專利名稱：利用褪黑激素治療局部缺血性中風(fēng)的方法
參考相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求于2003年1月31日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/443,918的權(quán)益。
背景技術(shù)：
中風(fēng)是一種心血管疾病，它影響向大腦提供血液的血管。中風(fēng)有四種主要類型兩種是由血塊或其他的顆粒所引起，另外兩種與出血有關(guān)。到目前為止，最常見的導(dǎo)致中風(fēng)的原因是由于血塊或顆粒堵塞動(dòng)脈所引起的腦血栓和腦栓塞。另外兩種是由破裂的血管所引起的大腦和蛛網(wǎng)膜下出血所導(dǎo)致。
中風(fēng)導(dǎo)致組織死亡，是造成死亡的第三大主要原因，也是在發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)使人喪失勞動(dòng)能力的主要原因。典型地，在伴隨神經(jīng)學(xué)上的或其他癥狀時(shí)，將部缺血性損傷，即由于缺氧，或由于向腦的某一區(qū)域的供血中斷診斷為中風(fēng)。在局部缺血性中風(fēng)中，可以觀察到顯示組織損傷確定區(qū)域的病灶性局部缺血，其常常被界限不明的區(qū)域所環(huán)繞，這些界限不明的區(qū)域隨時(shí)間的推移易于受到其它損傷。
除其它因素外，導(dǎo)致中風(fēng)的血液供給中斷可能是由于存在血塊、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈硬化斑塊(或其組分)等等。因而，對(duì)于中風(fēng)，優(yōu)選地，應(yīng)迅速地提供治療以避免不可逆的損害。所述的治療還應(yīng)該考慮到其致病原因，這是因?yàn)?，例如在出血所致的中風(fēng)中，施用藥劑以抑制血液凝集會(huì)導(dǎo)致由于促進(jìn)了出血而增加損傷的危險(xiǎn)。如果中風(fēng)是由存在或形成血塊所引起，那么治療即針對(duì)溶解或通過其他方法減少血塊。一些對(duì)局部缺血性中風(fēng)的治療包括在發(fā)病3小時(shí)內(nèi)利用組織纖溶酶原激活物靜脈內(nèi)溶解血栓，在發(fā)病3小時(shí)內(nèi)利用靜脈內(nèi)經(jīng)修飾的蝰蛇毒急性去纖維蛋白原酶解(defidrinogenation)，或在發(fā)病6小時(shí)內(nèi)利用尿激酶原(prourokinase)在動(dòng)脈內(nèi)溶解血栓。
急性的血栓溶解或去纖維蛋白原酶解在不足5％的中風(fēng)病人中是可行的，并且存在由癥狀性出血轉(zhuǎn)變成急性的梗塞的相當(dāng)大的風(fēng)險(xiǎn)。例如，靜脈內(nèi)血栓溶解具有十倍的由癥狀性出血轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙怨Ｈ娘L(fēng)險(xiǎn)，具有此種并發(fā)癥的病人存在60％的死亡率。然而靜脈內(nèi)血栓溶解是目前唯一被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的急性中風(fēng)治療方法。
盡管增強(qiáng)大腦組織對(duì)局部缺血/再灌注傷害的耐受度成為一個(gè)目標(biāo)，以補(bǔ)充或替代修復(fù)或促進(jìn)血流的試劑，但迄今為止，臨床試驗(yàn)仍未鑒定出安全有效的神經(jīng)保護(hù)劑(neuroprotectant)。從以下總結(jié)的各種臨床試驗(yàn)可知，不引起不能接受的不良副作用的有希望的神經(jīng)保護(hù)劑候選物幾乎不存在。
表針對(duì)局部缺血性中風(fēng)的神經(jīng)保護(hù)劑的臨床試驗(yàn)結(jié)果
NMDA-型谷氨酸受體拮抗體塞福太 競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA拮抗劑試驗(yàn)終止，副作用阿替加奈 非競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA拮抗劑 試驗(yàn)終止，副作用地佐環(huán)平 非競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA拮抗劑 試驗(yàn)終止，副作用(Dizoplcipine)右啡烷 非競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA拮抗劑 試驗(yàn)終止，副作用(Dextrorfan)Racemide 非競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA拮抗劑 計(jì)劃進(jìn)行三期
突觸前的谷氨酸釋放抑制劑
其他的離子通道抑制劑
血液稀釋劑(HEMODILUENT)DCL血紅蛋白 血液代用品 II期試驗(yàn)、副作用藥物 作用方式 結(jié)果抑制自由基的抗氧化劑替拉扎特 抑制脂質(zhì)過氧化作用 沒有效果依布硒谷胱甘肽過氧化物酶-樣作用沒有效果對(duì)抗最近損傷的藥物恩莫單抗 抗粘著抗體 沒有效果、副作用Hu23F2G 抗粘著抗體 沒有效果吡拉西坦 膜調(diào)節(jié)劑 沒有綜合的效力、新實(shí)驗(yàn)進(jìn)行中胞二磷膽堿抗氧化劑、促進(jìn)磷脂酰膽堿合 可能有益于中等大小成 的梗塞bFGF 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 試驗(yàn)停止、副作用目前還沒有可以在將病人送達(dá)醫(yī)院前向病人施用(即使是在親屬的幫助下)的神經(jīng)保護(hù)劑藥物。其理由包括靜脈負(fù)荷劑量的要求、副作用、狹窄的治療時(shí)窗，和對(duì)沒有中風(fēng)或患出血性中風(fēng)的病人可能出現(xiàn)的嚴(yán)重副作用。從而，用對(duì)抗血塊的試劑治療出血性中風(fēng)很可能使損傷嚴(yán)重地惡化。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明公開了對(duì)受試者突發(fā)的至少一種神經(jīng)缺損進(jìn)行及時(shí)治療的方法和系統(tǒng)。上述突發(fā)的神經(jīng)癥狀是可能的中風(fēng)，也稱作腦血管意外，的指示物。該方法包括在受試者突發(fā)上述的至少一種神經(jīng)缺損后立即對(duì)其施用有效量的褪黑激素，優(yōu)選地，在受試者突發(fā)上述的至少一種神經(jīng)缺損后的3小時(shí)內(nèi)施用。優(yōu)選地，有效量的褪黑激素是至少約200mg并且少于約1000mg，而對(duì)兒童和嬰兒所述有效量可能小于約200mg，對(duì)于大個(gè)子的成年人所述的有效量褪黑激素可能大于約1000mg。但在所有的情況下所述的有效量褪黑激素都不應(yīng)大于約1500mg。
所述的有效量褪黑激素可以通過多劑量遞送，優(yōu)選在突發(fā)神經(jīng)癥狀的3小時(shí)內(nèi)。所述的有效量褪黑激素可以與正在施用的阿斯匹林結(jié)合遞送以減少形成血塊的危險(xiǎn)，或者施用其它試劑通過減少血塊形成或溶解血塊以改善血流。一些影響血流的試劑實(shí)例包括，雌激素，eNOS誘導(dǎo)劑，L-精氨酸，斯特汀，阿斯匹林，組織血纖維蛋白溶酶原激活劑，經(jīng)修飾的蝰蛇蛇毒和尿激酶前體。此外，控制和調(diào)節(jié)血流的試劑和裝置也可與褪黑激素結(jié)合使用以治療中風(fēng)或中風(fēng)樣事件。
上述的方法和系統(tǒng)還包括相應(yīng)于在計(jì)算機(jī)輔助的X線斷層攝影術(shù)掃描，磁共振成像，和腦電圖記錄中的至少一種的輔助下檢測(cè)的神經(jīng)變化，施用有效量的褪黑激素。這種監(jiān)控對(duì)于斷定為中風(fēng)或中風(fēng)樣事件高危受試者是有益的，并且隨著技術(shù)的發(fā)展也逐漸成為經(jīng)濟(jì)上可接受的。
可以通過多種方法施用上述有效量的褪黑激素，這些方法包括以液體或固體形式的一種或多種口服遞送，以液體或粉末的形式通過飼喂管進(jìn)行腸道遞送，靜脈內(nèi)注射或灌輸，通過粘膜例如直腸或口腔粘膜吸收，以及通過經(jīng)皮貼片遞送。
發(fā)明詳述本發(fā)明公開了對(duì)受試者突發(fā)的至少一種神經(jīng)缺損進(jìn)行及時(shí)治療的方法和系統(tǒng)。上述突發(fā)的神經(jīng)癥狀是可能的中風(fēng)，也稱作腦血管意外，的指示。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在中風(fēng)后立即施用一種由松果體產(chǎn)生的天然物質(zhì)，褪黑激素可以使腦組織免受局部缺血相關(guān)的損傷，所述的褪黑激素經(jīng)廣泛使用已知是安全的。由于褪黑激素可以在較大的劑量范圍安全施用(經(jīng)試驗(yàn)高達(dá)至少50mg/kg)，因此即使是在懷疑中風(fēng)的情況下也可施用。
基于實(shí)驗(yàn)室的觀察結(jié)果，該方法包括在受試者突發(fā)上述的至少一種神經(jīng)缺損后立即對(duì)其施用有效量的褪黑激素，優(yōu)選地，在受試者突發(fā)上述的至少一種神經(jīng)缺損后的3小時(shí)內(nèi)施用。優(yōu)選地，有效量的褪黑激素是至少約200mg并且少于約1000mg，而對(duì)兒童和嬰兒所述有效量可能小于約200mg，對(duì)于大個(gè)子的成年人所述的有效量褪黑激素可能大于約1000mg。典型地，褪黑激素的量可以是約5mg/kg到約15mg/kg，但50mg/kg的褪黑激素也是有效的。但在幾乎所有的人受試者中所述的有效量褪黑激素都不應(yīng)大于每人約1500mg。
有效量的褪黑激素可以通過多種途徑遞送，優(yōu)選地，在突發(fā)神經(jīng)癥狀的約3小時(shí)內(nèi)施用。所述遞送的褪黑激素可與正在進(jìn)行的預(yù)防性施用的褪黑激素結(jié)合施用。所述有效量的褪黑激素可與正在施用的阿司匹林結(jié)合施用以減少血塊形成的危險(xiǎn)，或與其它試劑結(jié)合施用通過減少血塊形成或溶解血塊以改善血流。一些影響血流的試劑的實(shí)例包括，雌激素，eNOS誘導(dǎo)劑，L-精氨酸，斯特汀，阿斯匹林，組織血纖維蛋白溶酶原激活劑，經(jīng)修飾的蝰蛇蛇毒和尿激酶前體。此外，控制和調(diào)節(jié)血流的試劑和裝置也可與褪黑激素結(jié)合施用以治療中風(fēng)或中風(fēng)樣事件。
支持本發(fā)明所公開內(nèi)容的實(shí)驗(yàn)室觀察，包括利用大鼠所做的試驗(yàn)。在試驗(yàn)研究中，對(duì)照組動(dòng)物接受同樣的處理加之腹膜內(nèi)單獨(dú)注射載體(即，無褪黑激素)。還有有關(guān)褪黑激素有益機(jī)制以及其在體外防止局部缺血的其它試驗(yàn)信息。
例如，以約5到約15mg/kg的劑量單次通過腹膜內(nèi)(i.p.)注射褪黑激素進(jìn)行預(yù)處理，在約72小時(shí)顯著減少了40％的梗塞體積，且不影響成年Sprague-Dawley大鼠永久的和3-小時(shí)血管內(nèi)的大腦中動(dòng)脈閉塞(MCAO)中風(fēng)模型的系統(tǒng)血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)和區(qū)域性腦血流量。事實(shí)上，當(dāng)由3-小時(shí)血管內(nèi)MCAO在成年Sprague-Dawley大鼠中誘導(dǎo)突發(fā)局部缺血后1小時(shí)或更短時(shí)間內(nèi)開始單次注射5mg/kg的褪黑激素即可顯示出褪黑激素治療的有效性。在局部缺血第24和48小時(shí)的第二和第三劑量的加入，傾向于促進(jìn)梗塞體積的減小，但不能延長(zhǎng)對(duì)于局部缺血的治療時(shí)窗超過約3小時(shí)。顯然地，在高達(dá)約50mg/kg的劑量也沒有產(chǎn)生任何不良的影響的證據(jù)。與所觀察到的褪黑激素施用安全性相一致，在約4個(gè)月每日口服大量褪黑激素劑量約300mg顯示抑制婦女排卵但沒有明顯的副作用。
應(yīng)當(dāng)明確的是，盡管本申請(qǐng)上下文中描述了特定量的褪黑激素，但所公開的量并非意在提供褪黑激素有效量的上限或下限。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的各種變化也應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。而且，盡管此處所描述的機(jī)制代表了目前的觀點(diǎn)，并非意在是本發(fā)明限定在任何單獨(dú)基于褪黑激素，或褪黑激素與其它物質(zhì)，如抗凝血和抗炎癥因子或裝置相結(jié)合的保護(hù)機(jī)理的具體理論。其它感興趣的細(xì)節(jié)可參見下述參考文獻(xiàn)，這些文獻(xiàn)均全文引入作為參考。
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權(quán)利要求
1.一種治療受試者突發(fā)的至少一種神經(jīng)缺損的方法，該方法包括在受試者突發(fā)神經(jīng)缺損之后立即對(duì)其施用有效量的褪黑激素。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有效量的褪黑激素是至少約200mg。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有效量的褪黑激素是至多約1500mg。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中進(jìn)一步包括以多劑量遞送有效量的褪黑激素的步驟。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中有效量的褪黑激素是在突發(fā)神經(jīng)癥狀后約3小時(shí)以內(nèi)遞送的。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括在相應(yīng)于計(jì)算機(jī)輔助的X線斷層攝影術(shù)掃描，磁共振成像，和腦電圖記錄中的至少一種輔助檢測(cè)的神經(jīng)變化，施用有效量的褪黑激素。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括與預(yù)防性施用的褪黑激素結(jié)合施用有效量褪黑激素。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括與至少一種改善血流的試劑一起施用有效量的褪黑激素。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述改善血流的至少一種試劑，所述的試劑選自雌激素，eNOS誘導(dǎo)劑，L-精氨酸，斯特汀，阿斯匹林，組織血纖維蛋白溶酶原激活劑，經(jīng)修飾的蝰蛇蛇毒和尿激酶前體。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述改善血流的試劑與有效量的褪黑激素分別施用。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，有效量的褪黑激素由一種或多種選自下述的方法施用以液體或固體形式的口服遞送，以液體或固體的形式通過飼喂管進(jìn)行腸道遞送，靜脈內(nèi)注射或灌輸，通過粘膜例如直腸或口腔粘膜進(jìn)行吸收，以及通過經(jīng)皮貼片遞送。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療受試者突發(fā)的至少一種神經(jīng)缺損的方法。上述突發(fā)的神經(jīng)癥狀是可能的中風(fēng)，也稱作腦血管意外，的指示。該方法包括在受試者突發(fā)上述的至少一種神經(jīng)缺損后立即對(duì)其施用有效量的褪黑激素，優(yōu)選地，在受試者突發(fā)上述的至少一種神經(jīng)缺損后的3小時(shí)內(nèi)施用。優(yōu)選地，有效量的褪黑激素是至少約200mg并且少于約1000mg，而對(duì)兒童和嬰兒所述有效量小于約200mg，對(duì)于大個(gè)子的成年人所述的有效量褪黑激素可能大于約1000mg。但在所有的情況下所述的有效量褪黑激素都不應(yīng)大于約1500mg。
文檔編號(hào)A61K31/405GK1744893SQ200480003312
公開日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2004年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月31日
發(fā)明者張德輝, 彭樹勛 申請(qǐng)人:弗西蒂技術(shù)有限公司, 歐亞生物科技有限公司