專利名稱：含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素類衍生物的藥物組合物及其在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用，具體涉及含有 索拉非尼和青蒿素及青蒿素類衍生物的藥物組合物及其在制備治療肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、 肝癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
世界衛(wèi)生組織調(diào)查報(bào)告表明，全球癌癥狀況日益嚴(yán)重，今后20年新患者的人數(shù) 將 由目前的每年1000萬增加到1500萬，因癌癥而死亡的人數(shù)也將由每年的600萬增加至 1000萬。其中肺癌為常見的惡性腫瘤之一，源于各級(jí)支氣管上皮，分為細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞 肺癌；胰腺癌多發(fā)生于胰頭部，90%來源于胰管上皮細(xì)胞，其余來自胰腺腺泡，為消化系統(tǒng) 常見的惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。由于起病隱匿，缺乏有效的早期診斷方法，確診 時(shí)往往已到晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，晚期患者中位生存期不超過六個(gè)月；結(jié)腸癌的發(fā)病與環(huán)境、生 活習(xí)慣，尤其是飲食方式有關(guān)。一般認(rèn)為高脂肪飲食和纖維素不足是主要發(fā)病原因。隨著 生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)；原發(fā)性肝癌為發(fā)生在 肝細(xì)胞與肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的癌變，是人類最常見的惡性腫瘤之一；前列腺癌是男性泌尿 生殖系統(tǒng)腫瘤中最重要的一種，是人類特有的疾病。前列腺癌為老年病，大多在50歲以后 發(fā)病。隨著人類平均壽命的延長、診斷技術(shù)的提高，生活方式的改變，前列腺癌的發(fā)病率在 不斷上升，因此研究前列腺癌的治療藥物迫在眉睫。目前已上市的抗腫瘤藥物較多，如烷化劑藥物、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、免疫 調(diào)節(jié)劑等，但是大多藥物由于毒性較大，病人不耐受。隨著對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制 研究越來越清楚，分子靶向治療多種惡性腫瘤受到了廣泛的關(guān)注和高度重視。分子靶向藥 物選擇性高、廣譜有效，其安全性優(yōu)于細(xì)胞毒性化療藥物，是目前腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展的新方 向。青蒿素是含有過氧橋的新型倍半萜內(nèi)酯，其衍生物有青蒿琥酯、蒿甲醚和雙氫青 蒿素等。青蒿素及其衍生物是一類高效、低毒的抗瘧藥物，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)青 蒿素及青蒿素類化合物還具有其它很多重要的藥理活性，如抗血吸蟲、免疫調(diào)節(jié)、抗心律失 常、抗腫瘤等，尤其是其抗腫瘤作用，越來越引起研究者們的重視。很多實(shí)驗(yàn)研究表明，青蒿 素及青蒿素類化合物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的生長具有顯著的抑制作用，而且對(duì)正常組織細(xì)胞的 毒性很低，作用機(jī)制可能與腫瘤細(xì)胞內(nèi)自由基的產(chǎn)生及氧化應(yīng)激，延遲細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞 凋亡和抗腫瘤血管生成有關(guān)。雙氫青蒿素是青蒿素類藥物中活性較強(qiáng)的衍生物，青蒿琥酯 是青蒿素最重要的衍生物之一，具有水溶性好，青蒿琥酯抗腫瘤機(jī)理與其對(duì)腫瘤細(xì)胞株有 直接殺傷作用、或與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)，還可能與其抑制腫瘤組織血管生成等有關(guān)。青蒿素 及青蒿素類藥物可以選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，并且與傳統(tǒng)化療藥不存在交叉耐藥，能夠逆轉(zhuǎn) 腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥現(xiàn)象。索拉非尼為由拜耳和ONYX共同研制的一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細(xì)胞以及腫瘤血管內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸激酶受體和酪氨酸激酶受體，通過抑制Raf/MEK/ERK 信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制腫瘤生長，同時(shí)還通過抑制與新生血管生成有關(guān)的酪氨酸激酶受體的活 性，阻斷腫瘤新生血管的生成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。索拉非尼目前在臨床使用的劑量 為成人為SOOmg/天。然而索拉非尼有較多的不良反應(yīng)，如，“索拉非尼的毒副作用及其處 理”，《癌癥進(jìn)展雜志》2007年7月第5卷第4期第370-373頁所記載的，不良反應(yīng)包括手足 綜合癥、疲乏、腹瀉、皮膚毒性和胃腸道反應(yīng)等，并經(jīng)常導(dǎo)致藥物服用的中斷或減少藥物服 用劑量。因此尋找治療效果更好、副作用低的抗癌藥物為目前研究的熱點(diǎn)。隨著腫瘤分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，腫瘤分子靶向治療已成為腫瘤研究的熱點(diǎn)，在 多種腫瘤的治療中發(fā)揮了重要的作用。然而，大部分腫瘤的生物學(xué)行為并非由單一信號(hào)傳 導(dǎo)通路所支配，而是多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路共同起作用的，因此聯(lián)合用藥針對(duì)多靶點(diǎn)進(jìn)行靶向 治療將不僅旨在減少或延緩耐藥性的出現(xiàn)、降低毒性，而且通過多種藥物對(duì)癌細(xì) 胞殺傷的 協(xié)同作用取得更好的療效。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)以上技術(shù)缺陷，本發(fā)明提供一種藥物組合物及其在制備治療肺癌、胰腺癌、結(jié) 腸癌、肝癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的藥物中的應(yīng)用，具體為含 有索拉非尼和青蒿素及青蒿素類衍生物的藥物組合物在制備治療肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肝 癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素類衍生物的藥物組合物中，所述青蒿素及 青蒿素類衍生物可以為青蒿素、青蒿琥酯、雙氫青蒿素、蒿甲醚或蒿乙醚，或它們的相應(yīng)衍 生物。本發(fā)明藥物組合物中的青蒿素及青蒿素類衍生物優(yōu)選為青蒿琥酯、雙氫青蒿素 或蒿甲醚，其相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式分別為式I、式II和式III。
^ΛH ？H3H ？Η3
oY^h H3C^ LJ H3C-\ LJ
H O^/^/COOH
OH OHH OMe
IIIIII本發(fā)明藥物組合物中，所述組分不限于青蒿琥酯、雙氫青蒿素和蒿甲醚藥物本身， 還可以是其可藥用的鹽、水合物或衍生物等。本發(fā)明中，所述索拉非尼(英文名=Sorafenib)為4_{4-[3-(4_氯_3_三氟甲 基-苯基)-酰脲]苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，其結(jié)構(gòu)式為式IV。
權(quán)利要求
一種藥物組合物，其特征在于含有索拉非尼與青蒿素及青蒿素類衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述索拉非尼與青蒿素及青蒿素 類衍生物的摩爾比為1.0-15. 0 1.0-25.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述索拉非尼與青蒿素及青蒿素 類衍生物的摩爾比為2.0-7. 5 2.5-12.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述青蒿素及青蒿素類衍生物為 青蒿素、青蒿琥酯、雙氫青蒿素、蒿甲醚或蒿乙醚。
5.權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物在制備治療肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、前列 腺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療肺癌的藥物中的應(yīng)用中，所述 索拉非尼與青蒿素及青蒿素類衍生物的摩爾比為2. 0-4.0 3.0-10.0。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療肺癌的藥物中的應(yīng)用中，所述 索拉非尼與青蒿素及青蒿素類衍生物的摩爾比為3. 0-4. 0 5. 0-10. 0。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療胰腺癌的藥物中的應(yīng)用中，所 述索拉非尼與青蒿素及青蒿素類衍生物的摩爾比為2. 5-7. 5 2.5-10.0。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療胰腺癌的藥物中的應(yīng)用中，所 述索拉非尼與青蒿素及青蒿素類衍生物的摩爾比為5. 0-7. 5 5.0-10.0。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用中， 所述索拉非尼與青蒿素及青蒿素類衍生物的摩爾比為2. 5-6.0 2.5-7.5。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用中， 所述索拉非尼與青蒿素及青蒿素類衍生物的摩爾比為4. 0-6.0 5.0-7.5。
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備肝癌的藥物中的應(yīng)用中，所述索 拉非尼與青蒿素及青蒿素類衍生物的摩爾比為2. 0-4. 0 3. 0-10. 0。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備肝癌的藥物中的應(yīng)用中，所述索 拉非尼與青蒿素及青蒿素類衍生物的摩爾比為3. 0-4. 0 6. 0-10. 0。
14.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備前列腺癌的藥物中的應(yīng)用中，所 述索拉非尼與青蒿素及青蒿素類衍生物的摩爾比為2. 5-5.0 5.0-12.5。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備前列腺癌的藥物中的應(yīng)用中，所 述索拉非尼與青蒿素及青蒿素類衍生物的摩爾比為3. 5-5.0 7.5-12.5。
16.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物中的索拉非尼與青蒿素 及青蒿素類衍生物可以同時(shí)使用或以任何先后的順序使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有索拉非尼與青蒿素及青蒿素類衍生物的藥物組合物及其在制備治療肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明藥物組合物具有顯著的協(xié)同效應(yīng)，提高了藥物的療效，降低了給藥劑量，減少了副作用的發(fā)生。
文檔編號(hào)A61K31/357GK101940569SQ20091015892
公開日2011年1月12日 申請(qǐng)日期2009年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月7日
發(fā)明者趙鐳 申請(qǐng)人:鼎泓國際投資(香港)有限公司