專利名稱：一種特立氟胺的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種特立氟胺的制備方法。
背景技術(shù)：
特立氟胺(terif Iunomide),化學名(Z)_2_氰基_3_輕基N_[4_(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺，結(jié)構(gòu)式如下，是一種二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑，為來氟米特的活性代謝產(chǎn)物，由賽諾菲-安萬特公司開發(fā)，在II期臨床研究中用于復發(fā)型多發(fā)性硬化癥的治療，目前正在開展III期臨床研究。國內(nèi)也對特立氟胺開展研究，主要用于皮膚病的治療。
權(quán)利要求
1.一種特立氟胺的制備方法，其特征在于氰基乙酸(II)自身脫水縮合得氰基乙酸酐(III)，(III)在催化劑作用下與對三氟甲基苯胺反應得2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)_乙酰胺(IV)，(IV)在氫化鈉存在條件下與乙酰氯反應得特立氟胺(I)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的特立氟胺(I)的制備方法，氰基乙酸酐(III)的制備是以氰基乙酸(II)為原料，用甲苯分水制得，反應溫度為90 110°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述，甲苯分水制得的氰基乙酸酐(III)用極性大的溶劑提取，所用溶劑選自水、DMS0、乙腈、DMF、二氧六環(huán)、四氫呋喃、四氫吡咯、哌唆、吡唳或N-甲基吡咯烷酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的特立氟胺(I)的制備方法，氰基乙酸酐(III)的制備以氰基乙酸(II)為原料，以五氧化二磷為脫水劑制備，反應溫度為20 120°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述，氰基乙酸酐(III)的制備方法，溶劑為非質(zhì)子性溶劑，所用溶劑選自DMS0、乙腈、DMF、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯或二甲苯。
6.根據(jù)權(quán)利要求4、5所述，氰基乙酸酐(III)的制備方法中，氰基乙酸(II)與五氧化二磷的摩爾比為I : 0. 5 10 ;氰基乙酸(II)與溶劑的重量體積比為I : 5 15。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的特立氟胺(I)的制備方法，氰基乙酸酐(III)與對三氟甲基苯胺反應在非質(zhì)子性溶劑中進行，所用溶劑選自DMS0、乙腈、DMF、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯或二甲苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、7所述的特立氟胺(I)的制備方法，氰基乙酸酐(III)與對三氟甲基苯胺反應中，對三氟甲基苯胺與溶劑的重量體積比為I : 5 12;反應溫度為20 120。。。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的特立氟胺(I)的制備方法，氰基乙酸酐(III)與對三氟甲基苯胺的反應的催化劑為AlCl3、AlBr3、ZnCl2、ZnBr2、SnCl4、SnBr4、BF3等路易斯酸，或鹽酸、硫酸、磷酸、高氯酸、甲磺酸等質(zhì)子酸，或吡唆、三乙胺、二異丙基乙胺、三正丁胺、二甲基吡啶、DMAP、DBU等有機堿。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、9所述的特立氟胺(I)的制備方法，氰基乙酸酐(III)與對三氟甲基苯胺的反應摩爾比為I. 05 3. 5 I ;對三氟甲基苯胺與催化劑的摩爾比為I 0. 05% 2%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(Z)-2-氰基-3-羥基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺(I)的制備方法，其特征在于氰基乙酸(II)自身脫水縮合得氰基乙酸酐(III)，(III)在催化劑作用下與對三氟甲基苯胺反應得2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(IV)，(IV)在氫化鈉存在條件下與乙酰氯反應得特立氟胺(I)。
文檔編號C07C255/23GK102786437SQ20121032546
公開日2012年11月21日 申請日期2012年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月6日
發(fā)明者孫立超, 陳國華 申請人:中國藥科大學