專利名稱：N－芳基二氮雜螺環(huán)化合物在成癮治療中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及煙堿拮抗劑，特別是關(guān)于多巴胺釋放比α4β2受體具有更強拮抗活性的拮抗劑和部分拮抗劑；包括這些化合物的藥物組合物；和這些化合物在成癮治療中的用途，包括煙癮、麻醉劑與其他藥物成癮和發(fā)生在停藥之后的肥胖。
發(fā)明領(lǐng)域煙癮是一種復(fù)雜的現(xiàn)象，據(jù)信牽涉認(rèn)知提高、心理調(diào)節(jié)、緊張適應(yīng)、強化性質(zhì)和脫癮緩解。所以，提供煙癮的治療性處置是一項極為困難的挑戰(zhàn)。
煙草中的煙堿可能在部分程度上負(fù)責(zé)一些個體在克服煙癮中所面對的困難。已經(jīng)開發(fā)了大量方法幫助戒煙，包括隨著時間的推移減少消耗，和提供煙堿的替代遞送媒介，包括口香糖和皮膚貼劑。
神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體(nAChRs)廣泛分布在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，包括腦的若干區(qū)域。nAChRs的兩種最突出的CNS亞型是α4β2和α7。不過，特定煙堿受體亞型在腦中的主導(dǎo)地位不一定反映其功能重要性。例如，盡管在腦中的普遍性較低，不過含有α3β2的受體亞型據(jù)信至少在部分程度上負(fù)責(zé)介導(dǎo)多巴胺釋放，這基于這些受體的拮抗劑(即環(huán)蛇毒素和α-conoxin)在部分程度上抑制多巴胺釋放的研究(Dworsin等，J.Pharm.Ex.Ther.10(10)1561-1581(2000))。因此，據(jù)信有多種受體亞型參與紋狀體中煙堿-引起的多巴胺釋放。對一種或多種這些受體有活性的煙堿拮抗劑是本領(lǐng)域所熟知的，例如描述在Dwoskin等，J.Pharm.Ex.Ther.298(2)395(2001)中。
一種導(dǎo)致戒煙的藥物手段牽涉用另一種成分阻滯來自煙草的煙堿信號，例如安非他酮。在低微摩爾濃度下，安非他酮非競爭性地抑制α3β2、α4β2和α7nAChRs，現(xiàn)在已有市售作為戒煙的輔助手段。其他非競爭性煙堿拮抗劑也已被考慮作為戒煙的手段。一種理論是，煙堿拮抗劑阻滯與煙癮有關(guān)的來自煙堿的強化信號。美加明是一種α4β2與α7受體拮抗劑，是已經(jīng)投入使用的煙堿拮抗劑實例，單獨和與煙堿替代療法聯(lián)合促進(jìn)戒煙。
盡管已有治療煙癮的已知方法，不過仍然關(guān)注治療煙癮的新方法和藥物組合物。
克服其他化合物成癮也是困難的，包括阿片制劑、可卡因和其他違禁藥物。美加明和其他煙堿化合物已被建議用于克服這些違禁藥物成癮(關(guān)于實例，參見Reid，Neuropsychopharmacology，20(3)297-307(1999)；Campiani等，J Med Chem，463822-39(2003)(討論多巴胺D3/D2受體的角色)，Chi and de Wit H，AlcoholismClinical and Experimental Research，27780-786(2003)；Pilla等，Nature，400371-5(1999)(討論部分多巴胺D3受體激動劑的角色)；Reid等，Neuropsychopharmacology，20297-307(1999)；Slemmer等，J.Pharmacol.Exp.Ther.295321-327(2000)；Vorel等，J.Neurosci.，229595-603(2002)(討論多巴胺D3受體拮抗作用如何抑制大鼠可卡因-尋找性和可卡因-增強性腦報答)和Zachariou等，Neuropsychopharmacology，24576-589(2001)，每份內(nèi)容全文引用在此作為參考)。
增重經(jīng)常與停藥有關(guān)(關(guān)于實例，參見Dwoskin等，“Recentdevelopments in neuronal nicotinic acetylcholine receptorantagonists，”Exp.Opin.Ther.Patents 101561-1581(2000))。提供抑制這種增重的方法和組合物將是可取的。
多巴胺釋放據(jù)信與生理性“報答”有關(guān)，后者與這些成癮物質(zhì)的消耗有關(guān)。調(diào)控多巴胺釋放已被建議用于治療成癮。調(diào)控α4β2受體是調(diào)控多巴胺釋放的一種方式，并且可能是美加明有效治療藥物成癮的至少一部分機理。不過，在有些情形中可能需要調(diào)控多巴胺釋放而不拮抗α4β2活性。因而，關(guān)注多種配體的可利用性，它們以高親和性和選擇性結(jié)合除α4β2以外的受體，并且調(diào)控多巴胺釋放。
進(jìn)而，有些煙堿化合物的局限是它們與各種不可取的副作用有關(guān)，例如刺激肌肉和神經(jīng)節(jié)受體。化合物、組合物和方法預(yù)防和/或治療藥物成癮、促進(jìn)戒煙和抑制與克服成癮有關(guān)的肥胖將是可取的，其中這些化合物表現(xiàn)有益的藥理作用(例如抑制多巴胺分泌)，但是沒有顯著的有關(guān)副作用。
本發(fā)明提供這樣的化合物、組合物和方法。
發(fā)明概述公開了治療煙堿成癮、藥物成癮和/或與藥物和/或煙堿戒停有關(guān)的肥胖的化合物、藥物組合物和方法。這些化合物通過降低多巴胺釋放來發(fā)揮功能，不顯著影響α4β2受體。多巴胺釋放降低導(dǎo)致與煙堿或違禁藥物給藥有關(guān)的生理性“報答”降低，從而幫助克服成癮。
這些化合物是N-芳基二氮雜螺環(huán)化合物、N-雜芳基二氮雜螺環(huán)化合物的橋連類似物或者這些化合物的前體藥物或代謝產(chǎn)物。芳基可以是五-或六-元雜環(huán)的環(huán)(雜芳基)。N-芳基二氮雜螺環(huán)化合物的實例包括7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷和1-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷。N-雜芳基二氮雜螺環(huán)化合物的橋連類似物的實例包括1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]。
這些化合物和組合物可以用于治療和/或預(yù)防廣泛多種病癥或障礙，特別是以煙堿膽堿能神經(jīng)傳遞功能障礙為特征的那些障礙，包括牽涉神經(jīng)遞質(zhì)釋放、例如多巴胺釋放的神經(jīng)調(diào)控的障礙。CNS障礙以正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放改變?yōu)樘卣?，是另一能夠治療?或預(yù)防的障礙的實例。這些化合物和組合物也可以用于減輕疼痛。這些方法牽涉對受治療者給予有效量的N-芳基二氮雜螺環(huán)化合物、N-雜芳基二氮雜螺環(huán)化合物的橋連類似物或者其前體藥物或代謝產(chǎn)物，以減輕特定的障礙。
藥物組合物包括有效量的本申請所述化合物。當(dāng)采用有效量時，這些化合物可以導(dǎo)致受治療者中多巴胺釋放降低，證實沒有有刺激致敏性質(zhì)。
藥物組合物為患有這類障礙和表現(xiàn)有這類障礙的臨床表現(xiàn)的個體提供治療益處。藥物組合物在治療這些障礙時是安全有效的。
在下文所述詳細(xì)說明和實施例中詳細(xì)解釋本發(fā)明的上述和其他方面。
發(fā)明的詳細(xì)說明公開了化合物、包括這些化合物的藥物組合物和其制備和使用方法。
下列定義將可用于理解本文所述發(fā)明的范圍。
本文所用的“烷基”表示直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，包括C1-C8，優(yōu)選C1-C5，例如甲基、乙基或異丙基；“取代的烷基”表示進(jìn)一步攜帶一個或多個取代基的烷基基團(tuán)，例如羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、芳基、雜環(huán)基、鹵代基、氨基、羧基、氨甲酰基、氰基等；“烯基”表示直鏈或支鏈烴基團(tuán)，包括C1-C8，優(yōu)選C1-C5，并且具有至少一條碳-碳雙鍵；“取代的烯基”表示進(jìn)一步攜帶一個或多個如上所定義的取代基的烯基基團(tuán)；“環(huán)烷基”表示飽和或不飽和、非芳族、含有環(huán)狀環(huán)的基團(tuán)，含有三至八個碳原子，優(yōu)選三至六個碳原子；“取代的環(huán)烷基”表示進(jìn)一步攜帶一個或多個如上所定義的取代基的環(huán)烷基基團(tuán)；“芳基”表示具有六至十個碳原子的芳族基團(tuán)；“取代的芳基”表示進(jìn)一步攜帶一個或多個如上所定義的取代基的芳基基團(tuán)；“烷基芳基”表示烷基-取代的芳基基團(tuán)；“取代的烷基芳基”表示進(jìn)一步攜帶一個或多個如上所定義的取代基的烷基芳基基團(tuán)；“芳基烷基”表示芳基-取代的烷基基團(tuán)；“取代的芳基烷基”表示進(jìn)一步攜帶一個或多個如上所定義的取代基的芳基烷基基團(tuán)；“雜環(huán)基”表示飽和或不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，含有一個或多個雜原子(例如O、N、S)作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分，并且在環(huán)中具有二至七個碳原子；“取代的雜環(huán)基”表示進(jìn)一步攜帶一個或多個如上所定義的取代基的雜環(huán)基基團(tuán)。
本文所用的“激動劑”是刺激其結(jié)合配偶體、通常為受體的物質(zhì)。刺激作用在特定測定法背景中定義，或者可以從文獻(xiàn)的討論中顯而易見，在與本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會的基本上相似的環(huán)境下與被公認(rèn)為特定結(jié)合配偶體的“激動劑”或“拮抗劑”的因子或物質(zhì)進(jìn)行比較。刺激作用可以被定義為由激動劑或部分激動劑與結(jié)合配偶體相互作用所誘發(fā)的特定作用或功能的增加，可以包括變構(gòu)效應(yīng)。
本文所用的“拮抗劑”是抑制其結(jié)合配偶體、通常為受體的物質(zhì)。抑制作用在特定測定法背景中定義，或者可以從文獻(xiàn)的討論中顯而易見，在與本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會的基本上相似的環(huán)境下與被公認(rèn)為特定結(jié)合配偶體的“激動劑”或“拮抗劑”的因子或物質(zhì)進(jìn)行比較。抑制作用可以被定義為由拮抗劑與結(jié)合配偶體相互作用所誘發(fā)的特定作用或功能的減少，可以包括變構(gòu)效應(yīng)。
本文所用的“部分激動劑”是這樣一種物質(zhì)，它為其結(jié)合配偶體提供居于由任何公認(rèn)的激動劑活性標(biāo)準(zhǔn)所定義的完整或完全拮抗劑與激動劑之間的刺激水平。
本文所用的“部分拮抗劑”是這樣一種物質(zhì)，它為其結(jié)合配偶體提供居于完整或完全拮抗劑與無活性配體之間的抑制水平。
將被認(rèn)識到的是，刺激作用和抑制作用是根據(jù)任何有待定義為激動劑、拮抗劑或部分激動劑的物質(zhì)或一類物質(zhì)而加以內(nèi)在定義的。本文所用的“內(nèi)在活性”或“功效”涉及結(jié)合配偶體復(fù)合物的一些生物有效性量度。關(guān)于受體藥理學(xué)，其中應(yīng)當(dāng)定義內(nèi)在活性或功效的背景將依賴于結(jié)合配偶體(例如受體/配體)復(fù)合物的背景和與特定生物學(xué)結(jié)果有關(guān)的活性的考慮。例如，在有些環(huán)境中，內(nèi)在活性可能因所牽涉的特定第二信使系統(tǒng)而異。參見Hoyer，D.and Boddeke，H.，TrendsPharmacol Sci.14(7)270-5(1993)。若這類背景特異性評價是相關(guān)的，它們在本發(fā)明背景中如何可能相關(guān)將是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所顯而易見的。
本文所用的其釋放受本文所述化合物介導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)包括但不限于乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素、血清素和谷氨酸鹽，本文所述化合物充當(dāng)一種或多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)nAChRs的激動劑或部分激動劑。
I.化合物這些化合物是N-芳基二氮雜螺環(huán)化合物、N-雜芳基二氮雜螺環(huán)化合物的橋連類似物、這些化合物的前體藥物或代謝產(chǎn)物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
這些化合物能夠結(jié)合并且調(diào)控患者腦皮質(zhì)、海馬、丘腦、基底神經(jīng)節(jié)和脊髓中的煙堿乙酰膽堿受體。當(dāng)如此結(jié)合時，這些化合物表現(xiàn)煙堿藥理學(xué)，特別是能夠在有效濃度下拮抗多巴胺的釋放，而不顯著拮抗α4β2受體。
受體結(jié)合常數(shù)提供化合物結(jié)合患者某些腦細(xì)胞中一半有關(guān)受體部位的能力的量度。關(guān)于實例，參見Cheng等，Biochem.Pharmacol.223099(1973)。本文所述化合物對于一種或多種除α4β2受體以外介導(dǎo)多巴胺釋放的受體的受體結(jié)合常數(shù)一般超過約0.1nM，經(jīng)常超過約1nM，經(jīng)常超過約10nM，并且經(jīng)常小于約100μM，經(jīng)常小于約10μM，經(jīng)常小于約5μM。優(yōu)選的化合物一般具有小于約2.5μM的受體結(jié)合常數(shù)，有時小于約1μM，并且可以小于約100nM。
優(yōu)選地，這些化合物能夠跨越血腦屏障，從而進(jìn)入患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。log P值提供化合物穿越擴散屏障、例如生物膜、包括血腦屏障的能力的量度。關(guān)于實例，參見Hansch等，J.Med.Chem.111(1968)。本文所述化合物的典型log P值一般大于約-0.5，經(jīng)常大于約0，經(jīng)常大于約0.5，并且通常小于約3，經(jīng)常小于約2，經(jīng)常小于約1。
在一種實施方式中，這些化合物具有由下式1代表的結(jié)構(gòu) 式1式中，QI是(CZ2)u，QII是(CZ2)v，QIII是(CZ2)w，QIV是(CZ2)x，其中u、v、w和x各自是0、1、2、3或4，優(yōu)選0、1、2或3。R是氫、低級烷基、?；⑼檠趸驶蚍佳趸驶?，優(yōu)選氫或低級烷基。當(dāng)u值是0時，v值必須大于0，并且在式1的情況下，當(dāng)w值是0時，x值必須大于0。另外，u、v、w和x的值是這樣選擇的，以便該二氮雜螺環(huán)的環(huán)含有7、8、9、10或11個成員，優(yōu)選8、9或10個成員。
在另一種實施方式中，這些化合物是由上式2所代表的。式2中，QI是(CZ2)u，QII是(CZ2)v，QIII是(CZ2)w，QIV是(CZ2)x，Qv是(CZ2)y，QVI是(CZ2)z，其中u、v、w、x、y和z各自是0、1、2、3或4，優(yōu)選0、1或2。u、v、w、x、y和z的值是這樣選擇的，以便該橋連二氮雜螺環(huán)的環(huán)含有8、9、10、11、12或13個成員，優(yōu)選9、10、11或12個成員。在式2的情況下，w和x的值可以同時是0。另外，R是氫、低級烷基、?；?、烷氧基羰基或芳氧基羰基，優(yōu)選氫或低級烷基。
每一Z代表氫或者適合的非氫取代基(例如烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基；但是優(yōu)選低級烷基或芳基)。
在任一式中，Cy代表適合的五-或六-元雜芳族環(huán)。在一種實施方式中，Cy是下式的六元環(huán) 每個X、X′、X″、X和X″″各自是氮、與氧鍵合的氮(例如N-氧化物或N-O官能度)或與取代基鍵合的碳。X、X′、X″、X和X″″中不多于三個是氮或與氧鍵合的氮，并且優(yōu)選的是X、X′、X″、X和X″″中只有一個或兩個是氮或與氧鍵合的氮。另外，非常優(yōu)選的是X、X′、X″、X和X″″中不多于一個是與氧鍵合的氮；并且優(yōu)選的是如果這些部分之一是與氧鍵合的氮，該部分是X。最優(yōu)選地，X是氮。在某些優(yōu)選的環(huán)境中，X′和X都是氮。通常，X、X″和X″″是與取代基鍵合的碳，并且通常位于X、X″和X″″的取代基是氫。就某些其他優(yōu)選的化合物而言，其中X是與取代基、例如氫鍵合的碳，X和X″都是氮。在某些其他優(yōu)選的化合物中，其中X′是與取代基、例如氫鍵合的碳，X和X都是氮。
在另一種實施方式中，Cy是5-元雜芳族環(huán)，例如吡咯、呋喃、噻吩、異唑、異噻唑、唑、噻唑、吡唑、1，2，4-二唑、1，3，4-二唑和1，2，4-三唑。這類環(huán)的其他實例描述在Olesen等的美國專利No.6,022,868中，其內(nèi)容全文引用在此作為參考。描繪Cy的一種方式如下 其中Y和Y″各自是氮、與取代基鍵合的氮、氧、硫或與取代基鍵合的碳，Y′和Y是氮或與取代基鍵合的碳。虛線表明這些鍵(Y與Y′之間和Y′與Y″之間)可以是單鍵或雙鍵。不過，當(dāng)Y與Y′之間的鍵是單鍵時，Y′與Y″之間的鍵必須是雙鍵，反之亦然。在其中Y或Y″是氧或硫的情況下，Y和Y″中只有一個是氧或硫。Y、Y′、Y″和Y中至少一個必須是氧、硫、氮或與取代基鍵合的氮。優(yōu)選的是Y、Y′、Y″和Y中不多于三個是氧、硫、氮或與取代基鍵合的氮。進(jìn)一步優(yōu)選的是Y、Y′、Y″和Y中至少一個、但是不多于三個是氮。
與任意X、X′、X″、X、X″″、Y、Y′、Y″和Y有關(guān)的取代基(當(dāng)任意是與取代基鍵合的碳或與取代基鍵合的氮時)通常具有約-0.3與約0.75之間的sigma m值，經(jīng)常在約-0.25與約0.6之間；每個sigma m值各自可以是0或者不等于0；這是按照Hansch等，Chem.Rev.91165(1991)測定的。
與任意X、X′、X″、X、X″″、Y、Y′、Y″和Y有關(guān)的適合取代基(當(dāng)任意是與取代基鍵合的碳或與取代基鍵合的氮時)的實例包括氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、鹵代基(例如F、Cl、Br或I)、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″各自是氫、低級烷基(例如直鏈或支鏈烷基，包括C1-C8，優(yōu)選C1-C5，例如甲基、乙基或異丙基)、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或芳基烷基(例如芐基)，r是整數(shù)1至6。R′和R″可以聯(lián)合構(gòu)成環(huán)狀官能度。用于烷基、芳基、環(huán)烷基等的術(shù)語“取代的“表示上述取代基，以鹵代基開始，以-NR′SO2R″結(jié)束。
適合的Cy基團(tuán)的實例包括3-吡啶基(未取代或者在5和/或6位被任意上述取代基取代)、5-嘧啶基(未取代或者在2位被任意上述取代基取代)、4與5-異唑基、4與5-異噻唑基、5-唑基、5-噻唑基、5-(1，2，4-二唑基)、2-(1，3，4-二唑基)或3-(1，2，4-三唑基)。
代表性芳基包括苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基和吲哚基。其他代表性芳族環(huán)系如Gibson等，J.Med.Chem.394065(1996)所述。任何這些含有芳族基團(tuán)的基團(tuán)可以被至少一個取代基取代，例如上述與X′等有關(guān)的那些。代表性取代基包括烷基、芳基、鹵代基、羥基、烷氧基、芳氧基或氨基取代基。
X、X′、X″、X、X″″、Y、Y′、Y″和Y的相鄰取代基(當(dāng)存在取代基時)可以聯(lián)合構(gòu)成一個或多個飽和或不飽和、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)，含有但不限于醚、縮醛、縮酮、胺、酮、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺、氨基甲酸酯或脲官能度。
這些化合物可以存在立體異構(gòu)體形式，包括單一的對映體和這類化合物的外消旋混合物，以及不同程度對映體過量的混合物。
這些化合物可以是游離堿形式或鹽形式(例如藥學(xué)上可接受的鹽)。適合的藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括無機酸加成鹽，例如硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽；有機酸加成鹽，例如乙酸鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和抗壞血酸鹽；酸性氨基酸的鹽，例如天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽；堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鎂鹽和鈣鹽；銨鹽；有機堿鹽，例如三甲胺鹽、三乙胺胺、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽和N，N′-二芐基乙二胺鹽；和堿性氨基酸的鹽，例如賴氨酸鹽和精氨酸鹽。這些鹽可以在有些情況下是水合物或乙醇溶劑化物。鹽的化學(xué)計量學(xué)將因組分的屬性而異。代表性鹽如Dull等的美國專利Nos.5,597,919、Dull等的5,616,716和Ruecroft等的5,663,356所述，其內(nèi)容全文引用在此作為參考。
代表性化合物包括下述這些7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-(5-異唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-(5-異噻唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-(3-噠嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-(5-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷
1-(5-異唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-(5-異噻唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-(3-噠嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-異唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-異噻唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(3-噠嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(5-異唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(5-異噻唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷
7-甲基-1-(3-噠嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷2-(3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷2-(5-嘧啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷2-(5-異唑基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷2-(5-異噻唑基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷2-(5-(1，2，4-二唑)基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷2-(2-(1，3，4-二唑)基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷2-(2-吡嗪基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷2-(3-噠嗪基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷2-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷2-(5-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷2-(5-乙炔基-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷2-(6-氯-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷2-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷2-甲基-7-(3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷2-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷2-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷6-(3-吡啶基)-1，6-二氮雜螺[3.4]辛烷1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮雜螺[3.4]辛烷2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜螺[3.4]辛烷5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜螺[3.4]辛烷6-(3-吡啶基)-1，6-二氮雜螺[3.5]壬烷1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮雜螺[3.5]壬烷2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜螺[3.5]壬烷5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜螺[3.5]壬烷2-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜螺[4.5]癸烷6-甲基-2-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜螺[4.5]癸烷
7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.5]癸烷1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.5]癸烷8-(3-吡啶基)-1，8-二氮雜螺[5.5]十一烷1-甲基-8-(3-吡啶基)-1，8-二氮雜螺[5.5]十一烷其他代表性本發(fā)明化合物包括下述這些1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-異唑基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-異噻唑基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(3-噠嗪基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]
1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(3-噠嗪基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-異唑基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-異噻唑基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(6-氯-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-嘧啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(2-吡嗪基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(3-噠嗪基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-異唑基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-異噻唑基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]II.制備化合物的方法流程1 式1和2化合物可以利用一般方法制備，牽涉可選被保護(hù)的二氮雜螺烷的一個氨基的芳基化(流程1)。用適當(dāng)?shù)姆蓟蛘邇?yōu)選雜芳基、鹵化物或三氟甲磺酸酯芳基化N可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，例如采用金屬(例如銅或鈀化合物)催化。本發(fā)明中優(yōu)選的一般方法利用Buchwald或Hartwig的教導(dǎo)(Buchwald et al，J.Org.Chem.，617240(1996)；Hartwig等，J.Org..Chem.，645575(1999)；另見Old等，J.Am.Chem.Soc.1209722(1998))，其中將胺用鈀(O)催化劑、膦配體和堿處理。因而，在甲苯中，在三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘和叔丁醇鈉的存在下，使1-芐基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷與3-溴吡啶反應(yīng)，得到1-芐基-7-(3-吡啶基)二氮雜螺[4.4]壬烷。借助10％披鈀碳?xì)浠テS基，得到7-(3-吡啶基)-二氮雜螺[4.4]壬烷。作為替代選擇，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，可以采用各種保護(hù)基團(tuán)策略提供在與N相對的氮N′上攜帶芳基的產(chǎn)物(反應(yīng)1，流程1)。本發(fā)明中特別有用的保護(hù)基團(tuán)組合是芐基和氨基甲酸酯，具體為叔丁基氨基甲酸酯。因而，用二碳酸二叔丁酯處理，將1-芐基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷轉(zhuǎn)化為1-芐基-7-(叔丁氧羰基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷。隨后氫化和鈀-催化的3-溴吡啶芳基化，得到7-(叔丁氧羰基)-1-(3-吡啶基)二氮雜螺[4.4]壬烷。用鹽酸除去叔丁氧羰基，得到1-(3-吡啶基)-二氮雜螺[4.4]壬烷。最后，在很多情況下，其中N和N′在空間上是不相似的，并且每當(dāng)N是三元的(如反應(yīng)2，流程1)，無需首先保護(hù)N′即可完成N的選擇性芳基化。因而，在以前報道過的鈀-催化條件下，1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷與3-溴吡啶反應(yīng)，幾乎僅得到7-(3-吡啶基)-二氮雜螺[4.4]壬烷。
將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見的是，在向二氮雜螺烷上引入的雜芳基環(huán)上結(jié)合取代基可以是容易實現(xiàn)的。這類取代基可以提供有用的性質(zhì)或者充當(dāng)進(jìn)一步合成加工的手段。適當(dāng)保護(hù)的雜芳基二氮雜螺烷經(jīng)過加工，可以得到大量有用的在雜芳基環(huán)上具備取代基的化合物。例如，按照前述方法使3，5-二溴吡啶與1-芐基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷反應(yīng)，可以制備1-芐基-7-(5-溴-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷。1-芐基-7-(5-溴-3-吡啶基)二氮雜螺[4.4]壬烷向相應(yīng)5-氨基-取代的化合物的轉(zhuǎn)化可以借助Zwart等，Recueil Trav.Chim.Pays-Bas741062(1955)的一般方法完成，其中在銅催化劑的存在下加熱溴代化合物和氨水。5-烷基氨基取代的化合物可以按照相似方式制備。5-乙炔基-取代的化合物可以如下從5-溴化合物制備，按照Co s ford等，J.Med.Chem.393235(1996)所述的一般技術(shù)，使用2-甲基-3-丁炔-2-醇進(jìn)行鈀催化的偶聯(lián)，繼之以堿催化的(氫化鈉)丙酮單元除去。借助連續(xù)的催化氫化反應(yīng)，5-乙炔基類似物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-乙烯基、隨后為相應(yīng)的5-乙基類似物。在N，N-二甲基甲酰胺中與疊氮化鈉反應(yīng)，可以從5-溴化合物制備5-疊氮基-取代的類似物。利用有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)，與適當(dāng)?shù)耐榛虼蓟c(烷硫醇鈉)反應(yīng)，可以從5-溴化合物制備5-烷硫基-取代的類似物。
大量在吡啶環(huán)5位攜帶取代基的其他類似物可以經(jīng)由5-重氮鹽中間體從相應(yīng)的氨基化合物合成，參見上文?？梢詮?-重氮鹽中間體生成的其他5-取代的類似物的實例包括但不限于5-羥基、5-烷氧基、5-氟、5-氯、5-碘、5-氰基和5-巰基。這些化合物可以利用Zwart等所述一般技術(shù)合成，出處同上。例如，從相應(yīng)的5-重氮鹽中間體與水的反應(yīng)可以制備1-芐基-7-(5-羥基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷。同樣，從重氮鹽與醇的反應(yīng)可以制備1-芐基-7-(5-烷氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷。適當(dāng)?shù)?-重氮鹽可以用于合成氰基或鹵代化合物，正如將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的。利用Hoffman等，J.Med.Chem.36953(1993)所述技術(shù)可以得到5-巰基取代基。如此生成的5-硫醇繼而與氫化鈉和適當(dāng)?shù)耐榛宸磻?yīng)，可以轉(zhuǎn)化為5-烷硫基取代基。隨后氧化，將得到砜。利用有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)，借助相應(yīng)的5-氨基化合物與適當(dāng)?shù)乃狒蝓Ｂ鹊姆磻?yīng)可以制備上述化合物的5-?；０被愃莆?。
借助與適當(dāng)?shù)乃?、酰氯或酸酐的反?yīng)，上述化合物的5-羥基-取代的化合物可以用于制備相應(yīng)的5-烷酰氧基-取代的化合物。同樣，經(jīng)由缺電子芳族環(huán)(例如4-氟芐腈和2，4-二氯嘧啶)的親核芳族取代，5-羥基化合物是5-芳氧基和5-雜芳氧基的前體。這類化學(xué)是有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。用烷基鹵和適合的堿烷基化，或者經(jīng)由Mitsunobu化學(xué)，也可以從5-羥基化合物制備醚衍生物，其中通常使用三烷基-或三芳基-膦和偶氮二羧酸二乙酯。參見Hughes，Org.React.(N.Y.) 42335(1992)和Hughes，Org.Prep.Proced.Int.28127(1996)關(guān)于典型的Mitsunobu條件。
上述化合物的5-氰基-取代的類似物可以水解得到相應(yīng)的5-酰氨基-取代的化合物。進(jìn)一步水解導(dǎo)致相應(yīng)的5-羧酸-取代的類似物的生成。用氫化鋁鋰還原5-氰基-取代的類似物，得到相應(yīng)的5-氨甲基類似物。利用有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)，借助與適當(dāng)?shù)耐榛嚨姆磻?yīng)，可以從5-羧酸-取代的類似物制備5-?；?取代的類似物。
借助與適當(dāng)?shù)拇己退岽呋瘎┑姆磻?yīng)，上述化合物的5-羧酸-取代的類似物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯。帶有酯基團(tuán)的化合物的5-吡啶基位可以用硼氫化鈉或氫化鋁鋰還原，生成相應(yīng)的5-羥甲基-取代的類似物。利用常規(guī)技術(shù)，借助與氫化鈉和適當(dāng)?shù)耐榛u，這些類似物繼而可以轉(zhuǎn)化為在5-吡啶基位攜帶醚片段的化合物。作為替代選擇，5-羥甲基-取代的類似物可以與甲苯磺酰氯反應(yīng)，得到相應(yīng)的5-甲苯磺酰氧基甲基類似物。先后用亞硫酰氯和適當(dāng)?shù)耐榛诽幚恚?-羧酸-取代的類似物也可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-烷基氨基?；愃莆?。某些這些酰胺已知容易經(jīng)歷親核酰基取代，生成酮。因而，所謂的Weinreb酰胺(N-甲氧基-N-甲基酰胺)與芳基鋰試劑反應(yīng)，生成相應(yīng)的二芳基酮。關(guān)于實例，參見Selnick等，Tet.Lett.342043(1993)。
用氫化鋁鋰還原，上述化合物的5-甲苯磺酰氧基甲基-取代的類似物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-甲基-取代的化合物。經(jīng)由與烷基鋰試劑的反應(yīng)，上述化合物的5-甲苯磺酰氧基甲基-取代的類似物也可以用于生成5-烷基-取代的化合物。借助與N-烷基-或N-芳基-異氰酸酯的反應(yīng)，上述化合物的5-羥基-取代的類似物可以用于制備5-N-烷基-或5-N-芳基-氨甲酰氧基-取代的化合物。利用有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)，分別借助與烷基氯甲酸酯和N-烷基-或N-芳基-異氰酸酯的反應(yīng)，上述化合物的5-氨基-取代的類似物可以用于制備5-烷氧基酰氨基-取代的化合物和5-脲衍生物。
類似于上文關(guān)于二氮雜螺化合物的5-取代的吡啶類似物所述化學(xué)可以被設(shè)計供在吡啶環(huán)的2、4和6位攜帶取代基的類似物的合成。例如，大量2-、4-和6-氨基吡啶基二氮雜螺烷可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的重氮鹽中間體，后者可以轉(zhuǎn)化為多種在吡啶環(huán)2、4和6位帶有取代基的化合物，如上述5-取代的類似物所述。必需的2-、4-和6-氨基吡啶基二氮雜螺烷可經(jīng)由未取代的吡啶基二氮雜螺烷(例如前述1-芐基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷)與氨基鈉的Chichibabin反應(yīng)獲得。在Chemistry of Heterocyclic Compounds，Volume 14，part 3，pp.3-5(Interscience Publishers，1962)和Lahti等，J.Med.Chem.422227(1999)中描述了相似的反應(yīng)。
在已經(jīng)完成所需的雜芳基環(huán)官能團(tuán)操作之后，利用適當(dāng)?shù)臈l件可以從二氮雜二環(huán)中除去可選的保護(hù)基團(tuán)。因而例如，1-芐基-7-(5-烷氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷的氫解作用將生成7-(5-烷氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷。有機化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會利用生成特定官能度所需化學(xué)使保護(hù)基團(tuán)配對的必要性。在有些情況下，為了保留特定的官能度，用一種保護(hù)基團(tuán)代替另一種可能是必要的。
在吡啶-取代的吡啶基二氮雜螺烷的替代合成手段中，借助烷醇鈉或芳醇鈉的作用，3，5-二溴吡啶可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-烷氧基-3-溴-和5-芳氧基-3-溴-吡啶。采用Comins等，J.Org.Chem.5569(1990)和Hertog等，Recueil Trav.Chim.Pays-Bas741171(1955)等所述方法。這以7-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷的制備為例。3，5-二溴吡啶與4-甲氧基苯酚鈉在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到3-溴-5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶。在叔丁醇鈉和催化量三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)和2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘的存在下，在甲苯中，3-溴-5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶與1-芐基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷偶聯(lián)，繼之以芐基保護(hù)基團(tuán)的氫解，將得到7-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷。
其他芳基鹵經(jīng)歷前述鈀-催化的偶聯(lián)反應(yīng)。因而，按照相似的方式從5-溴嘧啶和可選1-位被保護(hù)的1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷制備7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，如果必要的話繼之以去保護(hù)。這種技術(shù)尤其可用于這樣的情況，例如3-溴吡啶、3，5-二溴吡啶和5-溴嘧啶，其中芳族環(huán)不被活化為朝向親核芳族取代。
在有些情況下，無需使用鈀催化劑即可完成雜芳族環(huán)與二氮雜螺環(huán)的偶聯(lián)。被活化為朝向親核芳族取代的五-和六-元雜芳族環(huán)化合物的實例是有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，從3，6-二氯噠嗪和1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷可以合成7-(6-氯-3-噠嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷。同樣，2，6-二氯吡嗪和2-溴噻唑?qū)⑴c1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷反應(yīng)，分別得到7-(6-氯-2-吡嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷和7-(2-噻唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷。
本申請所述偶聯(lián)反應(yīng)無論鈀催化與否，都適用于高通量合成技術(shù)。因而，通過按照例如96-孔平板格式偶聯(lián)各種鹵代芳烴與各種二氮雜螺化合物，可以生成本發(fā)明化合物的文庫。
具體的二氮雜螺環(huán)系用于制備式I和II化合物的可選被保護(hù)的二氮雜螺烷中間體可以借助大量方法制備。若干這些二氮雜螺烷中間體是已知的，可以利用在先技術(shù)方法制備。不過，利用鈀化學(xué)合成中間體是本領(lǐng)域全新的，這些中間體的藥學(xué)活性也不是在先技術(shù)所領(lǐng)會的。
式1化合物(其中u＝v＝1，w＝0，x＝3)具備2，5-二氮雜螺[3，4]辛烷核心，可以如流程2所述制備。
按照由Overman，J.Am.Chem.Soc.1071698(1985)和Tet.Lett.251635(1985)所報道的方法，使用強堿，例如二異丙氨基鋰(LDA)和氨甲基等價物氰甲基芐胺，N-芐基-L-脯氨酸乙酯(AldrichChemical)的烷基化作用得到β-內(nèi)酰胺。它可以隨后用氫化鋁鋰還原，得到2，5-二氮雜螺[3，4]辛烷的2，5-二芐基衍生物。借助氫化作用或者用例如硝酸鈰銨氧化性裂解，除去芐基保護(hù)基團(tuán)，將生成2，5-二氮雜螺[3，4]辛烷。作為替代選擇，可以利用與EP專利申請90117078.7(公開號EP 0 417 631)所述相似的化學(xué)來生成孿位雙(羥甲基)衍生物，隨后轉(zhuǎn)化為所需的2，5-二氮雜螺[3，4]辛烷(流程2)。隨后的鈀-催化的芳基化、正如前述，預(yù)期將對弱空間位阻的氮雜環(huán)丁烷基氮有選擇性，生成2-芳基-2，5-二氮雜螺[3，4]辛烷。異構(gòu)的5-芳基-2，5-二氮雜螺[3，4]辛烷可以如下制備，首先保護(hù)氮雜環(huán)丁烷基氮(例如用氨基甲酸酯)，然后進(jìn)行芳基化，繼之以去保護(hù)。
流程2 式1化合物(其中u＝2，v＝1，w＝0，x＝3)具備1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷系統(tǒng)，它可以按照大量方法制備，其中一些如下流程3所示。在一種實施方式中(方法A)，適當(dāng)保護(hù)的脯氨酸酯、例如N-芐基-L-脯氨酸乙酯可以用二異丙氨基鋰去保護(hù)，再與硝基乙烯進(jìn)行Michael加成。這得到甲基2-(2-硝基乙基)-1-芐基吡咯烷-2-羧酸酯。隨后用阮內(nèi)鎳還原硝基，繼之以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法內(nèi)酰胺化(例如在適合的溶劑中加熱，含有或沒有酸性或堿性催化劑)，得到1-芐基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮。
作為替代選擇，1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-6-酮可以按照若干其他文獻(xiàn)方法之一制備。這樣的教導(dǎo)表明，適當(dāng)保護(hù)的脯氨酸酯可以用二異丙氨基鋰去保護(hù)，再與烷基化劑反應(yīng)，例如氯乙腈，然后進(jìn)行腈還原和環(huán)化(方法B，流程3)，正如Culbertson等，J.Med.Chem.332270(1990)所報道的。
其他教導(dǎo)表明，適當(dāng)保護(hù)的脯氨酸酯可以用二異丙氨基鋰去保護(hù)，再與烷基化劑反應(yīng)，例如烯丙基溴(方法C，流程3)。所得烯烴然后可以被氧化性裂解為醛，正如Genin等，J.Org.Chem.582334(1993)；Hinds等，J.Med.Chem.341777(1991)；Kim等，J.Org.Chem.613138(1996)；EP 0 360 390和U.S.專利No.5,733,912所報道的。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，醛然后可以用銨鹽或者脂族或芳族伯胺進(jìn)行還原性胺化。作為替代選擇，醛可以還原為相應(yīng)的醇，該醇然后轉(zhuǎn)化為胺如下，先轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，繼之以用適當(dāng)?shù)陌分脫Q。這也可以如下實現(xiàn)，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，先用疊氮化物離子置換離去基團(tuán)，隨后還原為伯胺。利用Mitsunobu條件，醇可以轉(zhuǎn)化為胺，正如前文所討論的。借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如在適合的溶劑中加熱，含有或沒有酸性或堿性催化劑，按照上述方法之一所得到的烷基2-氨基乙基吡咯烷-2-羧酸酯可以環(huán)化為螺內(nèi)酰胺。
借助任意一種上述方法(方法A、B或C)所得到的內(nèi)酰胺可以用適合的還原劑處理，例如氫化鋁鋰，得到被保護(hù)的1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，在本例中為1-芐基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可以除去保護(hù)基團(tuán)，得到所需的1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷。利用本文所述方法可以完成任一氮的芳基化。
流程3 a)(i)LDA；(ii)硝基乙烯(方法A)或C1CH2CN(方法B)；(iii)RaNi；(iv)PhCH3，加熱b)(i)LDA；(ii)烯丙基溴；(iii)O3或OsO4，NaIO4；(iv)NH4Cl，NaBH(OAc)3(方法C)c)(i)LiAIH4或BH3；(ii)[-PG]作為替代選擇，1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷核心也可以按照流程4制備。1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮向4-苯甲酰氧基環(huán)己烷酮的轉(zhuǎn)化可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員所容易實現(xiàn)。隨后4-苯甲酰氧基環(huán)己烷酮向1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷的轉(zhuǎn)化(通過4-氧代己內(nèi)酰胺的居間作用，正如所示)可以按照Majer等，Coll.Czech.Chem.Comm.47950(1982)的教導(dǎo)進(jìn)行。
流程4 式1化合物(其中u＝2，v＝1，w＝1，x＝2)具備對稱的2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷系統(tǒng)，它可以按照流程5制備。Overman等，J.Org.Chem.462757(1981)和Culbertson等，J.Med.Chem.332270(1990)報道過這種方法。
流程5 式1化合物(其中u＝3，v＝1，w＝0，x＝3)具備1，7-二氮雜螺[4.5]癸烷系統(tǒng)，它可以按照流程6制備。Kim等，J.Org.Chem.613138(1996)、專利EP 360390和US專利5,733,912的教導(dǎo)表明，適當(dāng)保護(hù)的脯氨酸酯(例如N-芐基-L-脯氨酸乙酯)可以用二異丙氨基鋰去保護(hù)，再與烷基化劑反應(yīng)，例如烯丙基溴。US專利5,733,912也教導(dǎo)了可以進(jìn)行烯丙基側(cè)鏈的氫硼化/氧化作用，得到2-(3-羥基丙基)。技術(shù)人員將領(lǐng)會到，然后借助大量方法，例如氧化繼之以還原性胺化，羥基可以轉(zhuǎn)化為氨基。作為替代選擇，適當(dāng)保護(hù)的脯氨酸酯可以用二異丙氨基鋰去保護(hù)，再與烷基化劑反應(yīng)，例如二碘丙烷。然后可以按照已知方法進(jìn)行一元碘化物向胺的轉(zhuǎn)化，例如在銅催化劑的存在下用氨處理。正如前文討論的，利用任意數(shù)量的已知方法，例如在適合的溶劑中加熱，在有或沒有酸性或堿性催化劑的存在下，所得氨基酯可以幻化得到被保護(hù)的1，7-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-酮。作為替代選擇，可以按照Loefas等，J.Het.Chem.21583(1984)的教導(dǎo)制備1，7-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-酮，其中利用2，10-二氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯的環(huán)縮小作用。
借助任意上述方法所得到的1，7-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-酮然后可以用還原劑處理，例如氫化鋁鋰，繼之以除去保護(hù)基團(tuán)，得到所需的1，7-二氮雜螺[4.5]癸烷。然后可以利用本文所述方法在任一氮上進(jìn)行芳基化。
a)X＝OH(i)LDA，烯丙基溴；(ii)BH3，H2O2X＝ILDA，1，3二碘丙烷b)X＝OH(i)PCC或Swern；(ii)NH4Cl，NaBH(OAc)3；(iii)加熱(+催化劑？)X＝I(i)NH3，Cul；(ii)加熱(+催化劑？)c)(i)BH3或LiAlH4；(ii)[-PG]式1化合物(其中u＝2，v＝1，w＝0，x＝4)具備2，6-二氮雜螺[4.5]癸烷核心，它可以按照Ciblat，等，Tet.Lett.424815(2001)的方法制備。因而，按照分子內(nèi)Mannich反應(yīng)，商業(yè)上可獲得的1-芐基-3-吡咯烷酮可以與2-甲基-2-(2-氨基乙基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷反應(yīng)(Islam and Raphael，J.Chem.Soc.3151(1955))。產(chǎn)物為2-芐基-2，10-二氮雜螺[4，5]癸烷-7-酮的乙二醇縮酮，然后可以用鹽酸水溶液水解為酮。然后借助標(biāo)準(zhǔn)方法可以完成該酮的脫氧作用，例如轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的1，3-二噻烷，繼之以用阮內(nèi)鎳處理。如此生成的2-芐基-2，6-二氮雜螺[4，5]癸烷可以直接在6-位氮上芳基化，或者先用二碳酸二叔丁酯處理、繼之以氫化，轉(zhuǎn)化為6-(叔丁氧羰基)-2，6-二氮雜螺[4，5]癸烷。后者衍生物然后可以在2-位氮上芳基化。相似的化學(xué)可以用于轉(zhuǎn)化其他氮雜環(huán)酮為相應(yīng)的螺二氮雜化合物。因而，任意各種N-保護(hù)的3-氮雜環(huán)丁烷酮(其合成如Lall，等，J.Org.Chem.671536(2002)和Marchand，等，Heterocycles 49149(1998)所述)與2-甲基-2-(2-氨基乙基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷反應(yīng)，繼之以脫氧(如上所述)，將生成相應(yīng)被保護(hù)的2，5-二氮雜螺[3.5]壬烷(式1，其中u＝1，v＝1，w＝0，x＝4)。
式1化合物(其中u＝v＝2，w＝0，x＝3)具備1，8-二氮雜螺[4.5]癸烷核心，它可以按照流程7制備。按照Wittekind等，J.Het.Chem.911(1972)所報道的教導(dǎo)，被保護(hù)的4-哌啶酮可以轉(zhuǎn)化為4-硝基哌啶。隨后用丙烯酸乙酯進(jìn)行Michael加成，例如繼之以用阮內(nèi)鎳還原硝基，得到1，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮。這種內(nèi)酰胺可以用適當(dāng)?shù)倪€原劑還原，例如氫化鋁鋰，繼之以除去保護(hù)基團(tuán)，得到可選被取代的1，8-二氮雜螺[4.5]癸烷。利用本文所述方法可以完成任一氮上的芳基化。
式1化合物(其中u＝2，v＝1，w＝x＝2)具備2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷核心，它可以按照流程8制備。按照各種教導(dǎo)(Helv.Chim.Acta 601650(1977)；Smith等，J.Med.Chem.193772(1995)；Elliott等，Biorg.Med.Chem.Lett.81851(1998))，被保護(hù)的4-哌啶酮可以經(jīng)由Wittig烯化作用轉(zhuǎn)化為4-亞哌啶基乙酸酯。隨后用硝基甲烷陰離子進(jìn)行Michael加成，繼之以用阮內(nèi)鎳還原硝基和自發(fā)環(huán)化，得到被保護(hù)的2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮。將被保護(hù)的2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮用還原劑處理，例如氫化鋁鋰，繼之以除去保護(hù)基團(tuán)，得到2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷。利用本文所述方法可以在任一氮上完成芳基化。
流程8 式1化合物(其中u＝2，v＝1，w＝4，x＝0)具備1，8-二氮雜螺[5.5]癸烷核心，可以按照用于類似的1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷的方法制備，用哌啶甲酸酯代替脯氨酸酯。作為替代選擇，可以采用Zhu等，J.Org.Chem.586451(1993)所報道的方法。
式1化合物(其中u＝3，v＝1，w＝1，x＝3)具備2，8-二氮雜螺[5.5]十一烷核心，可以按照Helv.Chim.Acta 361815(1953)、J.Org.Chem.28336(1963)或優(yōu)選Culbertson等，J.Med.Chem.332270(1990)所報道的方法制備。
式1化合物(其中u＝v＝2，w＝x＝2)具備對稱的3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷核心，可以按照Rice等，J.Het.Chem.1125(1964)、US專利3,282,947或J.Med.Chem.862(1965)所報道的方法制備。
本發(fā)明的單一對映體化合物可以借助各種方法制備。一種有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法牽涉使用非對映體鹽拆分。本發(fā)明化合物含有堿性氮原子，將與酸反應(yīng)生成結(jié)晶性鹽。各種酸、羧酸和磺酸，在商業(yè)上可獲得對映體純的形式。實例包括酒石酸、二苯甲?；?與二-對-甲苯甲?；?酒石酸和樟腦磺酸。當(dāng)任意一種這些或其他單一對映體酸與外消旋胺堿反應(yīng)時，生成非對映體鹽。鹽的分步結(jié)晶和隨后堿的再生，導(dǎo)致其對映體拆分。
另一種分離方式牽涉使用手性酸或氯甲酸酯進(jìn)行對映體混合物向非對映體酰胺或氨基甲酸酯的轉(zhuǎn)化。因而，當(dāng)使用二苯基氯磷酸酯使外消旋的7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷與N-(叔丁氧羰基)-S-脯氨酸偶聯(lián)時，(用三氟乙酸)除去保護(hù)基團(tuán)，所得7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷的非對映體脯氨酸酰胺可被液相色譜分離。所分離的酰胺然后借助Edman降解作用轉(zhuǎn)化為(+)與(-)7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷。
也可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法完成單一對映體的選擇性合成。這類方法將因用于構(gòu)造二氮雜螺環(huán)的化學(xué)而異。例如，關(guān)于其中利用脯氨酸衍生物的烷基化生成二氮雜螺系統(tǒng)(例如1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷系統(tǒng)所述)的合成法，可以按照立體有擇方式進(jìn)行脯氨酸的烷基化。因而，可以利用Beck等，Org.Synth.7262(1993)或Wang and Germana s，Synlett33(1999)(和其中的參考文獻(xiàn))所述方法來控制烷基化步驟的立體化學(xué)。當(dāng)使用對映體純的脯氨酸酯(在商業(yè)上可從Aldrich獲得)作為這樣一種過程的原料時，烷基化產(chǎn)物也是單一的對映體。在這類烷基化作用中可以使用多種親電試劑，包括烯丙基鹵，它們已經(jīng)用于裝配涉及本發(fā)明化合物的螺系統(tǒng)(Geninand Johnson，J.Amer.Chem.Soc.1148778(1992))。
橋連的螺環(huán)系統(tǒng)式2化合物(其中u＝1，v＝2，w＝0，x＝0，y＝2，z＝2)具備螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]核心，可以按照流程9制備。利用Fornicola等，J.Org.Chem.633528(1998)所報道的方法，在胺堿的存在下所生成的硝基乙酸乙酯陰離子可以與四氫吡喃-4-酮縮合。在催化氫化條件下同時還原硝基和烯烴，得到2-(4-烷基)甘氨酸酯。這種化合物可以用氫溴酸處理，得到二溴化物，它在堿性條件下環(huán)化為氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸。該酸用乙醇和硫酸處理，得到乙基氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。這種化合物然后用二異丙氨基鋰去質(zhì)子化，再與硝基乙烯進(jìn)行Michael加成，得到乙基氮雜-7-(2-硝基乙基)二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。用阮內(nèi)鎳還原硝基，繼之以自發(fā)環(huán)化，得到螺內(nèi)酰胺。該內(nèi)酰胺用氫化鋁鋰處理，得到螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]，隨后在吡咯烷氮上芳基化，生成本發(fā)明化合物。
流程9 式2化合物(其中u＝1，v＝2，w＝1，x＝0，y＝1，z＝2)具備螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]環(huán)系，可以按照流程10制備。四氫呋喃-3-基甲醇(Aldrich)向3-(溴甲基)四氫呋喃的轉(zhuǎn)化可以通過甲磺酰化和隨后用溴化鋰處理來實現(xiàn)。甘氨酸乙酯與二苯酮亞胺的反應(yīng)得到乙基3-氮雜-4，4-二苯基-丁-3-烯酸酯，它既保護(hù)胺，也活化亞甲基碳朝向烷基化。這種亞胺的烷基化作用可以按照Hansen，J.Org.Chem.63775(1998)的方法進(jìn)行，先用叔丁醇鉀去質(zhì)子化，再與3-(溴甲基)四氫呋喃反應(yīng)。在酸性條件下去保護(hù)，得到所需的2-氨基-3-(四氫呋喃-3-基)丙酸酯。用氫溴酸處理可以實現(xiàn)四氫呋喃環(huán)的打開，得到二溴氨基酸中間體，在堿性條件下加熱后環(huán)化為1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸。這種酸隨后可以用乙醇和硫酸轉(zhuǎn)化為乙基酯。然后用二異丙氨基鋰去質(zhì)子化和與硝基乙烯反應(yīng)，可以進(jìn)行烷基化。隨后用阮內(nèi)鎳還原硝基，繼之以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法的內(nèi)酰胺化，得到螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮。用氫化鋁鋰處理內(nèi)酰胺，得到所需的螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，隨后在吡咯烷氮上芳基化，得到本發(fā)明化合物。
流程10 式2化合物(其中u＝1，v＝2，w＝1，x＝0，y＝2，z＝2)具備螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]核心，可以按照與相應(yīng)的螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]相似的方式制備，參見流程11。借助前面關(guān)于乙基1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯所討論的方法，可以從(4-溴甲基)四氫吡喃生成乙基奎寧環(huán)-2-羧酸酯。必需的4-(溴甲基)四氫吡喃可以按照Burger，等，J.Am.Chem.Soc.725512(1950)、Thomas，等，J.Pharm.Pharmacol.15167(1963)和J.Am.Chem.Soc.1158401(1993)中的方法制備。乙基奎寧環(huán)-2-羧酸酯然后可以用二異丙氨基鋰去質(zhì)子化，再與硝基乙烯反應(yīng)。隨后用阮內(nèi)鎳處理還原硝基繼之以自發(fā)環(huán)化，直接得到螺內(nèi)酰胺，即螺[氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮。這種內(nèi)酰胺然后可以用氫化鋁鋰還原，得到所需的螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]，然后在吡咯烷氮上芳基化。
流程11 替代合成方法可以利用不同的方法生成這些化合物?？梢岳蒙鲜鲡Z催化的偶聯(lián)方案的替代選擇。例如，有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，借助很多常見胺合成法的任意一種可以生成一個或多個含氮環(huán)。因而，芳基胺可以與被保護(hù)的環(huán)狀胺衍生物反應(yīng)(參見流程12)，后者含有兩個反應(yīng)性親電體，生成N-芳基二氮雜螺化合物。多種親電試劑參與這類化學(xué)(例如鹵化物和磺酸酯經(jīng)由親核置換，醛經(jīng)由還原性胺化，酯和其他酸衍生物經(jīng)由酰基取代，繼之以還原)。
流程12 E＝CH2Z(其中Z＝X或磺酸酯)，CHO，CO2R必需的雙親電試劑可以借助很多不同的方法合成。流程2、3和6都體現(xiàn)這類中間體(在與芐胺或氨的反應(yīng)中)。Pedersen，等，J.Org.Chem.586966(1993)和Berkowitz，等，J.Org.Chem.601233(1995)都報道了N-?；?氨基酯的二陰離子的烷基化作用。這些烷基化作用也可以用于N-芳基二氮雜螺化合物的合成。因而，商業(yè)上可獲得(Acros)的乙基2-吡咯烷酮-5-羧酸酯的二陰離子可以用溴乙酸乙酯烷基化，生成乙基5-(乙酯基甲基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸酯。使乙基5-(乙酯基甲基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸酯與芳基胺反應(yīng)，可以生成第二螺環(huán)。所得2-芳基-2，6-二氮雜螺[4.4]壬烷-1，3，7-三酮可以用乙硼烷還原，得到7-芳基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷。依賴于芳基的屬性，可以改變合成步驟的順序。同樣，在特定方法中結(jié)合保護(hù)/去保護(hù)步驟可能是必要的。
多種芳基胺可用在流程12所述手段中。除了氨基吡啶和氨基嘧啶以外，3-氨基異唑也是商業(yè)上可獲得的(Aldrich)。這提供合成N-異唑基二氮雜螺化合物的手段。利用Reiter，J.Org.Chem.522714(1987)所述方法還原相應(yīng)的硝基化合物，可以制備異構(gòu)的4-氨基異唑。5-元芳族環(huán)的其他氨基衍生物的實例包括3-氨基異噻唑，按照Holland，等，J.Chem.Soc.，7277(1965)制備，和4-氨基異噻唑，按照Avalos，等，An.Quim.72922(1976)制備。因而，可以生成本發(fā)明的多種N-芳基二氮雜螺化合物，其中芳基是五-元雜環(huán)。
III.藥物組合物本文所述化合物可以被結(jié)合到藥物組合物中，用于戒煙、治療藥物成癮或者治療或預(yù)防與停藥有關(guān)的肥胖。本文所述藥物組合物包括一種或多種式1或2化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽?？梢圆捎眯饣钚曰衔锏耐庀旌衔锘蚣儗τ丑w。
化合物給藥的方式可以各不相同。組合物優(yōu)選地是口服給藥的(例如以液體形式在溶劑內(nèi)，例如水性或非水性液體，或者在固體載體內(nèi))。優(yōu)選的口服給藥組合物包括丸劑、片劑、膠囊劑、錠劑、糖漿劑和溶液，包括硬明膠膠囊劑和定時釋放膠囊劑。組合物可以被配制成單元劑型，或者多重或亞單元劑量。優(yōu)選的組合物是液體或半固體形式。可以使用包括液體藥學(xué)惰性載體的組合物，例如水，或其他藥學(xué)上可相容的液體或半固體。這類液體和半固體的使用是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
組合物也可以經(jīng)由注射給藥，也就是靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)和腦室內(nèi)。靜脈內(nèi)給藥是優(yōu)選的注射方法。適合于注射的載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，包括5％葡萄糖溶液、鹽水和磷酸鹽緩沖鹽水?；衔镆部梢酝ㄟ^輸注或注射給藥(例如在藥學(xué)上可接受的液體或液體混合物中的懸液或乳液)。
制劑也可以利用其他手段給藥，例如透皮(例如采用透皮貼劑，利用商業(yè)上可從Novartis and Alza Corporation獲得的技術(shù))?？捎糜谕钙そo藥的制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的?；衔镆部梢匀缦陆o藥吸入(例如鼻用氣霧劑，或者采用Brooks等的美國專利No.4,922,901所述類型的遞送裝置，其公開內(nèi)容全文引用在此)；局部(例如洗劑)；或直腸。盡管給予化合物的原始活性化學(xué)品形式是可能的，不過優(yōu)選地呈遞每種化合物的藥物組合物或制劑形式，供高效和有效的給藥。
給予這類化合物的示范方法對技術(shù)人員而言將是顯而易見的。這些制劑的有用性可以依賴于所使用的特定組合物和接受治療的特定受治療者。這些制劑可以含有液體載體，它可以是油性的、水性的、乳化的或者含有某些適合于給藥方式的溶劑。
組合物可以被間歇性或者按遞進(jìn)的、連續(xù)的、恒定的或受控的速率對溫血動物(例如哺乳動物，例如小鼠、大鼠、貓、兔、狗、豬、?；蚝?給藥，但是有利地是對人類給藥的。另外，藥物制劑給藥的天數(shù)和每天次數(shù)可以各不相同。
優(yōu)選地，在給藥后，活性成分相互作用于受治療者體內(nèi)控制多巴胺釋放的受體部位。這些化合物可以是α4β2亞型和影響多巴胺釋放的那些NNR亞型的拮抗劑，只要有效控制多巴胺釋放所需的有效濃度至少在數(shù)量級上小于顯著影響α4β2受體所需濃度。在一種實施方式中，這些化合物是部分拮抗劑，部分拮抗作用允許這些化合物導(dǎo)致相對于完全拮抗劑而言所優(yōu)選的副作用行為。
這些化合物在部分程度上抑制多巴胺釋放的能力是尤其顯著的，這表明這些化合物能夠用于干擾多巴胺報答系統(tǒng)，從而治療受其介導(dǎo)的障礙。這類障礙包括精神作用物質(zhì)濫用、煙草使用和伴隨停藥的增重。
因而，本文所述化合物是可用于治療濫用物質(zhì)依賴的替代選擇，所述濫用物質(zhì)包括酒精、苯丙胺類、巴比妥類、苯并二氮雜類、咖啡因、大麻堿類、可卡因、致幻劑、阿片類、苯環(huán)利定和煙草，和治療進(jìn)食障礙，例如發(fā)生在停藥后的肥胖，同時減少與精神運動刺激劑使用有關(guān)的副作用(激動、失眠、成癮等)。
這些化合物也有利地影響CNS的功能，影響的方式被設(shè)計成優(yōu)化對多巴胺釋放具有作用的有關(guān)受體亞型的作用，同時最小化對肌肉型受體亞型的作用。
優(yōu)選地給予組合物，以便活性成分相互作用于影響或發(fā)生多巴胺產(chǎn)生的區(qū)域。本文所述化合物在非常低的濃度下非常有力地影響多巴胺產(chǎn)生和/或分泌，并且是非常有效的(也就是說，它們在有效的程度上抑制多巴胺產(chǎn)生和/或分泌)。
在某些環(huán)境中，可以采用本文所述化合物作為藥物組合物的一部分，其中含有其他旨在預(yù)防或治療藥物成癮、煙堿成癮和/或肥胖的化合物。除了有效量的本文所述化合物以外，藥物組合物還可以包括各種其他組分作為添加劑或助劑。在有關(guān)環(huán)境中采用的藥學(xué)上可接受的組分或助劑的實例包括抗抑郁劑、抗氧化劑、自由基清除劑、肽類、生長因子、抗生素、制菌劑、免疫抑制劑、抗凝劑、緩沖劑、抗炎劑、退熱劑、定時釋放粘合劑、麻醉劑、甾類、維生素、礦物質(zhì)和皮質(zhì)甾類。這類組分可以提供額外的治療益處，影響藥物組合物的治療作用，或者防止作為藥物組合物給藥結(jié)果而引發(fā)的任何潛在副作用。
化合物的適當(dāng)劑量是有效預(yù)防患者障礙癥狀發(fā)生或者治療一些障礙癥狀的量。“有效量”、“治療量”或“有效劑量”意味著該量足以引起所需的藥理或治療作用，從而有效預(yù)防或治療該障礙。
化合物的有效量是足以穿越受治療者血腦屏障、與受治療者腦中有關(guān)受體部位結(jié)合并且活化有關(guān)煙堿受體亞型(例如拮抗或者在部分程度上拮抗多巴胺產(chǎn)生和/或分泌，從而有效預(yù)防或治療該障礙)的量。障礙的預(yù)防表現(xiàn)為延遲障礙癥狀的發(fā)生。障礙的治療表現(xiàn)為減少與該障礙有關(guān)的癥狀或者改善障礙癥狀的復(fù)發(fā)。優(yōu)選地，有效量足以獲得所需結(jié)果，但是不足以導(dǎo)致可感知的副作用。
有效劑量可以因多種因素而異，例如患者的條件、障礙癥狀的嚴(yán)重性和藥物組合物給藥的方式。就人類患者而言，典型化合物的有效劑量一般要求給予化合物足以減少多巴胺釋放的量，但是該量應(yīng)當(dāng)不足以誘導(dǎo)對骨骼肌和神經(jīng)節(jié)的作用至任意顯著的程度?；衔锏挠行┝慨?dāng)然將因患者而異，但是一般包括開始出現(xiàn)所需治療作用(也就是多巴胺產(chǎn)生和/或分泌被充分降低)的量，但是低于觀察到肌肉作用的量。
在濃度至少大于抑制多巴胺或其他神經(jīng)遞質(zhì)釋放所需的那些的情況下，化合物當(dāng)按照本文所述方法采用有效量時對某些有關(guān)煙堿受體是選擇性的，但是不會顯著活化與不可取副作用有關(guān)的受體。這意味著，在濃度高于抑制多巴胺產(chǎn)生和/或釋放所需的5倍，優(yōu)選高于100倍，更優(yōu)選高于1,000倍的情況下，化合物有效預(yù)防和/或治療藥物成癮、煙堿成癮和/或肥胖(主要但不必是與藥物或煙堿停用有關(guān)的肥胖)的特定劑量在本質(zhì)上對引起某些神經(jīng)節(jié)型煙堿受體活化是無效的。在濃度大于抑制多巴胺產(chǎn)生和/或釋放所需的那些情況下，本文所述某些化合物的這種排除那些負(fù)責(zé)心血管副作用的神經(jīng)節(jié)型受體的選擇性得到這些化合物缺乏活化腎上腺嗜鉻組織煙堿功能的能力的證明。
就人類患者而言，典型化合物的有效劑量一般要求給予化合物的量為至少約1、經(jīng)常至少約10、經(jīng)常至少約25μg/24hr/患者。有效劑量一般不超過約500、經(jīng)常不超過約400、經(jīng)常不超過約300μg/24hr/患者。另外，有效劑量的給藥是這樣的，以便化合物在患者血漿內(nèi)的濃度在正常情況下不超過500ng/mL，經(jīng)常不超過100ng/mL。
本文所述化合物當(dāng)按照本文所述方法采用有效量時能夠在一定程度上預(yù)防CNS障礙的進(jìn)展，改善CNS障礙的癥狀，在一定程度上改善CNS障礙的復(fù)發(fā)。這些化合物的有效量通常低于引起任何可感知的副作用所需閾濃度，例如那些涉及骨骼肌的作用?；衔锟梢栽谥委煷爸薪o藥，其中治療某些CNS障礙，避免某些副作用。理想地，本文所述化合物的有效劑量足以提供所需對CNS的作用，但是不足以(也就是不在足夠高的水平下)提供不可取的副作用。優(yōu)選地，化合物給藥的劑量有效治療CNS障礙，但是小于1/5、經(jīng)常小于1/10引起某些副作用至任意顯著程度所需的量。
最優(yōu)選地，有效劑量是非常低的濃度，在該濃度下觀察到出現(xiàn)最大作用和最小的副作用。濃度被測定為每體積有關(guān)組織的化合物量，通常提供化合物影響細(xì)胞因子產(chǎn)生的程度的量度。通常，這類化合物的有效劑量一般要求給予化合物的量小于5mg/kg患者體重。經(jīng)常，本發(fā)明化合物給藥的量小于約1mg/kg患者體重，通常小于約100μg/kg患者體重，但是經(jīng)常在約10μg至小于100μg/kg患者體重之間。就在低濃度下不誘導(dǎo)對肌肉型煙堿受體的作用的化合物而言，有效劑量為小于5mg/kg患者體重；經(jīng)常，這類化合物給藥的量從50μg至小于5mg/kg患者體重。上述有效劑量通常代表作為單劑給藥或者作為在24小時內(nèi)給藥的一劑或多劑的量。
就人類患者而言，典型化合物的有效劑量一般要求給予化合物的量為至少約1、經(jīng)常至少約10、經(jīng)常至少約25μg/24hr/患者。就人類患者而言，典型化合物的有效劑量要求給予化合物不超過約500、經(jīng)常不超過約400、經(jīng)常不超過約300μg/24hr/患者。另外，有利地給予有效劑量的化合物，以便化合物在患者血漿內(nèi)的濃度在正常情況下不超過500pg/mL，經(jīng)常不超過300pg/mL，經(jīng)常不超過100pg/mL。當(dāng)采用這樣一種方式時，這些化合物是劑量依賴性的，因此當(dāng)采用低濃度時抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生和/或分泌，但是不表現(xiàn)在更高濃度下的那些抑制作用。這些化合物當(dāng)采用低于引發(fā)與副作用有關(guān)的煙堿受體亞型活化至任意顯著程度所需的量時，表現(xiàn)多巴胺產(chǎn)生和/或分泌抑制作用。
IV.使用化合物和/或藥物組合物的方法這些化合物能夠用于治療藥物成癮、煙堿成癮和/或肥胖，例如與停藥有關(guān)的肥胖。這些化合物也能夠用作輔助療法，與控制上述類型疾病和障礙的現(xiàn)有療法聯(lián)合。在這類情形中，優(yōu)選以這樣一種方式給予活性成分，優(yōu)化對多巴胺產(chǎn)生和/或分泌的作用，同時最小化對受體亞型的作用，例如與肌肉和神經(jīng)節(jié)有關(guān)的那些。這可以通過靶向藥物遞送和/或調(diào)節(jié)劑量來完成，以便獲得所需效果，而不滿足實現(xiàn)顯著副作用所需的閾劑量。
這些化合物在不影響α4β2受體的濃度下，具有結(jié)合、在大多數(shù)環(huán)境中拮抗或在部分程度上拮抗患者腦中除α4β2受體以外的一種或多種調(diào)控多巴胺釋放的煙堿受體的能力。因此，這類化合物具有表現(xiàn)煙堿藥理學(xué)的能力，特別是充當(dāng)多巴胺拮抗劑。典型用于實施本發(fā)明的化合物的受體結(jié)合常數(shù)一般超過約0.1nM，經(jīng)常超過約1nM，經(jīng)常超過約10nM。這類典型化合物的受體結(jié)合常數(shù)一般小于約1μM，經(jīng)常小于約100nM，經(jīng)常小于約50nM。受體結(jié)合常數(shù)提供化合物結(jié)合患者某些腦細(xì)胞中一半有關(guān)受體部位的能力的量度。參見Cheng，等，Biochem.Pharmacol.223099(1973)。
這些化合物當(dāng)采用本文所述有效量時，對于某些有關(guān)煙堿受體而言是選擇性的，但是不顯著活化與不可取副作用有關(guān)的受體。這意味著化合物有效抑制多巴胺產(chǎn)生和/或釋放的特定劑量在本質(zhì)上沒有引發(fā)某些神經(jīng)節(jié)型煙堿受體的效果。本發(fā)明化合物排除負(fù)責(zé)心血管副作用的那些受體的選擇性得到這些化合物活化缺乏活化腎上腺嗜鉻組織煙堿功能的能力的證明。
這些化合物證明有微弱的導(dǎo)致表達(dá)肌肉型煙堿乙酰膽堿受體的細(xì)胞制備物中同位素銣離子流出煙堿受體的能力。因而，這些化合物表現(xiàn)極高(也就是大于約100μM)的受體活化常數(shù)或EC50值(也就是提供化合物活化患者骨骼肌中一半有關(guān)受體部位所需濃度的量度)。一般而言，典型的優(yōu)選用于實施本發(fā)明的化合物活化同位素銣離子流出小于由S(-)煙堿所提供的最大值的10％，經(jīng)常小于5％。
因此，這些化合物有效抑制多巴胺產(chǎn)生和/或釋放，能夠用于治療藥物成癮、煙堿成癮和/或肥胖，有效濃度不足以引發(fā)任何可感知的副作用，降低對于據(jù)信反映心血管系統(tǒng)影響的制備物的影響或者對于骨骼肌的影響證明了這一點。因此，這些化合物的給藥提供這樣一種治療窗，其中實現(xiàn)藥物成癮、煙堿成癮和/或肥胖的治療，避免副作用。也就是說，本發(fā)明化合物的有效劑量足以提供所需的多巴胺產(chǎn)生和/或分泌拮抗作用，但是不足以(也就是不以足夠高的水平)提供不可取的副作用。優(yōu)選地，這些化合物在給予小于1/3、經(jīng)常小于1/5、經(jīng)常小于1/10的足以導(dǎo)致任何副作用至顯著程度的量之后，導(dǎo)致藥物成癮、煙堿成癮和/或肥胖的治療。
下列實施例供闡述本發(fā)明，不應(yīng)被解釋為限制發(fā)明。在這些實施例中，所有份數(shù)和百分比均以重量計，另有注解除外。反應(yīng)收率以摩爾百分比報道。在下列實施例中使用若干商業(yè)上可獲得的原料。3-溴吡啶、3，5-二溴吡啶、5-溴煙酸、5-溴嘧啶和4-戊烯-2-醇來自AldrichChemical Company或Lancaster Synthesis Inc。2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶購自Maybridge Chemical Company Ltd。(R)-(+)-氧化丙烯來自Fluka Chemical Company，(S)-(-)-氧化丙烯來自AldrichChemical Company。柱色譜使用Merck硅膠60(70-230目)或氧化鋁(活化，中性，Brockmann I，標(biāo)準(zhǔn)級，約150目)。壓力反應(yīng)在帶有Ace-Thread的重質(zhì)玻璃壓力試管(185mL容量)中進(jìn)行，活塞閥門可從Ace Glass Inc獲得。通常利用高溫硅油浴加熱反應(yīng)混合物，溫度表示油浴溫度。在下列實施例中使用下列縮寫CHCl3表示氯仿，CH2Cl2表示二氯甲烷，CH3OH表示甲醇，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺，EtOAc表示乙酸乙酯，THF表示四氫呋喃，Et3N表示三乙胺。
V.測定法結(jié)合測定法按照Dull等的U.S.專利No.5,597,919所述技術(shù)測定這些化合物結(jié)合有關(guān)受體部位的能力。利用Cheng等，Biochem.Pharmacol.223099(1973)的方法從IC50值計算抑制常數(shù)(Ki值)。就α4β2亞型而言，本申請中每種實施例的Ki值小于1μM，表明本發(fā)明化合物與該受體緊密結(jié)合。
Log P值的測定Log P值用于評估化合物穿越血腦屏障的相對能力(Hansch，等，J.Med.Chem.111(1968))，利用Molecular Simulations，Inc的Cerius2軟件包3.5版計算之。
多巴胺釋放的測定利用Dull等的U.S.專利No.5,597,919所述技術(shù)測量多巴胺釋放。釋放以導(dǎo)致最大效應(yīng)的(S)-(-)-煙堿濃度下所得釋放百分比表示。所報道的EC50值以nM表示，Emax代表在百分比基礎(chǔ)上相對于(S)-(-)-煙堿而言的釋放量。
多巴胺釋放的拮抗作用也可以利用下列文獻(xiàn)所述測定法評價Grady等，“Characterization of nicotinic receptor mediated[3H]dopamine release from synaptosomes prepared from mousestriatum，”J.Neurochem.59848-856(1992)和Soliakov andWonnacott，“Voltage-sensitive Ca2+channels involved innicotinic receptor-mediated[3H]dopamine release from ratstriatal synaptosomes，”J.Neurochem.67163-170(1996)。
銣離子釋放的測定利用Bencherif等，JPET 2791413-1421(1996)所述技術(shù)測量銣的釋放。所報道的EC50值以nM表示，Emax值代表在百分比基礎(chǔ)上相對于300μM四甲基銨離子而言的銣離子釋放量。
肌肉受體相互作用的測定按照Dull等的U.S.專利No.5,597,919所述技術(shù)進(jìn)行這些化合物與肌肉受體相互作用的測定。個別化合物的最大活化(Emax)被測定為由(S)-(-)-煙堿所誘導(dǎo)的最大活化的百分比。所報道的Emax值代表在百分比基礎(chǔ)上相對于(S)-(-)-煙堿而言的釋放量。
神經(jīng)節(jié)受體相互作用的測定按照Dull等的U.S.專利No.5,597,919所述技術(shù)進(jìn)行這些化合物與神經(jīng)節(jié)受體相互作用的測定。個別化合物的最大活化(Emax)被測定為由(S)-(-)-煙堿所誘導(dǎo)的最大活化的百分比。所報道的Emax值代表在百分比基礎(chǔ)上相對于(S)-(-)-煙堿而言的釋放量。
選擇性利用已知方法比較這些化合物與不同受體的結(jié)合，可以評價這些化合物對于既定受體的選擇性。
VI.合成實施例下列合成實施例供闡述本發(fā)明，不應(yīng)被解釋為限制發(fā)明。在這些實施例中，所有份數(shù)和百分比均以重量計，另有注解除外。反應(yīng)收率以摩爾百分比報道。
實施例1樣品No.1是7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷二鹽酸鹽，按照下列技術(shù)制備硝基乙烯按照Ranganathan，等，J.Org.Chem.451185(1980)所報道的方法制備硝基乙烯。
2-(2-硝基乙基)-1-芐基吡咯烷-2-羧酸乙基酯在氮氣氛下，將二異丙胺(4.34g，6.01mL，42.9mmol)的無水THF(50mL)溶液在冰浴中冷卻，用注射器加入正丁基鋰(17.1mL 2.5M己烷溶液，42.8mmol)。除去冰浴，先將二異丙氨基鋰溶液升溫至環(huán)境溫度，再用套管轉(zhuǎn)移至攪拌著的乙基(S)-N-芐基吡咯烷-2-羧酸酯(10.0g，42.9mmol)(Fluka)的無水THF(50mL)溶液中，保持在-78℃氮下。加入歷時10min。在-78℃下攪拌另外30min后，將烯醇化物溶液(經(jīng)由套管)用硝基乙烯(3.13g，42.9mmol)的無水THF(20mL)溶液處理。然后將混合物在-78℃下攪拌1h。然后加入飽和氯化銨水溶液(在-78℃下)，將混合物升溫至環(huán)境溫度，用乙酸乙酯萃取(4×30mL)。將萃取液干燥(K2CO3)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。殘余物經(jīng)過Merck硅膠60(70-230目)柱色譜純化，用9∶1(v/v)己烷/乙酸乙酯洗脫。濃縮所選擇的級分，得到10.0g(76.3％)粘性黃褐色油。
6-芐基-2，6-二氮雜螺[4.4]壬烷-1-酮在氫化瓶中，將阮內(nèi)鎳(～2g)加入到乙基2-(2-硝基乙基)-1-芐基吡咯烷-2-羧酸酯(6.00g，19.6mmol)的絕對乙醇(200mL)溶液中。在Parr氫化儀器中，將混合物在氫氣氛(50psi)下?lián)u動12h，通過C鹽墊過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。GCMS分析表明氫化產(chǎn)物是伯胺與胺向酯環(huán)化所得內(nèi)酰胺的混合物。將該混合物溶于甲苯(150mL)。加入催化量的對-甲苯磺酸(～30mg)，在氮氣氛下將混合物在回流下加熱24h。蒸發(fā)甲苯后，殘余物(根據(jù)GCMS，現(xiàn)在完全是內(nèi)酰胺)結(jié)晶，得到4.20g(93.1％)黃褐色固體(mp152-153℃)。
1-芐基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷在氬下，將氫化鋁鋰(1.98g，52.2mmol)逐份加入到冰浴冷卻的6-芐基-2，6-二氮雜螺[4.4]壬烷-1-酮(4.00g，17.4mmol)的無水THF(100mL)溶液中。用回流冷凝器代替加液漏斗，將混合物在回流下加熱24h。將混合物冷卻至0℃，用10M氫氧化鈉水溶液逐滴處理(小心放熱反應(yīng))，直至氫的放出停止和鋁酸鹽為顆粒狀。將混合物在0℃下攪拌1h，通過C鹽過濾。將濾液干燥(K2CO3)，濃縮，留下3.60g(95.7％)粘性無色液體。
1-芐基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷在氬下，將1-芐基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(2.00g，9.26mmol)、3-溴吡啶(1.38g，8.73mmol)、叔丁醇鉀(2.50g，22.3mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.318g，0.347mmol)、2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.324g，0.520mmol)與無水甲苯(50mL)的混合物置于壓力試管中。將混合物在90℃(浴溫)下攪拌和加熱24h，冷卻。加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(6×25mL)。將萃取液干燥(K2CO3)，濃縮。殘余物經(jīng)過Merck硅膠60(70-230目)柱色譜處理，用6∶4(v/v)氯仿/丙酮洗脫，濃縮所選擇的級分后得到1.80g(66.2％)淺褐色油。
7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷二鹽酸鹽將鹽酸水溶液(0.5mL，12M)和10％披鈀碳(0.100g)加入到1-芐基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(1.0g，3.41mmol)的甲醇(30mL)溶液中。在Parr氫化儀器中，將混合物在氫氣氛(50psi)下?lián)u動24h，通過C鹽過濾。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮濾液，經(jīng)過Merck硅膠60(70-230目)柱色譜處理。用0.01∶1∶9(v/v)氨水/甲醇/氯仿洗脫，濃縮所選擇的級分，得到0.650g(93.8％)粘性褐色的油。將一部分(300mg，1.48mmol)該產(chǎn)物用鹽酸水溶液(2mL)處理。借助反復(fù)用小體積乙醇(～5mL)處理和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，共沸除去水。使所得固體從熱異丙醇中重結(jié)晶，得到360mg(88.2％)微細(xì)的黃褐色晶體。
實施例2樣品2是1-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷二鹽酸鹽，按照下列技術(shù)制備6-芐基-2，6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁基酯將二碳酸二叔丁酯(1.45g，6.64mmol)加入到1-芐基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(1.30g，6.01mmol)與三乙胺(1mL)的二氯甲烷(25mL)溶液中，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將混合物倒在飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)上，用氯仿萃取(4×25mL)。將萃取液干燥(K2CO3)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。殘余物經(jīng)過Merck硅膠60(70-230目)柱色譜處理，洗脫，濃縮所選擇的級分后得到1.85g(97.4％)粘性無色的油。
2，6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁基酯將6-芐基-2，6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁基酯(1.70g，5.37mmol)的甲醇(30mL)溶液與10％披鈀碳(50mg)混合。在Parr氫化儀器中，將混合物在氫氣氛(50psi)下?lián)u動8h，通過C鹽過濾。借助旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和高真空處理濃縮濾液，留下1.26g粘性淺褐色油(＞100％)，純度足以用于隨后的反應(yīng)。
6-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁基酯在氬下，將2，6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁基酯(1.00g，～4.4mmol)、3-溴吡啶(0.736g，4.66mmol)、叔丁醇鉀(1.22g，10.9mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.155g，0.169mmol)、2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.158g，0.254mmol)與無水甲苯(25mL)的混合物置于壓力試管中。將混合物在180℃(浴溫)下攪拌和加熱8h，冷卻。薄層分析表明發(fā)生非常微小的轉(zhuǎn)化。加入第二批所有試劑，數(shù)量與第一批相等，除了向壓力試管加入叔丁基2，6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯以外，將試管返回到加熱浴達(dá)另外8h。似乎仍然發(fā)生相對微小的反應(yīng)，因此加入第三批試劑，繼續(xù)加熱(180℃)達(dá)第三個8h。加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(6×25mL)。將萃取液干燥(K2CO3)，濃縮。殘余物經(jīng)過Merck硅膠60(70-230目)柱色譜處理，用6∶4(v/v)氯仿/丙酮洗脫，濃縮所選擇的級分后得到150mg(～11％)淺褐色油。
1-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷二鹽酸鹽將叔丁基6-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(100mg，0.330mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液與1mL 12M鹽酸在環(huán)境溫度下迅速攪拌1h，在此期間兩相混合物變?yōu)閱蜗?。蒸發(fā)二氯甲烷，將殘余物溶于水(3mL)，用碳酸鉀調(diào)至強堿性(pH 9)。將混合物用氯化鈉飽和，用氯仿萃取(4×10mL)。將萃取液干燥(K2CO3)，濃縮，先旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，再高真空處理。根據(jù)GCMS，所得粘性褐色的油是98％純的，重50mg(73％)。將該游離堿樣品(40mg，0.20mmol)溶于10滴12M鹽酸。借助反復(fù)用小體積乙醇(～5mL)處理和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，共沸除去水。使所得固體從熱異丙醇中重結(jié)晶，得到40mg(72％)微細(xì)的黃褐色晶體(mp170-175℃)。
實施例3樣品3是1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，按照下列技術(shù)制備1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷將7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(30mg，0.15mmol)溶于98％甲酸(0.5mL)和甲醛(1mL，28％水溶液)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)8h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化至pH9-10，用氯仿萃取(4×3mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到30mg所需化合物(93.6％)，為淺褐色液體。
實施例4樣品4是1-甲基-7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，按照下列技術(shù)制備5-溴-3-乙氧基吡啶在氮氣氛下，在0-5℃下將鈉(4.60g，200mmol)加入到絕對乙醇(100mL)中，使攪拌著的混合物歷經(jīng)18h升溫至環(huán)境溫度。向所得溶液加入3，5-二溴吡啶(31.5g，133mmol)，繼之以DMF(100mL)。將混合物在70℃下加熱48h。將褐色混合物冷卻，倒入水(600mL)中，用醚萃取(3×500mL)。合并醚萃取液，干燥(Na2SO4)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。經(jīng)過真空蒸餾純化，得到22.85g(85.0％)油，在2.8mmHg下的bp89-90℃(文獻(xiàn)值為在5mmHg下的bp111℃，參見K.Clarke，等，J.Chem.Soc.1885(1960))。
1-芐基-7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷在裝有磁攪拌桿的50mL圓底燒瓶中，將1-芐基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(500.0mg，2.4mmol)溶于無水甲苯(15mL)。向溶液通入緩慢的氮流。向攪拌著的溶液加入3-溴-5-乙氧基吡啶(513.8mg，2.55mmol)、叔丁醇鉀(1039.0mg，9.26mmol)、外消旋-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘(86.4mg，0.14mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(63.6mg，0.06mmol)，同時繼續(xù)用氮凈化。中斷氮流，將燒瓶密封，在90℃下加熱8h。將反應(yīng)冷卻，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將所得殘余物懸浮在飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)中，用氯仿萃取(4×25mL)。合并有機萃取液，干燥(Na2SO4)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至濃稠的深色物。經(jīng)過柱色譜純化，使用甲醇/氯仿(2∶98，v/v)作為洗脫劑，得到0.54g所需化合物，為淺褐色粘性液體(69％)。
7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷在壓力瓶中，向1-芐基-7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(540mg，1.6mmol)的乙醇(25mL)溶液加入濃HCl(1mL)和Pearlman催化劑(Pd(OH)2，20％披鈀碳，50mg)。將溶液在50psi氫氣下?lián)u動8h。通過C鹽過濾除去催化劑，濾餅用乙醇(20mL)洗滌。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化至pH 8-9。加入固體氯化鈉(2g)，混合物用氯仿萃取(4×20mL)。合并氯仿萃取液，干燥(Na2SO4)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到360.7mg所需化合物，為淺褐色粘性液體(91.1％)。
1-甲基-7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷在氮下，向攪拌著的7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(360.4mg，1.4mmol)在37％甲醛水溶液(4mL)中的溶液加入98％甲酸(2mL)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)8h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化至pH 8-9，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(Na2SO4)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到粘性褐色液體。利用Kugelrohr儀器蒸餾(2mm，180℃)，得到非常淺的奶油色糖漿物(340mg，89.3％)。
實施例5樣品5是1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，按照下列技術(shù)制備3-溴-5-苯氧基吡啶在0℃氮下，將氫化鈉(1.35g 80％礦物油分散體，45.0mmol)加入到攪拌著的苯酚(4.26g，45.3mmol)的DMF(30mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌3h，用3，5-二溴吡啶(4.0g，16.9mmol)處理，在100℃下加熱48h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水(100mL)與5M氫氧化鈉(10mL)的混合物，用醚萃取(3×60mL)。合并醚萃取液，干燥(Na2SO4)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至淡黃色半固體(4.9g)。經(jīng)過硅膠(200g)色譜處理，以己烷/乙酸乙酯/氯仿(8∶1∶1，v/v)作為洗脫劑，得到2.86g(68％收率)無色的油。
1-芐基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷在裝有磁攪拌桿的50mL圓底燒瓶中，將1-芐基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(500.0mg，2.4mmol)溶于無水甲苯(15mL)。向溶液通入緩慢的氮流。向攪拌著的溶液加入3-溴-5-苯氧基吡啶(636.8mg，2.55mmol)、叔丁醇鉀(1039.0mg，9.26mmol)、外消旋-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘(86.4mg，0.14mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(63.6mg，0.06mmol)，同時繼續(xù)用氮凈化。中斷氮流，將燒瓶密封，在90℃下加熱8h。將反應(yīng)冷卻，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將所得殘余物懸浮在飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)中，用氯仿萃取(4×25mL)。合并有機萃取液，干燥(Na2SO4)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至濃稠的深色物。經(jīng)過柱色譜純化，使用甲醇/氯仿(2∶98，v/v)作為洗脫劑，得到0.70g所需化合物，為淺褐色粘性液體(78.6％)。
7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷在壓力瓶中，向1-芐基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(690mg，1.79mmol)的乙醇(25mL)溶液加入濃HCl(1mL)和Pearlman催化劑(Pd(OH)2，20％披鈀碳，50mg)。將溶液在50psi氫氣下?lián)u動8h。通過C鹽過濾除去催化劑，濾餅用乙醇(20mL)洗滌。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化至pH 8-9。加入固體氯化鈉(2g)，溶液用氯仿萃取(4×20mL)。合并氯仿萃取液，干燥(Na2SO4)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到490mg所需化合物，為淺褐色粘性液體(92.7％)。
1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷在氮下，向攪拌著的7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(420mg，1.42mmol)在37％甲醛水溶液(5mL)中的溶液加入98％甲酸(3mL)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)8h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化至pH 8-9，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(Na2SO4)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到濃稠褐色粘性液體。利用Kugelrohr儀器蒸餾(2mm，180℃)，得到非常淡的奶油色糖漿物(400mg，90.9％)。
1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷二鹽酸鹽將1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(200mg，0.65mmol)溶于濃HCl(1mL)，聲波處理5min。反復(fù)用少量乙醇共沸蒸發(fā)，除去過量酸和水。得到淡黃色固體。將該固體溶于微量絕對乙醇(～1mL)，然后滴加醚，直至溶液變得不透明。在冰箱中冷卻過夜，生成奶油色晶體，過濾，用醚洗滌，在真空烘箱中干燥，得到210mg(85.4％)純的二鹽酸鹽，m.p.180-191℃。
實施例6樣品6是1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]二鹽酸鹽，按照下列技術(shù)制備(3-氧雜環(huán)戊烷基)甲基甲磺酸酯在0℃N2氣氛下，向攪拌著的(3-氧雜環(huán)戊烷基)甲烷-1-醇(25g，245mmol)與三乙胺(34.37mL，245mmol)的無水二氯甲烷(250mL)溶液滴加甲磺酰氯(18.94mL，245mmol)。升溫至室溫后，將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后加入飽和NaHCO3溶液(100mL)，將混合物攪拌另外30min。分離兩相混合物，棄去有機層。水層用二氯甲烷萃取(3×25mL)，合并二氯甲烷萃取液，干燥(Na2SO4)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到42.16g(3-氧雜環(huán)戊烷基)甲基甲磺酸酯(99％)，為淺褐色液體。
3-(溴甲基)氧雜環(huán)戊烷向攪拌著的(3-氧雜環(huán)戊烷基)甲基甲磺酸酯(42.16g，239.5mmol)的無水丙酮(600mL)溶液加入溴化鋰(101.7g，1198mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)3h，然后冷卻，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于水(200mL)，用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到淺褐色液體。在70℃和1mm壓力下蒸餾，得到33.00g(86.77％)3-(溴甲基)氧雜環(huán)戊烷，為無色液體。
3-氮雜-4，4-二苯基-丁-3-烯酸甲酯在室溫N2下，向攪拌著的甘氨酸甲酯鹽酸鹽(17.49g，139mmol)的無水二氯甲烷(150mL)溶液一次性加入二苯基亞胺(25.00g，137mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌24h，在此期間沉淀出氯化銨。加入水(20mL)，分離各層。有機層用飽和Na2CO3溶液(2×20mL)和鹽水(20mL)洗滌。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到～35g濃稠淺褐色糖漿物(99％純)，收率～100％。無需進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)。
3-(3-氧雜環(huán)戊烷基)-2-氨基丙酸甲酯在N2下，向攪拌著的3-氮雜-4，4-二苯基-丁-3-烯酸甲酯(23.00g，90mmol)的無水DMF(25mL)與甲苯(25mL)溶液一次性加入叔丁醇鉀(10.20g，90mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌15min；顏色從黃色變?yōu)樯罴t褐色。然后歷經(jīng)30min經(jīng)由套管加入3-(溴甲基)氧雜環(huán)戊烷(15g，90mmol)的DMF(20mL)與無水甲苯(20mL)溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌另外16h。然后向反應(yīng)混合物加入1N HCl(100mL)，攪拌另外30min?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3×50mL)。將水層用固體K2CO3堿化至pH 8-9，然后用固體NaCl飽和，用乙酸乙酯萃取(4×50mL)。合并乙酸乙酯萃取液，干燥(K2CO3)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到3-(3-氧雜環(huán)戊烷基)-2-氨基丙酸甲酯(10g，59.37％)，為褐色液體。
1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯將3-(3-氧雜環(huán)戊烷基)-2-氨基丙酸甲酯(6.00g，3.46mmol)置于密封的壓力試管中，然后加入48％HBr水溶液(20mL)，溶液用HBr氣飽和。將試管小心地密封，在110-120℃下加熱8h。然后將反應(yīng)冷卻，內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至含有20mL水的250mL圓底燒瓶。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去過量酸，得到半固體褐色物。然后在0℃下加入30％氫氧化銨水溶液(150mL)，將混合物在輕微回流下加熱4h。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到褐色固體，然后溶于絕對乙醇(50mL)。加入濃H2SO4(10mL)，使溶液回流8h。將內(nèi)容物在冰浴中冷卻，然后用濃NaHCO3溶液堿化至pH8-9，用氯仿萃取(4×40mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，過濾，濃縮，得到褐色-黑色液體，利用Kugelrohr儀器蒸餾(1mm，140℃)，得到無色液體(4g，68.25％)，為1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯的內(nèi)外異構(gòu)體混合物。
1-氮雜-2-(硝基乙基)二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯在0℃N2氣氛下，從二異丙胺(2.078g，20.53mmol)與正丁基鋰(8.21mL，20.53mmol)的無水THF(20mL)溶液制備二異丙氨基鋰(LDA)。在-78℃N2氣氛下，歷經(jīng)15min經(jīng)由套管向攪拌著的1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯的內(nèi)外異構(gòu)體混合物(2.67g，15.79mmol)的無水THF(35mL)溶液加入LDA溶液。將反應(yīng)混合物攪拌另外40min。然后歷經(jīng)15min經(jīng)由套管向反應(yīng)混合物滴加硝基乙烯(1.45g，20.53mmol)的無水THF(20mL)溶液。在-78℃下攪拌2h后，加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取(5×25mL)，干燥(Na2SO4)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到3.82g所需產(chǎn)物(86％純)，為淺褐色液體，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
2′H-螺[氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮在氫解瓶中，將1-氮雜-2-(硝基乙基)二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯(3.82g，86％純，15.78mmol)溶于乙醇(50mL)。加入催化量的阮內(nèi)鎳，在Parr儀器上對混合物進(jìn)行50psi氫解達(dá)16h。通過C鹽塞過濾除去催化劑，用乙醇(20mL)洗滌。加入催化量(5mg)的對-甲苯磺酸，使反應(yīng)混合物回流12h。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到淺褐色固體。將其溶于濃NaHCO3溶液(10mL)，用NaCl飽和，用氯仿萃取(4×40mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到淺褐色固體。經(jīng)過柱色譜純化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(9∶1∶0.01，v/v)作為洗脫劑，得到1.96g(75％)2′H-螺[氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮，為奶油色固體(m.p.98℃)。
螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]在0℃N2氣氛下，向2′H-螺[氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮(1.00g，6.02mmol)的無水THF(20mL)溶液加入氫化鋁鋰(647mg，17.7mmol)，將混合物回流24h。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，然后加入醚(20mL)。滴加5M NaOH溶液淬滅過量氫化物。通過C鹽塞過濾除去所得固體鋁酸鹽。將濾液干燥(Na2SO4)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到800mg螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，為無色液體(87.43％)。
1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]二鹽酸鹽在用氬沖洗過的密封試管中，將螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](300mg，1.98mmol)、3-溴吡啶(344mg，2.18mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(54.57mg，0.0654mmol)、外消旋-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘(74.22mg，0.131mmol)與叔丁醇鉀(668.8mg，5.96mmol)在無水甲苯(20mL)中的混合物在90℃下加熱8h。將反應(yīng)冷卻至0℃，內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至100mL圓底燒瓶。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于飽和NaHCO3溶液(10mL)，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到深色糖漿物。經(jīng)過柱色譜純化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作為洗脫劑，得到350mg(79.0％)1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，為淺褐色糖漿物。將一部分游離堿(200mg)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，從異丙醇和乙醇中結(jié)晶，得到200mg(76％)淺褐色固體(m.p.232°-236℃)。
實施例7樣品7是1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，按照下列技術(shù)制備1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]在氬下，將螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](50mg，0.3mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(9mg，0.009mmol)、外消旋-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘(12mg，0.018mmol)、叔丁醇鉀(147mg，1.2mmol)與5-溴-3-乙氧基吡啶(73mg，0.36mmol)在無水甲苯(5mL)中的混合物置于密封的試管中，在160℃下加熱17h。將反應(yīng)冷卻至0℃，內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至100mL圓底燒瓶。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于飽和NaHCO3溶液(10mL)，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到深色糖漿物。經(jīng)過柱色譜純化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作為洗脫劑，得到28mg(27％)1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，為粘性褐色的油。
實施例8樣品8是1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，按照下列技術(shù)制備
1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]在密封的試管中，將螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](50mg，0.3mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(9mg，0.009mmol)、外消旋-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘(12mg，0.018mmol)、叔丁醇鉀(147mg，1.3mmol)與5-溴-3-苯氧基吡啶(90mg，0.36mmol)在無水甲苯(5mL)中的混合物在160℃氬下加熱17h。將反應(yīng)冷卻至0℃，內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至100mL圓底燒瓶。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于飽和NaHCO3溶液(10mL)，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到深色糖漿物。經(jīng)過柱色譜純化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作為洗脫劑，得到55.8mg 1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](5 2％)，為粘性黃褐色油。
實施例9樣品9是1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，按照下列技術(shù)制備1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]在氬下，將螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](100mg，0.06mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(18mg，0.0018mmol)、外消旋-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘(24mg，0.0036mmol)、叔丁醇鉀(300mg，2.6mmol)與5-溴嘧啶(114mg，0.7mmol)在無水甲苯(10mL)中的混合物置于密封的試管中，在125℃下加熱17h。將反應(yīng)冷卻至0℃，內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至100mL圓底燒瓶。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于飽和NaHCO3(10mL)，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到深色糖漿物。經(jīng)過柱色譜純化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作為洗脫劑，得到49.0mg1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](32％)，為粘性褐色的油。
實施例10
樣品10是1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]，按照下列技術(shù)制備奎寧環(huán)-2-羧酸乙酯按照Ricciard i和Doukas所述方法(Heterocycles 24971(1986))制備用于這種合成的奎寧環(huán)-2-羧酸乙酯。我們也已制備了奎寧環(huán)-2-羧酸乙酯，利用類似于1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯的合成所用化學(xué)法，但是使用4-(溴甲基)烷代替3-(溴甲基)氧雜環(huán)戊烷。
2-(2-硝基乙基)奎寧環(huán)-2-羧酸乙酯在0℃N2下，從二異丙胺(193.53mg，1.91mmol)和正丁基鋰(0.764mL，1.91mmol)制備二異丙氨基鋰。在-78℃下，將其經(jīng)由套管加入到攪拌著的乙基奎寧環(huán)-2-羧酸酯(320mg，1.74mmol)的無水THF(10mL)溶液中。1h后，向反應(yīng)混合物滴加硝基乙烯(140.41mg，1.91mmol)的THF(5mL)溶液。在-78℃下攪拌2h后，加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取(5×25mL)，干燥(Na2SO4)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到325mg(70％純)乙基2-(2-硝基乙基)奎寧環(huán)-2-羧酸酯，為淺褐色液體，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
2′H-螺[氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮在Parr儀器上，對2-(2-硝基乙基)奎寧環(huán)-2-羧酸乙酯(320mg)的乙醇(10mL)溶液進(jìn)行50psi氫解達(dá)16h，使用阮內(nèi)鎳作為催化劑。通過C鹽塞過濾除去催化劑，用乙醇(20mL)洗滌。加入催化量(5mg)的對-甲苯磺酸，使反應(yīng)混合物回流12h。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到淺褐色固體。將其溶于濃NaHCO3溶液(10mL)，用NaCl飽和，用氯仿萃取(4×40mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到淺褐色固體。經(jīng)過色譜純化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作為洗脫劑，得到120mg(38.2％)所需化合物，為淺奶油色固體(m.p.103-105℃)。
螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]在0℃N2氣氛下，向2′H-螺[氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮(100mg，0.55mmol)的無水THF(10mL)溶液加入氫化鋁鋰(74mg，1.94mmol)，使混合物回流24h。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，然后加入醚(20mL)。滴加5M NaOH溶液淬滅過量氫化物。通過C鹽塞過濾除去所得固體鋁酸鹽。將濾液干燥(Na2SO4)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到83mg螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]，為無色液體(90％)。
1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]在氬下，將攪拌著的螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷](80mg，0.48mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(26.47mg，0.024mmol)、外消旋-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘(30mg，0.048mmol)與叔丁醇鉀(215mg，1.92mmol)的無水甲苯(15mL)溶液置于密封的試管中，在90℃下加熱16h。將反應(yīng)冷卻至0℃，內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至100mL圓底燒瓶。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于飽和NaHCO3(10mL)，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到深色糖漿物。經(jīng)過柱色譜純化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作為洗脫劑，得到102mg(85.7％)1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]，為淺褐色糖漿物。
實施例11樣品11是1′-(3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]，按照下列技術(shù)制備2-(2H，3H，5H-4-烯基)-2-硝基乙酸乙酯在0℃氮下，向無水THF(20mL)緩慢加入四氯化鈦(7.59g，40mmol)，制備2M四氯化鈦的THF溶液。然后向所得溶液加入硝基乙酸乙酯(2.66g，20mmol)，將混合物攪拌5min。下面，一次性加入四氫-4H-吡喃-4-酮(2.00g，20mmol)。然后在0℃下歷經(jīng)2h滴加1.0M N-甲基嗎啉的THF溶液(8.09g，80mmol)。然后使混合物升溫至室溫，攪拌18h。然后倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(5×40mL)。合并萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。濃稠褐色糖漿物經(jīng)過柱色譜純化，使用乙酸乙酯∶己烷(1∶9，v/v)作為洗脫劑，得到3.00g純化合物，為淺褐色糖漿物(70％)。
2-(4-烷基)-2-氨基乙酸乙酯將阮內(nèi)鎳(～2g)加入到2-(2H，3H，5H-4-烯基)-2-硝基乙酸乙酯(2.50g，11.62mmol)的乙醇(50mL)與濃HCl(1mL)溶液中。在Parr儀器上對混合物進(jìn)行50psi氫解達(dá)18h。小心通過C鹽塞過濾除去催化劑。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物用飽和NaHCO3水溶液堿化至pH8-9，然后用NaCl飽和，用氯仿萃取(4×25mL)。合并萃取液，經(jīng)K2CO3干燥，過濾，濃縮，得到2.40g(～100％)所需化合物，為黃褐色液體。
1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸鹽酸鹽在壓力試管中，將2-(烷基)-2-氨基乙酸乙酯(1.50g，8.02mmol)溶于48％HBr(10mL)，用HBr氣飽和。將試管小心地密封，在120-130℃下加熱12h。將反應(yīng)冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移至250mL圓底燒瓶，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去酸。將深色殘余物溶于30％氨溶液(50mL)。將該混合物在室溫下攪拌5h，直至完全環(huán)化為所需的酸。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去氨溶液，得到淺褐色固體，將其重新溶于5mL水，在離子交換樹脂上純化，使用水和氨(30％水溶液)作為洗脫劑。合并含有所需酸的含氨級分，濃縮，得到純的酸，轉(zhuǎn)化為HCl鹽，從異丙醇和二乙醚中結(jié)晶，得到1.21g(85％)奶油色固體(m.p.232℃變?yōu)楹稚?，?53-254℃下熔化)。
1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯使1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸鹽酸鹽(1.20g，6.76mmol)的絕對乙醇(10mL)與濃硫酸(2mL)溶液回流8h。將反應(yīng)混合物冷卻，然后用飽和NaHCO3水溶液堿化至pH 8-9。將溶液用固體NaC l飽和，用氯仿萃取(4×20mL)。合并氯仿萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到淺褐色液體。經(jīng)過Kugelrohr蒸餾純化(120℃，2.5mm壓力)，得到1.00g(90％)無色液體。
1-氮雜-7-(2-硝基乙基)二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯在0℃N2氣氛下，向二異丙胺(431.1mg，6.26mmol)的無水THF(5mL)溶液加入正丁基鋰(1.70mL，6.26mmol)，制備二異丙氨基鋰。將反應(yīng)在室溫下攪拌15min，然后在-78℃N2氣氛下經(jīng)由套管轉(zhuǎn)移至攪拌著的乙基1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯(600mg，3.55mmol)的THF(20mL)溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30min，然后經(jīng)由套管加入硝基乙烯(285.3mg，3.91mmol)的THF(10mL)溶液，將反應(yīng)在-78℃下攪拌另外2h。然后用飽和NH4Cl溶液(10mL)淬滅反應(yīng)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，然后用乙酸乙酯萃取(4×20mL)。合并級分，干燥(K2CO3)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到650mg淺褐色液體。經(jīng)過柱色譜純化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(8∶2，v/v)洗脫，得到600mg(85％)黃褐色液體。
2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]-2′-酮將乙基1-氮雜-7-(2-硝基乙基)二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯(550mg，2.27mmol)溶于乙醇(25mL)，在50psi下氫解18h，使用阮內(nèi)鎳作為催化劑。通過C鹽塞過濾除去催化劑。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將所得殘余物溶于甲苯(50mL)，加入催化量的對-甲苯磺酸(10mg)。使溶液回流12h，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物加入到飽和NaHCO3溶液(10mL)中，用氯仿萃取(5×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過柱色譜純化，使用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(9∶1∶0.01，v/v)作為洗脫劑，得到320mg(85％)純化合物，為奶油色濃稠糖漿物。
2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]在0℃N2下，向攪拌著的2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]-2′-酮(300mg，1.80mmol)的無水THF(30mL)溶液加入LiAlH4(274.33mg，7.22mmol)。除去冰浴，使反應(yīng)混合物回流24h。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入二乙醚(20mL)，滴加5M NaOH，同時恒定攪拌，直至所有未反應(yīng)的LiAlH4固化。通過C鹽過濾反應(yīng)混合物，然后將濾液干燥(K2CO3)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到250mg(70％)無色糖漿物。
1’-(3-吡啶基)-2’H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3’-吡咯烷]將2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷](100mg，0.66mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(30mg，0.020mmol)、外消旋-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘(45mg，0.040mmol)、叔丁醇鉀(369mg，3.3mmol)、3-溴吡啶(114mg，0.72mmol)和無水甲苯(10mL)置于壓力試管中，用氬沖洗。將試管小心地密封，在90℃下加熱8h。將反應(yīng)混合物冷卻，轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物倒入飽和NaHCO3溶液(5mL)中，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，經(jīng)K2CO3干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。殘余物經(jīng)過柱色譜純化，使用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作為洗脫劑，得到130mg(86.7％)淺褐色糖漿物。暴露于光和空氣后，產(chǎn)物變?yōu)樯詈稚?br> 實施例12和13樣品12和13分別是(+)和(-)7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，按照下列技術(shù)制備非對映體的7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷S-脯氨酸酰胺在氮氣氛下，將三乙胺(6.0mL，43mmol)和氯磷酸二苯基酯(4.0mL，19mmol)按順序加入到攪拌著的N-(叔丁氧羰基)-S-脯氨酸(4.67g，21.7mmol)的二氯甲烷(100mL)懸液中。在環(huán)境溫度下攪拌1.5h后，將反應(yīng)混合物用7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(4.40g，21.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液處理。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3天。然后加入氫氧化鈉溶液(30mL，5M)。攪拌另外1小時后，將混合物倒入含有氯仿(30mL)和水(30mL)的分液漏斗中。劇烈搖動混合物，分離各層。合并有機層和水層的30mL氯仿萃取液，干燥(MgSO4)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物(7.2g)溶于二氯甲烷(100mL)，與三氟乙酸(50mL)合并。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1h。蒸發(fā)揮發(fā)物，先用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)再在真空泵上蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過制備型HPLC純化，使用10％乙腈、0.1％三氟乙酸的水溶液作為洗脫劑。合并所選擇的級分，濃縮，留下3.13g(79％收率)在11.4min洗脫的非對映體和2.90g(74％收率)在13.2min洗脫的非對映體，均為白色泡沫(假定為單三氟乙酸鹽)。
(+)和(-)7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷將每種非對映體的S-脯氨酸酰胺溶于二氯甲烷(50mL)與三乙胺(2-3mL)，然后與異硫氰酸苯基酯合并(1.73g，12.8mmol，就先洗脫的非對映體而言；1.57g，11.6mmol，就后洗脫的非對映體而言)。將兩種反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌16h，此時薄層色譜表明反應(yīng)是完全的。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮混合物，將每種殘余物溶于二氯甲烷(10mL)，用三氟乙酸(10mL)處理。將這些反應(yīng)在50℃下保持16h，濃縮至干。經(jīng)過硅膠柱色譜處理，用80∶20∶2氯仿/甲醇/氨洗脫，得到620mg(從先洗脫的非對映體衍生，40.5％收率)和720mg(從后洗脫的非對映體衍生，50.7％收率)，為淺褐色油。在Chiralcel 0D柱上進(jìn)行手性HPLC分析，使用7∶3己烷/乙醇洗脫。從先洗脫的非對映體衍生的異構(gòu)體在手性柱上具有更長的保留時間(10.9min)；從后洗脫的異構(gòu)體衍生者在手性柱上表現(xiàn)8.7min的保留時間。樣品在檢測限度(～2％)內(nèi)是對映體純的。
實施例147-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷的體外藥理學(xué)研究顯示，它是α4β2亞型(IC50＝193μM；Imax＝50％)和影響多巴胺釋放的那些NNR亞型(IC50＝901nM；Imax＝67％)的拮抗劑。這種化合物在部分程度上抑制多巴胺釋放的能力是尤其顯著的，因為它表明這種化合物(和其他N-芳基螺二氮雜烷類)可以用于中斷多巴胺報答系統(tǒng)，因而治療受其介導(dǎo)的障礙。這類障礙包括精神作用物質(zhì)濫用、煙草使用和伴隨停藥的增重。
N-芳基螺二氮雜烷可以用于這種方式的體內(nèi)證據(jù)來自十四天臨床前期安全性藥理研究，其中7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷減少大鼠增重，沒有證明有刺激致敏性質(zhì)。
基于這種數(shù)據(jù)，預(yù)期本申請所述N-芳基螺二氮雜烷類化合物提供治療藥物濫用依賴的有用替代選擇，所述濫用物質(zhì)包括酒精、苯丙胺類、巴比妥類、苯并二氮雜類、咖啡因、大麻堿類、可卡因、致幻劑、阿片類、苯環(huán)利定和煙草，和治療進(jìn)食障礙，例如發(fā)生在停藥后的肥胖，同時減少與精神運動刺激劑使用有關(guān)的副作用(激動、失眠、成癮等)。
鑒于所公開的本發(fā)明主題，顯然本發(fā)明的很多修改、取代和變化都是可能的。不言而喻，本發(fā)明的實施可以不同于具體的描述。這類修改、取代和變化都在本申請的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.治療藥物成癮、煙堿成癮和/或肥胖的方法，包含給予有效量的足以減少多巴胺產(chǎn)生和/或分泌的下式化合物 式1及其藥學(xué)上可接受的鹽，其QI是(CZ2)u，QII是(CZ2)v，QIII是(CZ2)w，QIV是(CZ2)x，u、v、w和x各自是0、1、2、3或4，優(yōu)選0、1、2或3，R是氫、低級烷基、?；⑼檠趸驶蚍佳趸驶?，Z各自選自由氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基組成的組，Cy是下式的六元環(huán) 其中每個X、X′、X″、X和X″″各自是氮、與氧鍵合的氮或與取代基鍵合的碳，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于三個是氮或與氧鍵合的氮，或者Cy是下式的五元雜芳族環(huán) 其中Y和Y″各自是氮、與取代基鍵合的氮、氧、硫或與取代基鍵合的碳，Y′和Y是氮或與取代基鍵合的碳，其中“取代基”各自選自由氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、鹵代基、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、 -O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″組成的組，其中R′和R″各自是氫、C1-C8烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或芳基烷基，r是整數(shù)1至6，或者R′和R″可以聯(lián)合構(gòu)成環(huán)狀官能度，其中應(yīng)用于烷基、芳基、環(huán)烷基等的術(shù)語“取代的”表示上述取代基，以鹵代基開始，以-NR′SO2R″結(jié)束，和其中虛線表明這些鍵(Y與Y′之間和Y′與Y″之間)可以是單鍵或雙鍵，其條件是當(dāng)Y與Y′之間的鍵是單鍵時，Y′與Y″之間的鍵必須是雙鍵，反之亦然，其中Y或Y″是氧或硫，Y和Y″中只有一個是氧或硫，Y、Y′、Y″和Y中至少一個必須是氧、硫、氮或與取代基鍵合的氮。
2.權(quán)利要求1的方法，其中X、X′、X″、X和X″″中只有一個或兩個是氮或與氧鍵合的氮。
3.權(quán)利要求1的方法，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于一個是與氧鍵合的氮。
4.權(quán)利要求1的方法，其中X是氮或與氧鍵合的氮。
5.權(quán)利要求1的方法，其中X′和X都是氮。
6.權(quán)利要求1的方法，其中X、X″和X″″是與取代基鍵合的碳。
7.權(quán)利要求6的方法，其中X、X″和X″″上的取代基是氫。
8.權(quán)利要求1的方法，其中X是與取代基鍵合的碳，X和X′都是氮，或者X′是與取代基鍵合的碳，X和X都是氮。
9.權(quán)利要求1的方法，其中Y、Y′、Y″和Y中不多于三個是氧、硫、氮或與取代基鍵合的氮。
10.權(quán)利要求1的方法，其中Y、Y′、Y″和Y中一至三個是氮。
11.治療藥物成癮、煙堿成癮和/或肥胖的方法，包含給予有效量的足以減少多巴胺產(chǎn)生和/或分泌的下式化合物 式2及其藥學(xué)上可接受的鹽，QI是(CZ2)u，QII是(CZ2)v，QIII是(CZ2)w，QIV是(CZ2)x，Qv是(CZ2)y，QVI是(CZ2)z，其中u、v、w、x、y和z各自是0、1、2、3或4，u、v、w、x、y和z的值是這樣選擇的，以便該橋連二氮雜螺環(huán)的環(huán)含有8、9、10、11、12或13個成員，R是氫、低級烷基、?；?、烷氧基羰基或芳氧基羰基，Z各自選自由氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基組成的組，Cy是下式的六元環(huán) 其中每個X、X′、X″、X和X″″各自是氮、與氧鍵合的氮或與取代基鍵合的碳，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于三個是氮或與氧鍵合的氮，或者Cy是下式的五元雜芳族環(huán) 其中Y和Y″各自是氮、與取代基鍵合的氮、氧、硫或與取代基鍵合的碳，Y′和Y是氮或與取代基鍵合的碳，其中“取代基”各自選自由氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、鹵代基、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″組成的組，其中R′和R″各自是氫、C1-C8烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或芳基烷基，r是整數(shù)1至6，或者R′和R″可以聯(lián)合構(gòu)成環(huán)狀官能度，其中應(yīng)用于烷基、芳基、環(huán)烷基等的術(shù)語“取代的”表示上述取代基，以鹵代基開始，以-NR′SO2R″結(jié)束，其中虛線表明這些鍵(Y與Y′之間和Y′與Y″之間)可以是單鍵或雙鍵，其條件是當(dāng)Y與Y′之間的鍵是單鍵時，Y′與Y″之間的鍵必須是雙鍵，反之亦然，其中Y或Y″是氧或硫，Y和Y″中只有一個是氧或硫，Y、Y′、Y″和Y中至少一個必須是氧、硫、氮或與取代基鍵合的氮。
12.權(quán)利要求11的方法，其中X、X′、X″、X和X″″中只有一個或兩個是氮或與氧鍵合的氮。
13.權(quán)利要求11的方法，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于一個是與氧鍵合的氮。
14.權(quán)利要求11的方法，其中X是氮或與氧鍵合的氮。
15.權(quán)利要求11的方法，其中X′和X都是氮。
16.權(quán)利要求11的方法，其中X、X″和X″″是與取代基鍵合的碳。
17.權(quán)利要求16的方法，其中X、X″和X″″上的取代基是氫。
18.權(quán)利要求11的方法，其中X是與取代基鍵合的碳，X和X′都是氮，或者X′是與取代基鍵合的碳，X和X都是氮。
19.權(quán)利要求11的方法，其中Y、Y′、Y″和Y中不多于三個是氧、硫、氮或與取代基鍵合的氮。
20.權(quán)利要求11的方法，其中Y、Y′、Y″和Y中一至三個是氮。
21.治療藥物成癮、煙堿成癮和/或肥胖的方法，包含給予有效量的選自下組的化合物7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-異唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-異噻唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(3-噠嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-(5-異唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-(5-異噻唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-(3-噠嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-異唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-異噻唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(3-噠嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-異唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-異噻唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(3-噠嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(5-嘧啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(5-異唑基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(5-異噻唑基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(2-吡嗪基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(3-噠嗪基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(5-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(5-乙炔基-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(6-氯-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-甲基-7-(3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；6-(3-吡啶基)-1，6-二氮雜螺[3.4]辛烷；1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮雜螺[3.4]辛烷；2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜螺[3.4]辛烷；5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜螺[3.4]辛烷；6-(3-吡啶基)-1，6-二氮雜螺[3.5]壬烷；1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮雜螺[3.5]壬烷；2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜螺[3.5]壬烷；5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜螺[3.5]壬烷；2-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜螺[4.5]癸烷；6-甲基-2-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜螺[4.5]癸烷；7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.5]癸烷；1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.5]癸烷；8-(3-吡啶基)-1，8-二氮雜螺[5.5]十一烷；1-甲基-8-(3-吡啶基)-1，8-二氮雜螺[5.5]十一烷；和其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.治療藥物成癮、煙堿成癮和/或肥胖的方法，包含給予有效量的選自下組的化合物1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-異唑基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-異噻唑基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-噠嗪基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-噠嗪基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-異唑基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-異噻唑基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(6-氯-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-嘧啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(2-吡嗪基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(3-噠嗪基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-異唑基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-異噻唑基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；和其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在藥品制造中的用途 式1其中QI是(CZ2)u，QII是(CZ2)v，QIII是(CZ2)w，QIV是(CZ2)x，u、v、w和x各自是0、1、2、3或4，優(yōu)選0、1、2或3，R是氫、低級烷基、?；?、烷氧基羰基或芳氧基羰基，Z各自選自由氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基組成的組，Cy是下式的六元環(huán) 其中每個X、X′、X″、X和X″″各自是氮、與氧鍵合的氮或與取代基鍵合的碳，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于三個是氮或與氧鍵合的氮，或者Cy是下式的五元雜芳族環(huán) 其中Y和Y″各自是氮、與取代基鍵合的氮、氧、硫或與取代基鍵合的碳，Y′和Y是氮或與取代基鍵合的碳，其中“取代基”各自選自由氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、鹵代基、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″組成的組，其中R′和R″各自是氫、C1-C8烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或芳基烷基，r是整數(shù)1至6，或者R′和R″可以聯(lián)合構(gòu)成環(huán)狀官能度，其中應(yīng)用于烷基、芳基、環(huán)烷基等的術(shù)語“取代的”表示上述取代基，以鹵代基開始，以-NR′SO2R″結(jié)束，和其中虛線表明這些鍵(Y與Y′之間和Y′與Y″之間)可以是單鍵或雙鍵，其條件是當(dāng)Y與Y′之間的鍵是單鍵時，Y′與Y″之間的鍵必須是雙鍵，反之亦然，其中Y或Y″是氧或硫， Y和Y″中只有一個是氧或硫，Y、Y′、Y″和Y中至少一個必須是氧、硫、氮或與取代基鍵合的氮，該藥品用于治療藥物成癮、煙堿成癮和/或肥胖。
24.權(quán)利要求23的用途，其中X、X′、X″、X和X″″中只有一個或兩個是氮或與氧鍵合的氮。
25.權(quán)利要求23的用途，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于一個是與氧鍵合的氮。
26.權(quán)利要求23的用途，其中X是氮或與氧鍵合的氮。
27.權(quán)利要求23的用途，其中X′和X都是氮。
28.權(quán)利要求23的用途，其中X、X″和X″″是與取代基鍵合的碳。
29.權(quán)利要求28的用途，其中X、X″和X″″上的取代基是氫。
30.權(quán)利要求23的用途，其中X是與取代基鍵合的碳，X和X′都是氮，或者X′是與取代基鍵合的碳，X和X都是氮。
31.權(quán)利要求23的用途，其中Y、Y′、Y″和Y中不多于三個是氧、硫、氮或與取代基鍵合的氮。
32.權(quán)利要求23的用途，其中Y、Y′、Y″和Y中一至三個是氮。
33.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在藥品制造中的用途 式2QI是(CZ2)u，QII是(CZ2)v，QIII是(CZ2)w，QIV是(CZ2)x，QV是(CZ2)y，QVI是(CZ2)z，其中u、v、w、x、y和z各自是0、1、2、3或4，u、v、w、x、y和z的值是這樣選擇的，以便該橋連二氮雜螺環(huán)的環(huán)含有8、9、10、11、12或13個成員，R是氫、低級烷基、?；?、烷氧基羰基或芳氧基羰基，Z各自選自由氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基組成的組，Cy是下式的六元環(huán) 其中每個X、X′、X″、X和X″″各自是氮、與氧鍵合的氮或與取代基鍵合的碳，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于三個是氮或與氧鍵合的氮，或者Cy是下式的五元雜芳族環(huán) 其中Y和Y″各自是氮、與取代基鍵合的氮、氧、硫或與取代基鍵合的碳，Y′和Y是氮或與取代基鍵合的碳，其中“取代基”各自選自由氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、鹵代基、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″組成的組，其中R′和R″各自是氫、C1-C8烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或芳基烷基，r是整數(shù)1至6，或者R′和R″可以聯(lián)合構(gòu)成環(huán)狀官能度，其中應(yīng)用于烷基、芳基、環(huán)烷基等的術(shù)語“取代的”表示上述取代基，以鹵代基開始，以-NR′SO2R″結(jié)束，和其中虛線表明這些鍵(Y與Y′之間和Y′與Y″之間)可以是單鍵或雙鍵，其條件是當(dāng)Y與Y′之間的鍵是單鍵時，Y′與Y″之間的鍵必須是雙鍵，反之亦然，其中Y或Y″是氧或硫， Y和Y″中只有一個是氧或硫，至少一個Y、Y′、Y″和Y必須是氧、硫、氮或與取代基鍵合的氮，該藥品用于治療藥物成癮、煙堿成癮和/或肥胖。
34.權(quán)利要求33的用途，其中X、X′、X″、X和X″″中只有一個或兩個是氮或與氧鍵合的氮。
35.權(quán)利要求33的用途，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于一個是與氧鍵合的氮。
36.權(quán)利要求33的用途，其中X是氮或與氧鍵合的氮。
37.權(quán)利要求33的用途，其中X′和X都是氮。
38.權(quán)利要求33的用途，其中X、X″和X″″是與取代基鍵合的碳。
39.權(quán)利要求38的用途，其中X、X″和X″″上的取代基是氫。
40.權(quán)利要求33的用途，其中X是與取代基鍵合的碳，X和X′都是氮，或者X′是與取代基鍵合的碳，X和X都是氮。
41.權(quán)利要求33的用途，其中Y、Y′、Y″和Y中不多于三個是氧、硫、氮或與取代基鍵合的氮。
42.權(quán)利要求33的用途，其中Y、Y′、Y″和Y中一至三個是氮。
43.選自下組的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在藥品制造中的用途7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-異唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-異噻唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(3-噠嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-(5-異唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-(5-異噻唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-(3-噠嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-異唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-異噻唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(3-噠嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-異唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-異噻唑基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(3-噠嗪基)-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(5-嘧啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(5-異唑基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(5-異噻唑基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(2-吡嗪基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(3-噠嗪基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(5-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(5-乙炔基-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(6-氯-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-甲基-7-(3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；2-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷；6-(3-吡啶基)-1，6-二氮雜螺[3.4]辛烷；1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮雜螺[3.4]辛烷；2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜螺[3.4]辛烷；5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜螺[3.4]辛烷；6-(3-吡啶基)-1，6-二氮雜螺[3.5]壬烷；1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮雜螺[3.5]壬烷；2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜螺[3.5]壬烷；5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜螺[3.5]壬烷；2-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜螺[4.5]癸烷；6-甲基-2-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜螺[4.5]癸烷；7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.5]癸烷；1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮雜螺[4.5]癸烷；8-(3-吡啶基)-1，8-二氮雜螺[5.5]十一烷；1-甲基-8-(3-吡啶基)-1，8-二氮雜螺[5.5]十一烷；該藥品用于治療藥物成癮、煙堿成癮和/或肥胖。
44.選自下組的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在藥品制造中的用途1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-異唑基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-異噻唑基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-噠嗪基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-噠嗪基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-異唑基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-異噻唑基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(6-氯-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-嘧啶基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(2-吡嗪基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(3-噠嗪基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-異唑基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-異噻唑基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-2′H-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；該藥品用于治療藥物成癮、煙堿成癮和/或肥胖。
全文摘要
公開了治療煙堿成癮、藥物成癮和/或肥胖的化合物、藥物組合物和方法。這些化合物是N－芳基二氮雜螺環(huán)化合物、N－雜芳基二氮雜螺環(huán)化合物的橋連類似物或者這些化合物的前體藥物或代謝產(chǎn)物。芳基可以是五－或六－元雜環(huán)的環(huán)(雜芳基)。這些化合物有效抑制多巴胺產(chǎn)生和/或分泌，因此有效抑制與煙堿和/或違禁藥物攝入有關(guān)的生理性“報答”過程。這些化合物和組合物可以給予有效量，以抑制多巴胺釋放，而不導(dǎo)致可感知的不良副作用(例如血壓與心率顯著增加、對于胃腸道的顯著消極影響和對于骨骼肌的顯著影響)。
文檔編號A61K31/506GK101022801SQ200580031767
公開日2007年8月22日 申請日期2005年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月20日
發(fā)明者B·S·巴蒂, G·J·加托, J·克盧西克 申請人:塔加西普特公司