)，所述成癮性物質(zhì)包括含煙堿的產(chǎn)品如煙草，阿片樣物質(zhì)如海洛因、可卡因和嗎啡，苯二氮類和苯二氮樣藥物，和酒精。
26.治療、預(yù)防或緩解活的動物體，包括人的疾病或障礙或病癥的方法，所述的障礙、疾病或病癥對膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包含給予有此需要的活的動物體治療有效量的權(quán)利要求1-15中任意一項的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其被認(rèn)為是煙堿樣乙酰膽堿受體的膽堿能配體和單胺受體和轉(zhuǎn)運蛋白的調(diào)節(jié)劑。由于其藥理學(xué)特征，本發(fā)明的化合物可以用于治療各種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)有關(guān)的疾病或障礙，與平滑肌收縮有關(guān)的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病和障礙，與炎癥有關(guān)的疾病或障礙，疼痛以及由終止化學(xué)物質(zhì)濫用引起的戒斷癥狀。
文檔編號A61K31/4995GK101044144SQ200580035793
公開日2007年9月26日 申請日期2005年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月30日
發(fā)明者D·彼得斯, D·B·蒂默曼, G·M·歐爾森, E·O·尼爾森, T·D·約根森 申請人:神經(jīng)研究公司