專利名稱：一種穩(wěn)定的青蒿素及青蒿素衍生物藥物組合物的制作方法
技術領域：
本專利涉及一種穩(wěn)定性的藥物制劑組合物，包含有效劑量的青蒿素或青蒿素衍生物以及藥用輔料，其特征是青蒿素或青蒿衍生物實質上不跟甜味劑阿司巴甜或糖精(鈉鹽)直接接觸。同時該組合物是用來改善青蒿素和青蒿素衍生物的口感和穩(wěn)定性。
背景技術：
青蒿素是從中藥菊科植物黃花蒿中提取和分離出來的一個具有過氧基團的倍半萜內酯化合物。青蒿素衍生物是由青蒿素半合成的，例如青蒿琥脂、蒿甲醚、二氫青蒿素。臨床上主要用于惡性瘧、間日瘧的治療和兇險性瘧疾搶救。主要通過改變瘧原蟲膜系結構來影響瘧原蟲紅細胞內期超微結構。其作用機制可能主要是干擾表膜-線粒體的功能作用于食物泡膜阻斷營養(yǎng)攝取的最早階段，使瘧原蟲較快出現(xiàn)氨基酸饑餓，從而迅速形成自噬泡，并不斷排出蟲體外，最終導致瘧原蟲損失大量胞質而死亡。本發(fā)明青蒿素和青蒿素衍生物包括以下兩種物質。
青蒿素及其青蒿素衍生物的口服的普通劑型為片劑或膠囊，對于一些吞咽有困難的病人，例如老人、兒童、嬰兒給藥有一定的困難，尤其不能用于已陷入昏迷的瘧疾患者的口服給藥；而且青蒿素及其青蒿素衍生物口味較苦，病人難以接受。要制備一些適合于有吞咽困難的病人的制劑，本技術領域的一般技術人員很容易想到分散片、咀嚼片、顆粒劑、細顆粒劑、口腔崩解、口腔速溶片、干混懸劑、含片，同時為了改變原本藥物的口感，提高病人的順應性往往加入矯味劑，用的最多的是甜味劑，經常想到和經常用到是阿司巴甜和糖精(通常是用其鈉鹽)。例如CN02139806，采用糖精鈉作為維生素C顆粒劑的甜味劑；CN93118413，也采用糖精鈉作為含有鐵鋅氨基酸兒童營養(yǎng)劑的甜味劑；CN03125292提到采用糖精鈉作鹽酸伐昔洛韋分散片的甜味劑；WO2004100817中采用阿斯巴甜和糖精作為一種口腔片的劑；WO2004091585采用阿斯巴甜作為一種口腔分散片的甜味劑；CN97112058采用阿斯巴甜作為一種補鈣含嚼片的矯味劑?？梢娪锰蔷?鈉鹽)和阿斯巴甜作為甜味劑在藥物制劑種經常被人們想到和用到。
專利CN1127598A申請了青蒿素口香糖，但是其發(fā)明人是將其作為保健品和食品用，不能滿足臨床的治療需求。
我們作為本發(fā)明的發(fā)明人，在研制青蒿素和青蒿素衍生物口服制劑的過程中，為了得到口感良好、提高病人順應性，我們嘗試加入甜味劑，以改善青蒿素和青蒿素衍生物的口感，結果意外的發(fā)現(xiàn)阿司巴甜和糖精及其鈉鹽對青蒿素和青蒿素衍生物很不穩(wěn)定，尤其是青蒿琥酯、二氫青蒿素。據此發(fā)現(xiàn)，我們完成了本發(fā)明。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種改善口味的含有青蒿素或青蒿素衍生物的穩(wěn)定的藥物組合物，包含有效治療量的青蒿素或青蒿素衍生物和藥用輔料，其特征是青蒿素或青蒿素衍生物基本上或實質上不與阿司巴甜、糖精、糖精鈉三種甜味劑任一接觸。
本發(fā)明所說的基本上或實質上被定義為兩種或兩種以上的物質有少量直接接觸或者是完全徹底不直接接觸，本發(fā)明所說的接觸是兩種或兩種以上的物質均勻地混合在一起。因此，與青蒿素或青蒿素衍生物直接接觸的阿司巴甜或者糖精或糖精鈉的重量應小于組合物重量的2％，優(yōu)選小于1％，更優(yōu)選為0。
本發(fā)明提供了一種含有青蒿素或青蒿素衍生物的藥物組合物，不含阿司巴甜、糖精或其鈉鹽中的任一甜味劑。
本發(fā)明提供了一種含有青蒿素或青蒿素衍生物的藥物制劑組合物，含阿司巴甜、糖精或糖精鈉或它們的組合，但是青蒿素或青蒿素衍生物采用粉末包衣使之與阿司巴甜或糖精及鈉鹽不直接接觸或隔離。
本發(fā)明的青蒿素是指從植物青蒿中提取的有效單體。
本發(fā)明的青蒿素衍生物是指不改變青蒿素母體結構或者活性基團，通過一定的化學反應得到的藥物，包括但不限于青蒿琥酯、雙氫青蒿素或蒿甲醚，優(yōu)選青蒿琥酯、雙氫青蒿素。
本發(fā)明的組合物中可以加入其他活性成分，包括但不限于奎寧、氯喹、阿菲地喹、硝喹、甲氟喹、咯啶、阿莫地喹、咯萘啶、哌喹、苯芴醇。
本發(fā)明提供了一種含青蒿琥酯的藥物制劑，其實質上不含阿司巴甜或糖精(鈉鹽)。
本發(fā)明還提供了一種含青蒿琥酯的藥物制劑，含阿司巴甜或糖精(鈉鹽)，但是阿司巴甜或糖精(鈉鹽)不與青蒿琥酯直接接觸。
本發(fā)明供了一種穩(wěn)定含青蒿琥酯的口腔崩解片，其實質上不含阿司巴甜或糖精。
本發(fā)明還提供了一種含青蒿琥酯的口腔崩解片，含阿司巴甜或糖精(鈉鹽)，但是阿司巴甜或糖精(鈉鹽)不與青蒿琥酯直接接觸。
要達到本發(fā)明所說的“不直接接觸”的目的，可以在藥理活性物質(青蒿素或青蒿素衍生物)和阿司巴甜或糖精(鈉鹽)之間加入一種惰性物質。最常見的方法是將藥理活性物質或阿司巴甜或糖精(鈉鹽)包衣，包衣的材料包括(例如)纖維素類、丙烯酸樹脂類、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、十六醇、十八醇、棕櫚酸、棕櫚酸酯、硬脂酸、硬脂酸酯、山榆酸甘油酯，它們可以單獨使用或混合使用，優(yōu)選丙烯酸樹脂Eudragit E100為包衣材料，進行粉末包衣。
本發(fā)明提供的藥物制劑主要是使青蒿素和青蒿素衍生物口服制劑的口感良好，服用方便的制劑。因此本發(fā)明的藥物制劑組合物可以被配制成各種形式的口服藥物制劑，包括液體制劑，但是優(yōu)選固體制劑。例如，該組合物可以被制成普通片劑、顆粒劑、分散片、咀嚼劑、顆粒劑、細顆粒劑、口腔崩解劑、口腔速溶劑、干混懸劑、含片。但本發(fā)明不適用于二氫青蒿素干混懸劑。
當本發(fā)明的藥物組合物被配制成口服固體制劑時，如果需要的話，可以向其中加入任意載體(賦型劑)、粘合劑、崩解劑和潤滑劑等。
可以按任何常規(guī)的方式將含有上述組合配制成制劑。
所述的載體(賦型劑)包括淀粉、變性淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、木質纖維素、微晶纖維素和碳酸鈣，他們可以單獨使用也可以混合使用。
所述粘合劑包括(例如)羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，它們可以單獨使用也可以混合使用。
崩解劑包括(例如)低取代羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣，淀粉、變性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，它們可以單獨使用也可以混合使用，優(yōu)選低取代羥丙纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
潤滑劑包括(例如)硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣和滑石粉，它們可以單獨使用也可以混合使用。
本發(fā)明的組合物不含甜味劑阿司巴甜或糖精(鈉鹽)，可以加入其他的甜味劑。
本發(fā)明的組合物含有甜味劑阿司巴甜或糖精(鈉鹽)，但青蒿素或青蒿素衍生物沒有跟阿司巴甜或糖精(鈉鹽)直接接觸，還可以加入其他的甜味劑。
上述的“其他的甜味劑”包括但不限于甜菊糖、羅漢果甜甙、蔗糖、果糖、木糖醇、甘露醇、甘草甜甙，它們可以單獨使用或者混合使用。優(yōu)選甜菊糖、羅漢果甜甙、蔗糖。
本發(fā)明的組合物還可以加入香味劑，包括(例如)薄荷腦、咖啡香精、檸檬香精，他們可以單獨使用或混合物使用。
本發(fā)明的藥物組合物含有有效治療劑量的青蒿素或青蒿素衍生物。青蒿琥酯每劑有效治療劑量范圍優(yōu)選為5mg-500mg；青蒿琥酯每劑有效治療劑量范圍優(yōu)選為10-200mg，更優(yōu)選25mg，50mg和100mg。雙氫青蒿素每劑的有效治療劑量范圍優(yōu)選為2-50mg更優(yōu)選5mg，10mg，20mg，30mg，40mg。
本發(fā)明不適合二氫青蒿素的干混懸劑。
本發(fā)明的藥物組合物可按相應的劑型的制備方法獲得。
具體實施例方式以下的實施例具體闡述本發(fā)明，但是并不意味著本發(fā)明只限于實施例的范圍。
實施例1

工藝將青蒿琥脂、甘露醇、微晶纖維素、甜菊糖、低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入75％的乙醇適量，40目篩制粒，50℃烘干，30目篩整粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉以及薄荷香精，混合均勻，壓片，片劑的硬度為2-3kg，口腔崩解時間45秒。
實施例2

工藝將青蒿琥脂、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入75％的乙醇適量，40目篩制粒，50℃烘干，30目整粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉、羅漢果甜甙和咖啡香精，混合均勻，壓片，片劑的硬度為2-3kg。
實施例3

工藝青蒿琥酯的粉末包衣Eudragit E10020份；乙醇180份；滑石粉2份。取處方量的無水乙醇，邊攪拌邊加入IV號丙烯酸樹脂，直至完全溶解為止；加入至步驟2所制備的IV號丙烯酸樹脂乙醇溶液中，保持攪拌；將青蒿琥酯粉末500g加入至流化床包衣機中，設定進風溫度為30℃，出風溫度為28℃，風速供液速度2ml/min；噴液方式低噴。按照設備操作要求對藥物進行包衣，直至規(guī)定的包衣增重30％。包衣后的顆粒的直徑微50-250μm。稱取65g青蒿琥酯粉末包衣后的顆粒與甘露醇、微晶纖維素、糖精鈉鹽、低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入75％的乙醇適量，40目篩制粒，50℃烘干，30目篩整粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉以及薄荷香精，混合均勻，壓片，壓片劑的硬度為2-3kg?？谇槐澜鈺r間為42秒。
實施例4

工藝青蒿琥酯采用丙烯酸樹脂Eudragit E100粉末包衣后的顆粒(如實施例3所述，包衣增重30％)，甘露醇、微晶纖維素、阿司巴甜、低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入75％的乙醇適量，40目篩制粒，50℃烘干，30目篩整粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉以及薄荷香精，混合均勻，壓片，片劑的硬度為2-3kg。口腔崩解時間為49秒。
實施例5

工藝將雙氫青蒿素、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、甜菊糖混合均勻，加入75％的乙醇適量，40目篩制粒，50℃烘干，30目篩整粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉以及薄荷香精，混合均勻，壓片，片劑的硬度為2-3kg?？谇槐澜鈺r間為44秒實施例6

工藝將青蒿素、甘露醇、微晶纖維素、羅漢果甜甙、低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入75％的乙醇適量，40目篩制粒，50℃烘干，30目整粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉以及羅漢果甜甙和薄荷香精，混合均勻，壓片，片劑的硬度為2-3kg?？谇槐澜鈺r間為49秒實施例7

工藝二氫青蒿素采用丙烯酸樹脂Eudragit E100粉末包衣(如實施例3所述，包衣增重50％)后的顆粒，甘露醇、微晶纖維素、糖精(鈉鹽)、低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入75％的乙醇適量，40目篩制粒，50℃烘干，30目篩整粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉以及薄荷香精，混合均勻，壓片，片劑的硬度為2-3kg?？谇槐澜鈺r間為47秒實施例8

工藝二氫青蒿素采用丙烯酸樹脂Eudragit E100粉末包衣后(如實施例3所述，包衣增重50％)的顆粒，甘露醇、微晶纖維素、阿司巴甜、低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入75％的乙醇適量，40目篩制粒，50℃烘干，30目篩整粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉以及薄荷香精，混合均勻，壓片，片劑的硬度為2-3kg。
實施例9

工藝將青蒿琥酯過120目篩，其他輔料過80目篩；乳糖加入適量蒸餾水，制成軟材，40目篩制粒，70℃烘干，40目篩整粒；將青蒿琥酯、淀粉、制粒后的乳糖、甜菊糖甙、薄荷腦硬脂酸鎂混合均勻；測量含量，計算片重；壓片；片劑的硬度為4-5kg
實施例10

工藝將青蒿琥酯過120目篩，其他輔料過80目篩；乳糖加入適量蒸餾水，制成軟材，40目篩制粒，70℃烘干，40目篩整粒；將青蒿琥酯、淀粉、制粒后的乳糖、羅漢果甜甙、薄荷腦硬脂酸鎂混合均勻；測量含量，計算片重；壓片；片劑的硬度為4-5kg實施例1-10所得到的青蒿琥酯或青蒿素片為口腔崩解片，在口腔中可以在1分中內崩解。
對比實施例1

工藝將青蒿琥脂、甘露醇、阿司巴甜、低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入75％的乙醇適量，40目篩制粒，50℃烘干，30目整粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉以及薄荷香精，壓片，片劑的硬度為2-3kg。
對比實施例2

工藝將二氫青蒿素、甘露醇、糖精鈉、低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入75％的乙醇適量，40目篩制粒，50℃烘干，30目整粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉以及薄荷香精混合均勻，壓片，片劑的硬度為2-3kg。
對比實施例3

工藝將二氫青蒿素、甘露醇、阿司巴甜、低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入75％的乙醇適量，40目篩制粒，50℃烘干，30目整粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉以及薄荷香精，混合均勻，壓片，片劑的硬度為2-3kg。
對比實施例4

工藝將二氫青蒿素、甘露醇、阿司巴甜、低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入75％的乙醇適量，40目篩制粒，50℃烘干，30目整粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉以及薄荷香精，混合均勻，壓片，片劑的硬度為2-3kg。
對比實施例5

工藝將青蒿琥酯過120目篩，其他輔料過80目篩；乳糖加入適量蒸餾水，制成軟材，40目篩制粒，70℃烘干，40目篩整粒；將青蒿琥酯、淀粉、制粒后的乳糖、阿斯巴甜、薄荷腦、硬脂酸鎂混合均勻；測量含量，計算片重；壓片；片劑的硬度為4-5kg對比實施例6

工藝將青蒿琥酯過120目篩，其他輔料過80目篩；乳糖加入適量蒸餾水，制成軟材，40目篩制粒，70℃烘干，40目篩整粒；將青蒿琥酯、淀粉、制粒后的乳糖、糖精(鈉鹽)、薄荷腦、硬脂酸鎂混合均勻；測量含量，計算片重；壓片；片劑的硬度為4-5kg將實施例和對比例制得的樣品在60℃儲存10天后，觀察各藥片外觀變化，并采用HPLC(歸一化法)測定藥片中青蒿琥酯或二氫青蒿素的降解物質(有關物質)含量，檢測波長210nm，流動相乙腈-磷酸鹽緩沖液(pH3.0)(1∶1)，流速1.0ml/min。高效液相色譜儀LC-10ATVP，色譜柱Agilent extendC18。試驗的結果見表1表1片劑穩(wěn)定性考查結果

從表1可以看出，當片劑中青蒿琥酯或二氫青蒿素與阿斯巴甜或糖精鈉直接接觸時，主藥相當不穩(wěn)定，外觀顏色明顯變化，有關物質含量明顯上升；而片劑中沒有阿斯巴甜或糖精鈉，或者青蒿琥酯和阿斯巴甜或糖精不直接接觸(通過主藥粉末包衣Eudragit E100隔離)的片劑穩(wěn)定性很好。
實施例11

工藝將青蒿琥酯、甘露醇、木糖醇、蔗糖、果糖、甘草甜甙合均勻，加1％的HPMC溶液制軟材，24目篩制粒，60℃通風烘干，加入薄荷香精和硬脂酸鎂，混合均勻，含量，分裝成含主藥50mg的小包裝。
實施例12

工藝青蒿琥酯Eudragit E100粉末包衣顆粒(如實施例3所述，包衣增重30％)、甘露醇、阿司巴甜合均勻，加1％的HPMC溶液制軟材，24目篩制粒，60℃通風烘干，加入薄荷香精和硬脂酸鎂，混合均勻，含量，分裝成含主藥50mg的小包裝。
實施例13

工藝將青蒿琥酯Eudragit E100粉末包衣顆粒(如實施例3所述，包衣增重30、甘露醇、糖精(鈉鹽)均勻，加1％的HPMC溶液制軟材，24目篩制粒，60℃通風烘干，加入薄荷香精和硬脂酸鎂，混合均勻，含量，分裝成含主藥50mg的小包裝。
實施例11-13制備的是青蒿琥酯顆粒劑。
對比實施例7

工藝將青蒿琥酯、甘露醇、阿司巴甜混合均勻，加1％的HPMC溶液制軟材，24目篩制粒，60℃通風烘干，加入薄荷香精和硬脂酸鎂，混合均勻，含量，分裝成含主藥50mg的小包裝。
對比實施例8

工藝將青蒿琥酯、甘露醇、糖精(鈉鹽)混合均勻，加1％的HPMC溶液制軟材，24目篩制粒，60℃通風烘干，加入薄荷香精和硬脂酸鎂，混合均勻，含量，分裝成含主藥50mg的小包裝。
將實施例11-13和對比例7和8制得的樣品在60℃儲存10天后，觀察各藥片外觀變化，并采用HPLC(歸一化法)測定藥片中青蒿琥酯的降解物質(有關物質)含量，色譜系統(tǒng)如前所述，試驗的結果見表2表2顆粒劑穩(wěn)定性考查結果

從表2的實驗結果可以看出，在青蒿琥酯中，甜味劑如甘露醇、木糖醇、蔗糖、果糖、甘草甜甙對青蒿琥酯的穩(wěn)定性很好，青蒿琥酯不與阿斯巴甜或糖精(鈉鹽)直接接觸時穩(wěn)定也很好，而在對比例中，青蒿琥酯與阿斯巴甜或糖精(鈉鹽)直接接觸后穩(wěn)定性相當不好。
本發(fā)明的藥物組合物即使保存很長的時間具有很好的穩(wěn)定性，其外觀、有效成分的含量和有關物質也沒有明顯變化，因此，本組合物能夠成功地應用于醫(yī)藥領域，尤其可用于治療瘧疾?？诜罂诟辛己茫瑢和哂泻芎玫捻槕?。
權利要求
1.一種需改善口味的含有青蒿素或青蒿素衍生物的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于，青蒿素或青蒿素衍生物基本上不與下述任一甜味劑直接接觸阿司巴甜、糖精、糖精鈉。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其特征在于所述的甜味劑阿司巴甜、糖精或糖精鈉與青蒿素或青蒿素衍生物直接接觸的重量小于組合物總重量的2％。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，所述的甜味劑阿司巴甜、糖精或糖精鈉與青蒿素或青蒿素衍生物直接接觸的重量小于組合物總重量的1％。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，所述的甜味劑阿司巴甜、糖精或糖精鈉與青蒿素或青蒿素衍生物直接接觸的重量為0。
5.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征于所說的組合物不含有下述任一甜味劑阿司巴甜、者糖精和糖精鈉。
6.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所說的組合物含有阿司巴甜、糖精或糖精鈉，將青蒿素或青蒿素衍生物粉末包衣使之與阿司巴甜、糖精或糖精鈉隔離。
7.根據權利要求1所述的藥物組合物，其青蒿素衍生物選自下述化合物青蒿琥酯、二氫青蒿素、蒿甲醚。
8.根據權利要求1-7任一項所述的藥物組合物，還包括填充劑、崩解劑、甜味劑、香味劑、潤滑劑。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，填充劑選自甘露醇、乳糖；崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉；甜味劑選自甜菊糖和羅漢果甜甙；潤滑劑選硬脂酸鎂、滑石粉。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，填充劑優(yōu)選乳糖；崩解劑優(yōu)選淀粉；甜味劑優(yōu)選自甜菊糖甙；潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂；香味劑優(yōu)選薄荷香精。
11.根據權利要求8所述的組合物，其劑型形式包括口腔崩解片、口腔速溶片、分散片、咀嚼劑、顆粒劑、細顆粒劑、干混懸劑、干糖漿或含片。
12.根據權利要求11所述的組合物，所說的劑型形式優(yōu)選為口腔崩解片、分散片、顆粒劑。
13.根據權利要求12所述的藥物組合物，為青蒿琥酯口腔崩解片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種改善口味的穩(wěn)定性的藥物制劑組合物，包含有效劑量的青蒿素或青蒿素衍生物以及藥用輔料，其特征是青蒿素或青蒿素衍生物實質上不跟甜味劑阿司巴甜或糖精(鈉鹽)直接接觸。該組合物是用來改善青蒿素和青蒿素衍生物的口感和穩(wěn)定性。青蒿素衍生物主要包括青蒿琥酯、雙氫青素蒿或蒿甲醚，優(yōu)選青蒿琥酯，劑型可為含片、口崩片、顆粒劑等，優(yōu)選為青蒿琥酯口崩片。
文檔編號A61K9/20GK1771936SQ200510057349
公開日2006年5月17日 申請日期2005年10月26日 優(yōu)先權日2005年10月26日
發(fā)明者張彥, 王顯著, 鄧杰, 樊斌 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責任公司, 上海復星醫(yī)藥(集團)股份有限公司