專利名稱：三環(huán)化合物，它們的制備和作為藥劑的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的三環(huán)化合物(tricycles)，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物和它們的制備，以及這些化合物作為藥物活性劑的應用。
蛋白質激酶通過將磷酸基團增加到蛋白質上來調節(jié)許多不同信號傳導過程(Hunter，T.，Cell 50(1987)823-829)；特別地絲氨酸/蘇氨酸激酶在絲氨酸或蘇氨酸殘基的醇部分上將蛋白質磷酸化。絲氨酸/蘇氨酸激酶家族包括控制細胞生長、遷移、分化、基因表達、肌肉收縮、葡萄糖代謝、細胞蛋白合成和細胞周期調節(jié)的成員。
Aurora激酶是一族絲氨酸/蘇氨酸激酶，被認為在蛋白質磷酸化事件中發(fā)揮關鍵作用，該蛋白質磷酸化事件對于完成基本的有絲分裂事件是必需的。Aurora激酶家族由三個關鍵成員組成Aurora A，B和C(也分別稱為Aurora-2，Aurora-1和Aurora-3)。Aurora-1和Aurora-2在Sugen的US 6,207,401以及相關專利和專利申請例如EP 0868519和EP 1051500中描述。
對于Aurora A，存在漸增的證據(jù)表明它是新的原癌基因。在大多數(shù)人類腫瘤細胞系和原發(fā)性結直腸腫瘤、乳房腫瘤和其它腫瘤中Aurora A基因被擴增并且轉錄物/蛋白質被高表達。已經顯示Aurora A過量表達導致遺傳不穩(wěn)定性，這通過擴增的中心體和非整倍性的顯著增加顯示，并且體外轉化Ratl成纖維細胞和小鼠NIH3T3細胞。AuroraA-轉化的NIH3T3細胞在裸鼠中作為腫瘤生長(Bischoff，J.R.，和Plowman，G.D.，Trends Cell Biol.9(1999)454-459；Giet，R.，和Prigent，C.，J.Cell Sci.112(1999)3591-3601；Nigg，E.A.，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2(2001)21-32；Adams，R.R.，等，TrendsCell Biol.11(2001)49-54)。此外，Aurora A的擴增與非整倍性和侵入性臨床行為相關(Sen，S.，等，J.Natl.Cancer Inst.94(2002)1320-1329)并且它的基因座的擴增與對于淋巴結-陰性的乳腺癌患者的差的預后相關(Isola，J.J.，等，Am.J.Pathology 147(1995)905-911)。由于這些原因，有人提出AuroraA過量表達通過參與染色體分離和有絲分裂檢查點控制而促進癌癥表型。
缺失Aurora A轉錄物的人腫瘤細胞系停滯在有絲分裂中。因此，通過選擇性抑制劑將Aurora激酶特異性抑制被認為停止不受控制的增殖、重建有絲分裂檢查點控制和導致腫瘤細胞編程性細胞死亡。在異種移植模型中，Aurora抑制劑因此減緩了腫瘤生長和誘導退化(Harrington，E.A.，等，Nat.Med.10(2004)262-267)。
蛋白激酶的低分子量抑制劑在本領域廣泛已知。對于Aurora抑制這些抑制劑是基于即在下列專利和專利申請中要求保護的喹唑啉衍生物WO 00/44728；WO 00/47212；WO 01/21594；WO 01/21595；WO 01/21596；WO 01/21597；WO 01/77085；WO 01/55116；WO 95/19169；WO 95/23141；WO 97/42187；WO 99/06396；在下列專利和專利申請中要求保護的吡唑和三唑衍生物WO 02/22601；WO 02/22602；WO 02/22603；WO 02/22604；WO 02/22605；WO 02/22606；WO 02/22607；WO 02/22608；WO 02/50065；WO 02/50066；WO 02/057259；WO 02/059112；WO 02/059 111；WO 02/062789；WO 02/066461；WO 02/068415；嘧啶衍生物WO 03/077921；WO 03/078423；WO 03/078426；WO 03/078427；WO 04/000833或咪唑，嗯唑和噻唑衍生物WO 02/96905；WO 04/005283；然而，仍然需要具有改善的治療性能的新結構的化合物，所述改善的治療性能如增強的活性、降低的毒性、更好的溶解度和改善的藥物動力學曲線，這里僅列舉了少數(shù)幾個例子。
本發(fā)明涉及通式I的化合物及其所有的藥用鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的應用， 其中R1是氫，烷基或-C(O)-烷基；R2是氫，烷基，氰基或鹵素；
R3是氫，烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，烷氧基或烷硫基；X是-C(O)-或-CH2-；Y是-NH-，-CH2-CR4R5-，-CR4R5-CH2-或-CR4R5-；其中R4是氫或烷基；并且R5是氫或烷基，或備選地R4和R5與它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)。
本發(fā)明另一個實施方案是式I的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基。
本發(fā)明另一個實施方案是式I的化合物作為Aurora家族激酶抑制劑的應用，其中R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基。
從US 4,835,280A，EP 0189103，US 4,954,498并且也從Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287；von der Saal，W.，等，J.Med.Chem.32(1989)1481-1491；EP 0318902；DE 3417643；DE 3642315和DE 3701277中已知作為紅細胞聚集抑制劑的一些三環(huán)化合物或相關化合物。US 5,212,186A描述了用于治療心機能不全、高血壓和其它疾病的相關三環(huán)化合物。
WO 03/035065涉及苯并咪唑衍生物，其為激酶抑制劑，特別是作為針對含激酶插入域受體(KDR)酪氨酸激酶、脾酪氨酸激酶(SYK)和可誘導的T細胞激酶(ITK)的抑制劑。
按照本發(fā)明的化合物顯示作為蛋白激酶抑制劑的活性。許多疾病與由蛋白激酶介導的事件引發(fā)的異常細胞應答相關。這些疾病包括自身免疫疾病，炎性疾病，神經病和神經變性疾病，癌癥，心血管疾病，變態(tài)反應和哮喘，早老性癡呆或激素相關疾病。因此，在醫(yī)藥化學領域已經進行相當大的努力來尋找有效作為治療劑的蛋白激酶抑制劑。
按照本發(fā)明的化合物尤其顯示作為Aurora家族激酶抑制劑、特別是作為Aurora A激酶抑制劑的活性，并因此可以有效用于治療由所述激酶介導的疾病。Aurora A抑制導致細胞周期停滯在細胞周期的G2期，并且在腫瘤細胞系中發(fā)揮抗增殖作用。這顯示Aurora A抑制劑可以用于治療即過度增生性疾病如癌癥和特別是結直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神經細胞瘤、子宮頸癌、腎臟癌或腎癌，白血病或淋巴瘤。包括急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴細胞性白血病(ALL)和胃腸基質瘤(GIST)的治療。
本發(fā)明的目的是式I的化合物和它們的互變異構體、藥用鹽、對映異構體形式、非對映異構體和外消旋物，它們作為Aurora激酶抑制劑的應用，上述化合物的制備，含有它們的藥物和它們的制備以及上述化合物在控制或預防疾病或在制備相應藥物中的應用，所述疾病特別是以上提及的疾病和病癥。
如本文所用，術語″烷基″是指飽和的、直鏈或支鏈的含有1至6個、優(yōu)選1或4個碳原子的烴基，如甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，2-丁基，叔丁基。所述烷基任選地被一個或數(shù)個鹵素原子取代，所述鹵素原子優(yōu)選氟或氯，特別是氟。優(yōu)選所述烷基被該鹵素取代一至五次和更優(yōu)選一至三次。實例有三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等，優(yōu)選三氟甲基。在本發(fā)明的一個實施方案中，僅R3中所用的“烷基”任選地被鹵素取代，而R1，R2，R4和R5中使用的其它“烷基”不被鹵素取代。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所有“烷基”基團不被鹵素取代。
本文所用的術語″烷氧基″是指經由氧原子連接的如上定義的烷基(烷基-O-)。
本文所用的術語″烷硫基″是指經由硫原子連接的如上定義的烷基(烷基-S-)。
本文所用的術語“環(huán)烷基”是指含有3至6個、優(yōu)選3至5個碳原子的碳環(huán)不飽和環(huán)系。該碳環(huán)不飽和環(huán)系可以任選地被烷基取代一至三次、優(yōu)選一次或兩次，特別是一次。實例有環(huán)丙基，1-甲基-環(huán)丙基-1-基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基，優(yōu)選環(huán)丙基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R3中使用的術語“環(huán)烷基”表示環(huán)丙基。通過R4和R5以及它們連接的碳原子一起形成的環(huán)烷基環(huán)優(yōu)選為環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，特別是環(huán)戊基環(huán)。
本文所用的術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯或溴，并且更優(yōu)選氟和氯。
式I化合物可以以不同互變異構體形式或其可變混合物存在。式I化合物的所有互變異構體形式及其混合物是本發(fā)明的目的。例如，式I的三環(huán)系的咪唑部分可以以如下所示的兩種互變異構體形式存在 此外，例如式I的吡唑環(huán)可以形成本文如下所示的兩種互變異構體形式 如本文所用，與質譜分析(MS)相關，術語“API+”是指正氣壓電離模式，術語“API-”是指負氣壓電離模式，并且術語“ESI+”是指正電霧化電離模式。
本發(fā)明的一個實施方案是式I化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中X是-CH2-。
本發(fā)明的一個實施方案是式I化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；并且X是-CH2-。
本發(fā)明的一個實施方案是式I化合物作為Aurora家族激酶抑制劑的應用，其中X是-CH2-。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中X是-CH2-；并且Y是-CR4R5-。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；X是-CH2-；并且Y是-CR4R5-。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物作為Aurora家族激酶抑制劑的應用，其中X是-CH2-；并且Y是 -CR4R5-。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中X是-CH2-；并且Y是-NH-，-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；X是-CH2-；并且Y是-NH-，-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I化合物作為Aurora家族激酶抑制劑的應用，其中X是-CH2-；并且Y是-NH-，-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中X是-C(O)-。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；并且X是-C(O)-。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I化合物作為Aurora家族激酶抑制劑的應用，其中X是-C(O)-。
本發(fā)明另一個實施方案是式I化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中X是-C(O)-；并且Y是-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本發(fā)明另一個實施方案是式I化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本發(fā)明另一個實施方案是式I化合物作為Aurora家族激酶抑制劑的應用，其中X是-C(O)-；并且Y是-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中X是-C(O)-；并且Y是-NH-或-CR4R5-。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；X是-C(O)-；并且Y是-NH-或-CR4R5-。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I化合物作為Aurora家族激酶抑制劑的應用，其中X是-C(O)-；并且Y是-NH-或-CR4R5-。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I化合物作為Aurora家族激酶抑制劑的應用，其中X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
本發(fā)明另一個實施方案是式I化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中X是-C(O)-；并且Y是-NH-。
本發(fā)明另一個實施方案是式I化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；X是-C(O)-；并且Y是-NH-。
本發(fā)明另一個實施方案是式I化合物作為Aurora家族激酶抑制劑的應用，其中X是-C(O)-；并且Y是-NH-。
含有本發(fā)明化合物或其藥用鹽和治療上惰性載體的藥物是本發(fā)明的目的，它們的制備方法同樣也是，該方法包括將一種或多種本發(fā)明的化合物和/或藥用鹽以及一種或多種其它治療上有價值的物質(如果需要)與一種或多種治療上惰性載體制成蓋侖制劑給藥形式。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物以及它們的藥用鹽用于控制或預防疾病。基于它們的Aurora酪氨酸激酶抑制和它們的抗增殖活性，所述化合物用于治療疾病如人類或動物癌癥或用于生產相應的藥物。劑量取決于各種因素如給藥方式、物種、年齡和/或個體健康狀況。
本發(fā)明另一個實施方案是含有作為活性成分的一種或多種式I化合物以及藥用輔劑的藥物，其用于治療由Aurora家族酪氨酸激酶、特別是Aurora A酪氨酸激酶的不適當激活介導的疾病。
本發(fā)明另一個實施方案是含有作為活性成分的一種或多種式I化合物以及藥用輔劑的用于治療癌癥的藥物。
本發(fā)明另一個實施方案是含有作為活性成分的一種或多種式I化合物以及藥用輔劑的藥物，其用于治療結直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神經細胞瘤、子宮頸癌、腎臟癌或腎癌，白血病或淋巴瘤。
本發(fā)明另一個實施方案是含有作為活性成分的一種或多種式I化合物以及藥用輔劑的藥物，其用于治療急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴細胞性白血病(ALL)和胃腸基質瘤(GIST)。
本發(fā)明另一個實施方案是一種或多種式I化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療由Aurora家族酪氨酸激酶的不適當激活介導的疾病。
本發(fā)明另一個實施方案是式I化合物作為Aurora A酪氨酸激酶抑制劑的應用。
本發(fā)明另一個實施方案是式I化合物作為抗增殖劑的應用。
本發(fā)明另一個實施方案是一種或多種式I化合物在治療癌癥的中的應用。
本發(fā)明另一個實施方案是一種或多種式I化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療由Aurora家族酪氨酸激酶的不適當激活介導的疾病。
本發(fā)明另一個實施方案是一種或多種式I化合物在制備治療癌癥的藥物中的應用。
本發(fā)明另一個實施方案是一種或多種式I化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療結直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神經細胞瘤、子宮頸癌、腎臟癌或腎癌，白血病或淋巴瘤。
本發(fā)明另一個實施方案是一種或多種式I化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴細胞性白血病(ALL)和胃腸基質瘤(GIST)。本發(fā)明另一個實施方案是含有作為活性成分的一種或多種式I化合物以及藥用輔劑的藥物，其用于治療由Aurora家族酪氨酸激酶、特別是Aurora A酪氨酸激酶的不適當激活介導的疾病。
本發(fā)明另一個實施方案是含有作為活性成分的一種或多種式I化合物以及藥用輔劑的用于治療癌癥的藥物。
本發(fā)明另一個實施方案是含有作為活性成分的一種或多種式I化合物以及藥用輔劑的藥物，其用于治療結直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神經細胞瘤、子宮頸癌、腎臟癌或腎癌，白血病或淋巴瘤。
本發(fā)明另一個實施方案是含有作為活性成分的一種或多種式I化合物以及藥用輔劑的藥物，其用于治療急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴細胞性白血病(ALL)和胃腸基質瘤(GIST)。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；前提條件是，如果R1和R2是氫，X是-C(O)-和Y是-CR4R5-；其中R4和R5是甲基；那么R3是氫，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物，其中R3是氫，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；并且X是-CH2-。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物，其中R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；X是-CH2-；并且Y是-CR4R5-。
這些化合物例如有7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，5，6，7-四氫-咪唑并[4，5-f]吲哚；和1-[7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-6，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-5-基]-乙酮。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；X是-CH2-；并且Y是-NH-，-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物，其中R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；并且X是-C(O)-；前提條件是，如果R1和R2是氫，X是-C(O)-和Y是-CR4R5-；其中R4和R5是甲基；那么R3是氫，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物，其中R3是氫，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；并且X是-C(O)-。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物，其中R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；X是-C(O)-；并且
Y是-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
這些化合物例如有8，8-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氫-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；和2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氫-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；X是-C(O)-；并且Y是-NH-，-CR4R5-；前提條件是，如果R1和R2是氫，X是-C(O)-和Y是-CR4R5-；其中R4和R5是甲基；那么R3是氫，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R3是氫，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；X是-C(O)-；并且Y是-NH-，-CR4R5-。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物，其中R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-；前提條件是，如果R1和R2是氫，X是-C(O)-和Y是-CR4R5-；其中R4和R5是甲基；那么R3是氫，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基。
本發(fā)明還有另一個實施方案是式I的化合物，其中R3是氫，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基。
X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
這些化合物例如有2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-螺[7，7-環(huán)戊烷-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6-酮；或根據(jù)現(xiàn)行的IUPAC命名法2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氫[環(huán)戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-螺[7，7-環(huán)戊烷-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6-酮；或根據(jù)現(xiàn)行的IUPAC命名法2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氫[環(huán)戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；并且2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-5，7，7-三甲基-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；X是-C(O)-；并且Y是-NH-。
這些化合物例如有6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氫-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；3-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氫-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；并且3-異丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氫-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R1是烷基或-C(O)-烷基。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中
R1是烷基。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；并且R2是氫或烷基。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氫或烷基；并且R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CH2-CR4R5-，-CR4R5-CH2-或-CR4R5-。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CH2-CR4R5-，-CR4R5-CH2-或-CR4R5-。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氫或烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氫；R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
這些化合物例如有5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-5，7，7-三甲基-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；與乙酸的化合物；5-異丙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-異丙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-丙基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氫或烷基；R3是被鹵素取代一次或數(shù)次的烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
這些化合物例如有5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-異丙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；并且5，7，7-三甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氫或烷基；R3是烷氧基或烷硫基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
這些化合物例如有5-乙基-2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；并且5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲硫基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氫或烷基；R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氫或烷基；R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；
X是-C(O)-；并且Y是-NH-。
這些化合物例如有3-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氫-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；并且3-異丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氫-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物，其中R1是-C(O)-烷基；R2是氫或烷基；R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；X是-CH2-；并且Y是-CH2-CR4R5-，-CR4R5-CH2-或-CR4R5-。
該化合物例如是1-[7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-6，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-5-基]-乙酮。
本發(fā)明的另一個實施方案是含有作為活性成分的一種或多種式I的化合物以及藥用輔劑的藥物，前提條件是，如果R1和R2是氫，X是-C(O)-和Y是-CR4R5-；其中R4和R5是甲基；那么R3是氫，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基。
本發(fā)明的另一個實施方案是含有作為活性成分的一種或多種式I的化合物以及藥用輔劑的藥物，其中R3是氫，(C2-C6)烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基或氟。
本發(fā)明的另一個實施方案是含有作為活性成分的一種或多種式I的化合物以及藥用輔劑的藥物，其中R1是烷基或-C(O)-烷基。
本發(fā)明的另一個實施方案是含有作為活性成分的一種或多種式I的化合物以及藥用輔劑的藥物，其中R1是烷基。
本發(fā)明的另一個實施方案是下列化合物之一在制備用于治療癌癥的藥物中的應用7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，5，6，7-四氫-咪唑并[4，5-f]吲哚；
1-[7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-6，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-5-基]-乙酮；8，8-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氫-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氫-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-螺[7，7-環(huán)戊烷-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6-酮；或根據(jù)現(xiàn)行的IUPAC命名法2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氫[環(huán)戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-螺[7，7-環(huán)戊烷-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6-酮；或根據(jù)現(xiàn)行的IUPAC命名法2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氫[環(huán)戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氫-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；2-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-[5-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基]-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-異丙基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；8，8-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氫-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；
8，8-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氫-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；2-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氫-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮2-(5-異丙基-2H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氫-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；2-(2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氫[環(huán)戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-異丙基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氫[環(huán)戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氫[環(huán)戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；并且2-(5-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氫[環(huán)戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮。
本發(fā)明另一個實施方案是下列化合物之一在制備用于治療癌癥的藥物中的應用3-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氫-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；3-異丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氫-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-5，7，7-三甲基-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；與乙酸的化合物；5-異丙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-異丙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-丙基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-異丙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-瞇唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；并且5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲硫基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；本發(fā)明另一個實施方案是制備R1是烷基或-C(O)-烷基的式I化合物的方法，其中
a)式II的化合物， 其中R1是烷基或-C(O)-烷基并且X和Y具有以上關于式I給出的含義；與式III的化合物反應， 其中A是-OH，-Cl，-H或-OMe并且R2和R3具有以上關于式I給出的含義；獲得式I的化合物， 其中R1是烷基或-C(O)-烷基并且R2，R3，X和Y具有以上關于式I給出的含義；b)從反應混合物中分離所述式I的化合物，并且c)如果需要，將它轉化為藥用鹽。
作為本發(fā)明主題的式I的化合物、或其藥用鹽可以通過己知適于制備化學相關化合物的任何方法制備。這些方法，當用于制備式I的化合物或其藥用鹽時，通過下列代表性反應路線1和2和實施例舉例說明，其中除非另外指出，X，Y，R1，R2和R3具有本文以上給出的含義。所需的原材料可以通過有機化學的標準步驟獲得。這些原材料的制備在后附實施例中描述。備選地，所需的原材料可以通過類似于舉例說明的那些的步驟獲得，其屬于有機化學家的普通技術范圍內。
式I的苯并咪唑環(huán)系可以通過類似于文獻(Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287；DE 3531678)所述方法的不同合成途徑形成。
用于制備式I化合物的一條路線(反應路線1)從式II的二胺開始，式II的二胺可以與羧酸(其中A是OH的式III的化合物)、?；?A是Cl)、醛(A是H)、羧酸甲酯(A是OMe)或活化酯(A是例如羥基苯并三唑)反應。關于詳細步驟，參見以上引用的文獻。
反應路線1式III的吡唑可商購或者它們可以通過有機化學的標準方法制備(參見例如Stanovnik，B.，和Svete，J.，Science of Synthesis 12(2002)15-225)，例如1，3-二羰基化合物與肼縮合(參見例如WO 04/032928或van Herk，T.，等，J.Med.Chem.46(2003)3945-3951)或重氮基化合物與乙炔之間的1，3-偶極環(huán)加成(參見例如Sewald，N.，等，Liebigs Ann.Chem.(1992)947-952)。其中R3是烷氧基的式III的吡唑可以經由5-羥基-吡唑-3-羧酸酯(參見例如Ochi，H.等，Chem.Pharm.Bull.31(1983)1228-1234)，隨后在堿如碳酸銫等的存在下，在溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)等中用烷基鹵將5-羥基O-烷基化(參見例如WO 03/035065)或按照Martins，M.A.P.，等，Synthesis 15(2003)2353-2357的方法來制備。其中R3是烷硫基的式III的吡唑可以根據(jù)Mahata，P.K.，等，Tetrahedron 59(2003)2631-2639，經由相應的氧-乙烯酮二硫縮醛制備。作為反應路線1的備選方案，其中R3是烷氧基或烷硫基的式I化合物的5-烷氧基-或5-烷硫基-吡唑部分可以通過WO 03/035065所述的另一序列的反應步驟來引入。其中R2是氫，R3是三氟甲基和A是羥基的式III的吡唑可以以按照反應路線la的三步方法來制備在酸性條件下4，4，4-三氟-1-(2-呋喃基)-1，3-丁二酮與芐基肼的縮合，呋喃環(huán)與高錳酸鉀的氧化降解為羧酸官能度(參見例如Djuric，S.W.，等，J.Med.Chem.43(2000)2975-2981；Jia，Z.J.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2002)1651-1655或Pruitt，J.R.，等，J.Med.Chem.46(2003)5298-5315)和芐基保護基的裂解提供所需的5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸。
反應路線1a該方法涉及N-芐基或備選地p-甲氧基芐基(Subramanyam，C.，Synth.Commun.25(1995)761-774作為中間體保護基，也可以應用于制備作為原材料所需的其它吡唑。
其中X是-C(O)-、R1是氫或烷基并且Y是-CR4R5或-NH-的式II化合物可以以類似于以下文獻所述的方式制備Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287；von der Saal，W.，等，J.Med.Chem.32(1989)1481-1491；DE 3417643；EP 0318902，US 4,666,923A，US 4,695,567A，US 4,863,945A和US 4,985,448A。其中X是-C(O)-或-CH2-，R1是氫或-C(O)烷基并且Y是-CR4R5-的式II化合物可以根據(jù)DE 3642315制備。另外，其中X是-C(O)-或-CH2-、R1是氫或烷基且Y是-CR4R5-CH2-或-CH2-CR4R5-的式III化合物在DE 3701277中描述。
例如，其中X是-C(O)-、R1是氫或烷基且Y是-CR4R5的式II的二胺命名為IIa并且可以按照US 4,666,923A，DE 3410168和Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287，如反應路線1b所示合成 反應路線1b在反應路線1b中，R1，R4和R5具有以上關于式I給出的含義，并且L表示離去基例如碘，溴，氯，三氟甲磺酸酯等。
在備選方法中，其中R1是烷基的式IIa的二胺可以通過將式IIb的二胺(化合物II，其中X是-C(O)-，R1是氫且Y是-CR4R5，)烷基化而獲得，如反應路線1c所示。
反應路線1c式IIb的二胺可以按照反應路線1b在省略步驟5之下合成。
式I化合物的另一合成(反應路線2)從硝基-化合物IV或V起始，硝基-化合物IV或V被氫化和隨后用乙酸或鹽酸環(huán)化為所需的苯并咪唑衍生物。關于詳細步驟，參見Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287；DE 3531678。
反應路線2其中X是C(O)，R1是氫或烷基且Y是-CR4R5，-NH-的式IV和V的化合物可以以類似于Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287；vonder Saal，W.，等，J.Med.Chem.32(1989)1481-1491；DE 3417643；EP 0318902所述方式制備。其中X是C(O)或-CH2-，R1是氫或-C(O)烷基且Y是-CR4R5-的式IV和V的化合物可以按照DE 3642315制備。另外，其中X是C(O)或-CH2-，R1是氫或烷基且Y是-CR4R5-CH2-或-CH2-CR4R5-的式II化合物在DE 3701277中描述。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以它們的藥用鹽的形式存在。術語“藥用鹽”是指常規(guī)的酸加成鹽，它們保持式I化合物的生物學功效和性能并且由適當?shù)姆嵌拘杂袡C或無機酸形成。樣品酸加成鹽包括衍生于無機酸的那些和衍生于有機酸的那些，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有機酸如對甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。將藥物化合物(即，藥物)化學修飾成鹽是藥物化學家眾所周知的技術，該技術用于獲得化合物的改善的物理和化學穩(wěn)定性、吸濕性、流動性和溶解度。參見例如Stahl，P.H.，和Wermuth，G.，(編輯)，Handbook of Pharmaceutical Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich，(2002)或Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
式I化合物可以含有一個或幾個手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。該外消旋物可以按照已知方法分離成對映體。例如，通過與旋光酸反應，由外消旋混合物形成非對映體鹽，其可以通過結晶法分離，所述旋光酸如例如D-或L-樟腦磺酸。備選地，對映體的分離也可以通過使用可商購的手性HPLC-相上的色譜法實現(xiàn)。
藥理學活性式I化合物及其藥用鹽具有有價值的藥理學性質。已發(fā)現(xiàn)，所述化合物顯示作為Aurora激酶家族抑制劑的活性并且還顯示抗增殖活性。因此，本發(fā)明的化合物用于治療和/或預防己知Aurora家族、優(yōu)選Aurora A激酶過量表達的疾病，特別用于治療和/或預防上述疾病。作為Aurora激酶家族抑制劑的本發(fā)明化合物的活性通過下列生物學測定證明對于Aurora A抑制劑的IC50測定(96 MTP-ELISA)測定原理Aurora A是參與紡錘體組裝和染色體分離的絲氨酸蘇氨酸激酶。
該測定是典型的ELISA-類型測定，其中生物素化的底物(PKB-GSK2)被磷酸化。磷酸化通過過氧化物酶(POD)標記的多克隆抗體(PAK<M-Ig>S-IgG-POD)和磷酸肽單克隆抗體(Mab)(MAK<P-GSK>M-27E5-IgG)檢測。測定被證實對于IC50-測定有效。
材料測定板96-孔聚苯乙烯平板，鏈霉抗生物素-包被，樣品 10mM，在二甲亞砜(DMSO)中Aurora A-His-4C-末端組氨酸4(His4)-標記的Aurora A全長蛋白，貯液0,7mg/ml，終濃度250ng/mlPKB-GSK2 衍生于人GSK3-α序列的生物素化肽(Biotin-SGRARTSSFAEPGG-CONH2)，貯液600μM，終濃度200nM
PAK<M-Ig>S-IgG-POD 抗-小鼠IgG，辣根過氧化物酶(HRP)-連接的抗體，稀釋在3％BSA/PBS-T中(1∶10000)，(CellSignaling，Cat.No.7076)MAK<P-GSK>M-27E5-IgG 磷酸-GSK-3-α(Ser21)(27E5)單克隆抗體，貯液1,85mg/ml，稀釋在3％BSA/PBS-T中(1∶6000)，終濃度0,31μg/ml，(Cell Signaling，Cat.
No.9337B)ATP 腺苷-5’-三磷酸1mM，稀釋在激酶緩沖液中，(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.127531-001，)，終濃度4μMTRIS 2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇(“三-(羥基甲基)-氨基甲烷”)(MERCK，Cat.No.108382.2500)BSA 牛血清清蛋白級分V，不含脂肪酸(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.9100221)EDTA Titriplex III(二-鈉-EDTA二-水合物)，120mM，(MERCK，Cat.No.1.08418.1000)ABTS緩沖液 ABTS(2，2′-連氮-雙(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸))16,7mg/ml(Roche Diagnostics GmbH，Cat.
No.1204530)ABTS片劑 將一片ABTS溶解在50ml的工作溶液(ABTS緩沖液)(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.1112422)中吐溫20 聚山梨酯20(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.10006394-001)DTT 1，4-二硫蘇糖醇(Roche Diagnostics GmbH，Cat.
No.197777)MgCl2×6H2O MERCK，Cat.No.105833.1000激酶緩沖液 50mM TRIS，10mM MgCl2，1mM DTT，0,1％吐溫20，pH7,8
PBS-T(＝洗滌緩沖液) (PBS-T)10g/l PBS(磷酸緩沖鹽水)，含有0,033％吐溫203％BSA/PBS-T 3％BSA，溶解在PBS-T中方法該測定在96-孔格式中進行IC50測定，5個樣品(各自具有8個濃度，雙重測試)，具有100μl溫育體積和下列平板布置
NC陰性對照，不含ATP，1％DMSOPC陽性對照，含ATP，1％DMSOS 樣品，含ATP，1％DMSO，終濃度a＝100μM，b＝20μM，c＝4μM，d＝0.8μM，e＝0.16μM，f＝0.032μM，g＝0.0064μM，h＝0.00128μM步驟/動作1.樣品制備將稀釋在激酶緩沖液中的24μl/孔的樣品(遞減順序)加入測定板(DMSO終濃度1％)。
2.直接將稀釋在激酶緩沖液中的16μl Aurora-A-his-4加入測定板。
3.直接將40μl/孔PKB-GSK2/ATP混合物加入測定板，(終濃度Aurora A＝250ng/ml，GSK2＝200nM，ATP＝4μM)。陰性對照不含ATP。
4.在室溫下溫育平板正好90分鐘。
5.通過在所有孔中加入20μl EDTA終止反應。
6.用200μl洗滌緩沖液/孔洗滌測定板3x。
7.將溶解在3％BSA/PBS-T中的100μl MAK<P-GSK>M27E5-IgG(1∶10000)和PAK<M-Ig>S-IgG-POD(1∶6000)加入測定板的每個孔中。
8.在室溫下溫育測定板60分鐘。
9.每孔用200μl洗滌緩沖液洗滌測定板3x10.將100μl ABTS溶液加入測定板的每個孔中，RT下在MTP振蕩器上溫育約4分鐘。
11.在405/492nm下測量吸收。
12.計算％抑制為(1-(Esample-ENC)/(EPC-ENC))×10013.使用非線性曲線擬合(XLfit軟件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))計算IC50結果表1
抗增殖活性本發(fā)明化合物作為抗增殖劑的活性通過下列生物學測定證明在HCT 116細胞中的CellTiter-GloTM測定CellTiter-GloTM發(fā)光細胞生存力測定(Luminescent Cell Viability Assay，Promega)是測定培養(yǎng)物中存活細胞的數(shù)目的均勻方法，該方法基于存在的ATP的定量，ATP表示了代謝活性細胞的存在。
將HCT 116細胞(人結腸癌，ATCC-No.CCl-247)培養(yǎng)在RPMI 1640培養(yǎng)基中，其中含有GlutaMAXTMI(Invitrogen，Cat-No.61870-010)，2,5％胎牛血清(FCS，Sigma Cat-No.F4135(FBS))；100Units/ml青霉素/100μg/ml鏈霉素(＝Pen/Strep，來自Invitrogen Cat.No.15140)。對于該測定將細胞在相同培養(yǎng)基中接種在384孔平板中，每孔1000個細胞。次日加入各種濃度的測試化合物，濃度從30μM至0.00015μM(10個濃度，1∶3稀釋)。在5天后，按照制造商的使用說明進行CellTiter-GloTM測定(CellTiter-GloTMLuminescent Cell Viability Assay，來自Promega)。簡而言之將細胞-板平衡至室溫約30分鐘，然后加入CellTiter-GloTM試劑。將內容物小心混和15分鐘誘導細胞裂解。在45分鐘后在Victor 2，(掃描多孔分光光度計，Wallac)中測量發(fā)光信號。
細節(jié)第1天-培養(yǎng)基RPMI 1640，含GlutaMAXTMI(Invitrogen，Cat-Nr.61870)，5％FCS(Sigma Cat.-No.F4135)，Pen/Strep(Invitrogen，Cat No.15140)。
-HCT116(ATCC-No.CCl-247)384孔平板(Greiner 781098，μClear-平板白色)，每孔60μl中1000個細胞-在接種后在37℃，5％CO2下溫育平板24h第2天誘導(用化合物處理，10個濃度)為了獲得終濃度為最高濃度30μM，將3,5μl 10mM化合物貯液直接加入163μl培養(yǎng)基。然后接著以下所述的稀釋方法的步驟e)。
為了獲得次最高至最低濃度，按照本文以下所述方法(a-e)接著1∶3的稀釋步驟的一系列稀釋a)對于次最高濃度，將10μl 10mM化合物貯液加入20μl二甲亞砜(DMSO)b)在該DMSO稀釋行中稀釋8x 1∶3(始終10μl加至20μl DMSO)(在9孔中獲得濃度為3333,3μM至0.51μM)c)稀釋每個濃度1∶47,6(3,5μl化合物稀釋液加入163μl培養(yǎng)基)e)將10μl每個濃度加入細胞平板中的60μl培養(yǎng)基獲得每孔中DMSO的終濃度為0.3％并且獲得10倍化合物終濃度，范圍為30μM至0.0015μM。
-每個化合物進行一式三份測試。
-在37℃，5％CO2下溫育120h(5天)分析-每孔加入30μl CellTiter-GloTMReagent(從購自Promega的CellTiter-GloTM緩沖液和CellTiter-GloTM底物(凍干)制備)，-室溫下振蕩15分鐘-在室溫下在不振蕩下溫育另外45分鐘測量-Victor 2掃描多孔分光光度計(Wallac)，Luminescence模式(0.5sec/讀取，477nm)-使用非線性曲線擬合(XLfit軟件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))測定IC50檢測到所有化合物顯著抑制HCT 116細胞生存力，這通過表1所示的化合物舉例說明。
結果表2
根據(jù)本發(fā)明的化合物及其藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物組合物的形式。藥物組合物可以口服施用，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，給藥還可以例如以栓劑的形式通過直腸進行，或者例如以注射液的形式腸胃外進行。
上述藥物組合物可以通過用藥用惰性的無機或有機載體加工本發(fā)明的化合物來獲得。例如可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作這些用于片劑、包衣片劑、糖錠劑、和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適當載體有，例如，植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。然而，取決于活性物質的性質，在軟明膠膠囊的情形中通常不需要載體。生產溶液和糖漿的適當載體有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓劑的適當載體有，例如，天然或硬化油，蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等。
此外，藥物組合物可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖液，掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可以還含有其它的在治療上有價值的物質。
藥物組合物例如包含下列各項a)片劑制劑(濕法造粒)
制備方法1、混合第1、2、3和4項，并用純水造粒。
2、在50℃下干燥顆粒。
3、讓顆粒通過合適的研磨設備。
4、加入第5項并混合3分鐘；在合適的壓片機上壓片。
b)膠囊制劑
制備方法1、在合適的混合器中混合第1、2和3項30分鐘；2、加入第4和5項并混合3分鐘；3、填充到合適的膠囊中。
c)微混懸劑1.在定制的管GL 25中稱量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并渦旋。
3.加入2ml明膠溶液(珠粒重量∶明膠溶液＝2∶1)并渦旋。
4.加蓋并包裹在鋁箔中避光。
5.制備磨碎機的平衡重。
6.在Retsch磨碎機中研磨4小時，20/s(對于一些物質，在30/s下可達24小時)。
7.通過在400g下離心2分鐘，在濾器支架上用兩層濾器(100μm)從珠粒中提取混懸液，所述濾器與接收管偶聯(lián)。
8.將提取物轉移到量筒中。
9.用小體積(這里1ml步驟)重復洗滌直至達到終體積或提取物澄清。
10.用明膠填充至終體積并均化。
提供下述實施例和參考文獻有助于理解本發(fā)明，本發(fā)明的真正范圍由后附權利要求闡明。應當理解的是，在不偏離本發(fā)明實質的情況下，可以對所述方法進行改進。
實施例A原材料制備5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮i)1-乙基-3，3-二甲基-6-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮將3，3-二甲基-6-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(6g，29.10mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(35ml)中的溶液用氫化鈉處理。將獲得的懸浮液在60℃下攪拌1小時。加入溴-乙烷(2.17mL，3.17g，29.10mmol)在DMF(10ml)中的溶液。使得混合物冷卻至室溫并攪拌1小時。在去除溶劑后，用水(100ml)猝滅混合物并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。通過Na2SO4干燥萃取物，蒸發(fā)并通過硅膠柱色譜法純化粗產物。用乙酸乙酯/正庚烷(1∶3)洗脫，獲得5.94g(87％)黃色固體。
MSM＝235.3(ESI+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.16(t，3H)，1.32(s，6H)，3.81(q，2H)，7.66(d，1H)，7.86(s，1H)，7.97(d，1H)
ii)6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮向1-乙基-3，3-二甲基-6-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(5.9g，25.19mmol)在甲醇/四氫呋喃(THF)(1∶1，80ml)中的溶液加入披鈀炭(10％，1.2g)，將混合物在室溫下氫化4小時。在過濾和蒸發(fā)溶劑后，分離5.05g(98％)6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮，為白色固體。
MSM＝205.0(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.11(t，3H)，1.17(s，6H)，3.58(q，2H)，5.12(br，2H)，6.21(d，1H)，6.25(s，1H)，6.92(d，1H)iii)N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺將6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(5.05g，24.72mmol)在乙酐(80ml)中的溶液在室溫下攪拌4小時。將混合物倒入冰水(150ml)中，使得升溫至室溫并再次攪拌2小時。在用乙酸乙酯(3×100ml)萃取后，用飽和NaHCO3-溶液(3×100ml)、鹽水(100ml)洗滌合并的有機層，并通過硫酸鈉干燥。在去除溶劑后，通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正庚烷1∶1)純化粗產物，獲得5.6g(91％)N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺，為淡黃色固體。
MSM＝247.1(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.13(t，3H)，1.23(s，6H)，2.04(s，3H)，3.63(q，2H)，7.12(d，1H)，7.23(d，1H)，7.37(s，1H)，9.97(br，1H)iv)N-(1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺在0℃下向N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺(5.6g，22.73mmol)在乙酐(70ml)中的溶液加入硝酸(100％，1.96g，1.29ml，31.2mmol)。攪拌混合物30分鐘，然后倒在冰水(150ml)上。在攪拌4小時后，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取混合物。用氫氧化鈉溶液(1M，100ml)和水(100ml)洗滌合并的有機層，通過硫酸鈉干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜法純化粗產物(乙酸乙酯/正庚烷1∶1)，獲得5.2g(78％)N-(1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺，為黃色固體。
MSM＝292.0(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.16(t，3H)，1.31(s，6H)，2.13(s，3H)，3.71(m，2H)，7.54(s，1H)，8.12(s，1H)，10.39(br，1H)v)6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮將N-(1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺(5.2g，17.85mmol)溶解在乙醇(40ml)中。在加入鹽酸(25％，8ml，81.44mmol)后，在回流下攪拌混合物3小時。使得反應混合物冷卻至室溫，然后用水(80ml)猝滅。通過抽吸分離黃色沉淀，用乙醇/水(1∶1)洗滌。將固體溶解在乙酸乙酯中，通過硫酸鈉干燥并濃縮，獲得4.15g(93％)6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮，為橙色固體。
MSM＝250.0(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.15(t，3H)，1.27(s，6H)，3.64(m，2H)，6.54(s，1H)，7.67(br，2H)，7.95(s，1H)vi)5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮向6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(4.15g，16.65mmol)在乙醇(80ml)中的溶液加入PtO2(0.4g)，將混合物在室溫下氫化3.5小時。在過濾和蒸發(fā)溶劑后，分離作為橙色固體的3.25g(89％)5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮。
MSM＝220.0(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.10(t，3H)，1.13(s，6H)，3.53(m，2H)，4.08(br，2H)，4.48(br，2H)，6.27(s，1H)，6.50(s，1H)
制備5，6-二氨基-1，3，3-三甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮以類似于關于5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮所述的6-步-合成方法，制備5，6-二氨基-1，3，3-三甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮。
MSM＝206.1(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.57(s，6H)，3.43(s，3H)，4.94(br，4H)，6.66(s，1H)，6.95(s，1H)制備5，6-二氨基-3，3-二甲基-1-丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮以類似于關于5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮所述的6-步-合成方法，制備5，6-二氨基-3，3-二甲基-1-丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮。
MSM＝234.1(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝0.82(t，3H)，1.15(s，6H)，1.58(m，2H)，3.46(q，2H)，4.16(br，2H)，4.45(br，2H)，6.27(s，1H)，6.50(s，1H)制備5，6-二氨基-1-異丙基-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮以類似于關于5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮所述的6-步-合成方法，制備5，6-二氨基-3，3-二甲基-1-異丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮。
MSM＝234.1(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.12(s，6H)，1.33(d，6H)，4.09(br，2H)，4.40(m，1H)，4.46(br，2H)，6.46(s，1H)，6.48(s，1H)制備5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸i)1-芐基-5-呋喃-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑向50g(0.240mol)4，4，4-三氟-1-(2-呋喃基)-1，3-丁二酮在24ml(0.024mol)中的溶液加入氯化氫在乙醇中的1M溶液，并且在室溫下另外小份加入50g(0.248mol)芐基肼二鹽酸鹽。然后將反應混合物在回流下加熱7小時。在冷卻至室溫后，用飽和NaHCO3中和反應混合物，蒸餾掉EtOH，用300ml二氯甲烷萃取殘余的油/水混合物。用100ml水洗滌有機相兩次，通過Na2SO4干燥并真空濃縮，獲得73.7g 1-芐基-5-呋喃-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑，為棕色油，將其粗制物用于下一反應。
MSM＝293.0(API+)ii)2-芐基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸向9.5g(0.0325mol)1-芐基-5-呋喃-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑在350mL丙酮中的溶液加入在450ml水中的27.2g(0.172mol)高錳酸鉀。將反應混合物在60℃下加熱4小時。在冷卻至室溫后，加入200ml 2-丙醇，攪拌混合物過夜，將其過濾通過硅藻土墊和用1 l丙酮洗滌。將濾液真空濃縮至150mL。將殘余物溶解在20mL 2M NaOH和150mL水中。將獲得的水相用70ml乙醚洗滌兩次，然后用30ml 5M HCl溶液酸化。用200和50ml乙酸乙酯(EtOAc)萃取懸浮液。用30mL水和5mL鹽水洗滌合并的有機萃取物并濃縮。通過硅膠色譜法(CH2Cl2，含1％乙酸)純化殘余物，獲得6.1g(0.022mol，67％)的2-芐基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸，為灰白色固體。
MSM＝271.1(ESI+)iii)5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸在乙醇-干冰浴中將約50ml氨壓縮至三頸燒瓶中，加入100mg(3.70mmol)2-芐基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸。向該溶液中小份加入鈉直至藍色保持超過5分鐘(約260mg，11.3mmol)。蒸發(fā)氨過夜。加入水并用2N HCl溶液酸化。用乙酸乙酯萃取水相，通過Na2SO4干燥合并的有機相，真空蒸發(fā)溶劑，獲得560mg(3.11mmol，84％)5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸，為黃色固體，將其在不進一步純化下使用。MSM＝179.0(API-)5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯將5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(300mg，1.92mmol)溶解在無水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(35ml)中并加入碳酸銫(626mg，1.92mmol)。將獲得的懸浮液用碘甲烷(120μl，273mg，1.92mmol)處理并在室溫下攪拌12小時。用飽和硫酸氫鈉溶液猝滅反應混合物并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌合并的有機層。通過硫酸鈉干燥萃取物，蒸發(fā)并通過硅膠柱色譜法純化粗產物。用乙酸乙酯/正庚烷(1∶3)洗脫，獲得124mg(38％)白色固體。
MSM＝171.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.29(t，3H)，3.79(s，3H)，4.29(q，2H)，6.21(s，1H)，13.10(br，1H)5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸將5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(120mg，0.71mmol)溶解在四氫呋喃(THF)(2mL)中。在加入氫氧化鈉(2M，在水中，1mL)后，將混合物在回流下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫并通過加入鹽酸酸化(pH3)，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。通過硫酸鈉干燥萃取物，并蒸發(fā)，獲得86mg(86％)白色固體。
制備2-(3，3-雙-甲硫基-丙烯?；?-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(i)5-乙基-2-(1-羥基-乙基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮將5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(10g，46mmol)，2-羥基-丙酸(9.13g，91.2mmol)在HCl(100mL，4N)中的混合物回流16小時。在冷卻后，用氨水(25％)中和并攪拌1.5小時，將沉淀過濾和在50℃下真空干燥，獲得12.29g(95％)灰色固體。
MSM＝274.3(ESI+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.17(t，3H)，1.28(s，6H)，1.48(d，3H)，3.73(q，2H)，4.90(m，1H)，5.68(d，1H，OH)，7.05(s，1H)，7.43(s，1H)，12.2(br，1H)
(ii)2-乙酰基-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮將5-乙基-2-(1-羥基-乙基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(13g，47.6mmol)和二氧化錳(IV)(16.54g，190mmol)懸浮在氯仿(400mL)中并在65℃下攪拌16小時。冷卻混合物，通過硅藻土過濾，將濾液真空濃縮，獲得11.6g(90％)米色固體。
MSM＝272.0(ESI+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.18(t，3H)，1.32(s，6H)，2.66(s，3H)，3.77(q，2H)，7.00和7.40(s，1H，兩種互變異構體形式)，7.50和7.80(s，1H，兩種互變異構體形式)，13.3(br，1H)(iii)2-乙?；?5-乙基-7，7-二甲基-1-(四氫-吡喃-2-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮將2-乙?；?5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(11.7g，43.1mmol)和對甲苯磺酸一水合物(0.82g，4.3mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中。向該溶液中加入3，4-二氫-2H-吡喃(4.81g，56mmol)，將混合物在回流下加熱24小時。過濾混合物，用水(2×100mL)洗滌濾液，通過硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇93∶3)純化粗產物，獲得6.8g(44％)淡黃色固體。
MSM＝356.3(ESI+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.21(t，3H)，1.32(s，6H)，1.59-2.23(m，6H)，2.70(s，3H)，3.65(t，1H)，3.80(m，2H)，4.15(d，1H)，6.47(d，1H)，7.30(s，1H)，7.82(s，1H)(iv)2-(3，3-雙-甲硫基-丙烯酰基)-5-乙基-7，7-二甲基-1-(四氫-吡喃-2-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮在80℃下向氫化鈉(0.57g，22.5mmol)在甲苯(20mL)中的懸浮液加入叔丁醇(0.88g，11.8mmol)，將混合物攪拌2小時。在冷卻至室溫后，小份加入2-乙酰基-5-乙基-7，7-二甲基-1-(四氫-吡喃-2-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(2g，5.63mmol)和二硫化碳(0.43g，5.63mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(12mL)中的懸浮液，室溫下攪拌混合物30分鐘，最后在80℃下攪拌30分鐘。在冷卻至室溫后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(15mL)，分離各層并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水層。用水(3×10mL)洗滌合并的有機相并真空濃縮，獲得2.27g(88％)的2-(3，3-雙-甲硫基-丙烯?；?-5-乙基-7，7-二甲基-1-(四氫-吡喃-2-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮，其在反應期間部分脫保護。將其在不進一步純化下用于下一步驟。
MSM＝460.1(ESI+)(v)2-(3，3-雙-甲硫基-丙烯酰基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮將粗制2-(3，3-雙-甲硫基-丙烯?；?-5-乙基-7，7-二甲基-1-(四氫-吡喃-2-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(2.25g，4.9mmol)和對甲苯磺酸一水合物(0.5g，2.6mmol)溶解在甲醇(25mL)和水(3mL)中，在回流下攪拌3小時。在冷卻至室溫后，加入水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。用水洗滌合并的有機層并真空濃縮。從甲醇中再結晶粗產物，獲得2-(3，3-雙-甲硫基-丙烯?；?-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(0.71g，39％)，為黃色固體。
MSM＝376.3(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDC13)(ppm)＝1.31(t，3H)，1.42(s，6H)，2.63(s，3H)，2.72(s，3H)，3.83(m，2H)，7.13和7.25(s，1H，兩種互變異構體形式)，7.49(s，1H)，7.58和7.65(s，1H，兩種互變異構體形式)，11.5(br，1H)B終產物實施例1至43標準方法制備1-異丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氫-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮(實施例11)將5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(126mg，1mmol)和5，6-二氨基-1-異丙基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(206mg，1mmol)在多磷酸(5g)和五氧化二磷(500mg，3.5mmol)的混合物中加熱至160℃達6小時。將該混合物倒在水(20ml)上并且持續(xù)攪拌直至形成沉淀。在過濾后將粗產物懸浮在水中并通過加入氨水(25％)中和。收集沉淀，用水洗滌并真空干燥。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇95∶5)實現(xiàn)純化，獲得1-異丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氫-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮，為淡黃色固體。產率36mg(12％)使用以上報道的實驗條件和適當?shù)脑牧?，制備下列衍生?至43
實施例445-乙基-2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮將5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸(86mg，0.61mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(111mg，0.73mmol)和三乙胺(253μl，184mg，1.82mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(2ml)中，在加入溶解在DMF(2ml)中的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(139mg，0.73mmol)后，將反應混合物在室溫下攪拌。在1小時后，加入5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮在DMF(2ml)中的溶液并且在室溫下攪拌反應混合物16小時。減壓去除溶劑，用水(20ml)猝滅殘余物并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用鹽水(15ml)洗滌合并的有機層，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙醇(5ml)中，在加入鹽酸(10M，2ml)后將其在回流下攪拌2小時。蒸發(fā)乙醇，用氫氧化銨將殘余物調節(jié)至pH9-10。在加入水(20ml)之后，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水相。用鹽水(10ml)洗滌合并的有機層，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法純化粗產物。用乙酸乙酯/正庚烷(9∶1)洗脫，獲得56mg(28％)灰白色固體。
MSM＝326.1(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.19(t，3H)，1.32(s，6H)，3.76(q，2H)，3.84(s，3H)，6.28(s，1H)，7.14(s，1H)，7.56(s，1H)，12.80(br，2H)實施例455-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲硫基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮將肼一水合物(0.92g，1.8mmol)加入2-(3，3-雙-甲硫基-丙烯?；?-5-乙基-7，7-二甲基-1-(四氫-吡喃-2-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(0.68g，1.81mmol)在乙腈(15mL)中的懸浮液并攪拌24小時。在冷卻至室溫后，收集沉淀，用乙腈和乙醚洗滌，獲得0.5g(81％)淺白色粉末。
MSM＝342.1(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.19(t，3H)，1.31(s，6H)，2.53(s，3H)，3.76(m，2H)，6.83(s，1H)，6.95-7.65(brm，2H，互變異構體形式)，12.75(br，1H)，13.45(br，1H)參考文獻列表Adams，R.R.，等，Trends Cell Biol.11(2001)49-54Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435Bischoff，J.R.，和Plowman，G.D.，Trends Cell Biol.9(1999)454-459DE 3417643DE 3642315DE 3701277
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WO 01/21594WO 01/21595WO 01/21596WO 01/21597WO 01/55116WO 01/77085WO 02/057259WO 02/059111WO 02/059112WO 02/062789WO 02/066461WO 02/068415WO 02/22601WO 02/22602WO 02/22603WO 02/22604WO 02/22605WO 02/22606WO 02/22607WO 02/22608WO 02/50065WO 02/50066WO 02/96905WO 03/035065WO 03/077921WO 03/078423WO 03/078426WO 03/078427WO 04/000833WO 04/005283
WO 04/032928WO 95/19169WO 95/23141WO 97/42187WO 99/0639權利要求
1.式I的化合物及其所有的藥用鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的應用， 其中R1是氫，烷基，或-C(O)-烷基；R2是氫，烷基，氰基或鹵素；R3是氫，烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，烷氧基或烷硫基；X是-C(O)-或-CH2-；Y是-NH-，-CH2-CR4R5-，-CR4R5-CH2- 或-CR4R5-；其中R4是氫或烷基；并且R5是氫或烷基，或備選地R4和R5與它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)。
2.根據(jù)權利要求1的式I的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中R3是氫，烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基。
3.根據(jù)權利要求1或2的式I的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中X是-CH2-。
4.根據(jù)權利要求1或2的式I的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，其中X是-C(O)-。
5.根據(jù)權利要求1或2的式I的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用，所述式I的化合物選自由下列各項組成的組7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，5，6，7-四氫-咪唑并[4，5-f]吲哚；1-[7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-6，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-5-基]-乙酮；8，8-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氫-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氫-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氫[環(huán)戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氫[環(huán)戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氫-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；2-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-[5-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基]-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-異丙基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；8，8-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氫-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；8，8-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氫-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；2-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氫-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮2-(5-異丙基-2H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氫-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；2-(2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氫[環(huán)戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-異丙基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氫[環(huán)戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氫[環(huán)戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氫[環(huán)戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；3-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氫-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；3-異丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氫-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-5，7，7-三甲基-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；與乙酸的化合物；5-異丙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-異丙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-丙基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-異丙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；和5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲硫基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮。
6.按照式I的化合物， 其中R1是烷基或-C(O)-烷基；R2是氫，烷基，氰基或鹵素；R3是氫，烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，烷氧基或烷硫基；X是-C(O)-或-CH2-；Y是-NH-，-CH2-CR4R5-，-CR4R5-CH2-或-CR4R5-；其中R4是氫或烷基；并且R5是氫或烷基，或備選地R4和R5與它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)；及其所有藥用鹽。
7.根據(jù)權利要求6的化合物，其選自由下列各項組成的組5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-異丁基-2H-吡唑-3-基)-5，7，7-三甲基-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；與乙酸的化合物；5-異丙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-異丙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-丙基-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-異丙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲硫基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；3-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氫-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；3-異丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氫-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；和1-[7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-6，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-5-基]-乙酮。
8.根據(jù)權利要求6的化合物，其中R1是烷基；R2是氫或烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
9.根據(jù)權利要求6的化合物，其中R1是烷基；R2是氫或烷基；R3是氫，烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
10.一種用于制備R1是烷基或-C(O)-烷基的式I的化合物的方法，其中a)式II的化合物， 其中R1是烷基或-C(O)-烷基并且X和Y具有以上關于式I給出的含義；與式III的化合物反應， 其中A是-OH，-Cl，-H或-OMe并且R2和R3具有以上關于式I給出的含義；獲得式I的化合物， 其中R1是烷基或-C(O)-烷基并且R2，R3，X和Y具有以上關于式I給出的含義；b)從反應混合物中分離所述式I的化合物，并且如果需要，將它轉化為藥用鹽。
11.一種藥物，其含有一種或多種作為活性成分的根據(jù)權利要求6至9中任何一項的化合物以及藥用輔劑。
12.一種用于治療癌癥的藥物，其含有一種或多種作為活性成分的根據(jù)權利要求6至9中任何一項的化合物以及藥用輔劑。
全文摘要
本發(fā)明的目的是式(I)的化合物，它們的藥用鹽，對映體形式，非對映異構體和外消旋物，上述化合物的制備，含有它們的藥物及其制備，以及上述化合物在控制或預防諸如癌癥的疾病中的應用。
文檔編號A61K31/4738GK101027055SQ200580031971
公開日2007年8月29日 申請日期2005年9月23日 優(yōu)先權日2004年9月24日
發(fā)明者吉·喬治, 伯恩哈德·戈勒, 漢斯-威利·克雷爾, 克勞斯-皮特·金克勒, 安雅·利姆戈, 彼德拉·呂格爾, 馬蒂亞斯·呂特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司