專利名稱：肽酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑的一系列新化合物，及其鹽和異構(gòu)體；含此類化合物及其鹽和異構(gòu)體的藥物制劑，和使用它們的方法，尤其用于治療糖尿病。
背景技術(shù)：
腸促胰島素激素、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和腸抑胃肽(GIP)負(fù)責(zé)＞50％營養(yǎng)刺激胰島素釋放，并對β-細(xì)胞葡萄糖活性(competence)、刺激β-細(xì)胞生長、分化、增殖和細(xì)胞存活起作用。在釋放時，這些激素被廣泛存在的絲氨酸蛋白酶、二肽基肽酶IV(DPP-IV)迅速滅活(GLP-1；t1/2＝1.5min)，二肽基肽酶IV通過特異性解離Pro或Ala末端氨基酸殘基產(chǎn)生作用。已證明，抑制DPP-IV可延長GLP-1的半衰期，對刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放和延緩胃排空產(chǎn)生有利作用。
通過維持活性GLP-1水平，通過刺激胰島素基因表達(dá)和生物合成，增加表達(dá)β細(xì)胞的葡萄糖敏感機(jī)制和啟動參與β細(xì)胞分化的基因，抑制DPP-IV具有減緩或甚至阻止2型糖尿病發(fā)展的潛力。由于GLP-1的降糖作用依賴高血糖，并隨葡萄糖水平回到正常而降低，預(yù)期用DPP-IV抑制劑治療期間，出現(xiàn)低血糖的概率很小。的確；長期抑制DPP-IV和用DPP-IV剔除的小鼠研究表明無副作用。
應(yīng)用DPP-IV抑制劑延緩GIP和GLP-1失活，從而使胰島素分泌增加，改善血糖控制。可以在動物模型和糖尿病患者中證實，由于恢復(fù)適當(dāng)?shù)囊葝u素分泌和作用，致使身體總血糖控制改善。這種作用模式是該治療原理的獨特之處。以上研究提示，用DPP-IV抑制劑長期治療2型糖尿病可能是安全的。
發(fā)明概述本發(fā)明的第一個方面是式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥 其中X為NR3(其中R3見以下描述)或O；n為1或2；A為5-20個原子的雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)，其中雙環(huán)的每個橋具有至少一個原子；R1為 其中p和q獨立為0或1；Y為CH2、CHF、CF2、O或S(O)m；W和Z獨立為CH2、CHF或CF2；且其中由N、W、Y、Z與它們所連接的碳原子形成的環(huán)是飽和的，或任選含有一個雙鍵；R2為有機(jī)基團(tuán)，如下進(jìn)一步描述；R8為H或氰基；
m為0、1或2。
本發(fā)明的第二個方面是藥用組合物，該組合物含有本文中所述化合物和組合應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的第三個方面是在有需要的患者中抑制DPP-IV的方法，該方法包括給予所述患者抑制所述患者中DPP-IV有效量的本文中所述化合物。
本發(fā)明的第四個方面是治療有需要的患者的糖尿病(尤其II型糖尿病)的方法，該方法包括給予所述患者治療所述糖尿病有效量的本文中所述化合物。
本發(fā)明的第五個方面是本文中所述化合物或活性化合物在制備藥物中的用途，該藥物可用于本文中所述使用或治療方法。
在某些實施方案中，給藥步驟是透皮給藥步驟(例如主動透皮給藥步驟，例如離子電滲療法、電穿孔法、超聲導(dǎo)入法(sonophoresis)、熱能或磁場導(dǎo)入法(magnetophoresis)，或通過將含所述活性藥物的貼劑施用至所述患者的皮膚上來實施)。
在某些實施方案中，給藥步驟通過吸入給藥(例如經(jīng)鼻內(nèi)噴霧和/或通過吸入到所述患者的肺中)完成。
本發(fā)明的再一方面是在透皮遞藥裝置中，其改進(jìn)包括用本文中所述活性化合物作為該裝置中的活性藥物。此類裝置包括貼劑(例如含有襯背和由所述襯背攜帶的至少一層粘結(jié)層的貼劑，且所述粘結(jié)層還含有所述活性藥物；含有襯背、與所述襯背連接的貯庫和粘結(jié)層的貼劑，且所述貯庫還含有所述活性藥物；含有襯背、與所述襯背連接的骨架和粘結(jié)層的貼劑，且所述骨架還含有所述活性藥物)，且在某些實施方案中，任選還含有許多相連操作的顯微操作針，并裝配用于增加所述活性藥物穿過患者皮膚的通量。
本發(fā)明的再一方面是在吸入遞藥裝置中，其改進(jìn)包括用本文中所述活性藥物作為該裝置中的活性藥物。合適的裝置包括鼻噴霧裝置和肺給藥裝置。
在下述說明書中，將更詳細(xì)地解釋本發(fā)明的前述及其它目的和方面。
優(yōu)選實施方案的詳述本文中使用的“鹵基”是指任何合適的鹵素，包括-F、-Cl、-Br和-I。
本文中使用的“巰基”是指-SH基團(tuán)。
本文中使用的“疊氮基”是指-N3基團(tuán)。
本文中使用的“氰基”是指-CN基團(tuán)。
本文中使用的“羥基”是指-OH基團(tuán)。
本文中使用的“硝基”是指-NO2基團(tuán)。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“烷基”是指含1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。本文中使用的“低級烷基”是烷基亞組，在優(yōu)選的某些實施方案中，是指含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。低級烷基的代表性實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。除非另外說明，術(shù)語“烷基(akyl)”或“低級烷基”將包括取代和未取代的烷基或低級烷基，這些基團(tuán)可被選自以下的基團(tuán)取代鹵基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)烷基氧基、巰基、烷基-S(O)m、鹵代烷基-S(O)m、烯基-S(O)m、炔基-S(O)m、環(huán)烷基-S(O)m、環(huán)烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、雜環(huán)基-S(O)m、雜環(huán)烷基-S(O)m、氨基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、鹵代烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、雜環(huán)氨基、雜環(huán)烷基氨基、二取代的氨基、酰氨基、酰氧基、酯基、酰胺基、磺酰氨基、脲基、烷氧基?；被?、氨基酰氧基、硝基或氰基，其中m＝0、1或2。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“烯基”是指含1-10個碳原子(或在低級烯基中，含1-4個碳原子)的直鏈或支鏈烴基，在直鏈中含有1-4個雙建。烯基的代表性實例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基(pentyl)、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2，4-庚二烯基等。除非另外說明，術(shù)語“烯基”或“低級烯基”將包括取代和未取代的烯基或低級烯基，且這些基團(tuán)可被關(guān)于上述烷基和低級烷基所述的基團(tuán)取代。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“炔基”是指含1-10個碳原子(或在低級炔基中，含1-4個碳原子)的直鏈或支鏈烴基，在直鏈中含有1個三建。炔基的代表性實例包括但不限于2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基(pentenyl)、3-戊炔基等。除非另外說明，術(shù)語“炔基”或“低級炔基”將包括取代和未取代的炔基或低級炔基，這些基團(tuán)可被關(guān)于上述烷基和低級烷基所列舉的相同基團(tuán)取代。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“烷氧基”是指通過氧基-O-與母體分子部分連接的定義同本文的烷基或低級烷基。烷氧基的代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“?；笔侵?C(O)R基團(tuán)，其中R為任何合適的取代基，例如芳基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或本文中所述其它合適的取代基。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“鹵代烷基”是指通過本文中定義的烷基與母體分子部分連接的至少一個本文中定義的鹵素。鹵代烷基的代表性實例包括但不限于氯代甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基等。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“烷硫基”是指通過本文中定義的硫基部分與母體分子部分連接的本文中定義的烷基。烷硫基的代表性實例包括但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁基硫基、己硫基等。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“芳基”是指單環(huán)碳環(huán)環(huán)系統(tǒng)或具有一個或多個芳環(huán)的雙環(huán)碳環(huán)稠合環(huán)系統(tǒng)。芳基的代表性實例包括甘菊環(huán)基、茚滿基、茚基、萘基、苯基、四氫萘基等。除非另外說明，術(shù)語“芳基”將包括取代和未取代的芳基，且這些基團(tuán)可被與上述列舉的有關(guān)烷基和低級烷基相同的基團(tuán)取代。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“芳基烷基”是指通過本文中定義的烷基與母體分子部分連接的本文中定義的芳基。芳基烷基的代表性實例包括但不限于芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-萘-2-基乙基等。
本文中使用的“氨基”表示-NH2基團(tuán)。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“烷基氨基”表示-NHR基團(tuán)，其中R為烷基。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“芳基烷基氨基”表示-NHR基團(tuán)，其中R為芳基烷基。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“二取代的氨基”表示-NRaRb基團(tuán)，其中Ra和Rb獨立選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“酰氨基”表示-NRaRb基團(tuán)，其中Ra為本文中定義的酰基，且Rb選自以下基團(tuán)氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“酰氧基”表示-OR基團(tuán)，其中R為本文中定義的?；?。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“酯基”是指-C(O)OR基團(tuán)，其中R為任何合適的取代基，例如烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基或芳基。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“酰胺基”是指-C(O)NRaRb基團(tuán)，其中Ra和Rb為任何合適的取代基，例如烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基或芳基。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“磺酰胺基”是指-S(O)2NRaRb基團(tuán)，其中Ra和Rb為任何合適的取代基，例如H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基或芳基。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“脲基”是指-N(Rc)C(O)NRaRb基團(tuán)，其中Ra、Rb和Rc為任何合適的取代基，例如H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基或芳基。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“烷氧基酰氨基”是指-N(Ra)C(O)ORb基團(tuán)，其中Ra、Rb為任何合適的取代基，例如H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基或芳基。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“氨基酰氧基”是指-OC(O)NRaRb基團(tuán)，其中Ra和Rb為任何合適的取代基，例如H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基或芳基。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“環(huán)烷基”是指含3、4或5至6、7或8個碳的飽和或部分不飽和的環(huán)狀烴基(其可用下述雜環(huán)基團(tuán)置換)。環(huán)烷基的代表性實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。這些環(huán)可任選被鹵基或低級烷基取代。
在本文中單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的“雜環(huán)基團(tuán)”或“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指單環(huán)-或雙環(huán)-環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)環(huán)系統(tǒng)由任何含1、2、3或4個雜原子的5或6元環(huán)作例證，所述雜原子獨立選自氧、氮和硫。5元環(huán)具有0-2個雙建，6元環(huán)具有0-3個雙鍵。單環(huán)環(huán)系統(tǒng)的代表性實例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、氮雜、氮丙啶、二氮雜、1，3-二氧戊環(huán)、二烷、二噻烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、異噻唑、異噻唑啉、異噻唑烷、異唑、異唑啉、異唑烷、嗎啉、二唑、二唑啉、二唑烷、唑、唑啉、唑烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四嗪、四唑、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、噻吩、硫代嗎啉、硫代嗎啉砜、噻喃、三嗪、三唑、三噻烷(trithiane)等。雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)由稠合至本文中定義的芳基、本文中定義的環(huán)烷基或本文中定義的另一個單環(huán)環(huán)系統(tǒng)的任何上述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)作例證。雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)的代表性實例包括但不限于例如苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并二唑、苯并唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻喃、苯并二英、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、肉啉、吲唑、吲哚、二氫吲哚、中氮茚、萘啶、異苯并呋喃、異苯并噻吩、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、酞嗪、嘌呤、吡喃并吡啶、喹啉、喹嗪、喹喔啉、喹唑啉、四氫異喹啉、四氫喹啉、噻喃并吡啶等。這些環(huán)可任選被選自以下的基團(tuán)取代鹵基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)烷基氧基、巰基、烷基-S(O)m、鹵代烷基-S(O)m、烯基-S(O)m、炔基-S(O)m、環(huán)烷基-S(O)m、環(huán)烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、雜環(huán)基-S(O)m、雜環(huán)烷基-S(O)m、氨基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、鹵代烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、雜環(huán)氨基、雜環(huán)烷基氨基、二取代的氨基、?；被?、酰氧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、脲基、烷氧基酰基氨基、氨基酰氧基、硝基或氰基，其中m＝0、1或2。
本文中使用的“治療”是指賦予患病患者益處的任何類型的治療，包括改善患者的病癥(例如一種或多種癥狀)、延緩疾病發(fā)展等。
本文中使用的“藥學(xué)上可接受”表示根據(jù)疾病的嚴(yán)重性和治療必要性，適合給予患者以實現(xiàn)本文中所述治療的、無不適有害副作用的化合物或組合物。
本文中使用的“藥學(xué)上可接受的前藥”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人和低級動物的組織接觸，無不適毒性、刺激、過敏反應(yīng)等，與合理的風(fēng)險/利益比相匹配和在它們的預(yù)定用途中有效的本發(fā)明化合物的那些前藥，以及本發(fā)明化合物的兩性離子形式(如可能)。術(shù)語“前藥”是指在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化，例如通過在血中水解，得到上式母體化合物的化合物。在T.Higuchi and V.Stella，Prodrugs asNovel delivery Systems(作為新型釋放系統(tǒng)的前藥)，A.C.S.SymposiumSeries第14卷和在Edward B.Roche編輯，Bioreversible Carriers in DrugDesign，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中有詳盡論述，它們均通過引用結(jié)合到本文中。也可參見美國專利號6,680,299。實例包括這樣的前藥其通過患者體內(nèi)代謝，成為具有本文中所述活性化合物活性的活性藥物，其中如果化合物中存在醇或羧酸基團(tuán)，則前藥是此類基團(tuán)的酯；如果化合物中存在醇基，則為這種基團(tuán)的縮醛或縮酮；如果化合物中存在胺基，則為這種基團(tuán)的N-Mannich堿或亞胺；或如果化合物中存在羰基，則是這種基團(tuán)的Schiff堿、肟、縮醛、烯醇酯、唑烷或噻唑烷，如在美國專利號6,680,324和美國專利號6,680,322中描述。
本發(fā)明前藥包括在Adams等的美國專利號6,548,668、Adams等的美國專利號6,083,903或Plamondon等的美國專利號6,699,835中所述的酯或成分，這些專利的公開內(nèi)容通過引用整體結(jié)合到本文中。
1.活性化合物本發(fā)明活性化合物(該術(shù)語包括其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥)可按已知技術(shù)(參見例如Villhauer等的美國專利號6,166,063)或其變化形式制備，根據(jù)本文中提供的公開內(nèi)容，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
因此，本發(fā)明化合物或活性化合物通過式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥說明 其中X為NR3或O；n為1或2；A為5-20個原子的雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)，其中雙環(huán)中的每個橋具有至少一個原子；R1為 其中p和q獨立為0或1；Y為CH2、CHF、CF2、O或S(O)m；W和Z獨立為CH2、CHF或CF2；且其中由N、W、Y、Z與它們所連接的碳原子形成的環(huán)是飽和的，或任選含有一個雙鍵；當(dāng)X＝NR3時，則R2為R4-SO2-；R5-SO2-NH-C(O)-；R6R7N-SO2-；或未取代或任選被以下基團(tuán)取代的雜環(huán)基團(tuán)鹵基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)烷基氧基、巰基、烷基-S(O)m、鹵代烷基-S(O)m、環(huán)烷基-S(O)m、環(huán)烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、雜環(huán)基-S(O)m、雜環(huán)烷基-S(O)m、氨基、烷基氨基、鹵代烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、雜環(huán)氨基、雜環(huán)烷基氨基、二取代的氨基、?；被ⅤＱ趸?、酯基、酰胺基、磺酰胺基、脲基、烷氧基?；被?、氨基酰氧基、硝基或氰基；當(dāng)X＝O時，則R2為未取代或任選被以下基團(tuán)取代的雜環(huán)基團(tuán)鹵基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)烷基氧基、巰基、烷基-S(O)m、鹵代烷基-S(O)m、環(huán)烷基-S(O)m、環(huán)烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、雜環(huán)基-S(O)m、雜環(huán)烷基-S(O)m、氨基、烷基氨基、鹵代烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、雜環(huán)氨基、雜環(huán)烷基氨基、二取代的氨基、?；被?、酰氧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、脲基、烷氧基?；被被Ｑ趸?、硝基或氰基；R3選自H、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；R4選自鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；優(yōu)選芳基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；R5選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；R6和R7各自獨立選自H、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；或R6和R7一起形成C3-C7亞烷基；R8為H或氰基；
m為0、1或2。
合適基團(tuán)″A″的實例包括但不限于金剛烷基、雙環(huán)[2.1.1]己烷、雙環(huán)[3.1.1]庚烷、雙環(huán)[3.2.1]辛烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷和雙環(huán)[3.3.1]壬烷，它們可任選包含一個或多個雙建。
用于實施本發(fā)明的合適的帶鍵金剛烷基″A″的實例包括以下基團(tuán) 用于實施本發(fā)明的合適的帶鍵基團(tuán)″A″的特別實例包括以下基團(tuán) (雙環(huán)[2.2.2]辛烷) (雙環(huán)[3.2.1]辛烷) (雙環(huán)[3.1.1]庚烷)本發(fā)明活性化合物的實例包括但不限于
本發(fā)明化合物的其它實例包括但不限于


本文中某些所述化合物含有一個或多個手性中心，或可能夠以多種立體異構(gòu)體存在。本發(fā)明范圍包括純立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的混合物，例如純化的對映體/非對映體、對映異構(gòu)體/非對映異構(gòu)體富集的混合物或外消旋體。
如上所述，可將本文中公開的活性化合物制成其藥學(xué)上可接受的鹽形式。藥學(xué)上可接受的鹽是保留了母體化合物所期望的生物活性，而不產(chǎn)生不需要毒性作用的鹽。此類鹽的實例是(a)由無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等形成的酸加成鹽；和由有機(jī)酸例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、棕櫚酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等形成的鹽；(b)由元素例如氯、溴和碘的陰離子形成的鹽，和(c)衍生自堿的鹽，例如銨鹽；堿金屬鹽，例如鈉和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣和鎂鹽；和有機(jī)堿例如二環(huán)己胺和N-甲基-D-葡糖胺的鹽。
2.藥物制劑按照已知技術(shù)，可用藥用載體，將上述活性化合物配制用于給藥。參見例如Remington，The Science And Practice of Pharmacy(第9版1995)。在制備本發(fā)明藥物制劑時，其中通常將活性化合物(包括其生理上可接受的鹽)與可接受的載體混合。在與制劑中的任何其它成分配伍的意義上，載體自然必須是可接受的，且必須對患者無害。載體可以為固體或液體，或二者，優(yōu)選與所述化合物一起配制為單位劑量制劑例如片劑，其可含0.01或0.5％-95％，或99％(重量)活性化合物?？蓪⒁环N或多種活性化合物摻入本發(fā)明制劑中，可通過任何熟知的藥劑學(xué)技術(shù)制備該制劑，主要包括將各組分混合，任選包括一種或多種助劑。
盡管在任何給定情況下，最合適的途徑要取決于所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性，以及所使用的具體活性化合物的性質(zhì)，但本發(fā)明制劑包括那些適用于口服、直腸、局部、口頰(例如舌下)、陰道、腸胃外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))、局部(即皮膚和粘膜表面，包括氣道表面)和透皮給藥的制劑。
可以以下離散單位形式提供適合口服給藥的制劑例如膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，各自含有預(yù)定量的活性化合物；散劑或顆粒劑；水或非水液體溶液劑或混懸劑；或水包油或油包水乳劑?？赏ㄟ^任何合適的藥劑學(xué)方法制備此類制劑，該方法包括使活性化合物和合適的載體(它可含有一種或多種上述助劑)混合的步驟。一般而言，可通過將活性化合物與液體或細(xì)粉固體載體或二者均勻和充分地混合，然后如必要將得到的混合物成形，制備本發(fā)明制劑。例如，可通過將含活性化合物的粉末或顆粒，任選與一種或多種助劑一起壓縮或模制，制備片劑?？赏ㄟ^在合適的機(jī)器中，將任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑混合的自由流動形式，例如粉末或顆粒狀化合物壓縮，制備壓制片?？赏ㄟ^在合適的機(jī)器中，將用惰性液體粘合劑潤濕的粉狀化合物塑模，制備模制片。
適合口頰(舌下)給藥的制劑包括錠劑，該錠劑含在矯味基質(zhì)中的活性化合物，矯味基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠；和軟錠劑，該軟錠劑含在惰性基質(zhì)中的所述化合物，惰性基質(zhì)為例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠。
適合腸胃外給藥的本發(fā)明制劑包括活性化合物的無菌水和非水注射液，此類制劑優(yōu)選與預(yù)定接受者的血液等滲。這些制劑可含有抗氧劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預(yù)定接受者的血液等滲的溶質(zhì)。水和非水無菌混懸劑可包含懸浮劑和增稠劑。可用單位\劑量或多劑量容器，例如密封安瓿和瓶提供制劑，并可在冷凍干燥(凍干)條件下貯存，臨用前只需要加入無菌液體載體，例如鹽水或注射用水。臨時注射液和混懸液可由無菌粉末、顆粒和前述類型的片劑制備。例如，在本發(fā)明的一個方面，提供在密封容器中的單位劑型的注射、穩(wěn)定無菌組合物，該組合物含有式(I)化合物或其鹽。提供凍干形式的化合物或鹽，它們能夠用合適的藥學(xué)上可接受的載體重新組成，形成適合將其注射到患者的液體組合物。單位劑型通常含約10mg-約10g化合物或鹽。當(dāng)化合物或鹽基本上不溶于水時，可以足量使用足量的生理上可接受的乳化劑，使化合物或鹽在水性載體中乳化。這種可使用的乳化劑之一是磷脂酰膽堿。
優(yōu)選以單位劑量栓劑提供適合直腸給藥的制劑?？赏ㄟ^使活性化合物與一種或多種常規(guī)固體載體例如可可脂混合，然后使得到的混合物成形，制備這些制劑。
適合局部施用至皮膚上的制劑優(yōu)選采用軟膏劑、霜劑、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油形式?？墒褂玫妮d體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇、透皮促進(jìn)劑及其兩種或多種的組合。
可以適合保持與接受者的表皮長時間充分接觸的離散貼劑提供適合透皮給藥的制劑。也可通過離子導(dǎo)入法(參見例如，PharmaceuticalResearch 3(6)318(1986))釋放適合透皮給藥的制劑，通常采取活性化合物任選緩沖的水溶液形式。合適的制劑含有檸檬酸鹽或二\三緩沖劑(pH 6)或乙醇/水，并含有0.1-0.2M活性成分。
另外，本發(fā)明提供本文中公開的化合物及其鹽的脂質(zhì)體制劑。形成脂質(zhì)體混懸劑的技術(shù)在本領(lǐng)域中已熟知。當(dāng)化合物或其鹽為水溶性鹽時，使用常規(guī)脂質(zhì)體技術(shù)，可將化合物及其鹽摻入脂質(zhì)囊泡中。在這種情況下，由于化合物或鹽的水溶性，化合物或鹽基本上包裹在脂質(zhì)體的親水性中心或核內(nèi)。使用的脂質(zhì)層可具有任何常規(guī)成分，并可含有膽固醇或可不含膽固醇。當(dāng)目的化合物或鹽為水不溶性時，還使用常規(guī)脂質(zhì)體形成技術(shù)，鹽可基本上包裹在形成脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的疏水性脂質(zhì)雙層中。在任一情況下，通過使用標(biāo)準(zhǔn)超聲和勻化技術(shù)，可減小制備的脂質(zhì)體的大小?？蓪⒑疚闹泄_化合物或其鹽的脂質(zhì)體制劑凍干，得到凍干品，其可用藥學(xué)上可接受的載體例如水重新組成，重新產(chǎn)生脂質(zhì)體混懸液。
可由本文中公開的水不溶性化合物或其鹽制備其它藥用組合物，例如水基(aqueous base)乳劑。在這種情況下，組合物將含有足量的藥學(xué)上可接受的乳化劑，使需要量的化合物或其鹽乳化。尤其可使用的乳化劑包括磷脂酰膽堿和卵磷脂。
除活性化合物外，藥用組合物還可包含其它添加劑，例如調(diào)節(jié)pH的添加劑。可使用的pH-調(diào)節(jié)劑尤其包括酸例如鹽酸、堿或緩沖劑，例如乳酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉或葡糖酸鈉。另外，組合物可含有微生物防腐劑?？墒褂玫奈⑸锓栏瘎┌岵唇鸺柞?、尼泊金丙酯和苯甲醇。當(dāng)制劑置于設(shè)計多劑量使用的瓶中時，通常使用微生物防腐劑。如所述，當(dāng)然可用本領(lǐng)域中熟知的技術(shù)將本發(fā)明藥用組合物凍干。
3.患者本發(fā)明主要涉及治療人患者，但本發(fā)明也可在動物患者，尤其哺乳動物患者例如小鼠、大鼠、狗、貓、家畜和馬上實施用于獸醫(yī)目的，和藥物篩選以及藥物開發(fā)目的。這些患者可以是雄性或雌性，且可以為任何合適的年齡，包括嬰兒、少年、青少年和成人患者。
一般而言，用本發(fā)明活性化合物治療或給予本發(fā)明活性化合物的患者是其中二肽基肽酶IV(DPP-IV)待抑制的患者。
需要這種治療的患者包括但不限于患有以下疾病的患者糖尿病尤其II型糖尿病，和葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損、葡萄糖耐量受損、不育癥、多囊性卵巢綜合征、生長障礙、虛弱、關(guān)節(jié)炎、移植術(shù)中同種異體移植物排斥、自身免疫性疾病、AIDS、腸病、炎癥性腸病、神經(jīng)性厭食癥、骨質(zhì)疏松癥、高血糖癥、X綜合征、糖尿病性并發(fā)癥、高胰島素血癥、肥胖癥、動脈粥樣硬化和相關(guān)疾病，以及各種免疫調(diào)節(jié)性疾病和慢性炎性腸病(例如節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)、葡糖尿、代謝性酸中毒、白內(nèi)障、1型糖尿病、高血壓、高脂血癥、骨量減少、骨丟失、骨折、急性冠脈綜合征、短腸綜合征、焦慮癥、抑郁癥、失眠、慢性疲勞、癲癇、慢性疼痛、酒癮、潰瘍、過敏性腸綜合征。將本發(fā)明活性化合物(包括其鹽)單獨或與用于治療所述疾病的其它化合物組合，以有效抗或治療疾病的量給予患有此類疾病的患者。
用本發(fā)明方法治療的尤其優(yōu)選的疾病類別是II型糖尿病。
4.給藥劑量和途徑如上所述，本發(fā)明提供藥物制劑，該藥物制劑含在藥學(xué)上可接受的載體中的活性化合物(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)，用于口服、直腸、局部、口頰、腸胃外、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi)和透皮給藥。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，任何具體化合物的治療有效劑量、其用法在化合物與化合物之間、患者與患者之間將有些不同，并將取決于患者的病癥和遞藥途徑。一般而言，可使用約0.05或0.1至約20或50mg/kg患者體重的劑量來實施本發(fā)明。例如，口服可使用約0.1mg/kg-約50mg/kg劑量；或肌內(nèi)注射可使用約0.05mg/kg-20mg/kg劑量。治療持續(xù)時間可為每日1或2個劑量，持續(xù)2-3周時間，或直至病癥被控制或治療。在某些實施方案中，可預(yù)防性使用較低頻次給予較低的劑量，以預(yù)防或減少所治療病癥的復(fù)發(fā)發(fā)生。
透皮遞藥.已知透皮釋放活性藥物的許多不同系統(tǒng)。透皮遞藥系統(tǒng)包括但不限于被動裝置，例如含藥壓敏膠(drug-in-adhesive)透皮貼劑和“主動”透皮技術(shù)，例如離子導(dǎo)入法、電穿孔法、超聲導(dǎo)入法、磁場導(dǎo)入法、顯微操作針裝置和用熱能使皮膚更易透過的那些裝置。
可自下列公司得到透皮遞藥裝置3M Drug Delivery SystemsDivision(St.Paul，Minnesota，USA)、Noven Pharmaceuticals，Inc.(Miami，F(xiàn)lorida，USA)、ImaRx(Tucson，Arizona，USA)、Elan Corporation(Dublin，Ireland)、Novosis AG(Miesbach，Germany)、UltrasonicTechnologies(St.Albans，Vermont，USA)、Antares Pharma(Exton，Pennsylvania，USA)、Altea Therapeutics(Tucker，Georgia，USA)、Iomed，Inc.(Salt Lake City，Utah，USA)、MacroChem Corp(Lexington，Massachusetts，USA)、Sontra Medical Corporation(Franklin，Massachusetts，USA)、Vyteris，Inc.(Fair Lawn，New Jersey，USA)、BioChemics，Inc.(Danvers，Massachusetts，USA)、A.P Pharma(Redwood，City，California，USA)、MIIKA Pharma GmbH(Limburgerhof，Germany)、NexMed，Inc.(Robbinsville，New Jersey，USA)、EncapsulationSystems，Inc.(Springfield，Pennsylvania，USA)、Acrux Ltd(Elgin，Illinois，USA)、Jenapharm GmbH(Berlin，Germany)、Norwood Abbey(Victoria，Australia)、Novavax(Columbia，Maryland，USA)、GenetronicsBiomedical Corporation(San Diego，California，USA)、AdherexTechnologies(Research Triangle Park，North Carolina，USA)和AlphaRx(Ontario，Canada)。
通常通過使用透皮貼劑裝置形式的覆蓋元件，完成使用貼劑技術(shù)的透皮遞藥，該裝置粘貼在宿主需要的遞藥部位。典型的透皮貼劑結(jié)構(gòu)包括夾在不滲透的襯背和釋放襯里之間的含藥壓敏膠層。使用時，可容易地取下釋放襯里，以便貼劑可粘貼在宿主上，膠面向下。這樣，不滲透的襯背捕獲在襯背和宿主粘貼部位之間的含藥壓敏膠層。隨著時間的推移，藥物滲透到宿主內(nèi)，或根據(jù)需要的治療處理是局部活性的。任選該含藥壓敏膠制劑可包含一種或多種化合物，所述化合物已知作為增加藥物釋放至患者的滲透促進(jìn)劑(參見美國專利號6,627,216)。
透皮貼劑技術(shù)的某些實例包括但不限于以下專利中所述哪些技術(shù)美國專利號6,592,893；Fuji等的美國專利號6,267,983；Luther等的美國專利號6,238,693；Takayasu等的美國專利號6,211,425；LaPrade等的美國專利號6,159,497；Cordes等的美國專利號6,153,216；Burton等的美國專利號5,948,433；Wang等的美國專利號5.508,035；Lee等的美國專利號5,284,660；Bondi等的美國專利號4,942,037；和Cleary等的美國專利號4,906,463。
離子導(dǎo)入法是一種使用低壓電流，驅(qū)使帶電藥物穿過皮膚的主動透皮技術(shù)。那些帶正電分子在陽極被驅(qū)進(jìn)皮膚，那些帶負(fù)電分子在陰極被驅(qū)進(jìn)皮膚。參見Kasamo的美國專利號6,622,037。用于透皮釋放活性藥物的離子導(dǎo)入遞藥裝置的其它實例包括但不限于在以下專利中所述那些遞藥裝置Ostrow等的美國專利號6,564,903；Gory等的美國專利號5,387,189；Sibalis的美國專利號5,358,483；Gross等的美國專利號5,356,632；Sibalis的美國專利號5,312,325；Gross等的美國專利號5,279,544；Sibalis的美國專利號5,167,479；Gross等的美國專利號5,156,591，Siballs等的美國專利號5,135,479；Sibalis的美國專利號5,088,977；Phipps的美國專利號5,057,072；Reller等的美國專利號5,053,001；和Newman的美國專利號4,942,883。
電穿孔法類似于離子導(dǎo)入法，在于它使用電場幫助轉(zhuǎn)運(yùn)分子穿過角質(zhì)層。但是，并非驅(qū)使分子通過皮膚，電穿孔法使用高壓電場脈沖，產(chǎn)生刺穿角質(zhì)層(SC)的瞬時孔隙(Prausnitz等，Proc.Natl.Acad.Sci.9010504-10508(1993)；Murthy等J.Control.Release 98307-315(2004)；美國專利號5,947,921))。用于透皮遞藥的電穿孔技術(shù)的實例包括但不限于Eppstein等的美國專利號6,692,456；Ostrow等的美國專利號6,564,093；Orup Jacobsen等的美國專利號6,517,864；Li等的美國專利號6,512,950；Hofmann的美國專利號5,968,006；和Zewart等的美國專利號5,749,847。
超聲導(dǎo)入法技術(shù)利用超聲波破壞角質(zhì)層，形成干擾脂質(zhì)雙層的腔，導(dǎo)致藥物轉(zhuǎn)運(yùn)增加。盡管在超聲導(dǎo)入法中已經(jīng)使用各種超聲條件，但最常用的條件對應(yīng)于1-3MHz范圍內(nèi)的頻率，強(qiáng)度范圍在大于0至2W/cm2之間(Kost等的美國專利號4,767,402)。其它裝置使用小于1MHz的低頻超聲波(美國專利號6,234,990)。超聲導(dǎo)入裝置的其它實例包括但不限于在以下專利中所述哪些裝置Rowe等的美國專利號6,491,657；Weimann等的美國專利號6,487,447；Kost等的美國專利號6,190,315；Kost等的美國專利號6,041,253；Johnson等的美國專利號5,947,921；Kline-Schoder等的美國專利號5,906,580；和Eppstein等的美國專利號5,445,611。
用于促進(jìn)化合物穿過角質(zhì)層轉(zhuǎn)運(yùn)的另一方法是使用熱能。使用熱能技術(shù)促進(jìn)化合物穿過角質(zhì)層轉(zhuǎn)運(yùn)的實例包括但不限于在以下專利中所述哪些技術(shù)Zhang等的美國專利號6,780,426；Zhang等的美國專利號6,613,350；Zhang等的美國專利號6,465,006；Zhang等的美國專利號6284,266；Stanley等的美國專利號6261,595；Svedman的美國專利號6,048,337；Latzke等的美國專利號4,898,592；Konno等的美國專利號4,685,911；和Harwood的美國專利號4,230,105。
使用磁能的磁場導(dǎo)入法是用于增加藥物穿過角質(zhì)層轉(zhuǎn)運(yùn)的另一方法。磁導(dǎo)入遞藥裝置的某些實例包括但不限于在以下專利中所述哪些裝置Ostrow等的美國專利號6,564,093；Ostrow的美國專利號5,983,134；Johnson等的美國專利號5,947,921；Powers等的美國專利號4,702,732。
用顯微操作針或顯微結(jié)構(gòu)陣列在角質(zhì)層中形成微孔，幫助藥物流量穿過皮膚。顯微操作針技術(shù)的實例包括但不限于在Roser等的美國專利號6,331,310和H.Sebastien等在J.Pharm.Sci.87922-925(1998)中的公開技術(shù)。
吸入遞藥已知有使活性藥物吸入釋放至肺或鼻道的裝置，且在例如Allen等的6,080,762中有描述。例如，干粉制劑通常含有干燥通常為凍干的適當(dāng)粒度形式或在適當(dāng)粒度范圍內(nèi)的活性藥物。適合在肺中沉積的最小粒度通常為0.5μm質(zhì)量中值空氣動力學(xué)當(dāng)量直徑(MMEAD)，但優(yōu)選1μm MMEAD。最優(yōu)選2μm MMEAD。適合在肺中沉積的最大粒度通常為10μm MMEAD，但優(yōu)選8μm MMEAD，最優(yōu)選4μm MMEAD。最優(yōu)選約3μm MMEAD的粒度。適合在鼻中沉積的最小粒度通常為0.5μm MMEAD，但優(yōu)選3μm MMEAD，最優(yōu)選5μm MMEAD。適合在鼻中沉積的最大粒度通常為100μmMMEAD，但優(yōu)選50μm MMEAD，最優(yōu)選20μm MMEAD。可通過各種常規(guī)技術(shù)，例如射流磨、噴霧干燥、溶劑沉淀、超臨界流體濃縮等制備優(yōu)選尺寸范圍內(nèi)的活性藥物吸入粉末。因為粒度對鼻中釋藥不很重要，溶液中的結(jié)晶可足夠。如果不夠，可通過射流磨或球磨來增加。
可通過常規(guī)干粉吸入器(DPI′s)給予患者具有適當(dāng)MMEAD的這些干粉，當(dāng)吸入時，該吸入器依靠患者呼吸將粉末分散為霧化量?；蛘?，可通過空氣輔助裝置給予干粉，該裝置使用外部力源例如活塞泵將粉末分散為霧化量。
干粉裝置通常需要約1mg-20mg粉末質(zhì)量，以產(chǎn)生(“噴出”)一個霧化劑量。如果期望或需要的活性藥物劑量小于該下述量時，通常使活性藥物粉末與藥用干燥添充粉末混合，提供需要的總粉末質(zhì)量。優(yōu)選的干燥添充粉末包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸、海藻糖、人血清白蛋白(HSA)和淀粉。其它合適的干燥添充粉末包括纖維二糖、右旋糖酐、麥芽三糖、果膠、檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉等。
當(dāng)通過溶劑沉淀制備干粉時，通常在顆粒形成前，使用緩沖劑和鹽以穩(wěn)定溶液中的活性藥物。合適的緩沖劑包括但不限于抗壞血酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽和tris-HCl，常用濃度為約5 mM-50mM。合適的鹽包括氯化鈉、碳酸鈉、氯化鈣等。
在霧化器系統(tǒng)例如壓縮空氣、噴氣、超聲和壓電霧化器中使用的活性藥物液體制劑可使用溶于或懸浮于藥用溶劑，例如水、乙醇或其混合物的活性藥物。通常，溶解/懸浮的活性藥物最小濃度為約1mg/mL，但優(yōu)選5mg/mL，最優(yōu)選10mg/mL。通常，溶解/懸浮的活性藥物最大濃度為約100mg/mL，但優(yōu)選60mg/mL，最優(yōu)選20mg/mL。釋放霧化量所需霧化液體的總體積通常為約0.1mL-5mL。
使用的藥用溶劑也可以是微酸性緩沖水溶液(pH 4-6)。合適的緩沖劑如上所述。可加入以提高或保持化學(xué)穩(wěn)定性的其它組分包括防腐劑、表面活性劑、分散劑或氣體。合適的防腐劑包括但不限于苯酚、尼泊金甲酯、尼泊金(paraben)、間甲酚、硫柳汞、苯扎氯銨(benzylalkonimum chloride)等。合適的表面活性劑包括但不限于油酸、脫水山梨醇三油酸酯、聚山梨醇酯、卵磷脂、磷脂酰膽堿和各種長鏈甘油二酯和磷脂。合適的分散劑包括但不限于乙二胺四乙酸等。合適的氣體包括但不限于氮、氦、二氧化碳、空氣等。
用于呼吸和/或鼻釋放活性藥物的噴霧器系統(tǒng)使用與所述霧化器相似的制劑。有關(guān)此類肺系統(tǒng)的描述和本文中所述其它系統(tǒng)參見例如，Wolff，R.K.and Niven，R.W.，″Generaion of Aerosolized Drugs″(霧化藥物的產(chǎn)生)，J.Aerosol Med.，789，1994。鼻遞藥系統(tǒng)已在Transdermal Systemic Medicaion，Y.W.Chien編輯，Elsevier Publishers，New York，1985和在美國專利號4,778,810中描述，其教授通過引用結(jié)合到本文中。
用于MDI′s時，可將活性藥物溶于或懸浮于合適的氣霧劑拋射劑，例如氯氟烴(CFC)或氫氟烷(HFC)中。此類混懸液每氣霧劑劑量將含有10mg-100mg活性藥物。合適的CFC拋射劑包括三氯一氟甲烷(拋射劑11)、二氯四氟甲烷(拋射劑114)和二氯二氟甲烷(拋射劑12)。合適的HFC拋射劑包括四氟乙烷(HFC-134a)和七氟丙烷(HFC-227)。
當(dāng)摻入氣霧劑拋射劑時，優(yōu)選將活性藥物處理成具有上述干粉制劑尺寸的顆粒。然后可使這些顆粒懸浮于拋射劑中，但通常用表面活性劑涂覆，以提高/促進(jìn)它們的分散。合適表面活性劑的定義同上述液體制劑。拋射制劑還可包含低級醇，例如乙醇(最高達(dá)30％(重量))和其它添加劑，以保持或提高化學(xué)穩(wěn)定性和生理可接受性。適用于拋射制劑的添加劑包括上述表面活性劑，例如山梨醇(sorbitals)、油酸和卵磷脂。有關(guān)此類添加劑的更多信息，參見G.W.Hallworth.″The formaion and evaluaion of pressurised metered-dose inhalers″(加壓劑量計量吸入器的形成和評價)，Drug Delivery to the Lung，D.Ganderton and T.Jones(編輯)，Ellis Horword，Chichester，U.K.，第87-118頁。
活性藥物必需的準(zhǔn)確劑量將根據(jù)患者的年齡、體重、性別和病癥、所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性等而變化；因此，確切的有效量應(yīng)由護(hù)理人員決定。但是，活性藥物治療疾病的總霧化劑量通常為約1或2mg至20、50或100mg/日。通常，活性藥物的總劑量以一些獨立的霧化劑量釋放。
用以下非限定性實施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。
注to＝至實施例1(S)-1-[(3-甲磺酰胺基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷 制備(S)-1-[(3-氨基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷(280mg，0.93mmol)的4mL乙腈和三乙胺(210μL，1.5mmol)溶液，在冰箱中冷卻至0℃。預(yù)先制備1 M甲磺酰氯的無水THF溶液。攪拌下，將甲磺酰氯溶液(1.5mL，1.5mmol)滴加到冷卻的胺溶液中，讓反應(yīng)物升溫至室溫過夜。粗反應(yīng)混合物經(jīng)LC/MS分析，表明完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。將粗反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，用3/1的乙腈∶水稀釋至3mL。樣品經(jīng)用質(zhì)量引導(dǎo)分離的反相HPLC純化，用含TFA改性劑的乙腈/水梯度。凍干后，分離到260mg單-TFA鹽。71％收率。
H NMR(CD3N，400MHz)δ 5.36(bs，1H)，4.72(t，1H，J＝5.3Hz)，3.93(s，2H)，3.65(m，1H)，3.47(m，1H)，3.0(s，3H)，2.1 to 2.4(m，9H)，1.9(m，7H)，1.63(m，1H).
實施例2
(S)-1-[(3-乙磺酰胺基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷 制備(S)-1-[(3-氨基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷(60mg，0.2mmol)的1mL乙腈和三乙胺(56μL，0.4mmol)溶液，在冰箱中冷卻至0℃。預(yù)先制備0.3 M 2，2，2-三氟乙烷磺酰氯的無水THF溶液。攪拌下，將該磺酰氯溶液(1.0mL，0.3mmol)滴加到冷卻的胺溶液中，讓反應(yīng)物升溫至室溫過夜。粗反應(yīng)混合物經(jīng)LC/MS分析，表明完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。將粗反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，用3/1的乙腈∶水稀釋至3mL。樣品經(jīng)用質(zhì)量引導(dǎo)分離的反相HPLC純化，用含TFA改性劑的乙腈/水梯度。凍干后，分離到15mg單-TFA鹽。15％收率。
1H NMR(CD3N，400MHz)δ 5.25(bs，1H)，4.71(t，1H，J＝5.5Hz)，3.91(s，2H)，3.65(dt，1H，J＝5.8，9.7Hz)，3.48(dt，1H，J＝9.66，6.6Hz)，3.042(q，2H，J＝7.3Hz)，2.1 to 2.4(m，11H)，1.9(m，5H)，1.64(m，2H)，1.3(t，3H，J＝7.3Hz)實施例3(S)-1-[(3-(2，2，2-三氟)-乙磺酰胺基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷 制備(S)-1-[(3-氨基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(60mg，0.2mmol)的1mL乙腈和三乙胺(56μl，0.4mmol)溶液，在冰箱中冷卻至0℃。預(yù)先制備0.3 M乙磺酰氯的無水THF溶液。攪拌下，將乙磺酰氯溶液(1.0mL，0.3mmol)滴加到冷卻的胺溶液中，讓反應(yīng)物升溫至室溫過夜。粗反應(yīng)混合物經(jīng)LC/MS分析，表明完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。將粗反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，用3/1的乙腈∶水稀釋至3mL。樣品經(jīng)用質(zhì)量引導(dǎo)分離的反相HPLC純化，用含TFA改性劑的乙腈/水梯度。凍干后，分離到10mg單-TFA鹽。10％收率。
1H NMR(CD3N，400MHz)δ5.96(bs，1H)，4.72(t，1H，J＝5.7Hz)，4.05(q，2H，J＝9.38Hz)，3.92(s，2H)3.65(dt，1H，J＝5.9，9.75)，3.49(dt，1H，J＝9.64，7.7)，2.0 to 2.3(m，8H)，1.72 to 1.94(m，8H)，1.65(m，2H)實施例4(S)-1-[(3-(4-氟苯基)磺酰胺基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷 制備(S)-1-[(3-氨基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷(150mg，0.5mmol)的3mL乙腈和三乙胺(105μl，0.75mmol)溶液，在冰箱中冷卻至0℃。預(yù)先制備0.5 M 4-氟苯基磺酰氯的無水THF溶液。攪拌下，將該磺酰氯溶液(1.5mL，0.75mmol)滴加到冷卻的胺溶液中，讓反應(yīng)物升溫至室溫過夜。粗反應(yīng)混合物經(jīng)LC/MS分析，表明完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。將粗反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，用3/1的乙腈∶水稀釋至3mL。樣品經(jīng)用質(zhì)量引導(dǎo)分離的反相HPLC純化，用含TFA改性劑的乙腈/水梯度。凍干后，分離到112mg單-TFA鹽。39％收率。
1H NMR(CD3N，400MHz)δ 7.9(dd，2H，J＝5.2，9.9Hz)，7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，5.85(s，1H)，4.675(t，1H，J＝5.75Hz)，3.8(s，1H)，3.59(dt，1H，J＝5.49，9.7Hz)，3.44(dt，1H，J＝9.4，7.7Hz)，2.0 to 2.3(m，7H)，1.5 to 1.85(m，11H).
實施例5
6-(3-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)-金剛烷基氨基)煙腈 攪拌下，向(S)-1-[(3-氨基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷(220mg，0.73mmol)的0.5mL DMF溶液中加入2-氯-5-氰基吡啶(350mg，2.53mmol)。將反應(yīng)物加熱至90℃，并在該溫度下保持18h。反應(yīng)物經(jīng)LC/MS分析，產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率約為50％。將粗反應(yīng)混合物在高真空下干燥3h，然后經(jīng)閃層析純化。將過量2-氯-5-氰基吡啶用二氯甲烷洗脫，將6-(3-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)-金剛烷基氨基)-煙腈用10％甲醇/二氯甲烷洗脫(66mg，22.4％收率)，為淺橙色吸濕性固體。
1H NMR (CD3N，400MHz)δ 8.322(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(dd，1H，J＝2.35，8.98Hz)，6.54(d，1H，J＝8.98Hz)，4.7(dd，1H，J＝5.4，6.0Hz)，3.9(d，2H，J＝2.28Hz)，3.64(dt，1H，J＝5.89，9.74Hz)，3.46(dt，1H，J＝9.6，7.7Hz)，2.42(m，6H)，2.26(m，6H)，2.15(m，3H)，1.19(m，3H).
實施例6N′-(3-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)-金剛烷基)-N，N-二甲基-磺酰胺 制備(S)-1-[(3-氨基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(150m，0.5mmol)的3mL乙腈和三乙胺(105μl，0.75mmol)溶液，在冰箱中冷卻至0℃。預(yù)先制備0.5 M二甲基氨磺酰氯的無水THF溶液。攪拌下，將該氨磺酰氯溶液(1.5mL，0.75mmol)滴加到冷卻的胺溶液中，讓反應(yīng)物升溫至室溫過夜。粗反應(yīng)混合物經(jīng)LC/MS分析，表明完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。將粗反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，用3/1的乙腈∶水稀釋至3mL。樣品經(jīng)用質(zhì)量引導(dǎo)分離的反相HPLC純化，用含TFA改性劑的乙腈/水梯度。凍干后，分離到72mg單-TFA鹽。27％收率。
1H NMR(CD3N，400MHz)δ 5.1(bs，1H)，4.69(t，1H，J＝5.4Hz)，3.874(s，2H)，3.62(dt，1H，J＝5.6，9.6Hz)，3.44(dt，1H，J＝9.8，7.7Hz)，2.77(s，1H)，2.7(s，6H)2.08 to 2.35(m，9H)，1.58 to 1.9(m，9H)實施例71-(3-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)-金剛烷基)-3-(4-氟苯基磺酰基)脲 制備(S)-1-[(3-氨基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷(60mg，0.2mmol)的1mL乙腈和三乙胺(56μl，0.4mmol)溶液，在冰箱中冷卻至0℃。預(yù)先制備0.3 M 4-氟苯磺酰基異氰酸酯的無水THF溶液。攪拌下，將該磺?；惽杷狨ト芤?1.0mL，0.3mmol)滴加到冷卻的胺溶液中，讓反應(yīng)物升溫至室溫過夜。粗反應(yīng)混合物經(jīng)LC/MS分析，表明完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。將粗反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，用3/1的乙腈∶水稀釋至3mL。樣品經(jīng)用質(zhì)量引導(dǎo)分離的反相HPLC純化，用含TFA改性劑的乙腈/水梯度。凍干后，分離到20mg單-TFA鹽。20％收率。
實施例8-9中間體和其它活性化合物實施例81-氨基-4-(二甲基氨基磺?；被?雙環(huán)[2.2.2]辛烷
在氮氣下，將1，4-二氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷(7.01g，50mmol)(按以下實施例24中所述制備)和三乙胺(20mL，144 mmol)的無水乙腈(150mL)溶液用碳酸鉀(40g，290mmol)處理，在冰浴上冷卻，滴加二甲基氨磺酰氯(4.31g，30mmol)處理。將混合物升溫至室溫，攪拌18h，然后用二氯甲烷(250mL)稀釋，用DOWEX550A-OH氫氧化物樹脂(20g，先用乙腈和二氯甲烷沖洗，然后加入)處理。將溶液攪拌1h，通過Celite硅藻土過濾，將濾液真空濃縮。將殘渣溶于二氯甲烷，裝載在硅膠柱(～400cc)上，先用7％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到1，4-二(二甲基氨基磺酰基氨基)-雙環(huán)[2.2.2]辛烷(2.42g)，然后用90∶9∶1的二氯甲烷/-甲醇/氫氧化銨洗脫，得到1-氨基-4-(二甲基氨基磺?；?氨基)雙環(huán)[2.2.2]辛烷(3.31g)，再用60∶30∶10的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到回收的1，4-二氨基雙環(huán)[2.2.2]-辛烷(3.90g)?；诨厥盏脑?，主題物質(zhì)的收率為60％。[M+H]+＝248.4。1H NMR(CDCl3)δ 4.22(br s，1H)，2.73(s，6H)，1.88(m，6H)，1.60(m，6H)。
實施例9(S)-2-氰基-1-(1-(二甲基氨基磺?；?氨基)雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基)氨基乙?；?吡咯烷 在氮氣下，將1-氨基-4-(二甲基氨基磺酰基氨基)雙環(huán)[2.2.2]辛烷(3.66g，14.8mmol)(按以上實施例8中所述制備)、碳酸鉀(20.7g，150mmol)和碘化鉀(0.50g，3.0mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物用(S)-1-氯乙?；?2-氰基吡咯烷(2.68g，15.5mmol)處理，在室溫下攪拌18h，然后與二氯甲烷(180mL)和三乙胺(8mL)混合。攪拌幾分鐘后，將混合物通過Celite硅藻土過濾，將濾液真空濃縮(徹底除去DMF)，得到粗淺黃色固體。將該固體溶于乙腈(20mL)，用乙醚(25mL)稀釋，攪拌一段時間，得到沉淀，將其冷卻，過濾。將固體用幾份冷3∶1的乙醚/乙腈沖洗，真空干燥，得到3.56g白色固體。將合并的濾液真空濃縮，經(jīng)硅膠(～200cc)層析，依次用7％甲醇/乙酸乙酯、7％甲醇/二氯甲烷洗脫，又得到另外的主題物質(zhì)(1.97g)。(S)-2-氰基-1-(1-(二甲基氨基磺?；被?雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基)氨基乙酰基)吡咯烷的總收率為5.53g(97％)。+＝384.4.1HNMR(CDCl3)δ4.70-4.82(m，1H)，4.08(s，1H)，3.30-3.70(m，4H)，2.75(s，6H)，2.00-2.35(m，4H)，1.90(m，6H)，1.65(m，6H).
實施例10-19其它活性化合物的實施例實施例10(S)-2-氰基-1-(1-(4-氟苯磺?；?氨基)雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基)氨基乙酰基)吡咯烷 將(S)-(1-(1-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基)氨基乙?；?-2-氰基吡咯烷(83mg，0.30mmol)和三乙胺(0.21mL，1.5mmol)的無水二氯甲烷(1.5mL)冰冷卻溶液，用4-氟苯磺酰氯(64mg，0.33mmol)的無水二氯甲烷(0.5mL)溶液滴加處理，將混合物在室溫下攪拌2.5h，然后真空濃縮。將殘渣再溶于二氯甲烷，裝載在硅膠(～15cc)柱上，依次用2％、4％、6％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到87mg(67％)(S)-2-氰基-1-(1-(4-氟苯磺酰基氨基)雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基)氨基乙?；?吡咯烷，為白色泡沫狀物。+＝435.4.1H NMR(CDCl3)δ 7.87(dd，2H，J＝9Hz，6Hz)，7.15(t，2H，J＝9Hz)，4.71-4.76(m，1H)，4.56(s，1H)，3.20-3.70(m，4H)，2.05-2.35(m，4H)，1.78(m，6h)，1.56(m，6H).
實施例11(S)-2-氰基-1-(1-(4-氰基苯磺?；?氨基)雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基)氨基乙?；?吡咯烷和HCl鹽 將(S)-(1-(1-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基)氨基乙?；?-2-氰基吡咯烷(83mg，0.30mmol)和三乙胺(0.21mL，1.5mmol)的無水二氯甲烷(2.0mL)冰冷卻溶液，用4-氰基苯磺酰氯(66.5mg，0.33mmol)的無水二氯甲烷(1.0mL)溶液滴加處理，將混合物在5℃下攪拌4h，然后真空濃縮。將殘渣再溶于二氯甲烷，裝載在硅膠柱(～20cc)上，依次用5％、10％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到64mg(48％)(S)-2-氰基-1-(1-(4-氰基苯磺?；被?雙環(huán)-[2.2.2]辛-4-基)氨基乙酰基)吡咯烷，為白色固體。+＝42.4.1H NMR(CDCl3)δ7.95-8.01(m，2H)，7.76-7.82(m，2H)，4.78-4.84(m，1H)，4.73(br s，1H)，3.20-3.70(m，4H)，2.05-2.35(m，4H)，1.80(m，6H)，1.60(m，6H).
將主題游離堿(64mg，0.145mmol)的無水THF(1mL)溶液/懸浮液用0.25N HCl的乙醚溶液(0.7mL，0.175mmol)處理，用乙醚稀釋，攪拌幾分鐘，過濾，將固體用乙醚沖洗，收集，真空干燥，得到51mg(74％)主題HCl鹽，為白色固體。
實施例12(S)-2-氰基-1-(1-(二甲基氨基磺?；?氨基)雙環(huán)[3.2.1 ]辛-3-基)氨基乙酰基)吡咯烷 在氮氣下，將(S)-(1-(1-氨基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基乙?；?-2-氰基吡咯烷(69mg，0.35mmol)的無水二氯甲烷(2mL)冷(5℃)溶液依次用碳酸鉀(210mg，1.5mmol)、二甲基氨磺酰氯(50.3mg，0.35mmol)處理。將混合物在5℃下攪拌6h，再用二甲基氨磺酰氯(35mg，0.25mmol)處理，再攪拌1小時，用三乙胺(0.14mL，1.0mmol)處理，然后在室溫下攪拌15h。將混合物通過Celite硅藻土過濾，真空濃縮濾液。將殘渣溶于二氯甲烷，裝載在硅膠柱(～20cc)上，依次用7％甲醇/乙酸乙酯、7％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到(S)-2-氰基-1-(1-(二甲基氨基磺?；被?雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基乙酰基)吡咯烷(28mg，29％)，為無色玻璃狀物。+＝384.4.1H NMR(CDCl3)δ 4.70-4.85(m，1H)，4.59(s，1H)，3.35-3.70(m，4H)，2.75(s，6H)，2.10-2.30(m，4H)，1.90-2.02(m，2H)，1.63-1.85(m，5H)，1.40-1.63(m，5H).
實施例13(S)-2-氰基-1-(1-(二甲基氨基磺?；?氨基)雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)氨基乙?；?吡咯烷
在氮氣下，將(S)-(1-(1-氨基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)氨基乙?；?-2-氰基吡咯烷(52.5mg，0.20mmol)、三乙胺(0.14mL，1.0mmol)和碳酸鉀(0.30g，2.2mmol)的無水乙腈(1.5mL)冷(5℃)溶液用二甲基氨磺酰氯(36mg，0.25mmol)處理，在5℃下攪拌1h，在室溫下攪拌3h，用二氯甲烷(6mL)稀釋。將混合物過濾，將濾液真空濃縮，再溶于二氯甲烷，裝載在硅膠柱(～20cc)上，然后用2％、3％、4％和5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到(S)-2-氰基-1-(1-(二甲基氨基-磺?；被?雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)氨基乙?；?-吡咯烷(39mg，53％)，為無色玻璃狀物。+＝370.3.1H NMR(CDCl3)δ 4.70-4.90(m，2H)，3.30-3.70(m，4H)，2.73(s，6H)，2.00-2.30(m，8H)，1.70-1.90(m，6H).
實施例14(S)-2-氰基-1-(1-(4-氟苯磺酰基-氨基)雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基乙?；?吡咯烷 在氮氣下，將(S)-(1-(1-氨基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基乙?；?-2-氰基吡咯烷(55.3mg，0.20mmol)的無水二氯甲烷(1mL)冷(5℃)溶液依次用三乙胺(0.14mL，1.0mmol)、4-氟苯磺酰氯(59mg，0.30mmol)處理。在室溫下攪拌2.5h。將混合物真空濃縮，將殘渣溶于二氯甲烷，裝載在硅膠柱(～15cc)上，然后依次用2％甲醇/乙酸乙酯、7％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到(S)-2-氰基-1-(1-(4-氟苯磺?；被?雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-氨基乙?；?吡咯烷(57mg，66％)，為白色泡沫狀物。+＝435.4.1H NMR(CDCl3)δ7.89(m，2H)，7.16(m，2H)，4.90-5.00(m，1H)，4.70-4.78(m，1H)，3.30-3.65(m，4H)，2.05-2.35(m，4H)，1.40-1.90(m，12H).
實施例15(S)-2-氰基-1-(1-(4-氟苯磺?；?氨基)雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)氨基乙酰基)吡咯烷 在氮氣下，將(S)-(1-(1-氨基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)氨基乙?；?-2-氰基吡咯烷(52.5mg，0.20mmol)的無水二氯甲烷(1.5mL)冷(5℃)溶液依次用三乙胺(0.14mL，1.0mmol)、4-氟苯磺酰氯(43mg，0.22mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液處理，在5℃下攪拌1.5h。將混合物真空濃縮，將殘渣再溶于二氯甲烷，裝載在硅膠柱(～15cc)上，然后依次用3％甲醇/二氯甲烷、5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到(S)-2-氰基-1-(1-(4-氟苯磺?；被?雙環(huán)[3.1.1]-庚-3-基)氨基乙?；?吡咯烷(80mg，95％)，為白色泡沫狀物。+＝421.3.1H NMR(CDCl3)δ7.87(dd，2H，J＝9Hz，6Hz)，7.16(t，2H，J＝9Hz)，5.35-5.50(m，1H)，4.68-4.77(m，1H)，3.25-3.65(m，4H)，2.05-2.35(m，4H)，1.85-2.00(m，5H)，1.55-180(m，5H).
實施例161-[(3-(4-氟苯基)磺酰胺基-1-金剛烷基)氨基]-1-(噻唑烷-3-基)乙酮
向用冰浴冷卻的2-(3-氨基金剛烷基)-1-(噻唑烷-3-基)乙酮(100mg，0.339mmol)的4ml THF和三乙胺(1ml)溶液中加入4-氟苯磺酰氯(80mg，0.41mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌18小時，然后用LCMS檢查(M+1＝454)。將粗產(chǎn)物濃縮，經(jīng)質(zhì)量引導(dǎo)的分離純化，用乙腈/水梯度，TFA為改性劑。將組分凍干后，分離到63mg單TFA鹽。(32.8％收率)。
1H NMR(CD3CN，400MHz)，δ7.955 to 7.90(m，2H)，7.29(t，2H，J＝8.4)，5.9(b，1H)，4.54(s，1H)，4.49(s，1H)，3.88(s，1H)，3.865(s，1H)，3.8 to 3.75(m，1H)，3.71(t，1H，J＝6.16)，3.151(t，1H，J＝6.12)，3.05(t，1H，J＝6.16)，2.25(b，2H)，2.02(s，2H)，2.01 to 1.93(m，4H)，1.84to 1.65(m，7H)，1.53 to 1.50(m，2H).
實施例171-[(3-(4-氟苯基)磺酰胺基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?3，3-二氟吡咯烷 向用冰浴冷卻的2-(3-氨基金剛烷基)-1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮(80mg，0.26mmol)的4ml THF和三乙胺(1ml)溶液中加入4-氟苯磺酰氯(50mg，0.26mmol)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌18小時，然后用LCMS檢查，表明完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物M+1＝472。然后將粗物質(zhì)濃縮，經(jīng)硅膠柱層析純化，用DCM/MeOH作洗脫溶劑，得到50mg 1-[(3-(4-氟苯基)磺酰胺基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基-3，3-二氟吡咯烷(42％收率)。
1H NMR(CD3CN，400MHz)，δ7.951 to 7.896(m，2H)，7.285(t，2H，J＝8.793)，6.006(s，1H)，3.902 to 3.621(m，6H)，2.572 to2.344(m，3H)，2.243(b，2H)，1.988(s，1H)，1.831(s，4H)，1.798 to 1.648(m，5H)，1.523(b，2H).
實施例18
1-[(3-(4-氟苯基)磺酰胺基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基-4-氰基噻唑烷 按1-[(3-(4-氟苯基)磺酰胺基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?3，3-二氟吡咯烷的所述相同方法合成該化合物。將粗化合物濃縮，經(jīng)質(zhì)量引導(dǎo)的分離純化，用乙腈/水梯度，TFA為改性劑。MS(ESI)m/z＝479(M+H)+。9％收率。
實施例19-22活性化合物的其它實施例實施例19(S)-1-[(3-氨基氨磺?；?1-金剛烷基)-氨基]乙?；?2-氰基吡咯烷 向(S)-1-[3-(叔丁基-甲基氨基甲?；被酋；?1-金剛烷基)-氨基]乙?；?2-氰基吡咯烷(200mg，0.41mmol)的7ml二氯甲烷溶液中加入2ml TFA。將反應(yīng)混合物攪拌2小時。粗產(chǎn)物經(jīng)LCMS檢查，表明完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物M+1＝382。將粗產(chǎn)物濃縮，并經(jīng)質(zhì)量引導(dǎo)的分離純化，用乙腈/水梯度，TFA為改性劑。將組分凍干后，分離到160mg單TFA鹽。(77.7％收率)。
1HNMR(CD3CN，400MHz)，85.40(b，2H)，4.72(t，1H，J＝5.56Hz)，3.92(s，2H)，3.65(dt，1H，J＝4.9，J＝9.38)，3.47(dt，1H，J＝7.62，J＝9.38)，2.78(b，2H)，2.35(t，2H，J＝2.3)，2.26 to 2.08(m，7H)，2.0 to 1.82(m，3H)，1.67 to 1.55(m，2H).
實施例20N′-(3-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)-金剛烷基)-磺酰基吡咯烷 N′-(3-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)-金剛烷基)-磺?；冗蛲橥?50mg，0.11mmol)的1ml乙腈和三乙胺(28μl，0.2mmol)溶液。將吡咯烷(10μl，0.12mmol)加入溶液中，將該溶液加熱至90℃，保持18h，以180rpm振動。粗產(chǎn)物經(jīng)LCMS檢查，表明完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物M+1＝436。將粗產(chǎn)物蒸發(fā)至干，用3/1的乙腈∶水稀釋至1ml。樣品經(jīng)質(zhì)量引導(dǎo)的分離純化，用乙腈/水梯度，TFA為改性劑。將組分凍干后，分離到20mg單TFA鹽。33％收率。
1H NMR(CD3N，400MHz)δ5.19(bs，1H)，4.71(t，1H，J＝5.3Hz)，3.90(s，2H)，3.64(m，1H)，3.47(q，1H，J＝8.0Hz)，3.23(s，4H)，2.35(bs，4H)，2.25(m，2H)，2.18(m，4H)，1.89(m，9H)，1.6(s，2H)實施例21N′-(3-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)-金剛烷基)-N-(4-氟芐基)磺酰胺
N′-(3-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)-金剛烷基)-磺?；冗蛲橥?50mg，0.11mmol)的1ml乙腈和三乙胺(28μl，0.2mmol)溶液。將4-氟芐胺(14μl，0.12mmol)加入溶液，將該溶液加熱至90℃，保持18h，以180rpm振動。粗產(chǎn)物經(jīng)LCMS檢查，表明完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物M+1＝490。將粗產(chǎn)物蒸發(fā)至干，用3/1的乙腈∶水稀釋至1ml。樣品經(jīng)質(zhì)量引導(dǎo)的分離純化，用乙腈/水梯度，TFA為改性劑。將組分凍干后，分離到20mg單TFA鹽。30％收率。
1H NMR(CD3N，400MHz)δ7.41(t，2H，J＝6.4Hz)，7.12(t，2H，J＝8.9Hz)，4.71(t，1H，J＝5.2Hz)，4.14(s，2H)，3.90(s，2H)，3.62(m，1H)，3.46(q，1H，J＝8.2Hz)，2.23(m，6H)，2.14(m，2H)，1.89(m，9H)，1.62(s，2H)實施例22N′-(3-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)-金剛烷基)-N-(4-氟苯乙基)磺酰胺
N′-(3-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)-金剛烷基)-磺?；冗蛲橥?50mg，0.11mmol)的1ml乙腈和三乙胺(28μl，0.2mmol)溶液。將4-氟苯乙胺(16μl，0.12mmol)加入溶液，將該溶液加熱至90℃，保持18h，以180rpm振動。粗產(chǎn)物經(jīng)LCMS檢查，表明完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物M+1＝504。將粗產(chǎn)物蒸發(fā)至干，用3/1的乙腈∶水稀釋至1ml。樣品經(jīng)質(zhì)量引導(dǎo)的分離純化，用乙腈/水梯度，TFA為改性劑。將組分凍干后，分離到20mg單TFA鹽。30％收率。
1H NMR(CD3N，400MHz)δ 7.30(t，2H，J＝6.2Hz)，7.08(t，2H，J＝8.9Hz)，4.70(t，1H，J＝5.3Hz)，3.89(s，2H)，3.63(m，1H)，3.46(q，1H，J＝9.2Hz)，3.19(bs，2H)，2.85(t，2H，J＝6.8Hz)，2.32 to 2.20(m，6H)，2.18(m，2H)，1.86(m，9H)，1.59(s，2H)實施例23-33合成中間體或前體化合物實施例231，4-二羧基雙環(huán)[2.2.2]辛烷 攪拌下，將1，4-二甲酯基雙環(huán)[2.2.2]辛烷(31.7g，0.14mol)的四氫呋喃(200mL)和異丙醇(70mL)溶液用氫氧化鋰水合物(17.7g，0.42mol)的水(200mL)溶液處理，攪拌下，將混合物加熱至60℃-70℃，保持2.5h。將有機(jī)溶劑真空除去，將堿性水溶液過濾，然后將濾液在冰浴上冷卻，用濃鹽酸(40mL)酸化。將固體過濾，用冷水沖洗，并部分晾干過夜，然后再在真空下干燥，用乙腈研磨，再真空干燥，得到27.19g(98％)主題物質(zhì)，為白色固體。未得到MS。1H NMR(d6-DMSO)δ12.09(br s，2H)，1.66(s，12H)。
實施例24
1，4-二氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷二鹽酸鹽 在氮氣下，在Dean-Stark阱下，將1，4-二羧基雙環(huán)[2.2.2]辛烷(9.91g，50mmol)的甲苯(225mL)懸浮液共沸至干，然后冷卻至室溫，用三乙胺(20mL，143mmol)和疊氮化磷酸二苯酯(33.0g，120mmol)處理。將溶液緩慢、小心升溫至80℃(觀察到一些放熱和產(chǎn)生大量氣體)，并在80-90℃下攪拌3h，然后真空濃縮，將甲苯除去，將殘渣在冰浴上冷卻，用6N鹽酸(150mL，900mmol)處理。撤除冰浴，將混合物在室溫下攪拌3h，然后部分濃縮，除去大部分水。加入乙腈(600mL)，將懸浮液在冰箱中冷卻1小時，過濾，將固體用乙腈沖洗，真空干燥，得到9.31g(87％)主題物質(zhì)，為白色固體。[M+H]+＝141.3。1H NMR(d6-DMSO)δ 8.24(br s，6H)，1.81(s，12H)。
實施例251，3-二甲酯基雙環(huán)[3.2.1]辛烷 將在裝有磁攪拌器、加料漏斗和氣體入口/溫度計的500mL 3頸圓底燒瓶中的無水二異丙胺(11.0mL，78 mmol)的無水THF(60mL)冷(-67℃)溶液，通過注射器用2.4N正丁基鋰/己烷(30mL，72mmol)，以瓶溫保持在＜-50℃的速度處理，升溫至0℃，保持5分鐘，然后再冷卻(-67℃)。滴加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU，36.3mL，300mmol，經(jīng)分子篩干燥)，以保持瓶溫＜-60℃，然后，同樣滴加入環(huán)己烷-1，3-二甲酸二甲酯(12.01g，60mmol)的無水THF(20mL)溶液。在-67℃下1h后，滴加入1-溴-2-氯乙烷(12.05g，84mmol)的無水THF(15mL)溶液，以保持瓶溫＜-50℃，在1.5h內(nèi)，將混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌18h，然后在冰浴上冷卻，用飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅。將有機(jī)溶劑真空除去，將含水殘渣用9∶1的己烷/乙酸乙酯(150mL，100mL，2×50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。將殘渣溶于二氯甲烷，通過60mL垂熔玻璃漏斗中的氧化鋁墊(用二氯甲烷洗脫)，得到15.36g(理論值的97％)淺黃色油狀物，它主要是含少量雜質(zhì)的期望中間體。
在氮氣下，將在500mL 3頸燒瓶中的1-(2-氯乙基)-1，3-二甲酯基環(huán)己烷(來自60mmol環(huán)己烷-1，3-二甲酸二甲酯的所有半純化物質(zhì))和DMPU(36.3mL，300mmol)的無水THF(150mL)溶液冷卻至-67℃，該燒瓶上裝有磁攪拌器、加料漏斗和氣體入口/溫度計。同時，在氮氣下，通過注射器，將無水二異丙胺(11.0mL，78mmol)的無水THF(75mL)冷(-67℃)溶液用2.4N正丁基鋰/己烷(30mL，72mmol)處理，使混合物升溫至0℃，保持5min。然后再冷卻(-67℃)。將LDA溶液分次(～6次)通過導(dǎo)管加入其它溶液中，加入速度使瓶溫保持＜-60℃，然后將混合物在-67℃下攪拌30min，在1.5h內(nèi)升溫至室溫，然后在室溫下攪拌18h，在冰浴上冷卻，用飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅。將有機(jī)溶劑真空除去，將含水殘渣用9∶1的己烷/乙酸乙酯(150mL，100mL，2×50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。將殘渣溶于二氯甲烷，并通過60mL垂熔玻璃漏斗中的氧化鋁墊(用二氯甲烷洗脫)，得到粗主題物質(zhì)(9.52g)，為淺黃色油狀物。經(jīng)硅膠(～400cc)層析，依次用40％、50％二氯甲烷/己烷、單獨二氯甲烷、10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到8.32g(按環(huán)己烷-1，3-二甲酸二甲酯計，兩步收率61％)純化的主題物質(zhì)，為極淺黃色油狀物。+＝226.9.1H NMR(CDCl3)δ3.66(s，6H)，2.20-2.30(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，1.70-1.80(m，5H)，1.55-1.65(m，4H).
實施例261，3-二羧基雙環(huán)[3.2.1]辛烷 攪拌下，將1，3-二甲酯基雙環(huán)[3.2.1]辛烷(8.26g，36.5mmol)的四氫呋喃(50mL)和異丙醇(16mL)溶液用氫氧化鋰水合物(4.20g，100mmol)的水(50mL)溶液處理，攪拌下，將混合物加熱至60-70℃，保持2h。將有機(jī)溶劑真空除去，將堿性水溶液在冰浴上冷卻，用濃鹽酸(10mL)酸化。將固體過濾，用冷水沖洗，并部分晾干過夜，然后再真空干燥，用乙腈研磨，再真空干燥，得到6.25g(86％)主題物質(zhì)，為白色固體。未得到MS。1H NMR(CDCl3+滴入d6-DMSO)δ2.15-2.25(m，1H)，1.95-2.05(m，2H)，1.40-1.70(m，9H)。
實施例271，3-二氨基雙環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽 在氮氣下，在Dean-Stark阱下，將1，3-二羧基雙環(huán)[3.2.1]辛烷(6.15g，31mmol)的甲苯(150mL)懸浮液共沸至干，然后冷卻至室溫，用三乙胺(12.2mL，87.5mmol)和疊氮化磷酸二苯酯(20.4g，74mmol)處理。將溶液緩慢、小心升溫至80℃(觀察到一些放熱和產(chǎn)生大量氣體)，并在80-90℃下攪拌3h，然后真空濃縮，將甲苯除去，將殘渣在冰浴上冷卻，用6N鹽酸(60mL，360mmol)處理。撤除冰浴，將混合物在室溫下攪拌3h，然后部分濃縮，除去大部分水。加入乙腈(150mL)，將懸浮液在冰箱中冷卻1小時，過濾，將固體用乙腈沖洗，真空干燥，得到5.25g(79％)主題物質(zhì)，為白色固體。[M+H]+＝141.3。1H NMR(d6-DMSO)δ 8.55(br s，6H)，2.23(m，1H)，1.91(m，2H)，1.55-1.75(m，9H)。
實施例281，3-二甲酯基雙環(huán)[3.1.1]庚烷 在氮氣下，通過注射器，將無水二異丙胺(3.65mL，26 mmol)的無水THF(20mL)冷(-67℃)溶液用2.5N正丁基鋰/己烷(9.6mL，24mmol)處理，升溫至0℃，保持5min，然后再冷卻(-67℃)。通過加料漏斗滴加入DMPU(12.1mL，100mmol)，以使瓶溫保持＜-60℃，然后，同樣滴加入環(huán)己烷-1，3-二甲酸二甲酯(4.00g，20mmol)的無水THF(10mL)溶液。在-67℃下1h后，滴加入二碘甲烷(7.23g，27mmol)的THF(10mL)溶液，然后在1h內(nèi)，使混合物升溫至室溫，攪拌1h，在冰浴上冷卻，用飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅。將有機(jī)溶劑真空除去，加入水(30mL)，將水溶液用己烷(100mL，然后2×50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用水(75mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，然后溶于二氯甲烷，通過垂熔玻璃漏斗(30mL)中的氧化鋁墊。將濃縮的濾液經(jīng)硅膠層析(～200cc，用1∶1的己烷/二氯甲烷洗脫)，得到4.65g(68％)1-碘甲基-1，3-二甲酯基環(huán)己烷，為無色油狀物。
在氮氣下，將以上中間體(4.59g，13.5mmol)和DMPU(7.25mL，60mmol)的無水THF(30mL)溶液冷卻至-67℃。同時在氮氣下，通過注射器，將無水二異丙胺(2.6mL，18mmo1)的無水THF(20mL)冷(-67℃)溶液用2.4N正-丁基鋰/-己烷(6.25mL，15mmol)處理，升溫至0℃，保持5分鐘，再冷卻(-67℃)。將LDA溶液通過導(dǎo)管分次轉(zhuǎn)移至其它溶液中，其速度使瓶溫保持＜-60℃，將合并的溶液在-67℃下攪拌30分鐘，在75分鐘內(nèi)，升溫至室溫，在室溫下攪拌4h。將混合物在冰浴上冷卻，用飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅，然后部分真空濃縮，除去有機(jī)物，用己烷(3×50mL)萃取。將合并的萃取液用水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，溶于二氯甲烷，通過30mL垂熔玻璃漏斗中的氧化鋁墊過濾。將濃縮的濾液經(jīng)硅膠層析(～120cc，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到1.97g(69％)主題物質(zhì)，為無色油狀物。[M+H]+＝213.2。1H NMR(CDCl3)δ3.66(s，6H)，2.45-2.55(m，2H)，1.75-2.00(m，8H)。
實施例291，3-二羧基雙環(huán)[3.1.1]庚烷 攪拌下，將1，3-二甲酯基雙環(huán)[3.1.1]庚烷(1.90g，8.95mmol)的四氫呋喃(25mL)和異丙醇(8mL)溶液用氫氧化鋰水合物(2.1g，50mmol)的水(25mL)溶液處理，攪拌下，將混合物加熱至60-70℃，保持3h。將有機(jī)溶劑真空除去，將堿性水溶液在冰浴上冷卻，用6N鹽酸(10mL)酸化。將固體過濾，用冷水洗滌，并部分晾干過夜，然后進(jìn)一步真空干燥，得到6.25g(86％)主題物質(zhì)，為白色固體。未得到MS，1H NMR(CDCl3)δ 2.40-2.50(m，2H)，1.90-2.00(m，4H)，1.80-1.90(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)。
實施例30
1，3-二氨基雙環(huán)[3.1.1]庚烷二鹽酸鹽 在氮氣下，將1，3-二羧基雙環(huán)[3.1.1]庚烷(1.00g，5.43mmol)的無水甲苯(35mL)懸浮液用三乙胺(2.65mL，19mmol)和疊氮化磷酸二苯酯(3.72g，13.5mmol)處理，升溫至80℃，在80-90℃下攪拌3h。將溶液真空濃縮，在冰浴上冷卻，用6N HCl(16mL)處理。將混合物在室溫下攪拌16h，用乙醚(2×25mL)萃取，真空濃縮，然后將殘渣用乙腈研磨，干燥，得到560mg(52％)主題物質(zhì)，為白色固體。[M+H]+＝127.5。1H NMR(d6-DMSO)δ8.66(br s，6H)，2.30-2.40(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，1.70-1.90(m，6H)。
實施例32制備二胺游離堿的通用方法由二鹽酸鹽制備1，4-二氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷將DOWEX550A-OH氫氧化物樹脂(Aldrich，75g)懸浮于甲醇，過濾，用甲醇沖洗，部分晾干。將部分1，4-二氨基-雙環(huán)[2.2.2]辛烷二鹽酸鹽(10g，46.8mmol)溶于甲醇(200mL)，然后用以上羥基樹脂處理，攪拌30min(確保所有的白色塊狀物全部溶解)。將混合物過濾，將樹脂用甲醇沖洗，將濾液真空濃縮，得到6.46g(98％)1，4-二氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷游離堿，為白色固體(注意化合物在空氣中容易變?yōu)樘妓猁}，所以必須儲存在氮氣下)。
實施例32
(S)-(1-(1-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基)氨基乙?；?-2-氰基吡咯烷在氮氣下，將1，4-二氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷游離堿(1.07g，7.6mmol)和碳酸鉀(4.5g，32.6mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，15mL)溶液用(S)-1-氯乙?；?2-氰基-吡咯烷(690mg，4.0mmol)處理，在室溫下攪拌1 6h。將混合物與二氯甲烷(50mL)混合，通過Celite硅藻土過濾，將濾餅用二氯甲烷沖洗，將濾液真空濃縮(徹底除去DMF)。將粗殘渣裝載在硅膠柱(～125cc)上，用4∶1的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到(S，S)-1，4-二[(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代)乙基氨基]雙環(huán)[2.2.2]-辛烷(160mg，10％)，為白色固體，然后用83∶15∶2的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到(S)-(1-(1-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基)氨基乙?；?-2-氰基吡咯烷(715mg，65％)，為蠟狀白色固體。最后，將柱用70∶23∶7的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到回收的1，4-二氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷游離堿(373mg)。
(S，S)-1，4-二[(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代)乙基氨基]雙環(huán)[2.2.2]辛烷[M+H]+＝413.4.1H NMR(CDCl3)δ 4.70-4.90(m，2H)，3.25-3.75(m，8H)，2.00-2.40(m，8H)，1.60(br s，12H).
(S)-(1-(1-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基)氨基乙?；?-2-氰基吡咯烷[M+H]+＝277.3.1H NMR(d6-DMSO)δ4.70(m，1H)，3.57(m，1H)，3.37(m，1H)，3.24(m，2H)，1.85-2.20(m，4H)，1.45(br s，12H).
實施例33
(S)-(1-(1-氨基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基乙?；?-2-氰基吡咯烷 在氮氣下，將1，3-二氨基雙環(huán)[3.2.1]辛烷游離堿(743mg，5.3mmol)和碳酸鉀(3.18g，23mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)溶液用(S)-1-氯乙?；?2-氰基-吡咯烷(483mg，2.8mmol)處理，在室溫下攪拌18h。將混合物與二氯甲烷(35mL)混合，通過Celite硅藻土過濾，將濾餅用二氯甲烷沖洗，將濾液真空濃縮(徹底除去DMF)。將粗殘渣裝載在硅膠柱(～100cc)上，用4∶1的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到(S，S)-1，3-二[(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代)乙基氨基]雙環(huán)[3.2.1]-辛烷(204mg，18％)，為淺黃色泡沫狀物，然后用83∶15∶2的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到(S)-(1-(1-氨基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基乙?；?-2-氰基吡咯烷(568mg，73％)，為淺黃色油狀物。最后，將柱用70∶23∶7的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到回收的1，3-二氨基雙環(huán)[3.2.1]辛烷游離堿(210mg)。
(S，S)-1，3-二[(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代)乙基氨基]雙環(huán)[3.2.1]辛烷[M+H]+＝413.3.1H NMR(CDCl3)δ4.70-4.85(m，2H)，3.30-3.70(m，8H)，2.00-2.40(m，8H)，1.40-1.80(m，12H).
(S)-(1-(1-氨基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基乙?；?-2-氰基吡咯烷[M+H]+＝277.4.1H NMR(CDCl3)δ4.70-4.85(m，1H)，3.30-3.70(m，4H)，2.00-2.40(m，4H)，1.40-1.80(m，12H).
實施例34
(S)-1-[(3-(4-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷 向(S)-1-[(3-氨基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷(100mg，0.33mmo1)的2mL四氫呋喃溶液中加入三乙胺(100μl，1mmol)。預(yù)先制備0.33 M 4-(三氟甲基)苯基磺酰氯的無水THF溶液。攪拌下，將該磺酰氯溶液(1.0mL，0.33mmol)滴加到胺溶液中，使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行18小時。將粗反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，用CH2Cl2稀釋至1mL，裝載到5g硅膠上。依次用3倍柱體積的CH2Cl2、3倍柱體積的10％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到產(chǎn)物(81mg，48.1％收率)。MS(ESI)m/z＝511(M+H)+。
實施例352-(3-(2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)-金剛烷基氨基)-4-溴-嘧啶 向2-氯-4-溴嘧啶(253mg，1.32mmol)中加入(S)-1-[(3-氨基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷(100mg，0.33mmol)的0.25mLDMF溶液。將反應(yīng)物加熱至90℃，在該溫度下保持18h。將粗反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，用3/1的乙腈∶水稀釋至2mL。樣品經(jīng)用質(zhì)量引導(dǎo)分離的反相HPLC純化，用含TFA改性劑的乙腈/水梯度。凍干后，分離到1.0mg單-TFA鹽。0.5％收率。MS(ESI)m/z＝459/461(M+H)+。
實施例36-62合成其它活性化合物按類似于以上所述那些方法，尤其在以上實施例4、實施例10、實施例39和實施例40中所述方法制備以下化合物。
實施例63抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性使用豬二肽基肽酶IV(Sigma，D-7052)。在37℃下，將測試化合物和/或溶媒與酶(70μU/ml)在Tris-HCl pH 8.0中一起預(yù)溫育15分鐘。然后加入Ala-Pro-AFC(20μM)，再溫育30分鐘。然后用熒光分光光度法讀取蛋白水解產(chǎn)物AFC的濃度。用一式兩份的8點濃度曲線計算IC50值，或在兩個劑量水平上，一式兩份測量抑制百分率。
表1-DPP-IV IC50值
表2-DPP-IV的抑制百分率
前述用于舉例說明本發(fā)明，不應(yīng)視為對本發(fā)明的限制。本發(fā)明由權(quán)利要求書限定，并且各權(quán)利要求的等同權(quán)利要求將包括在其中。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥 其中X為NR3或O；n為1或2；A為5-20個原子的雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)，其中所述雙環(huán)的每個橋具有至少一個原子；R1為 其中p和q獨立為0或1；Y為CH2、CHF、CF2、O或S(O)m；W和Z獨立為CH2、CHF或CF2；且其中由N、W、Y、Z與它們所連接的碳原子形成的環(huán)是飽和的，或任選含有一個雙鍵；當(dāng)X為NR3時，則R2為R4-SO2-；R5-SO2-NH-C(O)-；R6R7N-SO2-；或未被取代或任選被以下基團(tuán)取代的雜環(huán)基團(tuán)鹵基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)烷基氧基、巰基、烷基-S(O)m、鹵代烷基-S(O)m、環(huán)烷基-S(O)m、環(huán)烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、雜環(huán)基-S(O)m、雜環(huán)烷基-S(O)m、氨基、烷基氨基、鹵代烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、雜環(huán)氨基、雜環(huán)烷基氨基、二取代的氨基、酰氨基、酰氧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、脲基、烷氧基酰氨基、氨基酰氧基、硝基或氰基；或當(dāng)X為O時，則R2為未被取代或任選被以下基團(tuán)取代的雜環(huán)基團(tuán)鹵基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)烷基氧基、巰基、烷基-S(O)m、鹵代烷基-S(O)m、環(huán)烷基-S(O)m、環(huán)烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、雜環(huán)基-S(O)m、雜環(huán)烷基-S(O)m、氨基、烷基氨基、鹵代烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、雜環(huán)氨基、雜環(huán)烷基氨基、二取代的氨基、酰氨基、酰氧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、脲基、烷氧基酰氨基、氨基酰氧基、硝基或氰基；R3選自H、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；R4選自鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；R5選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；R6和R7各自獨立選自H、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；或R6和R7一起形成C3-C7亞烷基；R8為H或氰基；m為0、1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A為金剛烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中A為
4.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自以下基團(tuán)雙環(huán)[2.1.1]己烷、雙環(huán)[3.1.1]庚烷、雙環(huán)[3.2.1]辛烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷和雙環(huán)[3.3.1]壬烷，所述基團(tuán)可任選包括一個或多個雙建。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自 和
6.權(quán)利要求1的化合物，其中X為NR3，且R2為R4-SO2-。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中X為NR3，且R2為R5-SO2-NH-C(O)-。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中X為NR3和R6R7N-SO2-。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中X為NR3，且R2為雜環(huán)基團(tuán)。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O，且R2為雜環(huán)基團(tuán)。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中n為2。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自CHF、CF2、O和S(O)m；或q為1，且W選自CHF和CF2；或p為1，且Z選自CHF和CF2。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自CHF、CF2、O和S(O)m；q為1，且W為CH2；和p為0。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自CHF、CF2、O和S(O)m；或q為0；和p為1，且Z為CH2。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為CH2；q為1，且W選自CHF和CF2；和p為0。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為CH2；q為0；和p為1，且Z選自CHF和CF2。
18.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自 及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
19.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自 及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
20.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自 及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
21.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自 及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
22.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.一種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物和組合應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的載體。
24.權(quán)利要求23的藥用組合物，所述組合物為片劑或膠囊劑形式。
25.權(quán)利要求23的藥用組合物，所述組合物為可腸胃外注射組合物。
26.一種在有需要的患者中抑制DPP-IV的方法，所述方法包括給予所述患者抑制所述患者中DPP-IV有效量的權(quán)利要求1的化合物。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述患者為人患者。
28.一種在有需要的患者中治療糖尿病的方法，所述方法包括給予所述患者治療所述糖尿病有效量的權(quán)利要求1的化合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述患者為人患者。
30.權(quán)利要求28的方法，其中所述糖尿病為II型糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(I)的一系列新化合物，其中X為NR
文檔編號A61K31/4025GK101087756SQ200580031672
公開日2007年12月12日 申請日期2005年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月23日
發(fā)明者蘇珊·瑪麗·羅亞提, 詹姆斯·福特·伯恩斯, 簡·約瑟夫·西辛斯基, 小岡納·埃里克·杰格德曼, 羅伯特·詹姆斯·福格爾桑, 凱利·雷尼·格里芬, 塔特亞納·戴爾科諾夫, 戴維·米德爾米斯 申請人:紐阿達(dá)有限責(zé)任公司