專利名稱：應(yīng)用環(huán)加氧酶－2抑制劑治療和預(yù)防腫瘤形成的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
這項(xiàng)發(fā)明涉及腫瘤形成的預(yù)防和治療領(lǐng)域。更具體地說，這項(xiàng)發(fā)明涉及應(yīng)用環(huán)加氧酶-2抑制劑或其衍生物預(yù)防和治療腫瘤形成。
背景技術(shù)：
前列腺素在炎癥過程中起主要的作用，并且前列腺素的產(chǎn)生，尤其是PGG2，PGH2和PGE2產(chǎn)生的抑制已是抗炎癥藥物發(fā)現(xiàn)的共同目標(biāo)。然而，在減輕與炎癥過程有關(guān)的前列腺素誘導(dǎo)的疼痛和腫脹中有效的普通非甾體類抗炎藥物(NSAID’s)也影響與炎癥過程無關(guān)的其他的前列腺素調(diào)節(jié)過程。因此，大劑量使用最常用的NSAID’s能產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，包括威脅生命的潰瘍，結(jié)果限制了它們的治療潛力。對NSAID’s可選擇的是使用皮質(zhì)類固醇類，它也產(chǎn)生不利的作用，尤其是涉及到長期治療時(shí)。
已發(fā)現(xiàn)NSAID’s通過抑制人類花生四烯酸/前列腺素路徑中的酶來抑制前列腺素的產(chǎn)生，包括環(huán)加氧酶(COX)。與炎癥有關(guān)的一種可誘導(dǎo)的酶(命名為“環(huán)加氧酶-2(COX-2)”或“前列腺素G/H合酶II”)的新近發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)可行的抑制目標(biāo)，其能更有效地減輕炎癥并且產(chǎn)生較少、較輕的不需要的副作用。
選擇性地抑制環(huán)加氧酶-2的化合物已被描述于美國專利號5380738、5344991、5393790、5434178、5474995、5510368和WO文件(documents)WO 96/06840、WO 96/03388、WO96/03387、WO 96/25405、WO 95/15316、WO 94/15932、WO94/27980、WO 95/00501、WO 94/13635、WO 94/20480和WO94/26731中。
腫瘤的疾病狀態(tài)是嚴(yán)重的并且是常常威脅到生命的疾病。這些以快速增殖的細(xì)胞生長為特征的腫瘤疾病，一直是全球范圍研究的課題，其努力方向?yàn)樵谥委煷祟惣膊≈杏行У闹委熕巹┑蔫b定。有效的治療藥劑延長病人的存活期(survivability)、抑制與腫瘤有關(guān)的快速增殖的細(xì)胞生長、或?qū)е履[瘤的消退。在這一領(lǐng)域中的研究主要集中在鑒定對人和其他哺乳動(dòng)物有治療效果的藥劑。
近來，在腫瘤疾病中已觀察到COX-2的存在。見Masanobu Oshima等(細(xì)胞，87，803-809(1996))和Michelle Parret等(國際腫瘤學(xué)雜志，10，503-507(1997))。
苯磺酰胺已被描述為環(huán)加氧酶-2抑制劑并且在炎癥、關(guān)節(jié)炎及疼痛的治療中已顯現(xiàn)出希望，在臨床前期和臨床試驗(yàn)中具有極小的副作用。在美國專利號5466823中已描述了它們在預(yù)防結(jié)腸癌方面的應(yīng)用。然而，它們在治療結(jié)腸癌或在治療或預(yù)防其它腫瘤形式方面以前尚未見有描述。
本發(fā)明目的在于應(yīng)用環(huán)加氧酶-2抑制劑治療和預(yù)防腫瘤形成。一種選擇性的環(huán)加氧酶-2抑制劑和其它腫瘤藥劑的聯(lián)合治療產(chǎn)生協(xié)同作用或者通過減少療效所需的引起副作用的藥劑的濃度，選擇性地減少與化學(xué)治療有關(guān)的毒副作用。
本發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種治療和預(yù)防腫瘤形成的方法，在需要這種治療或預(yù)防的受試者中產(chǎn)生前列腺素，所述方法包括用治療有效量的環(huán)加氧酶-2抑制劑或其衍生物治療受試者。
術(shù)語“治療”包括腫瘤生長、擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移的部分或全部的抑制，以及腫瘤細(xì)胞的部分或全部的破壞。
術(shù)語“預(yù)防”包括在危險(xiǎn)個(gè)體中既預(yù)防臨床上明顯的腫瘤完全形成的發(fā)生，也防止臨床前明顯的腫瘤形成階段的發(fā)生。根據(jù)這一定義也包括了癌細(xì)胞發(fā)生的預(yù)防或者防止或逆轉(zhuǎn)癌前細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的進(jìn)程。該定義還包括那些有發(fā)生腫瘤危險(xiǎn)的個(gè)體的預(yù)防性治療。
術(shù)語“治療學(xué)上有效的”意指達(dá)到改善疾病嚴(yán)重程度目的的每種藥劑的量和每種藥劑本身的治療發(fā)生的頻率，而避免通常與選擇的治療有關(guān)的不利的副作用。
對于治療目的的術(shù)語“受試者”包括患有任何一種已知腫瘤的任何人類或哺乳動(dòng)物受試者，優(yōu)選人類受試者。對于預(yù)防的方法，受試者是任何人或動(dòng)物受試者，并且優(yōu)選面臨獲得源于上皮細(xì)胞腫瘤形成危險(xiǎn)的人類受試者。受試者可以為由于暴露于致癌劑而有危險(xiǎn)者，具有腫瘤形成遺傳易感者等。
術(shù)語“腫瘤形成”包括產(chǎn)生前列腺素或表達(dá)環(huán)加氧酶的腫瘤形成，包括良性和惡性腫瘤、瘤和息肉。
在上述方法中，產(chǎn)生前列腺素的腫瘤包括腦癌、骨癌、來源于上皮細(xì)胞的腫瘤(上皮癌)如基底細(xì)胞癌、腺癌、胃腸癌如唇癌、口腔癌、食管癌、小腸癌和胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌和皮膚癌，如鱗狀細(xì)胞和基底細(xì)胞癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、以及其它已知的影響全身上皮細(xì)胞的癌癥。優(yōu)選地，腫瘤選自胃腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌和皮膚癌、如鱗狀細(xì)胞和基底細(xì)胞癌。COX-2抑制劑也能用于治療放射治療產(chǎn)生的纖維化。所述方法能用于治療具有腺瘤性息肉，包括那些有家族性腺癌息肉病(FAP)的受試者。此外，該方法還能用于在有FAP危險(xiǎn)的病人中預(yù)防息肉的形成。
在來源于上皮細(xì)胞的腫瘤的預(yù)防和治療中花生四烯酸代謝中環(huán)氧加酶路徑的抑制劑可以通過多種機(jī)制抑制酶的活性。例如，用于此處描述的方法中的抑制劑可以作為一種酶的作用物直接阻斷酶的活性。環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的應(yīng)用大大有利于將胃的副作用減至最低，該副作用可發(fā)生于非選擇性的NSAID’s治療，尤其是長期預(yù)防性治療時(shí)。
術(shù)語“環(huán)加氧酶-2抑制劑”表示一種化合物能夠抑制環(huán)加氧酶-2，而沒有明顯的環(huán)加氧酶-1的抑制。優(yōu)選其包括具有低于約0.2μM的環(huán)加氧酶-2IC50，并且也具有環(huán)加氧酶-2抑制對環(huán)加氧酶-1抑制的選擇性比率至少為50，更優(yōu)選至少為100的化合物。更優(yōu)選所述化合物具有大于約1μM，并且更優(yōu)選大于10μM的環(huán)加氧酶-1IC50。吡唑能夠由描述于WO 95/15316、WO 95/15315和WO 96/03385中的方法制備。噻吩類似物能夠由描述于WO 95/00501和WO 94/15932中的方法制備。噁唑(oxazoles)能由描述于PCT文件WO 95/00501和WO94/27980中的方法制備。異噁唑能由描述于WO 96/25405中的方法制備。咪唑能由描述于WO 96/03388和WO 96/03387中的方法制備。環(huán)戊烯環(huán)加氧酶-2抑制劑能由描述于美國專利號5344991和WO95/00501中的方法制備。三苯基化合物能由描述于WO 96/16934中的方法制備。噻唑化合物能由描述于WO 96/03392中的方法制備。吡啶化合物能由描述于WO 96/24584和WO 96/24585中的方法制備。
此處提供的方法涉及在腫瘤形成的預(yù)防和治療中環(huán)加氧酶-2抑制劑或其衍生物的應(yīng)用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2化合物選自式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A是選自部分不飽和的或不飽和的雜環(huán)基和部分不飽和的或不飽和的碳環(huán)的取代基；其中R1是選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基的至少一個(gè)取代基，其中R1在可取代的位置上任選由一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、鹵代、烷氧基和烷基硫代。
其中R2是甲基或氨基；以及R3是一個(gè)選自下列的基團(tuán)氫(hydrido)、鹵代、烷基、鏈烯基、炔基、氧基、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)氧基、烷氧基、烷基硫代、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)烷基、?；?、烷基硫代烷基、羥烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳鏈烯基、烷氧基烷基、芳基硫代烷基、芳氧基烷基、芳烷基硫代烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷基硫代、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；-芳基氨基磺?；?、芳磺?；?、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基。
優(yōu)選的一類抑制環(huán)加氧酶-2的化合物包含式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中A選自5-或6-元部分不飽和的雜環(huán)基、5-或6-元不飽和雜環(huán)基、9-或10-元不飽和稠合雜環(huán)基、低級環(huán)烯基和苯基，其中R1選自5-和6-元雜環(huán)基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烯基和選自苯基、聯(lián)苯基和萘基的芳基，其中R1在可取代的位置上任選由一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代低級烷基、低級鹵代烷基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷基氨基、苯氨基、低級烷氧基烷基、低級烷基亞硫酰基、鹵、低級烷氧基和低級烷基硫代，其中R2是甲基或氨基；并且其中R3是選自下列的基團(tuán)氫、氧基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級羧基烷基、低級氰基烷基、鹵、低級烷基、低級烷氧基、低級環(huán)烷基、苯基、低級鹵代烷基、5-或6-元雜環(huán)基、低級羥烷基、低級芳烷基、?；?、苯基羰基、低級烷氧基烷基、5-或6-元雜芳氧基、氨基羰基、低級烷基氨基羰基、低級烷基氨基、低級氨基烷基、低級烷基氨基烷基、苯氧基和低級芳烷氧基。
更優(yōu)選的一類抑制環(huán)加氧酶-2的化合物包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A選自噁唑基、異噁唑基、呋喃基、噻吩基、二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異噻唑基、苯并呋喃基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、苯基和吡啶基，其中R1選自在可取代的位置上由一個(gè)或多個(gè)甲基任選取代的吡啶基，在可取代的位置上任選由一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、羧基、甲酯基、乙酯基、羥基、羥甲基、三氟甲氧基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、N-乙氧基、N，N-二丙氨基、N-丁氨基、N-甲基-N-乙氨基、苯基氨基、甲氧基甲基、甲基亞硫?；⒎?、氯代、溴代、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正-丁氧基、戊氧基和甲硫基，其中R2是甲基或氨基；并且其中R3選自氫、氧基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧丙基、羧甲基、羧乙基、氰基甲基、氟代、氯代、溴代、甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正-丁氧基、戊氧基、環(huán)己基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、吡嗪基、羥甲基、羥丙基、芐基、甲?；?、苯基羰基、甲氧基甲基、呋喃甲氧基、氨基羰基、N-甲氨基羰基、N，N-二甲氨基羰基、N，N-二甲氨基、N-乙氨基、N，N-二丙氨基、N-丁氨基、N-甲基-N-乙氨基、氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、N-甲基-N-乙氨基甲基、芐氧基和苯氧基。
在式I中特別重要的一族特殊化合物包含如下的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3，5-雙(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-雙(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]螺[2，4]庚-5-烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2，4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲磺?；?苯基]螺[3，4]辛-6-烯；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]螺[2，4]庚-5-烯；
4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2，4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]螺[2，4]庚-5-烯；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲磺?；?苯基]螺[2，4]庚-5-烯；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)噻唑；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺?；交?噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺?；交?-2-甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺?；交?-2-三氟甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺?；交?-2-(2-噻吩基)噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺?；交?-2-芐基氨基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺?；交?-2-(1-丙氨基)噻唑；2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺?；交?-2-三氟甲基噻唑；1-甲磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲磺?；?苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-吡啶-3-腈；2-溴代-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-吡啶-3-腈；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-腈；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1-氫-咪唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-[1-[4-(甲磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-4-[1-[4-(甲磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-6-[1-[4-(甲磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(4-甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-苯基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-1H-咪唑；2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；2-(4-甲苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯-4-甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-氟-5-甲苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(3-氟-5-甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-甲苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-甲苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-[4-(甲磺?；?苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺?；?苯基]-1-(2-苯乙基)-1H-吡唑；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺?；?苯基]-1-(2-苯乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺?；交?-2-三氟甲基-1H-咪唑；4-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(2-硫苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺?；?苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲磺?；?苯基]苯；5-二氟甲基-4-(4-甲磺?；交?-3-苯基異噁唑；4-[3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；1-[2-(4-氟-2-甲苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；1-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；1-[2-(2，4-二氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；1-[2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；1-[2-(4-甲硫基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；
1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；1-[2-(2，3-二氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]噁唑-2-基]-2-芐基-乙酸乙酯；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]噁唑-2-基]乙酸；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]噁唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-2-苯基噁唑；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲磺?；?苯基]噁唑；和4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺。
在式I中更為特別重要的一類特殊化合物包括如下的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-5-[1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；
4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；及4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基-2-三氟甲基)-4-噁唑基]苯磺酰胺。
環(huán)加氧酶-2抑制劑的亞類選自WO 95/15316的化合物。優(yōu)選地，環(huán)加氧酶-2抑制劑選自式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物 其中R4是低級鹵代烷基；其中R5是氫；并且其中R6是在可取代的位置上任選由一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)取代的苯基鹵代、低級烷基硫代、低級烷磺?；⑶杌?、硝基、低級鹵代烷基、低級烷基、羥基、低級鏈烯基、低級羥烷基、羧基、低級環(huán)烷基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基、低級烷氧基羰基、氨基羰基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、氨磺?；?、五或六元雜環(huán)和氨基。
在式II中特別重要的一族特殊化合物包括如下的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽及衍生物4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；和4-[5-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
在式II中更為特別重要的一族特殊化合物包括如下的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物4-[5-(4-甲苯基)-3-三氟甲基)-1-氫-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；及4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
衍生物意指包括任何結(jié)構(gòu)上與環(huán)加氧酶-2抑制劑有關(guān)的或具有實(shí)質(zhì)上相當(dāng)?shù)纳飳W(xué)活性的化合物。作為實(shí)施例，這種抑制劑可以包括(但不限于)其藥物前體。
在本發(fā)明方法中使用的化合物可以以自由堿的形式或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式存在。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括通常用于形成堿金屬鹽和形成自由酸或自由堿的加成鹽的鹽。所述鹽的性質(zhì)并不重要，條件為它是藥學(xué)上可接受的。式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可由無機(jī)酸或由有機(jī)酸制備。這種無機(jī)酸的實(shí)例是鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合適的有機(jī)酸可以選自脂族酸、環(huán)脂族酸、芳香酸、芳脂族酸、雜環(huán)酸、羧酸和磺酸類的有機(jī)酸，其實(shí)例是甲酸、乙酸、丙酸琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、mesylic、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、環(huán)己氨基磺酸、硬脂酸、algenic、β-羥丁酸、水楊酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制成的金屬鹽或由氯普魯卡因(choroprocaine)、膽堿、N，N’-二芐基乙烯二胺、二乙醇胺、1，2-乙二胺、麥格魯明(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制成的有機(jī)鹽。所有這些鹽均可以用常規(guī)的方法由相應(yīng)的式I化合物經(jīng)反應(yīng)來制備，例如，使合適的酸或堿與式I的化合物反應(yīng)。
生物學(xué)評價(jià)環(huán)加氧酶-2抑制劑作為抗腫瘤藥劑的效能取決于下列模型鼠Lewis肺癌模型將Lewis肺癌植入雄性C57 BL/6小鼠的足墊皮下。小鼠隨后用4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺治療。所述藥物以6mg/kg/日在飲水中供藥。一種非選擇性的COX-1/COX-2抑制劑消炎痛也在這種模型中試驗(yàn)。該藥以每日2mg/kg的最大耐受劑量在飲水中供給?？偣?0只小鼠/化合物被試驗(yàn)。腫瘤體積用體積測量器一周測定兩次。在癌細(xì)胞注射后32天檢測這些化合物對腫瘤生長的效果，如表1中所表明的。由計(jì)算與對照組相比的腫瘤大小的差異來計(jì)算％抑制值。
表1腫瘤體積(32天)治療 ％抑制溶媒/對照 0.00COX-2抑制劑 70.86消炎痛62.90人前列腺癌細(xì)胞腫瘤獲得(ATCC)兩種人前列腺癌細(xì)胞系(PC-3和LN CaP)以檢定在治療的模型中環(huán)加氧酶-2抑制劑對抑制腫瘤生長的效用。此外，LN CaP細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)生長時(shí)還分泌前列腺血清抗原(PSA)。
PC-3將在RPMI 1640培養(yǎng)基中的PC-3細(xì)胞(106細(xì)胞/0.2m1 30％母膠(matrigel))注射在裸鼠背部。在第28天，給予COX-2抑制劑4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(在水中，每天20mg/kg)。45天后，測定PGE2和TXB2。COX-2抑制劑抑制腫瘤生長達(dá)55％。在用COX-2抑制劑治療的動(dòng)物中PGE2和TXB2水平減低80-90％。
LNCaP與PC-3中的結(jié)果相似，在58天時(shí)，COX-2抑制劑4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺在飲水中以相當(dāng)于每天6mg/kg的劑量抑制腫瘤生長達(dá)55％。用蛋白質(zhì)印跡法判斷，PSA水平減低約50％。
其它細(xì)胞系下列細(xì)胞系可以使用典型的小細(xì)胞肺癌(SCLC)細(xì)胞系NCI-H209，NCI-H345和NCI-H510；變異SCLC細(xì)胞系NCI-N417和NCI-H82；大細(xì)胞癌細(xì)胞系NCI-H1155；腺癌細(xì)胞系NCI-H23；和支氣管肺泡癌細(xì)胞系A(chǔ)549，乳腺癌細(xì)胞系MCF-7(American TypeTissue Culture Rockville MD；ATCC)和結(jié)腸癌細(xì)胞系如NCI-H630(ATCC)，HT29，SW 948，HCA-7以及其它能在體內(nèi)或體外試驗(yàn)的(細(xì)胞系)。所有細(xì)胞均能在RPMI-1640(補(bǔ)充5％胎牛血清(FBS)、青霉素和鏈霉素(Gibco，Grand Island，NY))中生長，并且在5％CO2氣體中于37℃維持生長。所有細(xì)胞系均沒有支原體污染。
生長研究一種半自動(dòng)比色分析的改良法(Plomega Cell Titer 96，Promega Madison，WI)，MTT法[Nakanishi，等。Exper Call Biol.56，74-85(1988)]被應(yīng)用，其是基于由分光光度計(jì)(540mm)測定腫瘤細(xì)胞所致四唑鎓化合物的減少來測定細(xì)胞數(shù)量的。所有的分析在RPMI-1640培養(yǎng)基加～10克/毫升轉(zhuǎn)鐵蛋白，～5克/毫升胰島素和硒中進(jìn)行(Sigma Chemicals，St.Louis，MO)。接種細(xì)胞濃度為～2×104細(xì)胞/孔，并且使細(xì)胞生長5天，每一個(gè)實(shí)驗(yàn)以平均光密度報(bào)告以作為本底+/-標(biāo)準(zhǔn)差的校正。所述環(huán)加氧酶-2抑制劑在20毫克/公斤的劑量時(shí)，應(yīng)具有抑制癌細(xì)胞系生長的活性。
用基本按Grubbs等描述的原料，試劑和操作程序建立了小鼠膀胱癌模型[Anticancer Res.13，33-36(1993年)]。環(huán)加氧酶-2抑制劑在20毫克/公斤的劑量時(shí)應(yīng)具備活性。
用基本按Grubbs等描述的原料、試劑和操作程序建立了大鼠乳癌模型[Anticancer Res.，15，709-16(1995年)]。環(huán)加氧酶-2抑制劑在20毫克/公斤的劑量時(shí)應(yīng)具備活性。
用基本按Arbeit等描述的原料、試劑和操作程序建立了小鼠宮頸癌和陰道癌發(fā)生的模型[Proc.Acad.Sci.USA.，93，2930-35(1996年)]。環(huán)加氧酶-2抑制劑在20毫克/公斤的劑量時(shí)應(yīng)具備活性。
用基本按Shiff等描述的原料、試劑和操作程序建立了結(jié)腸腺癌細(xì)胞模型[J.Clin.Invest.，96，491-503(1995年)]。在20毫克/公斤的劑量時(shí)，環(huán)加氧酶-2抑制劑應(yīng)具備活性。另參見Masahiko Tsujii等(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 943336-3340，1997年)。
小結(jié)，環(huán)加氧酶-2抑制劑在幾種動(dòng)物癌癥模型中可降低腫瘤生長。
環(huán)加氧酶-2和其它骯腫瘤試劑的聯(lián)合治療將從C57BL/6小鼠攜帶的漿液(brei)中制備的路易斯肺癌細(xì)胞(2.5×106細(xì)胞)皮下注射入小鼠的后腿中，COX-2抑制劑，4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺每周兩次通過管飼法給予6和20毫克/公斤兩個(gè)劑量組，每組10只小鼠。環(huán)磷酰胺(CTX)在腫瘤植入后的第5，7和9天以50毫克/公斤的劑量注入小鼠，在所述研究中測量腫瘤的體積。在第26天處死動(dòng)物，所述試驗(yàn)的結(jié)果總結(jié)在表2中，其抑制百分率如上述計(jì)算。
表2腫瘤體積(22天)治療 抑制百分率媒介物 0COX-2抑制劑(6毫克/公斤)0COX-2抑制劑(20毫克/公斤) 54CTX(50毫克/公斤) 57CTX+COX-2抑制劑(6毫克/公斤)69CTX+COX-2抑制劑(20毫克/公斤) 77所述實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明COX-2抑制劑和細(xì)胞毒性劑的聯(lián)合對它們各自的抑制腫瘤生長的能力產(chǎn)生了疊加作用。
本發(fā)明的所述活性化合物可以按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適的途徑給予，優(yōu)選適合這種途徑的藥用組合物的形式，和對治療預(yù)期有效的劑量。例如，所述活性化合物和組合物可以口服、血管內(nèi)、腹腔內(nèi)、鼻內(nèi)、支氣管內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或局部(包括氣霧劑)給藥。
本發(fā)明的給藥既可以為預(yù)防也可以為治療目的。此處使用的方法和組合物可以單獨(dú)使用或與在腫瘤的預(yù)防或治療中本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的另外的治療聯(lián)合使用。換言之，此處描述的方法和組合物可以用作聯(lián)合治療。作為實(shí)施例，環(huán)加氧酶-2抑制劑可以單獨(dú)給藥或者與其它抗腫瘤藥劑或其它生長抑制劑或其它藥物或營養(yǎng)素聯(lián)合給藥。
在商業(yè)應(yīng)用中，臨床評價(jià)和臨床前開發(fā)中有大量的抗腫瘤藥劑可使用，其能被選擇與化療藥物聯(lián)合來治療腫瘤。此類抗腫瘤藥劑分為幾個(gè)主要類型，即，抗生素類藥、烷化劑、抗代謝劑、激素藥、免疫制劑、干擾素類藥和各種其它的藥劑。另外，其它抗腫瘤藥劑，如金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP)、SOD模擬物(mimics)或αvβ3抑制劑可選擇使用。
可與選擇性的環(huán)加氧酶-2抑制劑聯(lián)合使用的第一類抗腫瘤藥劑包括抗代謝類抗腫瘤劑。合適的抗代謝抗腫瘤藥劑可以選自5-Fu-血纖維蛋白原、acanthifolic acid、氨基噻二唑、血瑞夸爾鈉(brequinarsodium)、5-氟脲嘧啶、Ciba-Geigy CGP-30694、環(huán)戊基胞嘧啶、磷酸阿糖胞苷硬脂酸鹽、阿糖胞苷共軛物、Lilly DATHF、Merrel DowDDFC、地查枸林(dezaguanine)、二脫氧胞苷、二脫氧鳥苷、didox、Yoshitomi DMDC、多西氟尿啶、Wellcome EHNA、Merck & Co.EX-105、fazarabine、氟尿苷、磷酸氟達(dá)拉濱、5-氟尿嘧啶、N-(2’-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、異丙基pyrrolizine、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、methobenzaprim、甲氨蝶呤、Wellcome MZPES、norsperinidine、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-LambertPALA、pentostatin、piritrexim、脫氧助間型霉素(plicamycine)、Asahi Chemical PL-AC、Takeda TAC-788、硫鳥嘌呤、磺嗪夫?qū)?tiazofurin)、Erbamont TIF、曲美沙特、酪氨酸激酶抑制劑、酪氨酸蛋白激酶抑制劑、Taiho UFT和優(yōu)你生(uricytin)。
可與選擇性的環(huán)加氧酶-2抑制劑聯(lián)合使用的第二類抗腫瘤藥劑包括烷化劑類抗腫瘤劑。合適的烷化劑類抗腫瘤劑可以選用Shionogi254-S、醛-磷酰胺類似物、六甲密胺、阿那西戎(anaxirone)、BoehringerMannheim BBR-2207、bestrabucil、布朵替坦(budotitane)、WakunagaCA-102、碳鉑、卡氮芥、Chinoin-139、Chinoin-153、瘤可寧、順鉑、環(huán)磷酰胺、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、cyplatate、Degussa D-19-384、Suminoto DACHP(Myr)2、二苯基螺氮芥(dihhenylspiromustine)、二鉑細(xì)胞抑制劑、Erba偏端霉素衍生物、Chugai DWA-2114R、ITI E09、依木斯丁(elmustine)、ErbamontFCE-24517、雌氮芥磷酸鈉、福替目丁、Unimed G-6-M、ChinoinGYKI-17230、hepsul-fam、異環(huán)磷酰胺、異丙氨鉑(iproplatin)、環(huán)己亞硝脲、麥磺磷芥(mafosfamide)、二溴衛(wèi)矛醇、Nippon Kayaku NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、己草鉑胺(oxaliplatin)、Upjohn PCNU、松龍苯芥、Proter PTT-119、雷尼司啶、司莫司汀、Smithkline SK & F-101772、Yakult Honsha SN-22、螺旋氮芥、Tonabe Seiyaku TA-077、塔羅氮芥(tauromustine)、泰莫佐羅(temozolomide)、臺羅西隆(teroxirone)、四氯己鉑胺(tetraplatin)和trimelamol。
可與選擇性的環(huán)加氧酶-2抑制劑聯(lián)合使用的第三類抗腫瘤藥劑包括抗生素類抗腫瘤劑。合適的抗生素類抗腫瘤劑可以選自Taiho4181-A、阿克拉霉素、更生霉素、actinoplanone、Erbamont ADR-456、aeroplysinin衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、Nippon Soda anisomycins、蒽環(huán)霉素(anthracycline)、azino-mycin-A、bisucaberin、Bristol-Myers BL-6859、Bristol-MyersBMY-25067、Bristol-Myers BMY-25551、Bristol-Myers BMY-26605、Bristol-Myers BMY-27557、Bristol-Myers BMY-28438、博來霉素硫酸鹽、薯司他丁-1、Taiho C-1027、calichemycin、chromoximycin、更生霉素(dactinomycin)、柔紅霉素、Kyowa HakkoDC-102、Kyowa Hakko DC-79、Kyowa Hakko DC-88A、KyowaHakko DC89-A1、Kyowa Hakko DC 92-B、蒽環(huán)霉素B(ditrisarubicinB)、shiongi DOB-41、阿霉素、阿霉素-纖維蛋白原、elsamicin-A、表阿霉素(epirubicin)、erbstatin、去羥阿霉素、esperamicin-AI、esperamicin-A1b、Erbamont FCE-21954、Fujisawa FK-973、fostriecin、Fujisawa FR-900482、滑行菌素、gregatin-A、grincamycin、herbimycin、去甲柔毛霉素(idarubicin)、月亮霉素、kazusamycin、kesarirhodins、Kyowa Hakko KM-5539、KirinBrewery KRN-8602、Kyowa Hakko TK-5432、Kyowa Hakko TK-5594、Kyowa Hakko TK-6149、American Cyanamid LL-D 49194、Meiji Seika ME 2303、美洛格端(menogaril)、自力霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、Smithkline M-TAG、neoenactin、NipponKayaku NK-313、Nippon Kayaku NKT-01、SRI International NSC-357704、噁溶菌素、oxaunomycin、匹來霉素(peplomycin)、pilatin、吡喃阿霉素、porothramycin、pyrindamycin A、Tobishi RA-I、雷帕霉素(rapamycin)、rhizoxin、rodorubicin、sibanomicin、siwenmycin、Sumitomo SM-5887、Snow Brand SN-706、SnowBrand SN-07、sorangicin-A、稀疏霉素、SS Pharmaceutical SS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SS Pharmaceutical SS-9816B、斯堡霉素B、Taiho 4181-2、他利霉素(talisomycin)、TakedaTAN-868A、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、Upjohn U-73975、Kyowa Hakko UCN-10028A、Fujisawa WF-3405、Yoshitomi Y-25024和佐柔比星。
可與選擇性的環(huán)加氧酶-2抑制劑聯(lián)合使用的第四類抗腫瘤藥劑包括其它的一類抗腫瘤藥劑，其選自α-胡蘿卜素、α-二氟甲基-精氨酸、阿昔曲丁、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、alstonine、氨萘非特、amphethinile、胺苯吖啶、Angiostat、ankinomycin、抗瘤酮(anti-neoplaston)A10、抗瘤酮A2、抗瘤酮A3、抗瘤酮A5、抗瘤酮AS2-1、Henkel APD、aphidicolin glycinate、天冬酰胺酶、Avarol、baccharin、batracylin、苯氟倫(benflruon)、氯苯酰色氨酸、Ipsen-Beaufour BIM-23015、比山群、Bristo-Myers BMY-40481、Vestarboron-10、bromofosfamide、Wellcome BW-502、Wellcome BW-773、卡拉酰胺(caracemide)、carmethizole hydrochloride、AjinomotoCDAF、氯硫喹喔酮(chlorsulfaquinoxalone)、Chemes CHX-2053、Chemex CHX-100、Warner-Lambert CI-921、Warner-Lambert CI-937、Warner-Lambert CI-941、Warner-Lambert CI-958、克蘭非魯(clanfenur)、claviridenone、ICN compound 1259、ICN compound4711、Contracan、Yakult Honsha CPT-11。克雷斯托(crisnatol)、curaderm、松胞素B、阿糖胞苷、cytocytin、Merz D-609、DABISmaleate、三嗪咪唑胺、datelliptinium、didemnin-B、dihaematoporphyrin ether、dihydrolenperone、dinaline、偏端霉素、Toyo pharmar DM-341、Toyo pharmar DM-75、dAiiCHi SeiyakuDN-9693、elliprabin、醋酸羥嗶咔唑、Tsumura EPMTC、麥角胺、足葉乙苷、依曲替酯、維甲酰酚胺(fenretinide)、Fujisawa FR-57704、硝酸鎵、genkwadaphnin、Chugai GLA-43、Glaxo GR-63178、grifolan NMF-5N、十六烷膽堿磷酸、Green Cross HO-221、高三尖杉酯堿、羥基脲、BTG ICRF-187、衣莫佛新、異谷氨酰胺、異維甲酸、Otsuka JI-36、Ramot K-477、Otsuak K-76 COONa、KurehaChemical K-AM、MECT Corp KI-8110、American Cyanamid L-623、leukoregulin、氯尼達(dá)明、Lundbeck LU-23-112、Lilly LY-186641、NCI(US)MAP、marycin、Merrel Dow MDL-27048、Medco MEDR-340、merbarone、merocyanine衍生物、甲基苯胺并吖啶黃(methylanilinoacridine)、Molecular Genetics MGI-136、minactivin、胺硝萘酞胺、迷托醌(mitoquidone)、單哌潘生丁、甲苯壬四酰胺、Zenyaku Kogyo MST-16、N-(視黃基)(retinoyl)氨基酸、Nisshin Flour Milling N-021、N-?；?脫氫丙氨酸、萘氧唑酮、TaishoNCU-190、噻氨酯噠唑衍生物、精氨酸血紅素、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、奧曲肽(octreotide)、Ono ONO-112、oquizanocine、AKZO Org-10172、pancratistatin、泊澤尼譜定(pazelliptine)、Warner-Lambert PD-111707、Warner-Lambert PD-115934、Warner-Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE-1001、ICRT peptide D.必散特隆(piroxantrone)、polyhaematoporphyrin、polypreic acid、Efamol卟啉、probimane、甲基芐肼、丙谷胺、Invitron protease nexin I、Tobishi RA-700、丙亞胺、Sapporo Breweries RBS、局限霉素(restrictin-P)、雷替尼卜定(retelliptine)、維生素A酸(retinoic acid)、Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、Smithkline SK & F-104864、SumitomoSM-108、Kuraray SMANCS、Seapharm SP-10094、Spatol、螺環(huán)丙烷(spirocyclopropane)衍生物、螺旋鍺、Unimed、SS pharmaceuticalSS-554、strypoldinone、stypoldione、Suntory SUN 0237、SuntorySUN 2071、超氧化物歧化酶、Toyama T-506、Toyama T-680、紫杉酚(taxol)、Teijin TEI-0303、替尼泊苷、thaliblastine、Eastman kodakTJB-29、生育三烯酚類、Topostin、Teijin TT-82、Kyowa HakkoUCN-01、Kyowa Hakko UCN-1028、Ukrain、Eastman KodakUSB-006、硫酸長春花堿、長春新堿、長春地辛、vinestramide、維諾利賓、長春吲哚(vintriptol)、長春氮芥(vinzolidine)、withanolides和Yamanouchi YM-534。
可與這一發(fā)明的化療聯(lián)合使用的放射防護(hù)劑的實(shí)例是AD-5、adchnon、阿米斯丁類似物、detox、dimesna、I-102、MM-159、N-?；?脫氫丙氨酸、TGF-Genentech、替羅替摸(tiprotimod)、阿米斯丁、WR-151327、FUT-187、酮基布洛芬transdermal、萘普酮、超氧化物歧化酶(Chiron)和超氧化物岐化酶Enzon。
以上描述的抗腫瘤藥劑的制備方法可以在文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)。例如，doxorubicin的制備方法在美國專利號3590028和4012448中有描述。制備金屬基質(zhì)蛋白酶抑制劑的方法在EP 780386中有描述。制備SOD模擬物的方法在EP 524101中有描述。制備αVβ3抑制劑的方法在WO97/08174中有描述。
術(shù)語“聯(lián)合治療”，限定為使用環(huán)加氧酶-2抑制劑和其它藥劑，其意指包括在提供藥物組合的有益效果的治療方案中以連續(xù)的方式給予每種藥劑，并且也意味著包括以實(shí)質(zhì)上同時(shí)的方式共同給予這些藥劑，比如以具有這些活性藥劑的固定比率的單一劑型，或以每種藥劑分開的多種劑型給予。本發(fā)明也包括預(yù)防和治療腫瘤的一種藥用組合物，包括與至少一種藥學(xué)可接受的載體、佐劑或稀釋劑(此處統(tǒng)稱為“載體”物質(zhì))以及其它抗腫瘤藥劑或其它生長抑制劑或其它藥物或營養(yǎng)素結(jié)合的治療學(xué)上有效量的式I化合物。
對于口服給藥，藥用組合物可以是，例如，片劑、膠囊、混懸劑或液體。藥用組合物優(yōu)選以含有活性成分的特定劑量的劑量單位形式制造。這種劑量單位的實(shí)例是膠囊、片劑、粉劑、顆粒劑或混懸劑，和傳統(tǒng)添加劑如乳糖、甘露醇、谷物淀粉或馬鈴薯淀粉；和粘合劑如微晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、谷物淀粉或明膠；和崩解劑如谷物淀粉、馬鈴薯淀粉或羧甲基纖維素鈉；以及潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂。所述活性成分也可以由注射給藥，在組合物中，例如，鹽水、葡萄糖或水可以用作合適的載體。
對于血管內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、或腹腔內(nèi)給藥，所述化合物可以與無菌水溶液，優(yōu)選與接受者血液等滲的(溶液)結(jié)合。這種劑型可以通過將固體活性成分溶解于含有生理學(xué)上相容的物質(zhì)如氯化鈉、甘氨酸等，并且具有與生理狀態(tài)相容的緩沖pH的水中以產(chǎn)生一種水溶液，并且使所述溶液變?yōu)闊o菌來制備。所述劑型可以以單位劑量或多種劑量容器如密封安瓿或小瓶中制成。
如果腫瘤位于胃腸道，所述化合物可用本領(lǐng)域中已知的在高pH小腸中開始溶解的酸穩(wěn)定而堿不穩(wěn)定的包衣來制劑。優(yōu)選增強(qiáng)局部藥學(xué)效果并減少全身攝取的制劑。
適合非胃腸道方便地給藥的劑型包括所述活性化合物的無菌水制劑，其優(yōu)選制成等滲的(制劑)。注射用制劑也可以由在非水溶劑中，如植物油、合成脂族酸甘油酯、高級脂族酸酯或丙二醇中懸浮或乳化所述化合物來配制。
局部使用的劑型包括已知的膠囊、膏劑、油劑等。對于氣霧劑給藥，所述化合物可以由已知的氣霧劑賦形劑(exipients)，如鹽水來配制，并且用商業(yè)上可獲得的噴霧器給藥。源于脂肪酸的劑型可用于增強(qiáng)生物相容性。對于肺上皮腫瘤的預(yù)防性應(yīng)用，優(yōu)選的給藥方法是氣霧劑給藥。
對于直腸內(nèi)給藥，所述活性成分可以用在室溫下為固體而在體溫下融化的基質(zhì)配制成栓劑。通常使用的基質(zhì)包括可可脂、含甘油的凝膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙烯硬脂酸脂肪酯。
由參照已知的腫瘤治療或預(yù)防的給藥方案能夠容易地確定藥物的劑型和劑量。給予的活性化合物的治療量和用本發(fā)明的化合物和/或組合物治療疾病的給藥方案依多種因素而定，包括患者的年齡、體重、性別和醫(yī)療狀況、疾病的嚴(yán)重程度、給藥的途徑及次數(shù)、和使用的具體化合物、腫瘤的位置、以及治療個(gè)體的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，因此可以變化很大。如果所述化合物是局部而不是全身給藥，以及是為了預(yù)防而不是治療，則劑量通常較低。這種治療可以根據(jù)需要經(jīng)常給予并且由治療醫(yī)師判斷所需的給藥時(shí)間。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能完全理解所給予的抑制劑的劑量給藥方案或治療有效量，其對每一個(gè)體都必須是最佳的。藥用組合物可以含有活性成分的范圍約為0.1至2000mg，優(yōu)選范圍約為0.5至500mg，最優(yōu)選在約1和200mg之間。合適的日劑量為每公斤體重約0.01至100mg，優(yōu)選每公斤體重在約0.1和約50mg之間。日劑量能以每天一到四個(gè)劑量給予。
此處參考的所有專利及文獻(xiàn)均結(jié)合在此作為參考。
盡管這一發(fā)明已由所涉及的特別的實(shí)施例來描述，但這些實(shí)施例的細(xì)節(jié)不應(yīng)認(rèn)為是限制。
權(quán)利要求
1.式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物在制備用于治療受試者腫瘤形成的藥物中的用途，所述腫瘤選自胃腸癌、腺瘤性息肉、肝癌和皮膚癌， 其中R4是低級鹵代烷基；其中R5是氫；并且其中R6是在可取代的位置上由一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代的苯基鹵代、低級烷硫基、低級烷磺酰基、氰基、硝基、低級鹵代烷基、低級烷基、羥基、低級鏈烯基、低級羥烷基、羧基、低級環(huán)烷基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基、低級烷氧基羰基、氨基羰基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、氨磺?；?、五或六元的雜環(huán)和氨基。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物選自下面的化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；和4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
3.權(quán)利要求2的用途，其中所述化合物是4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求2的用途，其中所述化合物是4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求2的用途，其中所述化合物是4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物在制備預(yù)防需要預(yù)防腫瘤形成的受試者的選自下列腫瘤形成的藥物中的用途腺瘤性息肉、胃腸癌、肝癌和皮膚癌， 其中R4是低級鹵代烷基；其中R5是氫；并且其中R6是在可取代的位置上由一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)任選取代的苯基鹵代、低級烷硫基、低級烷磺?；?、氰基、硝基、低級鹵代烷基、低級烷基、羥基、低級鏈烯基、低級羥烷基、羧基、低級環(huán)烷基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基、低級烷氧基羰基、氨基羰基、低級烷氧基、低級鹵烷氧基、氨磺酰基、五或六元雜環(huán)和氨基。
7.權(quán)利要求6的用途，其中所述化合物選自下列的化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；和4-[5-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
8.權(quán)利要求7的用途，其中所述化合物是4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求7的用途，其中所述化合物是4-[5-(4-氯代苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求7的用途，其中所述化合物是4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.環(huán)加氧酶-2選擇性的化合物和選自抗生素類藥劑、抗代謝劑、激素藥劑、免疫劑、干擾素類藥劑、其它類藥劑、金屬基質(zhì)蛋白酶抑制劑、SOD和αVβ3抑制劑的化合物在制備用聯(lián)合療法治療患有腫瘤疾病患者的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求11的用途，其中所述選擇性的COX-2抑制劑是式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A是選自部分不飽和的或不飽和的雜環(huán)基和部分不飽和的或不飽和碳環(huán)的取代基；其中R1是選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基的至少一個(gè)取代基，其中R1在可取代的位置上任選由一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、鹵代、烷氧基和硫代烷基；其中R2是甲基或氨基；以及R3是選自下列的基團(tuán)氫、鹵代、烷基、鏈烯基、炔基、氧基、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)氧基、烷氧基、硫代烷基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳香基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、?；⑼榛虼榛?、羥烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳鏈烯基、烷氧基烷基、芳基硫代烷基、芳氧基烷基、芳烷基硫代烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳氨基羰基、N-烷基-N-芳氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷基硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；?、N-芳氨基磺?；?、芳磺酰基、N-烷基-N-芳氨基磺?；?br> 13.權(quán)利要求12的用途，其中A選自5-或6-元部分不飽和的雜環(huán)基、5-或6-元不飽和雜環(huán)基、9-或10-元不飽和縮合的雜環(huán)基、低級環(huán)烯基和苯基；其中R1選自5-和6-元的雜環(huán)基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烯基和選自苯基、聯(lián)苯基和萘基的芳基，其中R1在可取代的位置上任選由一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代低級烷基、低級鹵代烷基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷基氨基、苯基氨基、低級烷氧基烷基、低級烷基亞硫?；?、鹵代、低級烷氧基和低級烷硫基；其中R2是甲基或氨基；并且其中R3是選自下列的基團(tuán)氫、氧代、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級羧基烷基、低級氰基烷基、鹵代、低級烷基、低級烷氧基、低級環(huán)烷基、苯基、低級鹵代烷基、5-或6-元雜環(huán)基、低級羥烷基、低級芳烷基、?；⒈交驶?、低級烷氧基烷基、5-或6-元雜芳氧基、氨基羰基、低級烷基氨基羰基、低級烷基氨基、低級氨基烷基、低級烷基氨基烷基、苯氧基和低級芳烷氧基；或是其藥學(xué)可接受的鹽。
14.權(quán)利要求13的用途，其中A選自噁唑基、異噁唑基、呋喃基、噻吩基、二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異噻唑基、苯并呋喃基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、苯基和吡啶基；其中R1選自在可取代的位置上由一個(gè)或多個(gè)甲基基團(tuán)任選取代的吡啶基，及在可取代的位置上任選由一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、羧基、甲酯基、乙酯基、羥基、羥甲基、三氟甲氧基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N-丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、苯基氨基、甲氧基甲基、甲基亞磺酰基、氟代、氯代、溴代、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正-丁氧基、戊氧基和甲硫基；其中R2是甲基或氨基；并且其中R3是選自下列的基團(tuán)氫、氧代、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧丙基、羧甲基、羧乙基、氰基甲基、氟代、氯代、溴代、甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正-丁氧基、戊氧基、環(huán)己基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、吡嗪基、羥甲基、羥丙基、芐基、甲?；?、苯基羰基、甲氧基甲基、呋喃甲氧基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N-丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲基、芐氧基和苯氧基；或是其藥學(xué)可接受的鹽。
15.權(quán)利要求14的用途，其中所述化合物選自下列的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-雙(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-雙(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲磺?；?苯基]螺[2，4]庚-5-烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2，4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲磺酰基)苯基]螺[3，4]辛-6-烯；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲磺?；?苯基]螺[2，4]庚-5-烯；4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2，4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]螺[2，4]庚-5-烯；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]螺[2，4]庚-5-烯；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺?；交?噻唑；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺?；交?-2-甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺?；交?-2-三氟甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺?；交?-2-芐基氨基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺?；交?-2-(1-丙氨基)噻唑；2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺?；交?-2-三氟甲基噻唑；1-甲磺?；?4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲磺?；?苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-吡啶-3-腈；2-溴代-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-吡啶-3-腈；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-2-苯基-吡啶-3-腈；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-[1-[4-(甲磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-4-[1-[4-(甲磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-6-[1-[4-(甲磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(4-甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-甲基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-苯基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-1H-咪唑；2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；1-[4-(甲磺?；?苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；2-(4-甲苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯-4-甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-氟-5-甲苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(3-氟-5-甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-甲苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-甲苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺?；?苯基]-1-(2-苯乙基)-1H-吡唑；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺?；?苯基]-1-(2-苯乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺?；交?-2-三氟甲基-1H-咪唑；4-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(2-硫苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺?；?苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]苯；5-二氟甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基異噁唑；4-[3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；1-[2-(4-氟-2-甲苯基)環(huán)戊烯-1-基]4-(甲磺酰基)苯；1-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯；1-[2-(2，4-二氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；1-[2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；1-[2-(4-甲硫基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯；4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；1-[2-(2，3-二氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-芐基-乙酸乙酯；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]噁唑-2-基]乙酸；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]噁唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-2-苯基噁唑；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲磺?；?苯基]噁唑；和4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺。
16.權(quán)利要求15的用途，其中所述化合物選自下列的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-5-[1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；及4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基-2-三氟甲基)-4-噁唑基]苯磺酰胺。
17.權(quán)利要求15的用途，其中所述化合物為4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.權(quán)利要求1的用途，其中腫瘤是腺瘤性息肉。
19.權(quán)利要求6的用途，其中腫瘤是腺瘤性息肉。
全文摘要
這一發(fā)明涉及在預(yù)防和治療腫瘤形成中環(huán)加氧酶－2抑制劑或其衍生物的用途。特別是本發(fā)明描述了在受試者中預(yù)防和治療上皮細(xì)胞腫瘤形成的方法，所述方法包括用治療學(xué)上有效量的式I化合物(其中A、R
文檔編號A61K31/415GK1660083SQ200510006228
公開日2005年8月31日 申請日期1997年10月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月15日
發(fā)明者K·塞伯特, J·馬斯菲爾雷, G·B·戈登 申請人:G.D.瑟爾公司