專利名稱：來氟米特片制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種來氟米特片制劑及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
來氟米特(leflimomide)是近十幾年來批準(zhǔn)的第一個專門用于治療類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎的新藥。本品具有免疫抑制和抗炎作用，其作用機(jī)制新穎，它抑制細(xì)胞黏附和酸激酶的 活性，影響細(xì)胞因子的信息傳導(dǎo)，抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而抑制了與類風(fēng)濕關(guān)節(jié) 炎發(fā)病相關(guān)的活性淋巴細(xì)胞的增殖。動物實驗和臨床結(jié)果顯示，來氟米特抑制局部炎癥和 結(jié)締組織增生以及關(guān)節(jié)炎的全身反應(yīng)，是第一個能減慢類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎這種慢性病進(jìn)展的有 效治療藥物，它不僅能夠減低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的各種指征和癥狀，而且能阻止類風(fēng)濕關(guān) 節(jié)炎引起的結(jié)構(gòu)壞死。X-射線結(jié)果顯示，使用本品在關(guān)節(jié)糜爛和關(guān)節(jié)空間變窄等方面均有 顯著改善，這有別于已有的抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物包括甲氨喋呤和柳氨磺胺吡啶等，是第一 個在客觀指標(biāo)上顯示確切療效的藥物，并且具有起效快、使用安全、耐受性良好、病人可長 期服用等特點(diǎn)。
來氟米特水溶性差，采用普通片劑處方和制備方法，難以提高其溶出度，由此也影 響其生物利用度和療效。鑒于此，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的來氟米特片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中， 采用了極端的溶出介質(zhì)來檢測其藥物溶出度，例如采用30%乙醇溶液(含0.5%的十二烷 基硫酸鈉)900ml為溶出介質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供來氟米特片制劑的處方及其制備方法。本發(fā)明采用固體分 散體的方法以提高藥物的溶出速率，從而提高藥物的生物利用度。本發(fā)明通過如下的方法實施本發(fā)明所提供的來氟米特片制劑，其藥物活性成分為來氟米特，藥用輔料為填充 齊U、崩解劑、固體分散體載體、潤滑劑。填充劑可選擇乳糖、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、 糊精中的一種或多種。崩解劑可選擇羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 交聯(lián)聚維酮中的一種或多種。固體分散體載體可選擇聚乙二醇類、泊洛沙姆188、聚維酮 類、尿素、枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸、脫氧膽酸、殼聚糖、右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、 木糖醇、山梨醇中的一種或多種。聚乙二醇類固體分散體載體優(yōu)選聚乙二醇4000、聚乙二 醇6000。聚維酮類固體分散體載體優(yōu)選聚維酮K30。潤滑劑可選擇硬脂酸鎂、滑石粉中的 一種或兩種。來氟米特和輔料的重量比為1 1 80，優(yōu)選重量比為1 5 15。來氟米 特和固體分散體載體的重量比為1 0.1 60，優(yōu)選重量比為1 3 5。本發(fā)明所提供的來氟米特片制劑的制備方法有如下三種(1)先將固體分散體載 體加熱熔融，邊攪拌邊加入來氟米特，得到來氟米特的熔融液或混懸液，迅速冷卻成固體， 干燥，粉碎，按一定比例加入其他輔料后，制粒壓片或直接壓片。(2)將固體分散體載體與來 氟米特溶解于有機(jī)溶劑中，蒸去有機(jī)溶劑后，干燥，粉碎，按一定比例加入其他輔料制粒，壓片。于有機(jī)溶劑可選擇甲醇、無水乙醇、丙酮、乙酸乙酯等，優(yōu)選無水乙醇和丙酮。(3)將固 體分散體載體與來氟米特混合后，強(qiáng)力持久研磨一定時間，按一定比例加入其他輔料制粒， 壓片。體外溶出度實驗顯示，在以水為溶出介質(zhì)的條件下，以本發(fā)明所提供的方法制備 的來氟米特片劑在45min時溶出度可達(dá)90%以上。溶出度的測定方法取本品，照溶出度測 定法(中國藥典2005年版二部附錄X C第二法)，以水900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速每分鐘75 轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時，取溶液10ml，濾過，取續(xù)濾液，照紫外-可見分光光度法(中國 藥典2005年版二部附錄IV A)，在261nm的波長處測定吸光度；另取來氟米特對照品適量， 精密稱定，加乙醇溶解，用溶出介質(zhì)稀釋制成每Iml含10 μ g的溶液，同法測定， 計算每片的 溶出量。
具體實施例方式以下典型反應(yīng)用來舉例說明本發(fā)明，在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對本發(fā)明所做的簡單 替換或改進(jìn)等均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。實施例1 本發(fā)明制劑處方按重量由以下組份組成來氟米特IOg微晶纖維素20g乳糖30g羧甲基淀粉鈉 IOg泊洛沙姆188 30g硬脂酸鎂Ig共制成1000片制備工藝將泊洛沙姆188加熱熔融，邊攪拌邊加入來氟米特使成溶液，攪拌均 勻，迅速冷卻成固體，干燥，粉碎過80目篩，加入其他輔料混勻，20目篩制粒，55°C 60°C烘 干。18目篩整粒。加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。按此方法制備的來氟米特片，在45min時的溶出度大于90%。實施例2:本發(fā)明制劑處方按重量由以下組份組成來氟米特IOg微晶纖維素20g乳糖30g羧甲基淀粉鈉 IOg聚維酮50g硬脂酸鎂Ig共制成1000片制備工藝將處方量聚維酮和來氟米特加入到適量無水乙醇中，攪拌使完全溶解， 置于水浴鍋上加熱，攪拌至混合物呈黏稠狀，迅速冷卻，烘干，粉碎。加入其他輔料混勻，20 目篩制粒，55°C 60°C烘干，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
按此方法制備的來氟米特片，在45min時的溶出度大于90%.
權(quán)利要求
一種來氟米特片制劑，其特征在于藥物活性成分為來氟米特，藥用輔料為填充劑、崩解劑、固體分散體載體、潤滑劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的來氟米特片制劑，其特征在于填充劑可選擇乳糖、微晶纖維 素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的來氟米特片制劑，其特征在于崩解劑可選擇羧甲基淀粉鈉、 羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的來氟米特片制劑，其特征在于固體分散體載體可選擇聚乙二 醇類、泊洛沙姆188、聚維酮類、尿素、枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸、脫氧膽酸、殼聚糖、右旋 糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的來氟米特片制劑，其特征在于聚乙二醇類固體分散體載體優(yōu) 選聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的來氟米特片制劑，其特征在于聚維酮類固體分散體載體優(yōu)選 聚維酮K3(1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的來氟米特片制劑，其特征在于潤滑劑可選擇硬脂酸鎂、滑石 粉中的一種或兩種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的來氟米特片制劑，其特征在于來氟米特和輔料的重量比為 1 1 80，優(yōu)選重量比為1 5 15。
9.根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求4所述的來氟米特片制劑，其特征在于來氟米特和固體 分散體載體的重量比為1 0.1 60，優(yōu)選重量比為1 3 5。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的來氟米特片制劑，其制備方法特征在于先將固體分散體載 體加熱熔融，邊攪拌邊加入來氟米特，得到來氟米特的熔融液或混懸液，迅速冷卻成固體， 干燥，粉碎，按一定比例加入其他輔料后，制粒壓片或直接壓片。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的來氟米特片制劑，其制備方法特征在于將固體分散體載體 與來氟米特溶解于有機(jī)溶劑中，蒸去有機(jī)溶劑后，干燥，粉碎，按一定比例加入其他輔料制 粒，壓片。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的來氟米特片制劑的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑可選擇 甲醇、無水乙醇、丙酮、乙酸乙酯等，優(yōu)選無水乙醇和丙酮。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的來氟米特片制劑，其制備方法特征在于將固體分散體載體 與來氟米特混合后，強(qiáng)力持久研磨一定時間，按一定比例加入其他輔料制粒，壓片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種來氟米特片制劑及其制備方法。本發(fā)明采用固體分散體的方法以提高藥物的溶出速率，從而提高藥物的生物利用度。體外溶出度實驗顯示，在以水為溶出介質(zhì)的條件下，以本發(fā)明所提供的方法制備的來氟米特片劑在45min時溶出度可達(dá)90％以上。
文檔編號A61K31/42GK101816637SQ20091002514
公開日2010年9月1日 申請日期2009年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月26日
發(fā)明者孫海棠, 尹雪琴, 楊旭躍, 毛白楊, 葛育紅, 謝瑞麗, 趙曉紅, 陳再新, 黃凡 申請人:江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司;常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司