專利名稱：用于制備阿托伐他汀鈣的中間體合成的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-2-基)-乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺的改進(jìn)合成方法，其中經(jīng)過(guò)八個(gè)或更少的步驟將氰基乙酸甲酯轉(zhuǎn)變成所需的產(chǎn)物，以及在該方法中使用的其它有價(jià)值的中間體。
背景技術(shù)：
5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-2-基)-乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺是合成Lipitor(阿托伐他汀鈣)的一種有用中間體，Lipitor的化學(xué)名為[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2∶1)三水合物。上述化合物能用作3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)抑制劑，因此能用作降血脂(hypolipidemic)和/或降血膽甾醇(hypocholesterolemic)藥物。
在此引入U(xiǎn)S 4,681,893作為參考，其公開了某些反式-6-[2-(3-或4-甲酰胺基取代-吡咯-1-基)烷基]-4-羥基-吡喃-2-酮類，包括反式(±)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-](2-四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺。
在此引入U(xiǎn)S 5,273,995作為參考，其公開了具有反式-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[(2-四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)-乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的開環(huán)酸(R，R)形式的對(duì)映體，即[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。
在此引入U(xiǎn)S 5,003,080、US 5,097,045、US 5,103,024、US 5,124,482、US 5,149,837、US 5,155,251、US 5,216,174、US 5,245,047、US 5,248,793、US 5,280,126、US 5,397,792、US 5,342,952、US 5,298,627、US 5,446,054、US 5,470,981、US 5,489,690、US 5,489,691、US 5,510,488、US 5,998,633和US 6,087,511作為參考，它們公開了制備阿托伐他汀的多種方法和主要中間體。
在此引入U(xiǎn)S 5,969,156和US 6,121,461作為參考，其公開了阿托伐他汀鈣的結(jié)晶形式。
US 5,273,995公開了制備5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺的合成方法。
β-酮酸酯和β-二酮的不對(duì)稱還原在有機(jī)合成中是一種成規(guī)的轉(zhuǎn)化方法，但在1，3，5-三羰基系統(tǒng)中這些反應(yīng)變得更復(fù)雜，往往導(dǎo)致低收率和低立體選擇性。實(shí)際上，Saburi(Tetrahedron，1997，1993；49)和Carpentier(Eur.J.Org.Chem.1999；3421)的研究已經(jīng)獨(dú)立地證明二酮酸酯不對(duì)稱氫化具有低到中度的非對(duì)映和/或?qū)τ尺x擇性。另外，現(xiàn)有技術(shù)方法需要的氫化壓力高，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，這就使這些方法不適于大規(guī)模生產(chǎn)。
但是，我們很驚奇和意外地發(fā)現(xiàn)在次級(jí)活化劑例如質(zhì)子酸的存在下，用手性非消旋二膦配體進(jìn)行溫和而有效的釕催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)，能直接從相應(yīng)的1，3，5-三羰基前體得到本發(fā)明的二醇酯(R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸酯，并且這種制備反應(yīng)具有高度的立體選擇性。
本發(fā)明的目的是提供一種制備5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-2-基)-乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺的簡(jiǎn)便和高效的方法。本發(fā)明的方法避免使用昂貴的手性原料((R)-4-氰基-3-羥基-丁酸乙酯)和低溫非對(duì)映選擇性硼烷還原。另外，本發(fā)明和現(xiàn)有技術(shù)方法中共有的重要Paal-Knorr縮合步驟由于反應(yīng)時(shí)間明顯縮短得到改進(jìn)。
因此，本發(fā)明的方法明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的方法，適于大規(guī)模合成。
發(fā)明綜述因此，本發(fā)明第一方面是一種制備式(13)化合物的改進(jìn)方法，
所述方法包括步驟(a) 式(1)化合物 其中，R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，與式(2)化合物在溶劑中反應(yīng)，R1-H (2)其中R1為-XR，其中X為O，S，或Se，或R1為 其中R2或R3獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-，
-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4為C1-4-烷基，A為O、S或N，R如上所定義，得式(3)化合物 其中R1如上所定義；步驟(b)在催化劑和強(qiáng)酸的存在下，式(3)化合物與氫氣在溶劑中反應(yīng)，得到式(4)化合物， 其中Y為Cl、Br、TsO、MsO或HSO4，R1如上所定義；步驟(c) 式(4)化合物與堿在溶劑中反應(yīng)，然后往其中加入式(5)化合物，R-CO2H (5)其中，R如上所定義，得式(6)化合物， 其中R和R1如上所定義；步驟(d)式(6)化合物與式(7)化合物
在溶劑中反應(yīng)，脫水得到式(8)化合物， 其中R1如上所定義；步驟(e)式(8)化合物與式(9)化合物， 其中M為鈉、鋰、鉀、鋅、鎂、銅、鈣或鋁，R1如上所定義，在強(qiáng)堿的存在下在溶劑中反應(yīng)，得到式(10)化合物，
其中R1如上所定義；步驟(f) 式(10)化合物與氫氣在催化劑和酸的存在下在溶劑中反應(yīng)，得到式(11)化合物， 其中R1如上所定義，或式(11a)化合物 步驟(g) 式(11b)化合物 其中R1a為OH、-XR，其中X為O，
S，或Se，或R1a為 其中R2或R3獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4為C1-4-烷基，A為O、S或N，R如上所定義，在酸存在的條件下在溶劑中反應(yīng)，隨后與堿、?；瘎┖王；呋瘎┰谌軇┲蟹磻?yīng)，得式(12)化合物； 以及步驟(h) 式(12)化合物與HO-M在式(17)或(17b)的醇中反應(yīng)，HOCH2-芳基 (17)或HO-烯丙基 (17b)其中M為鈉、鋰、鉀、鋅、鎂、銅、鈣或鋁；或與式(16)或(16b)化合物在溶劑中反應(yīng)，MOCH2-芳基(16)或MO-Allyl(16b)其中M如(17)或(17b)醇中所定義，其中式(16)或(16b)化合物與(17)或(17b)化合物中的芳基或烯丙基相同，然后在催化劑和酸的存在下加氫，得到式(13)化合物。
本發(fā)明另一方面提供一種制備式(8)化合物的改進(jìn)方法， 其中R1如上所定義，所述方法包括式(4)化合物 其中Y為Cl、Br、TsO、MsO或HSO4，并且R1如上所定義，與式(20)化合物R-CO2M (20)其中R和M如上所定義，和化合物(7)
在溶劑中反應(yīng)，消去水得到式(8)化合物。
本發(fā)明第三方面提供一種制備化合物(13)的改進(jìn)方法，其包括 步驟(a) 式(11)化合物與式(15)的縮醛 其中R5和R5a獨(dú)立地相同或不同，它們?yōu)榧谆⒁一?(CH2)n-，其中n為2～4的整數(shù)，R如上所定義，在酸的存在下在溶劑中反應(yīng)，然后在堿的存在下加入與上述縮醛對(duì)應(yīng)的醛，得式(14)化合物 其中R1和R如上所定義；步驟(b)式(14)化合物在酸的存在下與親核試劑反應(yīng)，或者任選在酸和催化劑的存在下在溶劑中與氫氣反應(yīng)，得式(13)化合物；和步驟(c)或者，式(11)或(11a)化合物在酸的存在下在非親核溶劑中反應(yīng)，得式(13)化合物。
本發(fā)明第四方面是一種制備式(11b)化合物的方法， 其中R1a為OH、-XR，其中X為O，S，或Se，或R1a為 其中R2或R3獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-
其中，R4為C1-4-烷基，A為O、S或N，R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，所述方法包括步驟(a) 式(10)化合物 其中R1如上所定義，與1摩爾氫氣在催化劑和酸的存在下在溶劑中反應(yīng)，得式(18)和/或式(18a)的化合物 以及 其中R1如上所定義，和步驟(b)式(18)或(18a)化合物與氫氣在催化劑和酸的存在下在溶劑中反應(yīng)，得式(11b)化合物。
本發(fā)明第五方面是式(6)化合物 其中R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，并且R1為XR，其中X為O，S，或Se，或R1為 其中R2或R3獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4為C1-4-烷基，A為O、S或N，并且R如上所定義。
特別優(yōu)選R為PhCH2-或(CH3)3-C-且R1為 的式(6)化合物，
更特別優(yōu)選R為PhCH2-且R1為 的式(6)化合物。
本發(fā)明第六方面是式(8)化合物 其中R1如上所定義。
特別優(yōu)選R1為 的式(8)化合物。
本發(fā)明第七方面是式(10)化合物或其可藥用鹽 其中R1如上所定義。
特別優(yōu)選R1為-O-叔丁基、-O-異丙基、-O-乙基、-O-甲基、 或-NMe2的式(10)化合物。
本發(fā)明第八方面是式(12)化合物。
本發(fā)明第九方面是式(18)化合物或其可藥用鹽， 其中R1如上所定義。
特別優(yōu)選R1為-O-叔丁基、-O-異丙基、-O-乙基、-O-甲基、 式)或-NMe2的式(18)化合物。
本發(fā)明第十方面是式(18a)化合物或其可藥用鹽， 其中R1如上所定義。
特別優(yōu)選R1為-O-叔丁基、-O-異丙基、-O-乙基、-O-甲基、 式)或-NMe2的式(18a)化合物。
發(fā)明詳述術(shù)語(yǔ)“烷基”是指含有1～8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基等。
“烷氧基”和“烷硫基(thioalkoxy)”是指含有1～6個(gè)碳原子的O-烷基或S-烷基，其中烷基如上所定義。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指含有3～8個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)，包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指芳香基團(tuán)，其為苯基、苯基烷基、被1～4個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自如上所定義的烷基、如上所定義的烷氧基、如上所定義的烷硫基、鹵原子、三氟甲基、二烷基氨基(其中烷基如上所定義)、硝基、氰基、 (其中烷基如上所定義)、-(CH2)n2-N(烷基)2(其中n2為1～5的整數(shù)，烷基如上所定義)和 (其中烷基和n2如上所定義)。
術(shù)語(yǔ)“烯丙基”是指含有3～8個(gè)碳原子且在第二和第三個(gè)碳原子之間含有雙鍵的的烴基，其未被取代或在雙鍵碳原子上被1～3個(gè)選自如上所定義的烷基或芳基取代，包括例如丙烯基(propenyl)、2-丁烯基和肉桂基等。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指連有芳基的烷基，其中芳基和烷基如上所定義，例如苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基和(4-氯苯基)甲基等。
“堿金屬”是指周期表中第IA族的金屬，包括例如鋰、鈉和鉀等。
“堿土金屬”是指周期表中第IIA族的金屬，包括例如鈣、鋇、鍶和鎂等。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指含有1～3個(gè)選自N、O和S雜原子的五元和六元雜芳基，其任選與苯環(huán)稠合，包括例如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-，3-，或4-吡啶基、2-吡嗪基、2-，4-，或5-嘧啶基、3-或4-噠嗪基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-5-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-苯并咪唑-5-基、2-，4-，或5-噻唑基、3-，4-，或5-異噻唑基、2-，4-，或5-咪唑基、3-，4-，或5-吡唑基和2-或5-噻二唑基等，上述基團(tuán)任選被選自下列基團(tuán)的取代基取代如上所定義的烷基、如上所定義的烷氧基、如上所定義的烷硫基、鹵原子、三氟甲基、二烷基氨基(其中烷基如上所定義)、硝基、氰基、 (其中烷基如上所定義)、-(CH2)n2-N(烷基)2(其中n2為1～5的整數(shù)，烷基如上所定義)和 (其中烷基和n2如上所定義)。
本發(fā)明化合物的可藥用酸加成鹽包括由無(wú)機(jī)酸生成的鹽，其中無(wú)機(jī)酸的例子包括鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸和亞磷酸等，和由無(wú)毒有機(jī)酸生成的鹽，其中有機(jī)酸的例子包括脂肪族一元和二元羧酸、苯基取代鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等。因此所述鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽和甲磺酸鹽等。此外，還考慮了氨基酸鹽(例如精氨酸鹽等)、葡萄糖酸鹽和半乳糖醛酸鹽(參見例如Berge S.M.等，″Pharmaceutical Salts″，J.of Pharma.Sci.，1977；661)。
所述堿性化合物的酸加成鹽是按常規(guī)方法用游離堿與足夠量的所需要的酸反應(yīng)生成鹽而制備的。游離堿可以按常規(guī)方法通過(guò)鹽與堿反應(yīng)并分離游離堿而再生。游離堿和其對(duì)應(yīng)的鹽在某些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中的溶解度上有些差異，但對(duì)本發(fā)明的目的來(lái)說(shuō)，在其它方面，所述鹽與其對(duì)應(yīng)的游離堿等價(jià)。
可藥用堿加成鹽是與金屬或胺類形成的，例如堿金屬、堿土金屬或有機(jī)胺類。用作陽(yáng)離子的金屬為例如鈉、鉀、鎂和鈣等。合適的胺的實(shí)例為N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙二醇胺、二環(huán)己胺，乙二胺，N-甲基葡糖胺和普魯卡因(參見例如Berge S.M.等，″Pharmaceutical Salts″，J.of Pharma Sci.，1977；661)。
所述酸性化合物的堿加成鹽是按常規(guī)方法用游離酸與足夠量的所需要的堿反應(yīng)而制備的。游離酸可以按常規(guī)方法通過(guò)鹽與酸反應(yīng)并分離游離酸而再生。游離酸和其對(duì)應(yīng)的鹽在某些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中的溶解度上有些差異，但對(duì)本發(fā)明的目的來(lái)說(shuō)，在其它方面，所述鹽與其對(duì)應(yīng)的游離酸等價(jià)。
另外，本發(fā)明的化合物能以非溶劑化和溶劑化形式(包括水合物形式)存在?？傮w上，溶劑化形式(包括水合物形式)與非溶劑化形式等價(jià)，都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
以下是本發(fā)明方案和本文中所用的縮略語(yǔ)和首字母縮寫H2SO4硫酸NaOMe 甲醇鈉MeOH 甲醇MtBE 甲基叔丁基醚GC 氣相色譜法Pt/C 鉑-碳Pd/C 鈀-碳H2氫氣HCI鹽酸Hg 汞psi磅/平方英寸iPrOH(IPA) 異丙醇HPLC 高壓液相色譜
NaOH 氫氧化鈉CH2Cl2二氯甲烷DMSO-d6氘代二甲亞砜THF 四氫呋喃Na2SO4硫酸鈉nBuLi 正丁基鋰NaCl 氯化鈉KOtBu 叔丁醇鉀NaHCO3碳酸氫鈉BnOH 芐醇Pd(OH)2/C氫氧化鈀-碳H2O 水PivOH 新戊酸PhCHO 苯甲醛PhCH3甲苯CDCl3氘代氯仿BnONa 芐化鈉(sodium benzylate)NH4OH氫氧化銨PhCH(OMe)2苯甲醛縮二甲醇MsOH 甲磺酸pTsOH 對(duì)甲苯磺酸CSA 樟腦磺酸Ph苯基NaH 氫化鈉KH氫化鉀EtOAc 乙酸乙酯tBuOH(HOtBu) 叔丁醇PhCH2CO2H 苯乙酸NaNH2氨基鈉KHMDS 六甲基二硅氮烷化鉀(Potassium hexamethyldisilazide)LAH 氫化鋁鋰
Pd/Al2O3鈀-氧化鋁APCI 大氣壓化學(xué)電離ESI 電噴霧電離(Electrospray ionization)DCI 直接化學(xué)電離(Direct chemical ionization)1H NMR質(zhì)子核磁共振譜13C NMR13C核磁共振譜BINAP(R)-(+)-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘pTol-BINAP (R)-(+)-雙(二對(duì)甲苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘Cl-MeO-BIPHEP[(R)-(+)-5，5′-二氯-6，6′-二甲氧基[1，1′-聯(lián)苯]-2，2′-二基]-雙-二苯基膦C2-TunaPhos [(12aR)-6，7-二氫二苯并[e，g][1，4]dioxocin-1，12-二基]-雙-二苯基膦C4-TunaPhos [(14aR)-6，7，8，9-四氫二苯并[b，d][1，6]dioxecin-1，14-二基]-雙-二苯基膦MeO-BIPHEP [(1S)-(-)-6，6′-二甲氧基[1，1′-二苯基]-2，2′-二基]-雙-二苯基膦p-cymene 4-異丙基甲苯ee 對(duì)映體過(guò)量HRMS 高分辨質(zhì)譜m/z 質(zhì)荷比tR保留時(shí)間本發(fā)明第一方面的方法是一種新改進(jìn)的經(jīng)濟(jì)且具有商業(yè)可行性的制備式(13)化合物的方法。
本發(fā)明第一方面的方法已經(jīng)概括在方案1中。因此，式(1)化合物，其中R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，與式(2)化合物，其中R1為-XR，其中X為O，S，或Se，或R1為 其中R2或R3獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4為C1-4-烷基，A為O、S或N，R如上所定義，在溶劑例如甲基叔丁基醚等中反應(yīng)，得式(3)化合物，其中R1如上所定義。優(yōu)選地，用R1-H為嗎啉的式(2)化合物在甲基叔丁基醚中進(jìn)行此反應(yīng)。
式(3)化合物與氫氣在催化劑例如(Pt/C、Pd/C)和酸(例如強(qiáng)酸)的存在下在溶劑中反應(yīng)(任選用Sponge Ni/NH4OH和金屬氫化物進(jìn)行該還原反應(yīng)，得式(4)化合物的游離堿)，所述強(qiáng)酸例如鹽酸、氫溴酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸和硫酸等，所述溶劑例如甲醇和乙醇等，得式(4)化合物，其中Y為Cl、Br、TsO、MsO或HSO4，R1如上所定義。
優(yōu)選地，此反應(yīng)在Pt/C、鹽酸和氫氣的存在下在甲醇中進(jìn)行。
式(4)化合物與堿例如甲醇鈉等在溶劑(例如四氫呋喃、甲苯和甲基叔丁基醚等)和在醇(例如異丙醇、乙醇和甲醇等)中反應(yīng)，得到游離堿，隨后所得堿與式(5)化合物(其中R如上所定義)在溶劑例如異丙醇和四氫呋喃等中反應(yīng)，得式(6)化合物(其中R如上所定義)。任選地，式(4)化合物的游離堿可以與式(5)化合物反應(yīng)，得式(6)化合物。優(yōu)選地，用甲醇鈉在甲基叔丁基醚和甲醇中反應(yīng)進(jìn)行此反應(yīng)，得到游離堿，隨后所得游離堿與苯乙酸在四氫呋喃中反應(yīng)。
式(6)化合物與式(7)化合物在溶劑(例如質(zhì)子溶劑、非質(zhì)子溶劑、極性溶劑或非極性溶劑例如四氫呋喃等)中反應(yīng)，通過(guò)化學(xué)干燥劑例如分子篩等，或用迪安-斯達(dá)克榻分水器(Dean-Stark water trap)，或使用合適溶劑例如甲苯等的共沸蒸餾除去水，得式(8)化合物，其中R1如上所定義。優(yōu)選地，此反應(yīng)用活化3A分子篩在四氫呋喃中進(jìn)行。
式(8)化合物與式(9)化合物在溶劑(例如非反應(yīng)性非質(zhì)子溶劑)中在強(qiáng)堿的存在下反應(yīng)，其中式(9)中M為鈉、鋰、鉀、鋅、鎂、銅、鈣或鋁，R1如上所定義；所述非反應(yīng)性非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃和甲苯等，所述強(qiáng)堿例如正丁基鋰、六甲基二硅氮烷化鋰或鉀和二異丙基氨基鋰等，得到式(10)化合物，其中R1如上所定義。優(yōu)選地，用M為鈉的式(9)化合物進(jìn)行此反應(yīng)，所述堿為正丁基鋰，所述溶劑為四氫呋喃。
方案1中式(10)化合物的羰基以酮形式出現(xiàn)，但式(10)化合物能進(jìn)行“酮-醇”互變異構(gòu)，因此能以數(shù)種互變異構(gòu)形式存在，這些都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
在催化劑例如手性非消旋釕(II)-二膦絡(luò)合物存在下在溶劑中用氫氣處理式(10)化合物。例如釕催化劑前體物，例如[二氮-(1，5-環(huán)辛二烯)]釕(II)低聚物，和手性二膦配體，例如[(R)-(+)-2，2′-雙(二苯基-膦基)-1，1′-聯(lián)萘]。但此還原反應(yīng)中可以用任何手性非消旋釕(II)/二膦組合物，例如釕(II)催化劑前體物，包括[二溴-(1，5-環(huán)辛二烯)]釕(II)二聚物、[雙-(2-甲代烯丙基)環(huán)辛-1，5-二烯]釕(II)絡(luò)合物和[二氯(對(duì)異丙基苯)]釕(II)二聚物等。有效的手性二膦配體包括2，2′-雙(二-對(duì)甲苯基-膦基)-1，1′-聯(lián)萘、2-二苯基-膦基甲基-4-二苯基膦基-1-叔丁氧基-羰基吡咯烷、三環(huán)[8.2.2.24，7]十六-4，6，10，12，13，15-六烯-5，11-二基-雙(二苯基膦)衍生物、4，4′-二氧芴(bidiben zofuran)-3，3′-二基雙(二苯基膦)、6，6′-二甲氧基[1，1′-聯(lián)苯]-2，2′-二基]-雙-二苯基膦、[5，5′-二氯-6，6′-二甲氧基[1，1′-聯(lián)苯]-2，2′-二基]-雙-二苯基膦和1，2-雙(2，5-二甲基phospholano)衍生物等，在溶劑中(所述溶劑實(shí)例為甲醇、乙醇和異丙醇等)，任選在共溶劑(co-solvent)(例如二氯甲烷、四氫呋喃和甲苯等)存在下，在酸(例如鹽酸、氫溴酸和Dowex離子交換樹脂等)存在下，得到式(11)化合物或式(11a)化合物，其中R1如上所定義。優(yōu)選地，用二氯(對(duì)甲基異丙基苯)釕(II)二聚物和[(R)-(+)-5，5′-二氯-6，6′-二甲氧基[1，1′-聯(lián)苯]-2，2′-二基]-雙-二苯基膦在氫溴酸的存在下在甲醇中進(jìn)行此反應(yīng)。
式(11b)化合物，其中R1a為OH和-XR，其中X為O，S，或Se，或R1a為 其中R2或R3獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4為C1-4-烷基，A為O、S或N，R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，與酸在非親核溶劑中反應(yīng)，所述酸例如對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、硫酸和鹽酸等，所述溶劑例如甲苯、乙腈、二氯甲烷和甲基叔丁基醚等，然后與堿和與?；瘎┰?-二甲氨基吡啶的存在下反應(yīng)得式(12)化合物，所述堿例如三乙胺、吡啶和二異丙基乙胺等，所述?；瘎├缫宜狒?、苯甲酰氯和氯甲酸芐酯等。優(yōu)選地，此反應(yīng)在對(duì)甲苯磺酸的存在下在甲苯中進(jìn)行，隨后在甲苯中用三乙胺、乙酸酐和4-二甲氨基吡啶處理。
式(12)化合物在式(17)或(17b)的醇(其中M為鈉、鋰、鉀、鋅、鎂、銅、鈣或鋁)中與HO-M反應(yīng)，或與式(16)或(16b)化合物(其中M如上式(17)或(17b)的醇中所定義)，其中式(16)或(16b)和(17)或(17b)化合物中芳基或烯丙基相同反應(yīng)在任選共溶劑例如非親核溶劑中進(jìn)行，例如丙酮、四氫呋喃和1，2-二甲氧基乙烷等，然后在催化劑和酸的存在下加氫，所述催化劑例如Pd(OH)2/C、Pd/C和Pd/Al2O3等，所述酸例如鹽酸、氫溴酸和硫酸等，得到式(13)化合物。優(yōu)選地，此反應(yīng)用氫氧化鈉在芐醇中進(jìn)行，然后在Pd(OH)2/C和硫酸的存在下進(jìn)行氫化。
本發(fā)明第二方面的方法概括于方案2中。方案1中制備的式(4)化合物與式(20)化合物(其中R和M如上所定義)和式(7)化合物反應(yīng)，通過(guò)化學(xué)干燥劑例如分子篩等或迪安-斯達(dá)克榻分水器，或用合適的溶劑例如四氫呋喃和甲苯等進(jìn)行共沸蒸餾除去水，得到式(8)化合物(其中R1如上所定義)。優(yōu)選地，此反應(yīng)用式(20)化合物(其中R為PhCH2，M為鈉)在活化3A分子篩的存在下在四氫呋喃中進(jìn)行。
本發(fā)明第三方面的方法概括于方案3中。式(11)化合物與式(15)縮醛(其中R5和R5a獨(dú)立地相同或不同，為甲基、乙基或-(CH2)n-，其中n為2～4的整數(shù)，R如上所定義)在酸中反應(yīng)(所述酸例如鹽酸、對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽和對(duì)甲苯磺酸等)的存在下在溶劑(所述溶劑例如甲苯、二氯甲烷和甲基叔丁基醚等)然后在強(qiáng)堿(例如非親核堿)的存在下加入與上述式(15)縮醛對(duì)應(yīng)的醛，得到式(14)化合物(其中R1和R如上所定義)，所述非親核堿為例如叔丁醇鉀、雙(三甲代甲硅烷基)氨基鉀和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等。優(yōu)選地，此反應(yīng)用苯甲醛縮二甲醇在對(duì)甲苯磺酸的存在下在甲苯中進(jìn)行，然后加入溶解在四氫呋喃中的苯甲醛和叔丁醇鉀。
式(14)化合物與氫氣在催化劑和酸的存在下在溶劑和醇中反應(yīng)得到式(13)化合物，所述催化劑為例如Pd/C或Pt/C等，所述酸為例如鹽酸等，所述溶劑為例如甲苯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯等，所述醇為例如甲醇和乙醇等。優(yōu)選地，此反應(yīng)在Pt/C、甲醇和鹽酸的存在下在甲苯中進(jìn)行。
任選地，式(14)化合物與酸在溶劑中反應(yīng)得式(13)化合物，所述酸為例如鹽酸、對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓和對(duì)甲苯磺酸等，所述溶劑為例如甲苯、二氯甲烷和甲基叔丁基醚等。優(yōu)選地，此反應(yīng)在對(duì)甲苯磺酸的存在下在二氯甲烷中進(jìn)行。
或者，式(11)化合物與酸在非親核溶劑中反應(yīng)得式(13)化合物，所述酸為例如鹽酸、氫溴酸和對(duì)甲苯磺酸等，所述溶劑為例如甲苯、乙腈、甲基叔丁基醚和四氫呋喃等。優(yōu)選地，此反應(yīng)在對(duì)甲苯磺酸的存在下在甲苯中進(jìn)行。
本發(fā)明第四方面的方法概括于方案4中。式(10)化合物(其中R1如上所定義)與1摩爾當(dāng)量的氫氣在催化劑的存在下用上述將式(10)化合物轉(zhuǎn)變成式(11)化合物中的方法進(jìn)行反應(yīng)，得式(18)化合物或式(18a)化合物或兩者的混合物，其中R1如上所定義。可以用常規(guī)方法例如色譜法等分離式(18)和(18a)化合物的混合物，優(yōu)選用HPLC法分離式(18)和(18a)化合物的混合物。
式(18)或(18a)化合物或兩者的混合物在上述制備式(11)化合物所用催化劑的存在下與氫氣反應(yīng)，得式(11b)化合物，其中R1a如上所定義。優(yōu)選地，用至少1摩爾當(dāng)量的氫氣進(jìn)行此反應(yīng)。
可以用US 5,273,995和US 5,969,156中公開的方法將式(13)化合物轉(zhuǎn)化成阿托伐他汀鈣(19)。
方案1
方案2
方案3
方案4
下面的非限制性實(shí)施例舉例說(shuō)明了本發(fā)明人制備本發(fā)明化合物的優(yōu)選方法。
實(shí)施例15-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺步驟13-嗎啉-4-基-3-氧代-丙腈 在裝有回流冷凝器、氮?dú)馊肟诤蜋C(jī)械攪拌器的氮?dú)舛栊曰姆磻?yīng)器中加入嗎啉(1.2mol)、氰基乙酸甲酯(1.0mol)和MtBE(52mL)。將所得均相溶液加熱至約55℃并在此溫度下攪拌12～18小時(shí)。用約15分鐘的時(shí)間加入MtBE(33mL)，將所得溶液緩慢冷卻至50℃以下，此時(shí)明顯有晶核形成。用1小時(shí)的時(shí)間加入另外的MtBE(66mL)，在此期間，反應(yīng)液冷卻到接近環(huán)境溫度。完全加完MtBE后，反應(yīng)物攪拌冷卻至約0℃。過(guò)濾收集所得沉淀物，用另外的MtBE(約40mL)洗滌濾餅，所得固體物在約45℃真空干燥，得3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙腈(139g)，不經(jīng)進(jìn)一步純化將其用于后續(xù)步驟中。
m/z(APCI(m+1))154.9；C7H10N2O2理論值154.07步驟23-氨基-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮鹽酸鹽 在氮?dú)舛栊曰姆磻?yīng)器中加入5％Pt-C(43g；58％含水量)，然后再加入3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙腈(2.8mol)。以保持內(nèi)部溫度約為25℃的速度加入MeOH(3.4L)和12N HCl(3.08mol)的溶液。吹入三次氮?dú)?50psi)使容器及其內(nèi)容物脫氣，用吹入三次氫氣(50psi)使氣體轉(zhuǎn)換成氫氣，在約25℃和恒定的氫氣壓力(50psi)下將反應(yīng)物劇烈攪拌約24小時(shí)。撤去H2壓力并代之以N2。反應(yīng)物通過(guò)過(guò)濾劑，然后用MeOH(500mL)洗滌。將反應(yīng)物真空濃縮至體積約為1.4L，加入IPA(2.2L)。將所得反應(yīng)混合物冷卻至0℃并過(guò)濾。用MtBE(500mL)洗滌濾餅并在約30℃真空干燥，得白色固體的3-氨基-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮鹽酸鹽(439g)，不經(jīng)進(jìn)一步純化將其用于后續(xù)步驟中。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.72(t，2H，J＝6.78)，2.96(t，2H，J＝6.77)，3.83-3.44(m，2H)，3.52-3.58(m，2H)，8.08(bs，3H).
13C NMR(100MHz，DMSO)δ168.4，65.9，45.1，41.45，35.1，29.6.
游離堿m/z(APCI(m+1))159.2；C7H14N2O2理論值158.11。
步驟33-氨基-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮苯乙酸鹽 在反應(yīng)器中加入3-氨基-1-嗎啉4-基-丙-1-酮鹽酸鹽(765mmol)和MeOH(380mL)，將所得混合物在室溫劇烈攪拌約10分鐘，加入MtBE(380mL)，所得漿狀物冷卻至-10℃，用加料漏斗以保持內(nèi)部溫度約為-10℃的速度緩慢加入25％(w/w)NaOMe(765mmol)的MeOH溶液。在N2保護(hù)下將所得懸浮液劇烈攪拌使其溫?zé)嶂?℃，過(guò)濾除去固體物并用另外的MtBE(50mL)洗滌，真空除去溶劑，得到溶于MtBE(600mL)的粗制油狀游離堿。將所得混合物劇烈攪拌并冷卻至約為0℃，緩慢加入苯乙酸(765mmol)的MtBE(300mL)溶液，加畢后將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌10分鐘，在此期間產(chǎn)物從溶液中析出。過(guò)濾收集所得固體物，用另外的MtBE(100mL)洗滌，在低于或等于40℃真空干燥，得到3-氨基-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮的苯乙酸鹽化合物(191g)，不經(jīng)進(jìn)一步純化將其用于后續(xù)步驟中，或者，任選地，可以從MtBE中再沉淀該化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.55(t，2H，J＝6.78)，2.86(t，2H，J＝6.78)，3.62(t，2H)，3.42(t，2H)，6.22(bs，3H)，7.25-7.12(m，5H).
13C NMR(100MHz，DMSO)δ174.2，169.0，138.2，129.2，127.8，125.5，66.0，45.2，44.4，41.4，35.7，31.6.
步驟45-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺方法A 在裝有合適回流冷凝器和含有新活化3A分子篩(4-8目，97.2g)的索格利特(soxhlet)萃取器的氮?dú)舛栊曰姆磻?yīng)器中加入3-氨基-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮苯乙酸鹽(765mmol)和2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸苯基酰胺(450mmol)，加入THF(360mL)，反應(yīng)物加熱回流時(shí)，將所得溶液劇烈攪拌約24小時(shí)，在此期間產(chǎn)物開始沉淀。加入半飽和NaHCO3水溶液(100mL)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物并冷卻至約0℃。加入MtBE(100mL)，過(guò)濾收集所得固體物，用蒸餾水(100mL)和MtBE(2×100mL)洗滌，收集固體物并在≤50℃真空干燥，得白色固體的5-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(194g)，不經(jīng)進(jìn)一步純化將其用于后續(xù)步驟中。
m/z(APCI(m-1))538.2；(APCI(m+1)540.2；C33H34FN3O3理論值539.26方法B 在裝有合適回流冷凝器和含有新活化3A分子篩(4-8目，36g)的索格利特萃取器的氮?dú)舛栊曰姆磻?yīng)器中加入3-氨基-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮鹽酸鹽(170mmol)，加入苯乙酸鈉(170mmol)和2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸苯基酰胺(100mmol)。加入THF(150mL)，反應(yīng)物加熱攪拌回流約24小時(shí)將所得溶液劇烈攪拌，在此期間產(chǎn)物開始沉淀。緩慢加入NaHCO3水溶液(100mL)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物并冷卻至約為0℃。加入MtBE(100mL)，過(guò)濾收集所得固體物。用蒸餾水(15mL)和MtBE(2×15mL)洗滌黃色固體物，收集并在≤50℃真空干燥，得白色固體的5-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(42.1g)，不經(jīng)進(jìn)一步純化將其用于后續(xù)步驟中。
m/z(APCI(m-1))538.2；(APCI(m+1)540.2；C33H34FN3O3理論值539.26方法C 在裝有回流冷凝器、氮?dú)馊肟诤蜋C(jī)械攪拌器的氮?dú)舛栊曰姆磻?yīng)器中加入嗎啉(1.2mol)、氰基乙酸甲酯(1.0mol)和MtBE(52mL)。將所得均相溶液加熱至約55℃并在此溫度攪拌12～18小時(shí)。用約15分鐘的時(shí)間加入MtBE(33mL)，將溶液緩慢冷卻到50℃以下直至有明顯晶核形成。用1小時(shí)的時(shí)間加入另外的MtBE(66mL)，在此期間，將反應(yīng)液冷卻到接近室溫。加畢MtBE后，攪拌反應(yīng)液并使其冷卻至約0℃。過(guò)濾收集所得沉淀物，用另外的MtBE(40mL)洗滌濾餅。將粗品3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙腈溶于MeOH(2L)中并將其轉(zhuǎn)移到裝有5％Pt-C(55g；58％含水量)的氮?dú)舛栊曰膲毫Ψ磻?yīng)器中，以保持反應(yīng)物內(nèi)部溫度約25℃的速度加入HCl(12N，1.1mol)。吹入三次N2(50psi)使容器及其內(nèi)容物脫氣，然后吹入三次H2(50psi)將氣體轉(zhuǎn)換成氫氣，在約25℃和恒壓氫氣(50psi)下將反應(yīng)物劇烈攪拌約24小時(shí)，釋放H2并代之以N2。使反應(yīng)物通過(guò)過(guò)濾劑，然后用MeOH(500mL)洗滌。將反應(yīng)物濃縮至含MeOH的固體，該固體在IPA(100mL)中重新變成漿狀物。將漿狀物冷卻至0℃并過(guò)濾，用冷(0℃)IPA(75mL)洗滌濾餅并在MeOH(500mL)和MtBE(500mL)中使其重新變?yōu)闈{狀物。攪拌所得漿狀物并冷卻至-10℃，以保持反應(yīng)物內(nèi)部溫度≤-5℃的速度滴加25％(w/w)NaOMe的MeOH(1mol)溶液。過(guò)濾所得懸浮液得到游離堿的澄清溶液。真空除去溶劑，得粗制油狀物，將其溶于THF(450mL)并冷卻至約0℃。將此溶液轉(zhuǎn)移到裝有苯乙酸(1.0mol)和2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸苯基酰胺(590mmol)的氮?dú)舛栊曰姆磻?yīng)器中，該反應(yīng)器裝有合適回流冷凝器和含有新活化3A分子篩(4-8目，125g)的索格利特萃取器。在N2保護(hù)下回流約24小時(shí)將所得溶液劇烈攪拌，在此期間產(chǎn)物開始沉淀。緩慢加入半飽和NaHCO3水溶液(130mL)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物并冷卻至約0℃，加入MtBE(130mL)，過(guò)濾收集固體物，用蒸餾水(130mL)和MtBE(2×130mL)洗滌，收集并在≤50℃下真空干燥，得到白色固體的5-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-(3嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(223g)，不經(jīng)進(jìn)一步純化將其用于后續(xù)步驟中。
m/z(APCI(m-1))538.2；(APCI(m+1)540.2；C33H34FN3O3理論值539.26步驟57-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基-3，5-二氧代-庚酸乙酯方法A 在干燥的氮?dú)舛栊曰姆磻?yīng)器中加入氫化鈉(300mmol)，加入無(wú)水THF(150mL)，所得混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至約-20℃。以保持反應(yīng)物內(nèi)部溫度≤-10℃的速度加入乙酰乙酸乙酯(307mmol)，然后加入THF漂洗液(rinse)(30mL)，所得溶液在≤-10℃攪拌約45分鐘，將溫度降至約-18℃。以保持反應(yīng)物內(nèi)部溫度≤-4℃的速度加入10.0M正丁基鋰的己烷(300mmol)溶液，然后加入THF漂洗劑(30mL)，所得橙色溶液在≤-4℃攪拌約90分鐘，將溫度降至約-25℃。往二烯醇化物溶液中加入5-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(74mmol)，將所得漿液在約-23℃下攪拌20小時(shí)。以保持反應(yīng)物內(nèi)部溫度為≤-2℃的速度加入18％HCl(898mmol)水溶液和MtBE(20mL)的混合物終止反應(yīng)。用THF(30mL)沖洗反應(yīng)器和轉(zhuǎn)移系統(tǒng)并轉(zhuǎn)移到反應(yīng)混合物中。兩相溶液在攪拌下溫?zé)嶂良s20℃，將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分層，用水(33mL)和飽和NaCl水溶液(33mL)洗滌有機(jī)相，整個(gè)水相用MtBE(40mL)提取(back-extract)，合并兩個(gè)有機(jī)相，在保持內(nèi)部批(batch)溫度為≤6℃的條件下將其真空濃縮成粗制油狀物。往油狀物中再加入EtOH(24mL)并將所得混合物真空濃縮，往所得的油狀物中迅速加入EtOH(330mL)和水(33mL)，所得產(chǎn)品溶液在≤10℃放置約14小時(shí)。收集所得固體物，用冷20％EtOH水溶液(100mL)洗滌，真空干燥，得白色固體7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸乙酯(35.6g)，不經(jīng)進(jìn)一步純化將其用于隨后的步驟，或者，任選地，用IPA/H2O再沉淀該化合物。
HRMS m/z(ESI(m-1))581.2463；C35H35FN2O5理論值582.2530以步驟5方法A的類似方法，通過(guò)用適當(dāng)?shù)囊阴Ｒ宜狨セ蝓０反嬉阴Ｒ宜嵋阴?，得到下列化合?-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸叔丁基酯HRMS m/z(ESI(m-1))609.2772；APCI(m+1) 611.3；C37H39FN2O5理論值610.28437-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸異丙基酯m/z(DCI(m+1))597；C36H37FN2O5理論值596.277-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸甲酯m/z(DCI(m+1))569；C34H33FN2O5理論值568.247-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸嗎啉基酰胺HRMS m/z(ESI(m-1))622.2715；C37H38FN3O5理論值623.27957-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸-N，N-二甲基酰胺m/z(DCI(m+1))582；C35H36FN3O4理論值581.27方法B
7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；量?1-基]-3，5-二氧代-庚酸叔丁基酯 在氮?dú)舛栊曰姆磻?yīng)器中加入乙酰乙酸叔丁酯的鈉鹽(100mmol)，加入無(wú)水甲苯(71.5mL)和THF(8.2mL，101mmol)，所得溶液在正壓氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至約-10℃。以保持內(nèi)部反應(yīng)物溫度≤1℃的速度加入10M正丁基鋰(104mmol)的己烷溶液，加畢后將所得溶液繼續(xù)攪拌20～30分鐘，同時(shí)將溫度降至約-6℃。同時(shí)，把5-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(25mmol)加入另一個(gè)氮?dú)舛栊曰姆磻?yīng)器中，在室溫下加入無(wú)水THF(50mL)，將所得漿液冷卻至約-10℃并攪拌15～90分鐘。以保持內(nèi)部反應(yīng)物溫度約為-5℃的速度將二烯醇化物溶液加到嗎啉酰胺的漿液中，然后將漿液在約-5℃攪拌2小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間。在劇烈攪拌下以保持內(nèi)部反應(yīng)物溫度≤0℃的速度加入水(35mL)。以保持內(nèi)部反應(yīng)物溫度≤0℃的速度加入37％濃鹽酸(19.0mL，229mmol)，真空蒸餾兩相反應(yīng)混合物除去50％以上的有機(jī)溶劑，停止蒸餾并棄去下層水相，加入水(55mL)，繼續(xù)真空蒸餾至除去大部分有機(jī)溶劑[注優(yōu)選在開始真空蒸餾之前排出并更換水層]。依次加入IPA(100mL)和水(100mL)，將所得混合物攪拌≥6小時(shí)，使產(chǎn)物固化。過(guò)濾收集固體物，用預(yù)先混合的IPA-H2O(IPA∶H2O＝1∶1)洗滌濾餅。35℃真空干燥所得固體物，得白色固體的7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸叔丁酯(14.1g)，不經(jīng)進(jìn)一步純化將其用于隨后的步驟，或者，任選地，用甲苯再沉淀該化合物。
HRMS m/z(ESI(m-1)) 609.2772；APCI(m+1) 611.3；C37H39FN2O5理論值610.2843用步驟5方法B的類似方法，通過(guò)用適當(dāng)?shù)囊阴Ｒ宜狨セ蝓０返拟c鹽代替乙酰乙酸叔丁酯的鈉鹽，得到下列化合物
7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸乙酯HRMS m/z(ESI(m-1))581.2463；C35H35FN2O5理論值582.25307-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸異丙酯m/z(DCI(m+1))597；C36H37FN2O5理論值596.277-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸甲酯m/z(DCI(m+1))569；C34H33FN2O5理論值568.247-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸嗎啉基酰胺HRMS m/z(ESI(m-1))622.2715；C37H38FN3O5理論值623.27957-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸-N，N-二甲基酰胺m/z(DCI(m+1))582；C35H36FN3O4理論值581.27步驟6(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸甲酯方法A 在氮?dú)舛栊曰膲毫Ψ磻?yīng)器中加入7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸乙酯(100.0mmol)和MeOH(250mL)。所得漿液在攪拌下加熱至約55℃得均相溶液。吹入三次50psi壓力的氬氣使容器及其內(nèi)容物脫氣，在穩(wěn)定的氬氣流保護(hù)下加入1M HBr甲醇溶液(7.0mmol)和RuCl2(DMF)n[(R)-Cl-MeO-BIPHEP)]催化劑(0.5mmol)，給反應(yīng)器吹入另外50psi壓力的氬氣，然后3次吹入50psi壓力的氣體將氣體轉(zhuǎn)換為氫氣。在65℃和恒壓氫氣(50psi)下劇烈攪拌反應(yīng)物直至氫氣吸收停止。將反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，釋放氫氣壓力并代之以氮?dú)?。粗?5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸甲酯的MeOH溶液不經(jīng)純化用于隨后的步驟，或者，任選地，通過(guò)硅膠快速柱層析分離該化合物，用乙酸乙酯-庚烷混合液洗脫。
HPLC分析(YMC ODS AQ S5；1mL/分鐘；30℃；254nmCH3CN/H2O，60∶40(0-22分鐘)～100∶0(27-37分鐘)～60∶40)表明順式∶反式＝1∶1.5。
手性HPLC分析(Chiralcel OD-H柱；5％EtOH∶己烷；tR(3R，5R)＝23.1分鐘/tR(3R，5S)＝18.0分鐘/tR(3S，5S)＝24.8分鐘/tR(3S，5R)＝19.9分鐘)表明在C-5對(duì)映體過(guò)量≥98％，(R)構(gòu)型為主。
m/z(DCI(m+1))573；C34H37FN2O5理論值572.27在步驟6方法A的類似方法中，用適當(dāng)?shù)拇既軇┐鍹eOH，得到下列化合物，例如(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸乙酯m/z(DCI(m+1))587；C35H39FN2O5理論值586.28手性HPLC分析(Chiralcel OD-H柱；5％EtOH∶己烷；tR(3R，5R)＝17.6分鐘/tR(3R，5S)＝14.7分鐘/tR(3S，5S)＝20.9分鐘/tR(3S，5R)＝15.9分鐘)表明在C-5對(duì)映體過(guò)量≥98％，(R)構(gòu)型為主。
(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸異丙基酯m/z(DCI(m+1))601；C36H41FN2O5理論值600.30以步驟6方法A的類似方法，用溶解步驟5的適當(dāng)酯或酰胺的非親核/非配位(non-coordinating)溶劑(例如甲苯)代替MeOH，用乙酸代替HBr，可以避免酯交換，得下列化合物，例如(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸叔丁酯m/z(APCI(m+1))615.3；C37H43FN2O5理論值614.32(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸嗎啉基酰胺m/z(APCI(m-1+HCO2H))672.3；C37H42FN3O5理論值627.31(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸-N，N-二甲基酰胺m/z(APCI(m+1))586；C35H40FN3O4理論值585.30以步驟6方法A的類似方法，用不同的Ru(II)-手性二膦絡(luò)合物代替RnCl2(DMF)n[(R)-Cl-MeO-BIPHEP)]作為氫化催化劑，可以得到在C-5位有不同對(duì)映體過(guò)量的相同產(chǎn)物。例如，將7-[2-(4氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二氧代庚酸乙酯還原成(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸甲酯時(shí)，其結(jié)果如下手性HPLC分析表明使用RuCl2(DMF)n[(R)-(+)-BINAP]絡(luò)合物，得到在C-5有90％ee((R)構(gòu)型為主)的產(chǎn)物；手性HPLC分析表明使用RuCl2(DMF)n[(R)-(+)-pTol-BINAP]絡(luò)合物，得到在C-5有91％ee((R)構(gòu)型為主)的產(chǎn)物；手性HPLC分析表明使用RuCl2(DMF)n[9R)-(+)-C4-TunaPhos]絡(luò)合物，得到在C-5有93％ee((R)構(gòu)型為主)的產(chǎn)物；手性HPLC分析表明使用RuCL2(DMF)n[(R)-(+)-C2-TunaPhos]絡(luò)合物，得到在C-5有98％ee((R)構(gòu)型為主)的產(chǎn)物；手性HPLC分析表明使用RuCl2(DMF)n[(S)-(-)-MeO-BIPHEP]絡(luò)合物，得到在C-5有95％ee((S)構(gòu)型為主)的產(chǎn)物；手性HPLC分析表明使用RuCl2[(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP](NEt3)n絡(luò)合物，得到在C-5有≥98％ee((R)構(gòu)型為主)的產(chǎn)物；手性HPLC分析表明使用RuCl2[(R)-(+)-BINAP](NEt3)n絡(luò)合物，得到在C-5有91％ee((R)構(gòu)型為主)的產(chǎn)物；手性HPLC分析表明使用RuCl2[(R)-(+)-pTol-BINAP](NEt3)n絡(luò)合物，得到在C-5有91％ee((R)構(gòu)型為主)的產(chǎn)物；手性HPLC分析表明使用[Ru(TFA)2((R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP)]n絡(luò)合物，得到在C-5有≥98％ee((R)構(gòu)型為主)的產(chǎn)物；手性HPLC分析表明使用[Ru(TFA)2((R)-(+)-BINAP)]n絡(luò)合物，得到在C-5有90％ee((R)構(gòu)型為主)的產(chǎn)物。
方法B在氮?dú)舛栊曰膲毫Ψ磻?yīng)器中加入苯釕(II)氯化物二聚物(11mg)和(R)-(+)-C2-TunaPhos(26mg)。給反應(yīng)器施加N2壓力驅(qū)氣并通過(guò)注射器加入噴入(sparge)N2的MeOH(1.0mL)，所得混合物用N2充分驅(qū)氣并在25℃攪拌30分鐘。通過(guò)注射器往反應(yīng)器中加入7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸叔丁酯(0.5g)在噴入N2的MeOH(4.5mL)中溶液，在60℃和N2保護(hù)下將所得混合物攪拌30分鐘。在60℃和60psi的恒定H2壓力下將溶液攪拌22小時(shí)，反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度并在此溫度反復(fù)用N2驅(qū)氣。粗制(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸甲酯的MeOH溶液不經(jīng)純化用于隨后的步驟，或者，任選地，通過(guò)硅膠快速層析分離該化合物，用乙酸乙酯-庚烷混合液洗脫。
HPLC分析(YMC ODS AQ S5；1mL/分鐘；30℃；254nmCH3CN/H2O，60∶40(0-22分鐘)至100∶0(27-37分鐘)至60∶40)表明順式∶反式＝1∶1.4。
手性HPLC分析(Chiralcel OD-H柱；5％EtOH∶己烷；tR(3R，TR)＝23.1分鐘/tR(3R，5S)＝18.0分鐘/tR(3S，5S)＝24.8分鐘/tR(3S，5R)＝19.9分鐘)表明在C-5對(duì)映體過(guò)量≥97％，(R)構(gòu)型為主。
m/z(DCI(m+1))573；C34H37FN2O5理論值572.27步驟7(5-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-[2-((S)-6-氧代-3，6-二氫-2H-吡喃-2-基)-乙基-4-苯基-17-吡咯-3-甲酸苯基酰胺 在適當(dāng)?shù)牡獨(dú)舛栊曰姆磻?yīng)器中加入KOH(110.0mmol)和水(300mL)，快速攪拌此溶液并加入步驟6中的粗制(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸甲酯(約100mmol/＞98％ee)的MeOH(250mL)溶液。將所得混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至內(nèi)部溫度約為85℃，在此期間通過(guò)蒸餾除去MeOH。將所得反應(yīng)混合物冷卻到45℃并用MtBE(2×150mL)洗滌，分離棄去MtBE相。往45℃水相中加入甲苯(125mL)，然后緩慢加入6N HCl(20mL)。將兩相混合物攪拌10分鐘并分層，用另份甲苯(125mL)提取水相并棄去。合并有機(jī)相，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流，在此期間收集130mL溜出液并棄去，將所得溶液冷卻至約60℃，以保持內(nèi)部反應(yīng)物溫度為55～65℃的速度相繼加入NEt3(140mmol)、DMAP(2.0mmol)和Ac2O(70.0mmol)。所得溶液在60℃攪拌約1.5小時(shí)，將混合物冷卻至50℃，緩慢加入1N HCl(100mL)，將兩相混合物攪拌10分鐘，分層，棄去水相，再用另一份1N HCl(100mL)和水(100mL)洗滌有機(jī)相并保持溫度在45～55℃。用Bu2O(200mL)稀釋甲苯溶液，將所得溶液連續(xù)攪拌并緩慢冷卻至0℃。用過(guò)濾漏斗收集所得固體物，真空干燥，得白色到淺灰白色固體的5-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-[2-((S)-6-氧代-3，6-二氫-2H-吡喃-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(34.4g)，不經(jīng)純化將其用于隨后的步驟，或者，任選地，用IPA/H2O再沉淀該化合物。
m/z(DCI(m+1))523；C33H31FN2O3理論值522.23手性HPLC分析(Chiralpak AD柱；1mL/分鐘；30℃；254nm；10％IPA∶己烷；tR(R)＝18分鐘/tR(S)＝16分鐘)表明對(duì)映體過(guò)量＞98％，(R)構(gòu)型為主。
步驟85-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-2-基)-乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺方法A
在經(jīng)氬氣驅(qū)氣過(guò)的反應(yīng)器中加入5-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-[2-((S)-6-氧代-3，6-二氫-2H-吡喃-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(0.020mol/＞99％ee)和芐醇(52mL)。將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃，加入NaOH(0.040mol)。在-10℃攪拌19小時(shí)后，用37％HCl(0.042mol)終止反應(yīng)并用水(25mL)和甲苯(25mL)稀釋。將混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，棄去下層水相，上層有機(jī)相與20％Pd(OH)2/C(1.0g)和H2SO4(0.01摩爾)合并，50℃在50psi氫氣下氫化16小時(shí)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃并用硅藻土過(guò)濾，用熱甲苯(10mL)洗滌反應(yīng)器和催化劑濾餅，棄去下層水相，用HCl溫水溶液(0.16g 37％HCl，25mL熱水)洗滌上層有機(jī)相，在氬氣保護(hù)下加熱回流2.5小時(shí)，共沸除去水。將反應(yīng)混合物冷卻至65℃，加入5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-2-基)-乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺作為晶種。2小時(shí)后將反應(yīng)混合物緩慢冷卻至環(huán)境溫度，所得漿液冷卻至大約0℃，收集產(chǎn)品并用冷甲苯(25mL)洗滌，將所得固體物溶于熱甲苯(95mL)中，冷卻至65℃并保持2小時(shí)。將反應(yīng)混合物緩慢冷卻至環(huán)境溫度后進(jìn)一步冷卻至0℃，收集產(chǎn)品并用冷甲苯(25mL)洗滌，70℃真空干燥過(guò)夜，得白色固體的5-(4氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-2-基)-乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(8.4g)。
HPLC分析(YMC ODS AQ S5；1mL/分鐘；30℃；254nmCH3CN/H2O，60∶40(0-22分鐘)～100∶0(27-37分鐘)～60∶40)表明反式∶順式＞99∶1。
手性HPLC分析(Chiralcel OF；1mL/分鐘；60℃；254nm；20％IPA∶己烷；tR(3R，5R)＝26分鐘/tR(3R，5S)＝59分鐘/tR(3S，5S)＝33分鐘/tR(3S，5R)＝37分鐘)表明C-5對(duì)映體過(guò)量＞99％，(R)構(gòu)型為主。
m/z(DCI(m+1))541；C33H33FN2O4理論值540.24以步驟8方法A的類似方法，可以用取代芐醇衍生物(例如對(duì)甲氧基-芐醇)代替芐醇，得到相應(yīng)的化合物。
方法B
在經(jīng)氬氣驅(qū)氣過(guò)的反應(yīng)器中加入5-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-[2-((S)-6-氧代-3，6-二氫-2H-吡喃-2-基)-乙基]4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(19.1mmol/＞99％ee)和烯丙醇(50mL)。將反應(yīng)混合物冷卻至-5℃并加入LiOH(38.2mmol)，在-5℃攪拌1小時(shí)后用37％HCl(42mmol)和甲苯(125mL)終止反應(yīng)。混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度后將反應(yīng)物濃縮至體積約為75mL，再加入甲苯(50mL)，將反應(yīng)物蒸餾濃縮成粗制油狀物，該油狀物放置固化。將粗制殘留物溶于DME(340mL)，往此溶液中加入去離子水(20mL)、對(duì)甲苯磺酸(2.25g)和5％Pd/C(11g；50％含水量)。將所得混合物在N2保護(hù)下加熱至45℃并保持1.5小時(shí)，然后在環(huán)境溫度繼續(xù)保持16小時(shí)。將溶液過(guò)濾除去催化劑并真空除去溶劑，所得殘留物溶于甲苯(50mL)，加入水(75mL)和KOH(950mg)。將反應(yīng)混合物加熱至65℃，分層，在65℃下用甲苯(25mL)洗滌水相，合并甲苯層并棄去。往水相中依次加入甲苯(50mL)和6N HCl(3.8mL)。在65℃下將所得混合物劇烈攪拌5分鐘，分層，將甲苯層在氬氣保護(hù)下加熱回流2.5小時(shí)，共沸除去水。將反應(yīng)混合物冷卻至65℃，加入5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-2-基)-乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺作為晶種。2小時(shí)后將反應(yīng)混合物緩慢冷卻至環(huán)境溫度，所得漿液冷卻至大約0℃。收集產(chǎn)物并用冷甲苯(25mL)洗滌，將所得固體物溶于熱甲苯(95mL)，冷卻至65℃并保持2小時(shí)。將反應(yīng)混合物緩慢冷卻至環(huán)境溫度并進(jìn)一步冷卻至0℃，收集產(chǎn)物并用冷甲苯(25mL)洗滌，70℃真空干燥過(guò)夜，得白色固體的5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-2-基)-乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺。
HPLC分析(YMC ODS AQ S5；1mL/分鐘；30℃；254nmCH3CN/H2O，60∶40(0-22分鐘)～100∶0(27-37分鐘)～60∶40)表明順式∶反式＞99∶1。
手性HPLC分析(ChiralCel OF；1mL/分鐘；60℃；254nm；20％IPA∶己烷；tR(3R，5R)＝26分鐘/tR(3R，5S)＝59分鐘tR(3S，5S)＝33分鐘/tR(3S，5R)＝37分鐘)表明在C-5對(duì)映體過(guò)量＞99％，(R)構(gòu)型為主。
m/z(DCI(m+1))541；C33H33FN2O4理論值540.24以步驟8方法B的類似方法，可以用烯丙型醇衍生物(例如巴豆醇)代替烯丙醇，得到相應(yīng)的化合物。
方法C 操作A在氮?dú)舛栊曰姆磻?yīng)器中加入(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸叔丁酯(10.0mmol)、苯甲醛縮二甲醇(44.0mmol)、甲苯(40mL)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(1.0mmol)。將反應(yīng)物真空劇烈攪拌約20小時(shí)，或者攪拌至通過(guò)HPLC分析部分試樣確定反應(yīng)完全。溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至約-5℃，將1M KOtBu(9.0mmol)的THF溶液分三等分加入，間隔30～45分鐘。將所得溶液在0℃繼續(xù)攪拌12～14小時(shí)，緩慢加入1N HCl(10mL)終止反應(yīng)。將所得兩相混合物溫?zé)嶂良s15℃并轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，除去水相，用飽和NaCl水溶液(100mL)洗滌有機(jī)相并用無(wú)水MgSO4(25g)干燥，過(guò)濾，真空濃縮成粗制油狀物，不經(jīng)純化將其用于隨后的步驟，或者，任選地，用醚/己烷再沉淀該化合物。
m/z(APCI(m+1))703.4；C44H47FN2O5理論值702.35以步驟8方法C操作A的類似方法，用步驟6的適當(dāng)酯代替(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸叔丁酯，可得到下列化合物，例如((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-乙基}-2-苯基-[1，3]二噁烷-4-基)-乙酸甲酯((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-乙基}-2-苯基-[1，3]二噁烷-4-基)-乙酸乙酯((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-基]-乙基}-2-苯基-[1，3]二噁烷-4-基)-乙酸異丙基酯操作B在氮?dú)舛栊曰膲毫Ψ磻?yīng)器中加入操作A制得的((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-乙基}-2-苯基-[1，3]二噁烷-4-基)-乙酸叔丁酯(5.0g)、5％Pd/C(0.45g；50％含水量)、2N HCl的MeOH(1.9mL)溶液、甲苯(11mL)和MeOH(3.1mL)。通過(guò)兩輪部分排空和氮?dú)饧訅?分別為25mmHg和50psi)將容器及其內(nèi)容物脫氣，用三輪部分排空和氫氣加壓(分別為25mmHg和50psi)將氣體轉(zhuǎn)換成氫氣。在40℃和正壓H2(約50psi)下將反應(yīng)物劇烈攪拌約2.5小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，釋放氫氣并代之以氮?dú)狻⒎磻?yīng)物通過(guò)過(guò)濾劑除去催化劑，用MeOH(2×5mL)充分洗滌，往此溶液中加入KOH(0.6g)水溶液(25mL)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下劇烈攪拌反應(yīng)物并加熱至內(nèi)部反應(yīng)物溫度約為90℃，蒸餾除去MeOH。將兩相混合物冷卻至70℃，分離棄去上層甲苯層。在70℃下用另一份甲苯(10mL)洗滌水相，分離棄去有機(jī)洗液。往水相中加入甲苯(10mL)，然后緩慢加入2NHCI(5mL)，將兩相混合物攪拌10分鐘，分層，水相用另一份甲苯(10mL)提取然后棄去。合并有機(jī)相，在氬氣保護(hù)下用迪安-斯達(dá)克榻分水器將有機(jī)相加熱回流2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至65℃，加入5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-2-基)-乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺作為晶種。2小時(shí)后將反應(yīng)混合物緩慢冷卻至環(huán)境溫度，所得漿液冷卻至約0℃，收集產(chǎn)品并用冷甲苯(5mL)洗滌。將所得固體物溶于熱甲苯(20mL)，冷卻至65℃并保持2小時(shí)。將反應(yīng)化合物緩慢冷卻至環(huán)境溫度，然后冷卻至0℃。收集產(chǎn)品并用冷甲苯(5mL)洗滌，70℃真空干燥過(guò)夜，得白色固體的5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-2-基)-乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺。
m/z(DCI(m+1))541；C33H33FN2O4理論值540.24方法D 在氮?dú)舛栊曰膲毫Ψ磻?yīng)器中加入7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸乙酯(100.0mmol)和EtOH(250mL)。所得漿液在攪拌下加熱至約55℃，得均相溶液。通過(guò)三次吹入50psi壓力的氬氣使容器及其內(nèi)容物脫氣，在穩(wěn)定的氬氣流的保護(hù)下加入1MHBr(7.0mmol)的乙醇溶液和RuCl2([(R)-BINAP]NEt3催化劑(0.5mmol)，給反應(yīng)器吹入另外50psi壓力的氬氣，然后三次吹入50psi壓力的氣體將氣體轉(zhuǎn)換成氫氣，在65℃和恒壓氫氣(50psi)下劇烈攪拌反應(yīng)物直至H2吸入停止。將反應(yīng)物冷卻至約50℃，釋放氫氣壓力并代之以氮?dú)?。用甲?250mL)稀釋粗制(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸甲酯的EtOH溶液，往此溶液中加入苯甲醛(150mmol)和p-TsOH一水合物(5mmol)。將所得反應(yīng)化合物加熱至容器溫度為110℃，通過(guò)甲苯共沸物除去EtOH和水。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液冷卻至約-5℃，將1MKOtBu(90mmol)的THF溶液分成三等份加入，間隔30～45分鐘。將所得溶液在0℃繼續(xù)攪拌12～14小時(shí)，緩慢加入1N HCl(10mL)終止反應(yīng)。將所得兩相混合物溫?zé)嶂良s15℃并轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，除去水相，用飽和NaCl水溶液(25mL)洗滌有機(jī)相并用無(wú)水MgSO4(5g)干燥，過(guò)濾，真空濃縮成粗制油狀物，將其溶于MeOH(200mL)。將此溶液轉(zhuǎn)移到裝有5％Pd/C(5g；50％含水量)的氮?dú)舛栊曰膲毫Ψ磻?yīng)器中，加入濃HCl(2mL)，50℃在恒壓H2(50psi)下將反應(yīng)物攪拌約3小時(shí)。反應(yīng)化合物冷卻至環(huán)境溫度，用N2取代H2，過(guò)濾除去催化劑。將(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸甲酯的溶液轉(zhuǎn)移到裝有KOH(110.0mmol)和水(300mL)的氮?dú)舛栊曰姆磻?yīng)器中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將混合物加熱至內(nèi)部溫度約為85℃，在此期間通過(guò)蒸餾除去MeOH。將所得反應(yīng)化合物冷卻至45℃，用MtBE(2×150mL)洗滌。分離并棄去MtBE相，往45℃的水相中加入甲苯(125mL)，然后緩慢加入6N HCI(20mL)。將兩相化合物攪拌10分鐘，分層，水相用另一份甲苯(125mL)提取并棄去，合并有機(jī)相，在氬氣保護(hù)下用迪安-斯達(dá)克榻分水器加熱回流2.5小時(shí)。將反應(yīng)化合物冷卻至65℃，加入5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-2-基)-乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺作為晶種。2小時(shí)后將反應(yīng)混合物緩慢冷卻至環(huán)境溫度，所得漿液冷卻至約0℃，收集產(chǎn)品并用冷甲苯(100mL)洗滌，將所得固體物溶于熱甲苯(350mL)中，冷卻至65℃并保持2小時(shí)。將反應(yīng)混合物緩慢冷卻至環(huán)境溫度后進(jìn)一步冷卻至0℃，收集產(chǎn)品并用冷甲苯(100mL)洗滌，70℃真空干燥過(guò)夜，得白色固體的5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-2-基)-乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺。
m/z(DCI(m+1))541；C33H33FN2O4理論值540.24步驟9(R，R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鈣鹽 在經(jīng)氬氣驅(qū)氣過(guò)的反應(yīng)器中加入5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-2-基)-乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(14.8mmol)、MtBE(45mL)和MeOH(20mL)。加入NaOH(15.2mmol)的水(103mL)溶液，將所得混合物加熱至52℃。加熱約1小時(shí)后反應(yīng)化合物冷卻至34℃，分層，棄去上層有機(jī)相，下層水相在約33℃下用MtBE (33mL)洗滌。用MtBE(2mL)稀釋下層水相并在氬氣保護(hù)下加熱至52℃，用大約2小時(shí)加入Ca(OAc)2·H2O(7.5mmol)的溫水(44mL)溶液。在開始加入Ca(OAc)2后約5分鐘，反應(yīng)混合物用(R，R)-7-[2-(4氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲?；?吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鈣鹽(0.08mmol)在水(1.2mL)和甲醇(0.4mL)中的漿液作晶種。Ca(OAc)2加畢后，將反應(yīng)化合物在52℃加熱約15分鐘，然后冷卻至20℃。收集產(chǎn)物，依次用2∶1的甲醇(48mL)水溶液和水(49mL)洗滌，70℃真空干燥，得白色固體的(R，R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鈣鹽(8.7g)。該化合物的分析特征與現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道的值一致。
催化劑的制備實(shí)施例ARuCl2(DMF)n[(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP]絡(luò)合物在合適的反應(yīng)燒瓶中加入DMF(17.5mL)，通過(guò)兩輪部分排空和氮?dú)饧訅?分別為25mmHg和10psi)使容器及其內(nèi)容物脫氣，釋放過(guò)量的氮?dú)?，然后快速依次加入苯?II)氯化物二聚物(0.50mmol)和(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP(1.10mmol)。再次通過(guò)兩次部分排空和氮?dú)饧訅?分別為25mmHg和10psi)循環(huán)使容器及其內(nèi)容物脫氣，解除過(guò)量的氮?dú)鈮毫?，將反?yīng)器加熱至約100℃保持10分鐘。將所得溶液冷卻至≤50℃，真空除去溶劑，得銹棕色固體物RuCl2(DMF)n[(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP]，此粗制絡(luò)合物不經(jīng)純化或明確定性直接用于隨后的步驟，或者，任選地，可以在惰性氣體的保護(hù)下儲(chǔ)存以備今后使用。
以實(shí)施例A的類似方法，用適當(dāng)?shù)氖中远⑴潴w代替(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP，可以得到下列絡(luò)合物，例如RuCl2(DMF)n[(R)-(+)-BINAP]n絡(luò)合物RuCl2(DMF)n[(R)-(+)-pTol-BINAP]n絡(luò)合物RuCl2(DMF)n[(R)-(+)-C4-TunaPhos]n絡(luò)合物RuCl2(DMF)n[(R)-(+)-C2-TunaPhos]n絡(luò)合物RuCl2(DMF)n[(S)-(-)-MeO-BIPHEP]n絡(luò)合物實(shí)施例BRuCI2(R)-(+)-BINAPI(NEt3)n絡(luò)合物在氮?dú)舛栊曰膲毫Ψ磻?yīng)器中加入二氯-(1，5環(huán)辛二烯)-釕(II)二聚物(0.15mmol)和(R)-(+)-BINAP(0.32mmol)，依次加入甲苯(8.0mL)和三乙胺(4.5mmol)，通過(guò)兩輪部分排空和氮?dú)饧訅?分別為25mmHg和10psi)使容器及其內(nèi)容物脫氣，釋放過(guò)量的氮?dú)猓瑢⒎磻?yīng)器密封，加熱至約140℃并保持約4小時(shí)。將所得紅色澄清溶液冷卻至≤40℃并真空除去溶劑，得銹棕色固體物RuCl2[(R)-(+)-BINAP](NEt3)n絡(luò)合物，此粗制絡(luò)合物不經(jīng)純化或明確定性直接用于隨后的步驟，或者，任選地，可以在惰性氣體的保護(hù)下儲(chǔ)存以備今后使用。
以實(shí)施例B的類似方法，用適當(dāng)?shù)氖中远⑴潴w代替(R)-(+)-BINAP，可以得到下列絡(luò)合物，例如RuCl2[(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP](NEt3)n絡(luò)合物RuCl2[(R)-(+)-BINAP](NEt3)n絡(luò)合物RuCl2[(R)-(+)-pTol-BINAP](NEt3)n絡(luò)合物實(shí)施例CRu(TFA)2((R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP)]n絡(luò)合物在合適的反應(yīng)燒瓶中加入丙酮(50mL)，通過(guò)兩輪部分排空和氬氣加壓(分別為25mmHg和10psi)使容器及其內(nèi)容物脫氣，釋放過(guò)量的氮?dú)?，快速依次加?0.50mmol)和(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP(0.51mmol)，再次通過(guò)兩次部分排空和氬氣加壓(分別為25mmHg和10psi)循環(huán)使容器及其內(nèi)容物脫氣，解除過(guò)量的氬氣壓力，將溶液物在約30℃劇烈攪拌，用注射器加入三氟乙酸(1.2mmol)，將反應(yīng)合物繼續(xù)攪拌1小時(shí)，在小心避免O2接觸的條件下真空除去溶劑，得固體[Ru(TFA)2((R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP)]n絡(luò)合物，此粗制絡(luò)合物不經(jīng)純化或明確定性直接用于隨后的步驟，或者，任選地，可以在惰性氣體的保護(hù)下儲(chǔ)存以備今后使用。
以實(shí)施例C的類似方法，用適當(dāng)?shù)氖中远⑴潴w代替(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP，可以得到下列絡(luò)合物，例如[Ru(TFA)2((R)-(+)-MeO-BIPHEP)]n絡(luò)合物[Ru(TFA)2((R)-(+)-BINAP)]n絡(luò)合物[Ru(TFA)2((R))-(+)-pTol-BINAP)]n絡(luò)合物
權(quán)利要求
1.一種制備式(13)化合物的方法 其包括步驟(a)式(1)化合物 其中，R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，與式(2)化合物在溶劑中反應(yīng)R1-H(2)其中R1為-XR，其中X為O，S，或Se，或R1為 其中R2或R3獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4為C1-4-烷基，A為O、S或N，并且R如上所定義，得到式(3)化合物， 其中R1如上所定義；步驟(b)在催化劑和強(qiáng)酸的存在下，式(3)化合物與氫氣在溶劑中反應(yīng)，得式(4)化合物 其中Y為Cl、Br、TsO、MsO或HSO4，并且R1如上所定義；步驟(c)式(4)化合物與堿在溶劑中反應(yīng)，然后往其中加入式(5)化合物，R-CO2H (5)其中，R如上所定義，得式(6)化合物 其中R和R1如上所定義；步驟(d)式(6)化合物與式(7)化合物 在溶劑中反應(yīng)，脫水得式(8)化合物， 其中R1如上所定義；步驟(e)式(8)化合物與式(9)化合物 其中M為鈉、鋰、鉀、鋅、鎂、銅、鈣或鋁，并且R1如上所定義，在強(qiáng)堿的存在下在溶劑中反應(yīng)，得式(10)化合物 其中R1如上所定義；步驟(f)式(10)化合物與氫氣在催化劑和酸的存在下在溶劑中反應(yīng)，得式(11)化合物 其中R1如上所定義，或式(11a)化合物 步驟(g)式(11b)化合物 其中R1a為OH、XR，其中X為O，S，或Se，或R1a為 其中R2或R3獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4為C1-4-烷基，A為O、S或N，并且R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，在酸存在的條件下在溶劑中反應(yīng)，隨后與堿、酰化劑和?；呋瘎┰谌軇┲蟹磻?yīng)，得式(12)化合物； 以及步驟(h)式(12)化合物與HO-M在式(17)或(17b)的醇中反應(yīng)HOCH2-芳基(17)或HO-烯丙基(17b)其中M為鈉、鋰、鉀、鋅、鎂、銅、鈣或鋁；或與式(16)或(16b)化合物在溶劑中反應(yīng)，MΘOCH2-芳基(16)或MΘO-Allyl(16b)其中M如(17)或(17b)醇中所定義，其中式(16)或(16b)化合物與(17)或(17b)化合物中的芳基或烯丙基相同，然后在催化劑和酸的存在下加氫，得式(13)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(f)中的催化劑為RuCl2(DMF)n((R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP)。
3.一種制備式(8)化合物的方法 其中R1為-XR，其中X為O，S，或Se，或R1為 其中R2或R3獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4為C1-4-烷基，A為O、S或N，并且R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，所述方法包括式(4)化合物 其中Y為Cl、Br、TsO、MsO或HSO4，并且R1如上所定義，與式(20)化合物R-CO2ΘM(20)其中R如上所定義，并且M為鈉、鋰、鉀、鋅、鎂、銅、鈣或鋁，和化合物(7) 在溶劑中反應(yīng)，脫水得式(8)化合物。
4.一種制備化合物(13)的方法， 所述方法包括步驟(a)式(11)化合物 其中R1為-XR，其中X為O，S，或Se，或R1為 其中R2或R3獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4為C1-4-烷基，A為O、S或N，并且R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，與式(15)的縮醛 其中R5和R5a獨(dú)立地相同或不同，為甲基、乙基或-(CH2)n-，其中n為2～4的整數(shù)，R如上所定義，在酸存在下在溶劑中反應(yīng)，然后在堿存在下加入與上述縮醛對(duì)應(yīng)的醛，得式(14)化合物 其中R1和R如上所定義；步驟(b)式(14)化合物在酸存在下在溶劑中，或者任選在酸和催化劑的存在下在溶劑中與氫氣反應(yīng)，得式(13)化合物；和步驟(c)或者，式(11)或(11a)化合物 在酸的存在下在溶劑中反應(yīng)，得式(13)化合物。
5.一種制備式(11b)化合物的方法， 其中R1a為OH、-XR，其中X為O，S，或Se，或R1a為 其中R2或R3獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4為C1-4-烷基，A為O、S或N，并且R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，所述方法包括步驟(a)式(10)化合物 其中R1為XR或R1為 其中X，R，R2和R3如上所定義，與1摩爾氫氣在催化劑和酸存在下在溶劑中反應(yīng)，得式(18)和/或式(18a)化合物 和 其中R1如上所定義，以及步驟(b)式(18)或(18a)化合物與氫氣在催化劑和酸的存在下在溶劑中反應(yīng)，得式(11b)化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中步驟(a)或(b)中的催化劑為RuCl2(DMF)n((R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP)。
7.式(6)化合物 其中R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，R1為-XR，其中X為O，S，或Se，或R1為 其中R2或R3獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4為C1-4-烷基，A為O、S或N，并且R如上所定義。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R為PhCH2-或(CH3)3-C-，且R1為
9.式(8)化合物 其中R1為-XR，其中X為O，S，或Se，或R1為 其中R2或R3獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4為C1-4-烷基，A為O、S或N，并且R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R1為
11.式(10)化合物或其可藥用鹽 其中R1為-XR，其中X為O，S，或Se，或R1為 其中R2或R3獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4為C1-4-烷基，A為O、S或N，并且R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R1為-O-叔丁基、-O-異丙基、-O-乙基、-O-甲基、 或-NMe2。
13.式(12)化合物
14.式(18)化合物或其可藥用鹽 其中R1為-XR，其中X為O，S，或Se，或R1為 其中R2或R3獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4為C1-4-烷基，A為O、S或N，并且R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基。
15.式(18a)化合物或其可藥用鹽 其中R1為-XR，其中X為O，S，或Se，或R1為 其中R2或R3獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4為C1-4-烷基，A為O、S或N，并且R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備5－(4－氟苯基)－1－[2－((2R，4R)－4－羥基－6－氧代－四氫吡喃－2－基)－乙基]－2－異丙基－4－苯基－1H－吡咯－3－甲酸苯基酰胺的改進(jìn)合成方法，其中經(jīng)過(guò)八個(gè)或更少的步驟將氰基乙酸甲酯轉(zhuǎn)變成所需的產(chǎn)物，以及在該方法中使用的其它有價(jià)值的中間體。
文檔編號(hào)A61K31/4025GK1696129SQ20051000560
公開日2005年11月16日 申請(qǐng)日期2001年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月9日
發(fā)明者唐納德·E·巴特勒, 蘭德爾·L·德瓊, 賈德·D·尼爾森, 邁克爾·G·帕曼特, 蒂莫西·L·斯圖克 申請(qǐng)人:沃納-蘭伯特公司