專利名稱：減少與來氟米特治療相關毒性的方法和組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物領域。更具體地，涉及一種減少與來氟米特治療相關毒性的方法和組合物。
背景技術：
來氟米特(Leflunomide)是一種異噁唑類衍生物，對多種疾病表現(xiàn)出治療潛能，比如，作為抗炎藥、免疫抑制劑、抗癌藥和抗病毒藥。
來氟米特最近在美國被批準可用于類風濕性關節(jié)炎的治療，用于減輕關節(jié)炎癥。它的上市商標為ARAVA。
美國專利號No.5624946及5688824(其內(nèi)容引入本文作為參考)報道了，來氟米特已在實驗中被單獨或與其他免疫抑制劑協(xié)同應用于治療和預防異種和同種異體移植的受體慢性排斥。
除了治療、預防和逆轉急慢性排斥的作用外，美國專利申請U.S.2003/0114597(其內(nèi)容引入本文作為參考)報道了，在體外試驗中來氟米特表現(xiàn)出對抗皰疹病毒科病毒的作用。
美國專利No.4965276描述了用來氟米特治療慢性移植物抗宿主病以及其他自身免疫疾病比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡。此外，來氟米特對于某些特定腫瘤具有抗腫瘤的作用(Xu X et al.，Biochem.Pharmacol.1999；581405)，這可能是通過抑制腫瘤的新生血管生成而達到治療效果。
這些報道也提到，服用來氟米特后可能產(chǎn)生的毒性因而限制了大劑量應用。與大劑量相關的毒性包括貧血、腹瀉和小腸及肝臟的病理改變。在來氟米特抗腫瘤的一項研究中(抑制致癌基因產(chǎn)物PDGF和PDGFr)，當治療劑量起到有益療效的同時也產(chǎn)生了嚴重的副作用，包括嚴重消瘦、厭食和貧血。(Ko，Yoo-Joung，etal.Clinical Cancer Research，2001；7800-805)近來，有建議使用尿苷(uridine)以減少來氟米特的毒性而不明顯降低來氟米特抗同種異體移植排斥的作用。由于尿苷的生物利用度(約8-10％)很差，其療效依賴于大劑量，而大劑量的應用可能引起胃腸道并發(fā)癥，包括腹瀉，這是需要長期服用治療藥物的移植病人所無法耐受的，加劇了來氟米特治療本身所引發(fā)腹瀉。
綜上所述，迄今為止還缺乏有效降低施用來氟米特的毒性的有效方法。因此，本領域迫切需要開發(fā)新的有效降低來氟米特的毒性的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過深入而廣泛的研究，意外地發(fā)現(xiàn)，使用乳清酸能夠減輕來氟米特的毒性。乳清酸(也稱為維生素B13)是尿苷合成途徑中的一個中間體，它能消除丙二腈酰胺(malononitrilamide)(一種來氟米特的代謝物)所引起的嘧啶不足，同時能避免使用尿苷所帶來的問題。基于此發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人完成了本發(fā)明。
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種藥物組合物，它包含有效量的(如0.05-90wt％)來氟米特化合物；可生物利用的嘧啶化合物、或其鹽類或其組合(含量通常為0.05-90wt％)；以及藥學上可接受的載體。
在另一優(yōu)選例中，所述的嘧啶化合物選自下組乳清酸及其鹽；三乙酰尿苷及其鹽；胞啶及其鹽；?；ぜ捌潲}，或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物包含500毫克至2000毫克的嘧啶化合物。
在另一優(yōu)選例中，來氟米特化合物選自下組來氟米特、A771726、FK778、或FK779。
在另一優(yōu)選例中，所述的組合物是控釋劑型或直腸給藥劑型、或口服劑型。
在另一優(yōu)選例中，所述的組合物是單元劑型在本發(fā)明的第二方面，提供了一種嘧啶化合物的用途，它用于制備降低施用來氟米特化合物的毒性和/或副作用的藥物，或者制備擴大來氟米特給藥劑量范圍的藥物。
更佳地，所述的來氟米特化合物位于抑制移植物排異的藥物中。
在本發(fā)明的第三方面，提供了一種來氟米特化合物和可生物利用的嘧啶化合物構成的混合物的用途(較佳地，來氟米特化合物和可生物利用的嘧啶化合物兩者的重量比為1∶10-10∶1)，所述的化合物被用于制備藥物，所述的藥物用于治療銀屑病或關節(jié)炎，用于改善腎功能、或用于改善肝功能。
在另一優(yōu)選例中，所述的嘧啶化合物選自下組乳清酸及其鹽；三乙酰尿苷及其鹽；胞啶及其鹽；?；ぜ捌潲}，或其組合。
在本發(fā)明的第四方面，提供了一種藥物組合產(chǎn)品，它包括一包裝，所述的包裝內(nèi)具有多個容器，其中至少一個容器內(nèi)有來氟米特化合物，至少一個容器內(nèi)有可生物利用的嘧啶化合物，還具有將來氟米特化合物與嘧啶化合物聯(lián)合施用于作為移植受體的對象的說明書。
具體實施例方式
本發(fā)明提供了有效減少或消除來氟米特毒性而不減少它的生物活性的方法和組合物，比如，不減少它的免疫抑制活性。本發(fā)明提供了有生物利用性的嘧啶化合物來減少來氟米特的毒副反應(如貧血、腹瀉、肝毒性)。結果是，可服用大劑量的來氟米特化合物服用后，而毒性反應的危險降至極低，而同時一直保留其治療效果。來氟米特化合物同口服的有生物利用性的嘧啶類物質(如乳清酸)的一起施用，提供了使用來氟米特進行治療的機會，而原先認為這樣(大劑量地)使用來氟米特是有毒性的。例如，本發(fā)明提供了一種方法，該方法通過將來氟米特化合物和乳清酸聯(lián)合施用來減少A771726(一種來氟米特的代謝物)類似物(在以下描述)的毒性。在本發(fā)明中，除了乳清酸外，乳清酸和其他可生物利用的嘧啶類化合物的類似物和代謝產(chǎn)物也是合適的。
在一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物特別是口服藥。這樣的藥物組合物包括來氟米特化合物；可生物利用的(特別是可口服生物利用的)嘧啶類化合物或其鹽；以及藥學上可接受的載體。
另一方面，本發(fā)明提供了一種提高擴大來氟米特藥物劑量范圍的方法。該方法包括對某一對象(比如哺乳動物)一起施用有效量的來氟米特化合物和可口服生物利用的嘧啶化合物或其鹽，如乳清酸。因此本發(fā)明提供了一種服用大劑量的來氟米特化合物而不會產(chǎn)生來氟米特毒副作用或毒副作用降低的方法，這種方法包括向用來氟米特治療的哺乳動物如人類給予有效量的可生物利用的嘧啶類化合物。
本發(fā)明更進一步提供了一種用于預防或治療某些特定疾病病癥或病程的方法，其中這些疾病適合于用來氟米特化合物進行治療。這些疾病狀態(tài)或狀況包括移植排斥。
本發(fā)明現(xiàn)在將要詳細描述，本領域技術人員會理解，本發(fā)明的描述僅僅是代表性的，不應視為對其全部保護范圍的限制。
以下在本領域中使用的定義有助于技術人員理解本發(fā)明。
“改善”意味著減少、減輕、抑制或減小與疾病狀態(tài)有關的任何不需要的作用及癥狀或任何不想要的治療結果。例如，“改善抑制嘧啶生物合成的作用”指由抑制嘧啶生物合成所引起的副作用明顯減少。合適地，觀察到至少減少50％癥狀或副作用。
術語“聯(lián)合給藥”包括在單元劑型中施用兩個或多種成分，或同時施用，或依次給藥，只要它們給予的方式足以使兩種藥物在體內(nèi)達到有效的血藥濃度。藥物可以是混合物，可以在同一片藥物里，也可簡單地同時給藥。藥物可以從不同的途徑給予，比如一種藥物可以從靜脈施用而另一種藥物可以口服。在依次給藥中，一種藥物可直接跟隨在另一種藥物后面或插入中間施用，也就是一種藥物先用而另一種藥物隨后使用。
如本文所用，“有效量”的化合物指的是化合物能夠達到有效功用的數(shù)量和組分，比如在一種具體化的功用中，能夠制止移植排斥。因此，“有效治療劑量”是能夠產(chǎn)生有效的療效的劑量?！皽p少毒性的有效量”指的是能夠有效地減少毒性作用的劑量。即在疾病治療中給予有效的劑量可觀察到付作用或病情癥狀或病程的改善。
“擴大藥物劑量范圍”指提供了一種手段，通過該手段可給予更大的劑量藥物以增加療效。典型地，擴大藥物劑量范圍是有用的，比如，當某種藥物的治療作用是劑量依賴型時，然而增大的藥物劑量也會導致劑量依賴性的毒性。此外，術語“擴大藥物劑量范圍”也可指在據(jù)信有毒性的劑量下施用藥物。
“來氟米特化合物”通常指的是來氟米特、其類似物、其代謝產(chǎn)物及代謝產(chǎn)物的類似物。
來氟米特是一種異噁唑類衍生物，化學名為N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺，具有下列化學式(I)
可用于本發(fā)明方法的來氟米特類似物可用結構式(II)表示 式中R1和R2獨立地選自下組-CF3、-H、-Cl、-F、-Br、-CN、-COOH、-OCH3、-NH-CO-CH2Cl和NH-CO-CH2Br。(參見，如美國專利No.4087535；6133301和6727272)。
來氟米特的活性代謝物是“A771726”(2-氰基-3-羥基-N-(4-三氟甲基苯基)-丁烯酰胺)。在服藥后，來氟米特很快轉化為具有活性的開環(huán)形式，A771726，如以下結構式(III)所示 式中R4為氫、堿金屬(如鈉、鉀等)、堿土金屬(如鎂)、銨(包括生理上可耐受的有機銨)。
該化合物是丙二腈酰胺家族成員之一，似乎導致了來氟米特的活性和毒性。盡管作用機制還不十分清楚并且希望不受任何理論的束縛，據(jù)信A771726在體內(nèi)至少有兩個生化特性在體內(nèi)抑制三磷酸嘧啶核苷從頭合成過程中的二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)；抑制T細胞、B細胞、血管平滑肌細胞、上皮細胞、成纖維細胞、腫瘤細胞信號傳導級聯(lián)中選定的酪氨酸激酶。據(jù)報道，在體外A771726還能阻斷外周血淋巴細胞NF КB和AP-1活性。其他的作用機制仍有待于發(fā)現(xiàn)。
作為A771726類似物的合適的丙二腈酰胺化合物，可用于本發(fā)明并且可用式(IV)表示
式中，R1和R2獨立地選自下組-CF3、-H、-Cl、-F、-Br、-CN、-COOH、-OCH3、-NH-CO-CH2Cl和NH-CO-CH2Br，R3選自下組C1-5羥基，C2-5炔基，和C3-6環(huán)炔基；R4為氫、堿金屬(如鈉、鉀等)、堿土金屬(如鎂)、銨(包括生理上可耐受的有機銨)。
式IV的化合物包括FK778和FK779，其中R1是-H，R2是-CF3和R3是丁炔基，以及R1是-H，R2是氰基和R3是環(huán)丙基。
本發(fā)明的某些實施例中，來氟米特化合物作為一種受移植者服用的前體藥物，隨后在體內(nèi)轉化為它的活性成分-丙二腈酰胺。然而，應理解，丙二腈酰胺也可以被直接服用，因而前文所定義的術語“來氟米特化合物”也指丙二腈酰胺化合物。應理解，本文中討論的來氟米特化合物給藥方法包括給予丙二腈酰胺，如果合適的話。
來氟米特及其類似物可用已知的方法制備，比如美國專利號6723855；6727272；6133301；5905090；4087535；4351841；4965276中所述的方法。所有這些文獻引入本文作為參考。來氟米特也可從化學品供應商(如SynQuest Corp.)處購得。
如本文所用，“可生物利用的”嘧啶化合物指在使用后至少有20％可以被生物利用?！翱煽诜锢谩敝膏奏せ衔锟诜笾辽儆?0％的生物利用度。
“藥學上可接受的載體”意味著制藥上可接受的材料、組分或載體(vehicle)，如液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或膠囊材質，這些物質用于攜帶或運輸有關化學物質來往于體內(nèi)部分或器官之間。每個載體必須是合適的，即不損害藥物的有效成分而與其他成分相容?？勺鳛樗帉W上可接受的載體的一些例子包括(1)糖類，如乳糖、蔗糖、葡萄糖；(2)淀粉，如玉米淀粉、土豆淀粉；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素及纖維素醋酸鹽；(4)黃芪膠粉末；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，如可可牛油、栓蠟；(9)油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，如油酸乙酯、月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，如氫氧化鎂、氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)去熱源水；(17)等滲鹽；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖液；和(21)用于藥物制劑的其他無毒相容的物質。濕化劑、乳化劑、潤滑劑(比如十二烷基硫酸鈉鹽和硬脂酸鎂)以及染料、釋放介質、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑、香味劑，防腐劑、和抗氧化劑也可存在于組合物中。
如本文所用，“預防”、“減少風險”或“減少的風險”對于某一特定的狀況或疾病過程來說，指的是相對于沒有接受該方法治療或對照組的人群來說，該特定療法可以起到明顯的降低特定狀況或疾病過程的發(fā)生率的作用。如果至少50％的受治療者不受折磨，即稱之為風險減少，情況改善。
“嘧啶化合物”指的是一種可生物利用的特別是可口服生物利用的化合物，該化合物能直接提供或者作為途徑中的中間體提供嘧啶核苷酸。合適的嘧啶化合物是，比如，乳清酸。其他的嘧啶化合物包括乳清酸鹽、三乙?；蜻凹捌潲}、胞啶(cytidine)、?；ぜ捌潲}。
這里指的藥物組分的“鹽類”指藥學上可接受的生理上相容的鹽。合適的鹽的例子是堿金屬(如鈉)鹽，堿土金屬(如鈣、鎂)鹽和銨鹽，包括生理上可耐受的有機銨。
“治療”指的是能夠明顯減少任何不需要的作用或癥狀或者任何不需要的效果。適宜的是，患者治療能夠減少至少50％的癥狀或副作用。
應理解，本文所提到的數(shù)據(jù)包括從較低值至較高值之間所有的數(shù)值，即在最低值和最高值之間的所有可能的數(shù)值組合都被認為本申請中明白地列出。例如，如果濃度范圍在1％-50％，那么諸如2％-40％，10％-30％，或者1-3％等都在本申請中明白地列舉了。這僅僅是一個例子而已。
在一個實例中，本發(fā)明為移植排斥的治療提供了一個有效的方法，來減少來氟米特化合物的毒性危險。具體地，本發(fā)明涉及改善來氟米特毒副作用危險的治療方法，從而允許擴大來氟米特的劑量。本發(fā)明提供了一種新的治療方案，口服有生物活性的嘧啶化合物能使患者耐受來氟米特的毒副作用。合適的嘧啶化合物是乳清酸及其鹽類(如乳清酸鹽)，或三乙?；蜻啊｀奏せ衔镲@著減少病人的毒副作用，如貧血、腹瀉，導致紅細胞比容的減少和體重下降。這些特性是通過嘧啶化合物的特殊性能和前文所描述的新穎治療方案而達到的。
一種合適的嘧啶化合物是乳清酸。在健康人的血液中有很小的濃度的乳清酸。在人或動物體內(nèi)，較高濃度的乳清酸不會引起可察覺的并發(fā)癥。然而有些癥狀是已知的，在某些乳清酸血藥濃度升高的個體中沒有特別的損害，如尿素(urea)合成缺陷、個體遺傳性乳清酸尿癥(在用尿苷治療數(shù)年后)、接受別嘌呤醇治療的病人。此外，已認識到在腎衰病人血中的乳清酸水平可提高數(shù)倍，但不導致特別的毒性。
乳清酸的制備，可通過在甲醇中將草酸乙酸單乙酯與尿素縮合。其他制備方法，包括利用生物技術手段也可以。乳清酸可能在游離酸狀態(tài)下給藥，或以藥學上可接受的鹽形式給藥。適合的鹽形式是堿金屬(如乳清酸鈉)，堿土金屬(如乳清酸鐵或乳清酸鈣)和銨鹽，包括生理上可接受的有機銨。乳清酸也能夠經(jīng)由化學品供應商(如Aldrich(Milwaukee，Wisconsin))處購得。
還包括在本發(fā)明的可生物利用的嘧啶化合物中的是這樣一些物質，包括某些已知的尿甙的?；苌?即?；蜻?，如2′，3′-5′三-O-乙?；蜻?或三乙?；蜻?TAU))、2′，3′-5′三-O-丙?；蜻?，或2′，3′，5′-三-O-丁酰尿甙。例如，TAU是可口服生物利用的。TAU和其他尿甙的?；苌锬苡靡阎募夹g制備(參見美國專利號6316426；美國已公布的專利申請2002/0035086和此處引用的參考文獻，所有這些文獻在此引入作為參考)。TAU也可以從化學制劑商處購得，例如從SP-Chemicals，Ludwigshofen，DK購得。
本發(fā)明中嘧啶化合物也包含胞啶及其酰基衍生物，即?；ぃ?′，3′-5′-三-O-乙?；?或三?；せ騎AC)、2′，3′-5′三-O-丙酰胞啶，或2′，3′-5′三-O-丁酰胞啶。TAC和胞啶的其他?；苌锬軌蛴靡阎椒ㄖ苽?參見如美國已公布的專利申請2002/0035086和此處引用的參考文獻，所有這些文獻引入本文作為參考)。
適合的是，嘧啶化合物的給藥量大約＝每日所需的嘧啶合成所需的數(shù)量-通過補救途徑所通過的數(shù)量。。成人總的嘧啶合成估計是4-12mmol/天，或每天約450-700mg尿苷。(Bono VH，Weissaman SM，F(xiàn)rei E.6-氮尿苷給藥從頭途徑嘧啶合成在慢性骨髓白血病的影響(J.Clin Invest 1964；431486；Smith LH Jr.嘧啶在人體的代謝。New Engl J of Med 1973；288764-772.)。對于乳清酸，這大概相當于1000mg/天，然而，提供全部的每天所需的嘧啶被認為是不必要的，因為補救途徑可提供總體所需的嘧啶的一部分。據(jù)認為，乳清酸的生物利用度約50％。因此成人口服途徑給藥，乳清酸的有效量是約500-2000mg/天。TAU可參考相似的劑量。
對于用來氟米特化合物治療的病人，活性代謝物(A771726)的合適目標血藥濃度是50-100ug/ml之間，維持劑量可以用常用的技術手段來調(diào)節(jié)，從而達到所需的活性代謝物血藥濃度范圍。如果以嘧啶化合物聯(lián)合給藥方式避免嘧啶缺乏，目標活性代謝物的血藥濃度可能維持在較高水平，如約200ug/ml或約600μM。
哺乳動物類移植受體，如腎移植受體或骨髓受體，可合適地用本發(fā)明治療。典型的是，一個人類移植受者接受劑量為100mg/天的治療5天，然后用40mg/天的維持量。來氟米特化合物和嘧啶化合物聯(lián)合給藥可提高來氟米特化合物的治療量至大于200mg/人/天。此方法能防止病情發(fā)展或減少毒性(如貧血、腹瀉、肝損)，且能達到來氟米特治療排斥反應的濃度。該方法據(jù)期望能提高10倍的來氟米特的血藥濃度并能達到對病人的最小損害。也就是，本發(fā)明提供了一種有效量的嘧啶化合物和致毒劑量的來氟米特化合物聯(lián)合給藥的方法?！爸露緞┝俊?、“大劑量”指將來氟米特化合物給予哺乳動物(如人)經(jīng)常得到有毒的結果(如貧血和腹瀉及其他病理變化)的劑量。在人類，大劑量可以是大于200mg/天。
在來氟米特化合物給藥中，可聯(lián)合施用減少毒性有效量的可生物利用的嘧啶化合物，從而治療異種和同種異體移植的排斥，進而減輕來氟米特化合物的毒副作用(比如增加體重，穩(wěn)定紅細胞壓積)，這比單獨服用來氟米特化合物的毒性小的多。聯(lián)合給藥來氟米特和嘧啶化合物能減少大劑量服用來氟米特的毒性，特別是可口服生物利用的嘧啶化合物。所以，該聯(lián)合療法的發(fā)明提供了一種與傳統(tǒng)治療-單獨給予來氟米特化合物相關的改良的治療指標。本發(fā)明的治療方法減少了毒性(如，體重增加，穩(wěn)定紅細胞壓積)等，很少或沒有臨床毒性癥狀或指征。
因此，在所述的劑量范圍內(nèi)，本發(fā)明的嘧啶化合物能克服來氟米特化合物的毒性，并對于對照組和單用來氟米特化合物的治療組來說，它被認為是有益的藥物。在聯(lián)合治療中，來氟米特化合物與嘧啶化合物可以同時服用，依次服用，或做成同一劑型服用。為了效率、服藥方便和患者依從，尤為合適的是后者。
來氟米特化合物和有生物利用度的嘧啶化合物的藥物組合物可以合適地配制成單元劑型，每個單元劑型有大約500毫克至2000毫克的嘧啶化合物和約20毫克至100毫克的來氟米特化合物。對于孩子或嘧啶清除率降低的人，比如腎功能下降或有其他的嘧啶消除率下降情況的人，較低劑量的嘧啶化合物是適當?shù)摹?br> 本發(fā)明組合物的劑型沒有特別限制，任何適于口服給藥的形式可根據(jù)本領域已知的配制程序進行使用。適合口服的劑型包括(但不局限于)固體形式和液體形式。固體形式適合于口服給藥的包括膠囊、片劑、粉劑或顆粒劑，并可包括賦形劑如葡萄糖、乳糖或甘露醇；崩解劑如淀粉或藻酸鈉；潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石粉；粘合劑如聚乙烯乙醇、羥丙纖維素或明膠；表面活性劑如硬脂酸鎂；增塑劑如甘油等。適合于口服的液體劑型包括溶液劑、乳劑、糖漿劑和混懸液。這些成分可含有糖如蔗糖、山梨醇或果糖；二醇如聚乙二醇或丙二醇；油如芝麻油、橄欖油或大豆油；防腐劑如P-羥苯酸鹽；香料如草莓或薄荷。
那些比口服劑型不方便的劑型，也可根據(jù)本領域已知的標準配制程序進行配制，以便用于直腸給藥。經(jīng)直腸給藥的合適劑型包括固體栓劑、粘膜粘著栓劑、溶化劑、混懸劑、保留灌腸劑、膠體劑和軟膏劑。
與本發(fā)明的組合物劑型還可配制成即刻釋放、緩釋或者控釋形式。許多控釋系統(tǒng)是本領域中已知的(參見美國專利5529991)。可以配制持續(xù)的、受控的或直接釋放的組合物，如位于脂質體(具有經(jīng)激光形成的孔洞)等中，其中活性化合物受到不同降解時間的包衣的保護(如通過微包裹形式、多包衣等)。
舉例來說，在彌散系統(tǒng)中，藥物的釋放率受水溶性多聚體的釋放率影響?？偟膩碚f有兩種釋放模式一種是藥物中心被多聚體膜包裹的劑型；一種是基質型，其中溶解的或分散的藥物基本均一地分散在這個惰性的聚合物基質中。在實際操作中，可利用眾多分散系統(tǒng)的溶解率來決定釋放率。
普通材料可單獨或聯(lián)合用作膜屏障包衣，包括但并不局限于，硬化明膠，甲基纖維素和乙基纖維素，多羥基異丁烯、聚乙烯乙酸酯和各種蠟。
在基質系統(tǒng)中，有三種材料是經(jīng)常使用的，其中包括不溶性塑料、親水聚合物和脂類化合物。使用的塑料基質包括甲基丙烯酸酯-甲基異丁烯酸，聚氯乙烯和聚乙烯。親水性聚合體包括甲基纖維素、羥丙纖維素，羥丁纖維素，羥乙基纖維素及其衍生物以及羧甲基纖維素。脂類化合物包括各種不同的蠟如棕櫚蠟和三硬酯酸甘油酯，這些基質系統(tǒng)可用本領域技術人員已知的方法制備。制備方法通常包括步驟混合藥物和基質材料，然后將混合物壓制成合適的藥物層。使用蠟基質，藥物可分散到融化的蠟質中，隨后凝結、粒化并被壓入核心。
微縮膠囊的最普通方法是凝聚法，包括在膠體中添加親水物質。親水物質作為包衣材料，可選擇的范圍廣，可選用天然或合成的聚合體，包括蟲膠、蠟、淀粉、纖維素醋酸鹽、肽類或丁酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮和聚氯乙烯。包衣材料溶解后，微膠囊內(nèi)部的藥物直接溶解吸收，因此，可通過調(diào)節(jié)包衣的厚度來控制溶解的特性。舉例來說，通過使用在3-30wt％之間的包衣材料，可以形成從小于1um至200um的厚度。通過使用不同厚度、類型的材質，活性藥物可在不同的、預先設定的時間內(nèi)釋放而起到緩釋的作用。
為了達到更好的減少溶解率，例如，可用緩慢溶解的材料包裹藥物，或將藥物裝進緩慢溶解屏障中。這樣，膠囊的溶解系統(tǒng)的制備，可通過用不同厚度或緩慢溶解的聚合物來包涂藥物粒子或顆粒，或者通過微膠囊技術。
盡管含有來氟米特化合物和可生物利用的嘧啶化合物的單元口服劑型便于給藥和患者的服用，然而應理解，也可以將化合物分開但包裝在一起，如透明罩包裝，并附服用說明。
盡管提供了合適的藥物劑量范圍，應理解，劑量還需要根據(jù)所施用的化合物、待治療的病情、個體的病癥以及其他可能影響來氟米特活性的相關因素、個體的反應或所需的可生物利用的嘧啶數(shù)量，這些是本領域技術人員熟知的。比如，特定病人的具體劑量取決于年齡、體重、總體健康狀況、飲食、服藥時間和方式、排泄率、聯(lián)合使用的藥物以及由該治療引起的特殊不適?？梢杂贸Ｒ?guī)方法確定給藥劑量，舉例來說，就用傳統(tǒng)的合適的給藥方案，通過比較本發(fā)明化合物與已知藥物的活性來確定給藥劑量。
提供下面的實施例以助進一步理解本發(fā)明。所用具體的材料和條件是用于進一步闡述本發(fā)明的，而不用于限制本發(fā)明的合理范圍。
實施例1乳清酸對于來氟米特治療急性排異效果的影響Lewis大鼠接受Brown-Norway大鼠的心臟移植，觀察移植物存活以及感染情況(分數(shù)0-3，0為無感染)。治療包括0、5、10、或15mg/kg來氟米特并聯(lián)用0或100mg/kg的乳清酸。結果列表如下

炎癥指數(shù)說明，來氟米特能夠減輕排斥反應，且呈劑量相關性。乳清酸對于來氟米特抗排斥的作用沒有顯著影響。
實施例2乳清酸對于來氟米特減輕體重的影響正如先前所提到的，實驗性來氟米特毒性中最明顯的癥狀是貧血和腹瀉，導致消瘦。同種或異種移植的Lewis大鼠體重在200-235mg被分成5個治療組。1組不給予任何藥物治療。2、3、4、5組，每組接受大量、致毒量的30mg/kg/d來氟米特2組只給予來氟米特；3組給予來氟米特和36mg/kg/d的乳清酸鈉喂飼；4組給予來氟米特和100mg/kg/d的乳清酸鈉喂飼；5組給予250mg/kg/d尿甙腹膜內(nèi)注射。每只大鼠在治療開始的第一周和第四周測量體重。
結果列表如下組1(不用來氟米特)

組2(只用來氟米特)

組3

組4

組5

注“來30”指給予來氟米特30mg/kg/天；“乳36”指給予乳清酸(或乳清酸鈉)36mg/kg/天；“乳100”指給予乳清酸(或乳清酸鈉)100mg/kg/天；“尿250”指腹腔內(nèi)注射尿苷250mg/kg/天。
由于乳清酸的溶解性較差，因此為了增加生物利用度，可用乳清酸鈉。
上述結果顯示，與單獨應用來氟米特比較，來氟米特與乳清酸或其鹽聯(lián)合應用能明顯增加體重，尤其是在使用100mg/kg/天的劑量下效果更為明顯。
實施例3乳清酸對于來氟米特紅細胞比容毒性的影響重復實施例2的實驗，并對Lewis大鼠在每周測量紅細胞比容，連續(xù)4周。接受治療的大鼠分成5組，每組接受來氟米特大量、致毒量30mg/kg/天。第1組只用來氟米特治療；第2組來氟米特與乳清酸鈉36mg/kg/天聯(lián)合給藥；第3組用來氟米特和乳清酸鈉100mg/kg/天聯(lián)合給藥；第4組用來氟米特和乳清酸88mg/kg/天聯(lián)合給藥；第5組用來氟米特和腹腔內(nèi)注射尿甙250mg/kg/天。測定紅細胞比容基線，然后在給藥后的1-4周測定每只大鼠的紅細胞比容。結果列表如下組1

組2

*乳鈉36表示乳清酸鈉36mg/kg/天。
組3

*乳鈉100表示乳清酸鈉100mg/kg/天。
組4

組5

結果證明聯(lián)合應用來氟米特和乳清酸或乳清酸鈉，與單獨使用來氟米特比較可以明顯提高紅細胞比容。
實施例4乳清酸對于來氟米特治療幼年大鼠關節(jié)炎的影響Wistar大鼠接受II型膠原乳劑注射，制備成膠原性關節(jié)炎大鼠模型，觀察治療后1、2、3、4周關節(jié)炎指數(shù)和足掌體積。治療包括0.4mg/kg/天的來氟米特與100mg/kg/天的乳清酸聯(lián)合給藥。結果列表如下


關節(jié)炎指數(shù)和足掌體積說明，來氟米特治療幼年大鼠關節(jié)炎有明顯療效。乳清酸不會影響來氟米特抗的療效，且起效快，毒性低。
實施例5乳清酸對于來氟米特改善腎功能的影響Lewis大鼠經(jīng)制模后，被分成3個治療組。1組未治療，對照組。2組給予來氟米特0.4-0.8mg/kg/天；3組給予來氟米特和100mg/kg/天的乳清酸鈉喂飼。每只大鼠在治療開始的第1、3、6和12月測量血紅蛋白和肌酐清除率。結果列表如下


血紅蛋白和肌酐清除率表明，來氟米特能明顯改善腎臟功能，控制病情活動，且呈時間依賴性。乳清酸能明顯增加來氟米特的療效，且副作用較小，較輕。
實施例6乳清酸對于來氟米特治療銀屑病的影響Lewis大鼠經(jīng)制模后，被分成3個治療組。1組未治療，對照組。2組給予來氟米特0.4-0.8mg/kg/天；3組給予來氟米特和100mg/kg/天的乳清酸鈉喂飼。每只大鼠在治療開始的第3月測量銀屑病面積和嚴重指數(shù)和表皮厚度。結果列表如下

銀屑病面積和嚴重指數(shù)和表皮厚度表明，來氟米特能明顯減低銀屑病面積和嚴重指數(shù)和表皮厚度，是有效的單用治療藥物。乳清酸能明顯增加來氟米特的療效和耐受性。
實施例7乳清酸對于來氟米特改善肝功能的影響Lewis大鼠經(jīng)制模后，被分成3個治療組。1組未治療，對照組。2組給予來氟米特2mg/kg/d；3組給予來氟米特和100mg/kg/d的乳清酸鈉喂飼。每只大鼠在治療開始的第1、4、8和12周測量谷丙轉氨酶(ALTumol.s-1/L)和谷草轉氨酶(ASTumol.s-1/L)。結果列表如下


谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶表明，來氟米特能明顯增加肝臟負擔，使肝臟轉氨酶升高。乳清酸能明顯降低來氟米特的肝臟副作用，使副作用較小，較輕。
在該說明和所附的權利要求中，除了特別指出的以外，“一個”和“這個”的含義包括了復數(shù)。如，成分中“一種嘧啶化合物”實際上包括了2種或以上的化合物。此外還需注意的是，除了特別指出的以外，術語“或”大多數(shù)情況下包括“和/或”兩種含義。
在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。
權利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，它包含有效量的來氟米特化合物；可生物利用的嘧啶化合物、或其鹽類或其組合；以及藥學上可接受的載體。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的嘧啶化合物選自下組乳清酸及其鹽；三乙酰尿苷及其鹽；胞啶及其鹽；?；ぜ捌潲}，或其組合。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包含500毫克至2000毫克的嘧啶化合物。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，來氟米特化合物選自下組來氟米特、A771726、FK778、或FK779。
5.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物是控釋劑型或直腸給藥劑型、或口服劑型。
6.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物是單元劑型。
7.一種嘧啶化合物的用途，其特征在于，它用于制備降低施用來氟米特化合物的毒性和/或副作用的藥物，或者制備擴大來氟米特給藥劑量范圍的藥物。
8.一種來氟米特化合物和可生物利用的嘧啶化合物構成的混合物的用途，其特征在于，用于制備藥物，所述的藥物用于治療銀屑病或關節(jié)炎，用于改善腎功能、或用于改善肝功能。
9.如權利要求8所述的用途，其特征在于，所述的嘧啶化合物選自下組乳清酸及其鹽；三乙酰尿苷及其鹽；胞啶及其鹽；?；ぜ捌潲}，或其組合。
10.一種藥物組合產(chǎn)品，其特征在于，它包括一包裝，所述的包裝內(nèi)具有多個容器，其中至少一個容器內(nèi)有來氟米特化合物，至少一個容器內(nèi)有可生物利用的嘧啶化合物，還具有將來氟米特化合物與嘧啶化合物聯(lián)合施用于作為移植受體的對象的說明書。
全文摘要
本發(fā)明涉及減輕或減少與服用來氟米特相關的毒性而不降低其生物利用度(如不降低其免疫抑制作用)的方法和組合物，即利用有可生物利用的嘧啶化合物來改善來氟米特引起的毒副作用。
文檔編號A61P19/00GK1775211SQ20051002553
公開日2006年5月24日 申請日期2005年4月29日 優(yōu)先權日2005年4月29日
發(fā)明者肖飛 申請人:肖飛