專利名稱：來氟米特在制備治療強直性脊柱炎的藥物中的應(yīng)用的制作方法
所屬領(lǐng)域本發(fā)明涉及來氟米特的應(yīng)用，尤其涉及來氟米特在制備治療強直性脊柱炎的藥物中的應(yīng)用。
強直性脊柱炎的發(fā)病主要與遺傳、細(xì)菌感染、免疫學(xué)異常有關(guān)。強直性脊柱炎患者中HLA-B27陽性率顯著高于普通人群，達(dá)90％。這與HLA-B27和促發(fā)本病的感染因子間抗原結(jié)構(gòu)相似，從而引起兩者間的交叉反應(yīng)有關(guān)。現(xiàn)已證實在肺克雷白桿菌的固氮酶和HLA-B27間，福氏痢疾桿菌的質(zhì)粒與HLA-B27間都有相似序列的氨基酸片段，當(dāng)上述細(xì)菌入侵人體后對該菌產(chǎn)生的抗體和免疫反應(yīng)都轉(zhuǎn)化為對其自身HLA-B27的攻擊，引起細(xì)胞免疫及體液免疫，導(dǎo)致本病的發(fā)生和發(fā)展。
強直性脊柱炎的基本病變?yōu)楦街鹧?，可發(fā)生在身體多個部位，出現(xiàn)毛細(xì)血管增生、擴張、充血，成纖維細(xì)胞增生，淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤，呈慢性炎癥表現(xiàn)。當(dāng)疾病繼續(xù)進(jìn)展則附著端相應(yīng)的軟骨和骨也出現(xiàn)病變，有骨破壞和新骨形成。最終附著端出現(xiàn)纖維化和骨化，并伴軟骨破壞和骨質(zhì)疏松。通過對強直性脊柱炎患者血清蛋白的分析，可見患者血清IgG、IgA升高，證實體液免疫、細(xì)胞免疫都參與了該病的發(fā)生和發(fā)展。
強直性脊柱炎的治療主要有2類藥物，非甾體抗炎藥和病情改善藥，前者只能止痛但不能阻止疾病的進(jìn)展，而當(dāng)前所用的病情改善藥都是從治療其它疾病的藥物移用過來，雖有一定的療效，但毒副作用較大，長期使用會造成許多不良后果。如甲氨蝶呤(簡稱MTX)，不良反應(yīng)重，長期使用可引起肝臟纖維化，并與淋巴瘤發(fā)生有關(guān)；柳氮磺胺砒啶有明顯骨髓毒性，可引起粒細(xì)胞缺乏；而雷公藤對心、腎、生殖系統(tǒng)均有影響。人們一直致力于尋找一種療效確切、而毒副作用較輕的病情改善藥。
本發(fā)明使用來氟米特作為制備治療強直性脊柱炎的藥物，來氟米特的商品名為愛若華。
來氟米特是異噁唑類化合物，化學(xué)名α，α，α，-三氟-5-甲基-異噁唑-N-酰基-對甲苯胺，分子式為C12H9F3N2O2，分子量為270.2，其結(jié)構(gòu)式如下 來氟米特的活性代謝物A771726的結(jié)構(gòu)式如下 來氟米特是國家I類新藥，是一種新型低毒的免疫調(diào)節(jié)劑，可以抑制體液免疫、細(xì)胞免疫和非特異性免疫。來氟米特口服吸收后在肝臟和腸壁內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物A771726，通過A771726在體內(nèi)發(fā)揮所有藥理作用。
作用機理如下1.A771726通過抑制二氫乳清酸脫氫酶，阻斷二氫乳清酸轉(zhuǎn)化為乳清酸，從而阻斷嘧啶的從頭合成，防止嘧啶的過度生成，影響DNA和RNA的合成，阻斷細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，使活化的細(xì)胞處于休眠狀態(tài)。依賴從頭合成途徑的細(xì)胞，如活化的淋巴細(xì)胞和增生活躍的成纖維細(xì)胞是來氟米特作用的主靶細(xì)胞。2.來氟米特可以抑制酪酸激酶的活性和細(xì)胞粘附。3.抑制B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，減少抗體的產(chǎn)生和分泌。來氟米特對B細(xì)胞產(chǎn)生IgG和IgM的抑制分別為61％和96％。在對類風(fēng)關(guān)的臨床試驗中，來氟米特以其確切的療效和較輕的不良反應(yīng)獲得了一致肯定。在強直性脊柱炎中，成纖維細(xì)胞增生活躍，在關(guān)節(jié)囊和滑膜中可見大量成纖維細(xì)胞增生，分泌骨膠原，造成關(guān)節(jié)的纖維性和骨性強直。從作用機理推斷，來氟米特通過抑制成纖維細(xì)胞增生，可以減少關(guān)節(jié)和骨小梁間纖維組織的增生，防止關(guān)節(jié)的纖維性和骨性強直。來氟米特通過抑制活化淋巴細(xì)胞的增生和B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞可以減少強直性脊柱炎關(guān)節(jié)滑膜中的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的浸潤。此外，來氟米特還可以通過抑制抗體的產(chǎn)生和分泌從而減輕體液免疫造成的滑膜炎癥反應(yīng)。
在強直性脊柱炎中，可見明顯的軟骨質(zhì)破壞。在對來氟米特的研究中，發(fā)現(xiàn)來氟為特可明顯減少及穩(wěn)定活動性類風(fēng)關(guān)病人增強的骨質(zhì)吸收，使之維持在正常水平，但不影響骨質(zhì)的生成，從而達(dá)到阻止骨質(zhì)破壞的作用。由此可以推斷，將來氟米特用于強直性脊柱炎可降低及穩(wěn)定骨質(zhì)吸收，改善軟骨和骨質(zhì)破壞，起到較好的治療作用。
來氟米特的代謝來氟米特口服吸收后于腸壁和肝臟內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物-A771726，它在體內(nèi)發(fā)揮所有主要的藥理作用，來氟米特在血漿中的濃度非常低，在最初來氟米特藥代動力學(xué)研究中，主要檢測活性代謝物A771726的血漿濃度。A771726的達(dá)峰時間在0.558±0.506天，半衰期8.79±0.77天。多劑量給藥(20mg，qd)連續(xù)30天，其A771726血藥濃度接近穩(wěn)態(tài)。在臨床應(yīng)用中使用三天(50mg/天)負(fù)荷劑量可以快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。來氟米特口服的生物利用度80％，高脂飲食對A771726血濃度不會產(chǎn)生大的影響。A771726于肝、腎和皮膚組織內(nèi)分布濃度較高，腦組織中含量低。游離A771726濃度較低，并且廣泛和血漿蛋白結(jié)合(99.3％)，結(jié)合蛋白量在治療濃度時呈線性關(guān)系。來氟米特吸收后被代謝為主要產(chǎn)物A771726及許多微量代謝物，這些微量代謝物中只有三氟甲基苯胺(TFMA)能被檢測，在血漿中很少測到母體化合物。體內(nèi)和體外試驗發(fā)現(xiàn)肝臟和胃腸壁具有代謝作用。肝細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞的微粒體己經(jīng)是被藥物代謝的部位。A771726在體內(nèi)進(jìn)一步代謝，從腎臟排泄以及直接從膽汁排泄。43％從尿中排泄，48％從糞便中排泄，樣品分析顯示最初在尿中的代謝物是葡萄糖苷酸和A771726的苯胺羰酸衍生物，糞便的主要代謝物是A771726。在兩個代謝途徑中，最初96小時主要是從腎臟排泄，以后糞便排泄占主導(dǎo)地位。文獻(xiàn)報導(dǎo)，靜脈給藥(A771726)研究中，清除率大約31ml/h。活性炭或消膽胺可促進(jìn)藥物代謝，使體內(nèi)A771726的半衰期從大于1周減少至大約1天，腸肝循環(huán)是導(dǎo)致A771726半衰期較長的主要因素。血液透析和腹膜透析研究表明A771726是不可透析的。來氟米特的毒理作用來氟米特小鼠單次灌胃或腹腔注射給藥，觀察14天測得LD50分別為258.9mg/kg及166.9mg/kg。SD大鼠6個月口服來氟米特(1.8、3.5、6.6mg/kg)長期毒性試驗顯示高劑量組有厭食、體重減輕現(xiàn)象，雌性大鼠ALP及AST有增高現(xiàn)象，高劑量組中7只(23％)于給藥期死于感染。低、中劑量組無動物死亡。應(yīng)用移植模型，口服高劑量來氟米特20mg/kg及30mg/kg治療大鼠112天，顯示其靶器官為再生活躍的器官骨髓、脾臟、小腸粘膜，以及免疫器官如胸腺及脾臟，與國外資料吻合。Lewis大鼠出現(xiàn)肝功能損害及骨髓抑制。Bagle狗6個月口服來氟米特(2、10、16、20mg/kg)長期毒性試驗顯示，僅高劑量組使紅系細(xì)胞總數(shù)略下降及血球壓積降低。來氟為特的微生物回復(fù)突變試驗，哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變試驗，及嚙齒動物微核試驗結(jié)果均無致突變作用。來氟米特于中、高劑量10、20mg/kg有致畸作用。
綜上所述，來氟米特對強直性脊柱炎應(yīng)有較好的治療作用，可改善病程的進(jìn)展，且毒副作用小。散在的臨床病例的使用，進(jìn)一步證實了該藥具有顯著療效。因此，來氟米特于治療強直性脊柱炎應(yīng)有較好的應(yīng)用前景。
于2000年10月起改服來氟米特(商品名愛若華)，停用柳氮磺胺吡啶及MTX，起始劑量給予50mg/天，為前三天的負(fù)荷劑量，后20mg/天維持，服藥三個月后，患者自覺疼痛明顯好轉(zhuǎn)，腰部活動基本不受限，失復(fù)查血沉14mm/h，C-反應(yīng)蛋白＜5ug/ml，無僵直感，至今已服藥9個月穩(wěn)定，無反復(fù)發(fā)作，患者日常生活可自理。
權(quán)利要求
1.來氟米特在制備治療強直性脊柱炎的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種來氟米特在制備治療強直性脊柱炎的藥物中的應(yīng)用,來氟米特通過抑制成纖維組織的增生,可以減少關(guān)節(jié)和骨小梁間纖維組織的增生,另外還可通過抑制活化淋巴細(xì)胞的增生和B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞,可以減少強直性脊柱炎關(guān)節(jié)滑膜中的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的浸潤,其為效率確切毒副作用小的治療強直性脊柱炎的有效藥物。
文檔編號A61K31/42GK1337230SQ0112639
公開日2002年2月27日 申請日期2001年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月3日
發(fā)明者肖飛 申請人:欣凱醫(yī)藥化工中間體(上海)有限公司