專利名稱：治療cns疾病的取代4－(6－氟代－(1h)－吲哚－3－基)－1,2,3,6－四氫吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用組合物及其治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的用途。
已知在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如抑郁中，一些神經(jīng)元的5-羥色胺(5-HT)受體，例如5-HT2A受體產(chǎn)生變化。研究較好藥物的一個(gè)目的是提供結(jié)合特異受體，如5-HT2A受體的化合物，該化合物也可對(duì)其它受體提供所需的活性，而沒(méi)有或?qū)⒉黄谕母弊饔媒抵磷畹?。例如，期望藥物可以親和力結(jié)合5-羥色胺受體，并且也可阻礙5-羥色胺的重吸收，同時(shí)，顯示對(duì)α1-腎上腺素能和多巴胺D2受體低的結(jié)合。對(duì)α1和D2受體高的親和力與不期望的心血管和運(yùn)動(dòng)原的副作用有關(guān)。
一些具有5-羥色胺拮抗劑性質(zhì)的化合物介紹于EP-A 0433149中。
本發(fā)明提供下式化合物及其鹽
其中，R1是氫，C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素，及R2是氫，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。它們?cè)隗w外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)是有活性的，適用于5-羥色胺調(diào)節(jié)及，尤其是在如下所述的5-HT2A受體的結(jié)合活性?；谶@種考慮，本發(fā)明化合物令人驚奇的是優(yōu)于在先技術(shù)。它們也強(qiáng)烈抑制5-羥色胺的重吸收，并且對(duì)α1和D2受體具有極低的親和力。
在上述式(I)中，C1-C4烷基可以是分支的或不分支的，例如，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基，優(yōu)選甲基或乙基，特別是甲基。C1-C4烷氧基是此種烷基通過(guò)氧原子連接于環(huán)的基團(tuán)，優(yōu)選甲氧基或乙氧基，特別是甲氧基。鹵代基團(tuán)優(yōu)選氯或氟，特別是氟。
優(yōu)選的化合物組是上述式(I)之一或其鹽，其中R1和R2都為氫，或者R1或R2之一是氫；優(yōu)選R1是氫、甲基、甲氧基或氟，及R2優(yōu)選為氫或甲基。
最優(yōu)選的化合物具有上述式(I)結(jié)構(gòu)，為1-(2-[4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]-1-乙基)-5，6-二氫-1H，4H-1，2，5-噻二唑并[4，3，2，-ij]喹啉-2，2-二氧化物及其鹽，其中R1和R2都為氫。
如上述所示，制備本發(fā)明化合物的鹽當(dāng)然是可能的，并且此種鹽包括在本發(fā)明中。酸加成鹽優(yōu)選藥學(xué)上可接受的、用合適酸的非毒性加成鹽，如那些用無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸，或用有機(jī)酸如有機(jī)羧酸，例如羥基乙酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸(salicyclic)、鄰-乙酰氧基苯甲酸，或有機(jī)磺酸、2-羥基乙磺酸、對(duì)甲苯-對(duì)-磺酸、萘基-2-磺酸或雙乙烷磺酸加成的鹽。磷酸鹽為最優(yōu)選的鹽。
除藥學(xué)上可接受的鹽外，本發(fā)明包括其它鹽。它們可用作化合物的純化的中間體，或化合物制備中的中間體，或其它制備中的中間體，例如藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，或用于鑒別、鑒定或純化。
可以理解，本發(fā)明化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，產(chǎn)生異構(gòu)體。所述化合物一般制成外消旋混合物，但是，如果需要，單個(gè)異構(gòu)體可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)分離。本發(fā)明的部分包括此種外消旋混合物和單個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，所述化合物以消旋體或?qū)τ丑w純形式使用。本發(fā)明包括生產(chǎn)本發(fā)明化合物的方法。所述化合物，例如，可以通過(guò)下式的吲哚哌啶基化合物
與下式的噻二唑并喹啉二氧化合物反應(yīng)制得
其中，X是離去基團(tuán)，如鹵素，特別是氯。反應(yīng)優(yōu)選在極性溶劑例如乙腈或水中，在堿例如碳酸鈉存在下，于溫度50-150℃進(jìn)行。
式(II)化合物可通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法制得，例如，通過(guò)4-哌啶酮與6-氟代吲哚，在堿如氫氧化鉀存在下，使用醇溶劑如甲醇反應(yīng)制得。類似的，制備式(III)化合物的方法在本領(lǐng)域是公知的，如通過(guò)噻二唑并喹啉二氧化合物以鹽的形式，與1，2二鹵乙烷，在氫化鈉和適當(dāng)溶劑如二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)制得。
如上所提及，本發(fā)明化合物對(duì)5-羥色胺，5-HT2A受體有活性。它們的連接活性由Nelson，D.L.等介紹的實(shí)驗(yàn)所證實(shí)(J.Pharmacol.Exp.Ther.，265，1272-1279)，其中，所述化合物對(duì)人2A受體的親和力，通過(guò)其置換配體[3H]ketanserin的親和力來(lái)檢測(cè)。在本實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物在下述實(shí)施例中具有小于6nm的平均Ki’s。在本實(shí)驗(yàn)中，它們至少比結(jié)構(gòu)上最接近的化合物的活性高4倍，該化合物在EP-A 0 433 149中有特別介紹，稱作1-{3-[4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]-1-丙基}-5，6-二氫-iH，4H-1，2，5-噻二唑并[4，3，2-ij]喹啉-2，2-二氧化物。實(shí)際上，本發(fā)明最活潑的化合物的活性大約為28倍，所述化合物中R1和R2為氫。
本發(fā)明化合物對(duì)5-HT2A受體的親和力及其優(yōu)越性是通過(guò)Skingle，M.等所述的實(shí)驗(yàn)改良的方法(J.Psychopharmacol.8，14-21)，在豚鼠模型中確定的，其中，觀察所述化合物對(duì)2，5-二甲氧基-4-碘代-苯異丙胺(DOI)-誘導(dǎo)的高熱作用。
此外，本發(fā)明化合物為5-羥色胺重吸收抑制劑，具有較好的活性，例如，通過(guò)在Carroll等所介紹的實(shí)驗(yàn)(J.Med.Chem.1993，36，2886-2890)，測(cè)定本發(fā)明化合物競(jìng)爭(zhēng)性地抑制選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合的本能活性。這些結(jié)果也由體內(nèi)實(shí)驗(yàn)確證，其中，通過(guò)給予5-HTP和單胺氧化酶抑制劑(MAOI)如甲丙芐胺，測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)小鼠的行為綜合征的作用，見(jiàn)Chritensen，A.V.等，Eur.J.Pharmacol.41，153-162(1977)。
如上所述，本發(fā)明化合物具有較好的受體結(jié)合作用，不僅特殊地結(jié)合高2A連接且較好地抑制重吸收，而且也具有對(duì)α1和D2受體所需的低親和力。前者的測(cè)定見(jiàn)Greengrass P等在Eur.J.Pharmacol.55323-326中所述，及后者的測(cè)定見(jiàn)Hall H.等在Prog.Neuro-Psycopharmacol.Biol. Psychiat.12559-568中所述。此種活性特性，使本發(fā)明化合物區(qū)別于在先技術(shù)的參見(jiàn)上述的結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物。其它在先技術(shù)化合物如，在J.Med.Chem.1991，34，2477-2483和J.Med.Chem.，及J.Med.Chem.1993，36，1194-1202所述的，具有進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)差異或缺乏體內(nèi)功效。
從本發(fā)明化合物對(duì)5-羥色胺受體的選擇性親和力的角度考慮，它們適用于治療下述各種病癥抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮、肥胖、飲食障礙如厭食及食欲過(guò)盛、酒精中毒、疼痛、高血壓、衰老、記憶丟失、性機(jī)能障礙、精神疾病、精神分裂癥、胃腸疾病、頭痛、心血管疾病、吸煙戒斷癥(cessation)、癲癇、藥物濫用及成癮、嘔吐、阿爾茨海默氏病和睡眠失調(diào)。本發(fā)明化合物主要用于治療抑郁或焦慮，或者伴有抑郁或焦慮癥狀的疾病。
本發(fā)明化合物在較廣的劑量范圍內(nèi)是有效的，實(shí)際給藥劑量取決于這些因素如所用的具體化合物、治療的病癥和處理動(dòng)物的類型及體積。然而，一般所需劑量在每日0.001-20mg/kg的范圍內(nèi)，如每日0.01-20mg/kg，例如，在治療成人時(shí)，所用劑量可為每日0.5-100或200mg。
一般本發(fā)明化合物口服或注射給藥，為此目的，所述化合物通常以藥用組合物的形式應(yīng)用。此種組合物以藥學(xué)領(lǐng)域公知的方法制備，并且至少包括一種活性化合物。
類似的，本發(fā)明包括包含式(I)化合物活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽，并伴有藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。在制備本發(fā)明組合物時(shí)，一般所述活性成分與載體混合，或通過(guò)載體稀釋，或者封閉于可以是膠囊、小囊、紙或其它容器的載體。當(dāng)然可以使用多于一種的活性成分或賦形劑。所述賦形劑可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，該物質(zhì)作為活性成分的輔助劑、賦形劑或介質(zhì)。合適的賦形劑的一些例子為乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸鈣或油。如果需要，本發(fā)明組合物可以如此制備，以便提供在給予患者藥物后可以快釋，控釋或緩釋所述活性成分。
根據(jù)給藥途徑，前述組合物可以制劑成用于口服的片劑、膠囊劑或懸浮劑及注射溶液或非腸道使用的懸浮劑或用作栓劑。優(yōu)選所述組合物以劑量單位形式制劑，每劑量含活性成分0.5-100mg，更常用為1-100mg。
下述實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備實(shí)施例11-二甲氨基-2-(4-氟代-2-硝基)苯乙烯在氮?dú)庀?，?-氟代-2-硝基甲苯(50g，0.32mol)、二甲基甲酰胺二甲基縮醛(76.77g)和二甲基甲酰胺(910ml)，在攪拌下加熱回流7小時(shí)，冷卻，放置16小時(shí)，到進(jìn)冰-水(2000ml)中，攪拌15分鐘，所得沉淀過(guò)濾分離，用水洗(500ml)并干燥得到紅色固體。6-氟代吲哚在氮?dú)庀?，將懸浮于甲?400ml)中的10％鈀碳(9g)置于40升Cook氫化器內(nèi)。向該懸浮液中加入在甲苯(1400ml)中的1-二甲氨基-2-(4-氟代-2-硝基)苯乙烯(137.2g，0.653mol)，將該混合物于80psi氫化3.5小時(shí)。然后，該懸浮液通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，通過(guò)用甲苯(2×200ml)洗滌并過(guò)濾，在減壓下蒸除溶劑得到棕色油，將該油放置結(jié)晶得到黃棕色固體93.65g。使固體溶于乙酸乙酯-己烷(7∶3)中并通過(guò)快速硅膠墊過(guò)濾。收集所需組分，減壓蒸餾得到淡棕色固體。4-(6-氟代-[1H]-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶將粉末氫氧化鉀(144.4g)小心加入機(jī)械攪拌的在甲醇中的6-氟代吲哚(49.23g，0.364mol)和哌啶酮鹽酸鹽單水合物(111.93g，0.728mol)的混合物中。所述混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?8小時(shí)，然后再加入氫氧化鉀(40g)并將該反應(yīng)混合物再加熱回流4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷至室溫，倒至冰-水(3000ml)中并攪拌1小時(shí)。過(guò)濾分離沉淀的固體并于50℃真空干燥，得到固體產(chǎn)物。8-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉將8-硝基喹啉(25g，0.143mol)溶于乙酸(300ml)，并于室溫，在65psi下用PtO2(0.75g)催化氫化過(guò)夜。通過(guò)硅藻土墊濾除催化劑，并減壓除去溶劑。使殘留物溶于CH2Cl2并加入飽和碳酸氫鈉水溶液。有機(jī)物用CH2Cl2提取，并用水(3×100ml)和鹽水(3×100ml)。然后，提取物用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到粗品產(chǎn)物棕色油。使其立即溶于CH2Cl2，經(jīng)硅膠短的填料過(guò)濾，用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物。5，6-二氫-1H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-ij]-喹啉-2，2-二氧化物的鉀鹽將在干燥二甘醇二甲醚(25ml)中的8-氨基四氫喹啉(6.60g，0.045mol)加至于155-160℃的攪拌的干燥二甘醇二甲醚(40ml)中的磺酰胺(4.93g，0.051mol)溶液中。然后將該反應(yīng)物加熱2小時(shí)。此后，將該反應(yīng)物冷至室溫，加入水，并用1N鹽酸酸化該混合物。所得溶液用叔丁醚(4×100ml)提取。提取物用水(2×100ml)洗滌，然后加入活性炭，濾除得到清亮紅色溶液。滴加8N氫氧化鉀使溶液沉淀出白色固體。濾除固體，用醚洗滌，得到所需產(chǎn)物。2-氯乙基-5，6-二氫-1H，4H-1，2，5-噻二唑并[4，3，2-ij]喹啉-2，2-二氧化物將5，6-二氫-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-ij]-喹啉-2，2-二氧化物(1.92g，0.009mol)溶于干燥DMF(80ml)中，于室溫，在氮?dú)庀聦浠c(0.48g，0.010mol)分次加至該混合物中。一次性加入溴代氯乙烷(1.44g，0.010molo)，并于室溫?cái)嚢柙撊芤哼^(guò)夜。用水淬滅該反應(yīng)，用乙酸乙酯提取，合并的提取物用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到棕色油。所得物質(zhì)用快速硅膠層析純化(用20％乙酸乙酯/己烷洗脫)。所得產(chǎn)物為清亮的油，該油放置重結(jié)晶。1-{2-[4-(6-氟代-[1H]-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]-1-乙基}-5，6-二氫-1H，4H-1，2，5-噻二唑并[4，3，2-ij]喹啉-2，2-二氧化物使2-氯乙基-5，6-二氫-1H，4H-1，2，5-噻二唑并[4，3，2-ij]喹啉-2，2-二氧化物(3.75g，0.0137mol)和4-(6-氟代-[1H]-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶基(2.97g，0.0137mol)，在含有碳酸鈉(7.26g，0.0085mol)的水中與催化量的碘化鈉(0.08g)加熱回流18小時(shí)。冷卻后，用二氯甲烷提取該物質(zhì)，提取物用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到有機(jī)泡沫物。本物質(zhì)經(jīng)層析(用二氯甲烷，接著用5％甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得到淡黃色固體產(chǎn)物。所得產(chǎn)物經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，m.p.183-185℃。
將游離堿溶于甲醇，加入正磷酸，過(guò)濾所得白色沉淀，并真空干燥得到磷酸鹽，m.p.156-158℃。實(shí)施例2中間體制備6-氟代-8-硝基喹啉將硫酸(75％w/w)(116g)加至3-硝基苯硫酸鈉(46.4g，0.206mol)、2-硝基-4-氟代苯胺(25g，0.156mol)和甘油(29g，0.315mol)的混合物中，緩慢加熱至130-135℃，并保持在此溫度8小時(shí)。冷卻并放置11小時(shí)，用水稀釋(100ml)，用氨水(d＝0.88g/ml)堿化，過(guò)濾沉淀的固體。過(guò)濾物用氫氧化鈉(2M，2×50ml)和水(3×50ml)洗滌，空氣干燥，然后于60℃真空干燥4小時(shí)，得到6-氟代-8-硝基喹啉固體。8-氨基-6-氟代-1，2，3，4-四氫喹啉將氧化鉑(0.475g)加至在乙酸(195ml)中的6-氟代-8-硝基喹啉(14.0g，72.9mmol)溶液中，于60psi氫化24小時(shí)。將所述乙酸溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾除去催化劑，然后真空蒸發(fā)，殘留物用甲苯(150ml)處理。真空除去甲苯，并加入更多甲苯。將殘留溶液過(guò)濾，然后真空濃縮。所得暗色液體的粗品產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。8-氟代-5，6-二氫-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]喹啉-2，2，二氧化物將在干燥吡啶(60ml)中的粗品8-氨基-6-氟代-1，2，3，4-四氫喹啉(10.34g，62.29mmol)加至在干燥吡啶(60ml)中的磺酰胺(7.026g，74.75mmol)中，將該混合物加熱并攪拌回流4小時(shí)。冷卻，并放置過(guò)夜。真空蒸除吡啶，得到黑色殘留物，將該殘留物在乙酸乙酯(300ml)和2M鹽酸(195ml)中分配。振搖混合物，分離，用另外的2M鹽酸(100ml)、水(100ml)洗滌，然后再分離。所得固體用硫酸鎂干燥，濾除硫酸鎂，濾液用活性炭處理，然后過(guò)濾除去活性炭，濃縮濾液，真空蒸發(fā)，得到淡粉色固體，m.p.174-176℃。3-甲基-8-硝基喹啉將在水(12ml)中的硫酸(34ml，63.2g，645.2mmol)加至五氧化二砷(22.26g，96.8mmol)和2-硝基苯胺(22.28g，161.3mmol)的混合物中，并溶解固體。然后將所得溶液加熱至100℃，加入2-甲基-2-丙烯-1，1-二醇二乙酸酯(50g，290.3mmol)，產(chǎn)生放熱反應(yīng)，控制該反應(yīng)不超過(guò)130℃。加入2-甲基-2-丙烯-1，1-二醇二乙酸酯后，將該混合物加熱并于130℃攪拌2小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物并倒至冰-水中。所得混合物用氫氧化鈉水溶液(50％)堿化，然后加入甲苯，將該混合物加熱至90℃1小時(shí)。傾出甲苯層，并用另外的甲苯(400ml)替換。然后，加熱該混合物并攪拌過(guò)夜，傾出甲苯。然后加入另一份甲苯(400ml)，并將該混合物加熱并攪拌2小時(shí)，接著傾出并與前兩份甲苯提取物合并。合并的甲苯提取物通過(guò)(MgSO4)干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)濾液得到暗棕色固體。該固體用乙醚研磨，過(guò)濾分離該固體，研磨，用醚洗滌，于50℃真空干燥2小時(shí)，得到固體產(chǎn)物。8-氨基-3-甲基-1.2.3.4-四氫喹啉將氧化鉑(0.375g)加至在乙酸(150ml)中的3-甲基-8-硝基喹啉(12.47g，66.3mmol)溶液中，于60psi氫化24小時(shí)。所述乙酸溶液經(jīng)硅藻土過(guò)濾除去催化劑，真空濃縮，用甲苯(150ml)處理殘留物。真空蒸除甲苯。加入另外的甲苯，過(guò)濾所得溶液，接著真空蒸發(fā)。然后將粗產(chǎn)品溶于乙酸乙酯，并經(jīng)硅膠墊層析。收集合有產(chǎn)物的乙酸乙酯組分，合并，然后用碳酸氫鈉水溶液(75ml)洗滌，用(MgSO4)干燥并過(guò)濾。真空蒸發(fā)濾液，得到暗棕色油。5-甲基-5，6-二氫-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物鉀鹽將在干燥吡啶(50ml)中的8-氨基-3-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(7.56g，46.66mmol)加至在熱的干燥吡啶(50ml)中的磺酰胺(5.38g，56mmol)中，將該混合物加熱，并在回流下機(jī)械攪拌2小時(shí)。真空蒸除吡啶得到黑色殘留物，使該殘留物在乙酸乙酯和2.5M鹽酸中分配。分離酸層，并用鹽水洗滌有機(jī)層。用乙酸乙酯(3x)提取所述酸水層，并與先前的乙酸乙酯層合并用活性炭處理，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并真空濃縮過(guò)濾物，得到橙色固體。將該固體溶于最少量的叔丁基甲醚中，并用8M氫氧化鉀處理所得溶液。過(guò)濾收集沉淀的奶油色固體，于50℃真空干燥。得到固體鉀鹽，m.p.＞250℃。
使用按上述方法制備的中間體，如實(shí)施例1制得下述本發(fā)明化合物。R，S 1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氫-4-甲基-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.196-197℃。R，S 1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氫-5-甲基-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.197-200℃。R，S 1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氫-6-甲基-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.156-158℃。1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氫-7-甲基-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.187.8-189.7℃。1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氫-8-甲基-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.169.4-174℃。1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氫-9-甲基-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.189.2-190.3℃。7-氟代-1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氫-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.178-178.4℃。8-氟代-1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氫-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.173-175℃。9-氟代-1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氫-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.188-190℃。1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氫-9-乙基-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.166.4-168℃。1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氫-9-甲氧基-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.187-189℃。
下述實(shí)施例說(shuō)明含有本發(fā)明化合物的典型制劑。實(shí)施例3如下制備每片含有10mg活性成分的片劑活性成分10mg淀粉160mg微晶纖維素 100mg聚乙烯吡咯烷酮(在水中的10％溶液)13mg羧甲基淀粉鈉14mg硬脂酸鎂3mg總計(jì)300mg將活性成分、淀粉和纖維素充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合并過(guò)篩。將如此制備的顆粒干燥，并重新過(guò)篩。然后將羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂加至顆粒中，混合后，經(jīng)制片機(jī)壓片得到每片重300mg的片劑。實(shí)施例4如下制備每粒含有20mg活性成分的膠囊劑
將活性成分、乳糖、十二烷基硫酸鈉和淀粉甘醇酸鈉充分混合。將該混合物與硬脂酸鎂混合并以200mg的量裝入硬明膠膠囊中。實(shí)施例6如下制備每片含有20mg藥物的片劑
將活性成分、乳糖、微晶纖維素、淀粉甘醇酸鈉和羥丙基甲基纖維素過(guò)篩，并一起混合。將水加至該混合粉末中形成濕塊。將該濕塊過(guò)粗篩，干燥，重新過(guò)篩。將顆粒與硬脂酸鎂混合，并壓制成300mg的片劑。
權(quán)利要求
1.下式化合物，及其鹽
其中，R1是氫，C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素，及R2是氫，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2均為氫，或R1與R2之一為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是氫、甲基、甲氧基或氟代，及R2是氫或甲基。
4.1-{2-[4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]-1-乙基}-5，6-二氫-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-ij]-喹啉-2，2-二氧化物，或其鹽。
5.包含根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥用制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物生產(chǎn)中的用途。
8.制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，該方法包括式(II)化合物
與式(III)化合物反應(yīng)
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法制備的化合物。
10.生產(chǎn)藥用制劑的方法，該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相混合。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物及其鹽,其中,R
文檔編號(hào)B65D77/30GK1243515SQ98801779
公開(kāi)日2000年2月2日 申請(qǐng)日期1998年1月14日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月21日
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