專利名稱：用作ccr2受體拮抗劑的巰基咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有CCR2受體拮抗特性的巰基咪唑衍生物。此外本發(fā)明還涉及它們的制備方法和包含它們的藥物組合物。本發(fā)明還涉及上述化合物在制備用于預(yù)防或治療CCR2受體(特別是CCR2B受體)活化介導(dǎo)疾病的藥物中的用途。
EP 0,240,050公開了用于控制雜草的1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸衍生物。
US 3,354,173公開了作為催眠藥的咪唑羧酸酯。
US 4,182,624公開了在咪唑環(huán)上攜帶羧基官能團(tuán)的二苯甲基-咪唑衍生物。該化合物被描述為在農(nóng)業(yè)和園藝中對(duì)于植物保護(hù)和生長調(diào)節(jié)有利用價(jià)值。
EP0,000,373涉及了咪唑碳酸衍生物及其在植物保護(hù)中的應(yīng)用。
WO 01/17974和Organic Process Research and Development，2002，6(5)，674-676涉及了1取代5-(羥甲基)咪唑衍生物的合成。
WO 00/75135描述了異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶的聯(lián)芳抑制劑。
Arzneimittel-Forschung，1980，30(7)，1051-1056描述了具有潛在生物活性的咪唑衍生物。
US 4,762,850涉及作為多巴胺β-羥化酶抑制劑的2-巰基-1-(苯基烷基)-1H-咪唑-5-甲酸衍生物。
EP 294,973涉及作為多巴胺β-羥化酶抑制劑的1-芳烷基-5-(哌嗪甲基)-咪唑-2-硫醇。
DE 2,618,370涉及咪唑[5，1-c](1，4)-苯并氧雜氮雜庚因及其制備。
EP 146,228描述了用于制備有治療益處的苯乙基咪唑衍生物的取代2-巰基-咪唑。
WO 01/09127、WO 01/09124和WO 99/41248涉及作為法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的縮合雜環(huán)體系衍生物。
WO 00/01674涉及從芐胺、羥基酮和硫氰酸酯制備1-苯甲基咪唑。
WO 92/10182、WO 92/10186、WO 92/10188和EP 437，103涉及在血管緊縮素II受體拮抗劑的制備中作為中間體的咪唑衍生物。
J.Heterocyclic Chemistry，1982，19(3)，56 1-566涉及具有潛在生物活性的咪唑衍生物的合成。
WO 02/066458涉及用于治療免疫系統(tǒng)功能紊亂相關(guān)疾病的2-硫代-取代咪唑衍生物。
FR 1487326和FR 6751公開了作為鎮(zhèn)靜劑和止痛劑的咪唑衍生物。
WO 01/05430描述了1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰芐基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮的制備，作為藥物傳遞裝置中的緩釋模型藥物。
WO 99/40913提供了為單核細(xì)胞趨化蛋白-1抑制劑的取代吡咯，并且WO 01/51466涉及作為MCP-1受體拮抗劑的吲哚衍生物。
本發(fā)明化合物與現(xiàn)有技術(shù)的化合物不同，在于其結(jié)構(gòu)、表現(xiàn)藥物活性、藥理活性和/或藥理強(qiáng)度。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及下式化合物 及其N-氧化物、藥物可接受加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基或雜芳基；R2各自獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基；R3表示氫、氰基、任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、C(＝S)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b或C(＝O)-R8。
R4表示氫、氰基、任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、C(＝S)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b或C(＝O)-R8；或R3和R4共同形成式-C(＝O)-NH-NH-C(＝O)-的二價(jià)基團(tuán)；R6表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基；其中吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基可以被C1-4烷基任選取代；R7a和R7b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、芳基NH-、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷氧基、-NH-C(O)-H或羥基C1-6烷基；或者R7a和R7b與它們連接的氮共同形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基或被C1-6烷基取代的哌嗪基；R8表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基或芳基；R5表示氫或C1-6烷基；n為1、2、3、4或5；芳基表示苯基或被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單或二(C1-4烷基)氨基、苯氧基或硝基；雜芳基表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基，上述雜環(huán)各自被1或2個(gè)取代基任選取代，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或硝基；前提條件是R3或R4中至少一個(gè)不是氫；且如果R3表示C(＝O)-OH、C(＝O)-O-C1-6烷基或C(＝O)-O-C2-6烯基，則R4不是氫；且如果R3表示CH2OH并且R1和R5表示氫，則R4不是氫；且如果R3表示C(＝O)-NH-C1-4烷基-NH2并且R1和R5表示氫，則R4不是氫；且如果R3表示 且R1和R5表示氫，則R4不是氫。
本發(fā)明還涉及了用作藥物的上述定義式(I)化合物前提條件是R3或R4中至少一個(gè)不是氫；且如果R3表示C(＝O)-OH或C(＝O)-O-C1-6烷基，R1表示芳基且n為1，則R4不是氫；且如果R3表示C(＝O)-NH-C1-4烷基-NH2或C(＝O)-OH且R1和R5表示氫，則R4不是氫。
因此，本發(fā)明還涉及了用作藥物的化合物，其中該化合物為下式化合物
及其N-氧化物、藥物可接受加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基或雜芳基；R2各自獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基；R3表示氫、氰基、被羥基或C1-6烷氧基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、C(＝S)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b或C(＝O)-R8；R4表示氫、氰基、被羥基或C1-6烷氧基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、C(＝S)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b或C(＝O)-R8；或R3和R4共同形成式-C(＝O)-NH-NH-C(＝O)-的二價(jià)基團(tuán)；R6表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基；其中吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基可以被C1-4烷基任選取代；R7a和R7b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、芳基NH-、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷氧基、-NH-C(O)-H或羥基C1-6烷基；或
R7a和R7b與它們連接的氮共同形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或被C1-6烷基取代的哌嗪基；R8表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基或芳基；R5表示氫或C1-6烷基；n為1、2、3、4或5；芳基表示苯基或被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單或二(C1-4烷基)氨基、苯氧基或硝基；雜芳基表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基，上述雜環(huán)各自可被1或2個(gè)取代基任選取代，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或硝基；前提條件是R3或R4中至少一個(gè)不是氫；且如果R3表示C(＝O)-OH或C(＝O)-O-C1-6烷基，R1表示芳基且n為1，則R4不是氫；且如果R3表示C(＝O)-NH-C1-4烷基-NH2或C(＝O)-OH且R1和R5表示氫，則R4不是氫。
本發(fā)明的另一方面是上述定義的式(I)化合物在制備用于預(yù)防或治療CCR2受體活化介導(dǎo)疾病的藥物中的用途，特別是預(yù)防或治療炎性疾病。
因此，本發(fā)明還涉及化合物在制備預(yù)防或治療CCR2受體活性介導(dǎo)疾病的藥物中的用途，特別是預(yù)防或治療炎性疾病，其中所述化合物為式(I)化合物 及其N-氧化物、藥物可接受加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基或雜芳基；R2各自獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基；R3表示氫、氰基、被羥基或C1-6烷氧基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、C(＝S)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b或C(＝O)-R8；R4表示氫、氰基、被羥基或C1-6烷氧基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、C(＝S)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b或C(＝O)-R8；或R3和R4共同形成式-C(＝O)-NH-NH-C(＝O)-的二價(jià)基團(tuán)；R6表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基；其中吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基可以被C1-4烷基任選取代；R7a和R7b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、
芳基NH-、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷氧基、-NH-C(O)-H或羥基C1-6烷基；或R7a和R7b與它們連接的氮共同形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或被C1-6烷基取代的哌嗪基；R8表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基或芳基；R5表示氫或C1-6烷基；n為1、2、3、4或5；芳基表示苯基或被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單或二(C1-4烷基)氨基、苯氧基或硝基；雜芳基表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基，上述雜環(huán)各自可被1或2個(gè)取代基任選取代，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或硝基；前提條件是R3或R4中至少一個(gè)不是氫。
本文上下文中作為基團(tuán)或基團(tuán)部分使用的C1-4烷基定義為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基，丁基；作為基團(tuán)或是基團(tuán)部分的C1-6烷基定義為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如C1-4烷基定義的基團(tuán)、戊基、己基、2-甲基丁基等；C3-7環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚烯；C2-6烯基定義為具有2-6個(gè)碳原子、包含雙鍵的直鏈和支鏈烴基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-6炔基為具有2-6個(gè)碳原子、含有三鍵的直鏈或支鏈烴基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本文前面使用的術(shù)語(＝O)與碳原子相連時(shí)形成羰基部分，與硫原子相連時(shí)則形成亞砜部分，2個(gè)所述術(shù)語與同一硫原子相連時(shí)則形成砜基部分。
術(shù)語鹵素為氟、氯、溴和碘。本文上下文中作為基團(tuán)或基團(tuán)部分使用的多鹵代甲基定義為單或多鹵素取代的甲基，特別是攜帶一個(gè)或多個(gè)氟原子的甲基，例如，二氟代甲基或三氟代甲基；作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的多鹵代C1-6烷基定義為單或多鹵素取代的C1-6烷基，例如，多鹵代甲基中定義的1，1-二氟-乙基等。當(dāng)多鹵代甲基或多鹵代C1-6烷基定義中的烷基上連有一個(gè)以上鹵原子時(shí)，鹵原子可以相同或不同。
R1定義中的術(shù)語雜芳基包括雜環(huán)所有可能的異構(gòu)形式，如包括1H-吡咯基和2H-吡咯基的吡咯基。
如果不另外說明，本文上下文中提到的式(I)化合物的取代物定義中列出的芳基、雜芳基或雜環(huán)體系(參見例如R1和R6)可經(jīng)任何合適的環(huán)碳原子或雜原子連接于式(I)分子的剩余部分上。因此，例如，當(dāng)雜芳基是咪唑基時(shí)，其可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等。
當(dāng)任何變量(例如R7a、R7b)在任何成分中出現(xiàn)一次以上時(shí)，各定義是獨(dú)立的。
從取代基劃到環(huán)體系中的線表示鍵可以與連接到任何適合的環(huán)原子上。
對(duì)治療用途來說，式(I)化合物的鹽為其中抗衡離子為藥物可接受的鹽。然而，也可使用非藥物可接受的酸和堿的鹽，例如，在制備或純化藥物可接受化合物中的用途。所有的鹽，不論其是否藥物可接受，均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
上文提到的藥物可接受加成鹽包括由式(I)化合物可形成的治療活性無毒酸加成鹽形式。通過用適當(dāng)?shù)乃崽幚韷A形式容易得到后者，所述酸如無機(jī)酸，例如，氫鹵酸如氫氯酸，氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己氨磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。反之鹽形式可用堿處理轉(zhuǎn)化成游離堿形式。
包括酸性質(zhì)子的式(I)化合物通過用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)堿處理可以轉(zhuǎn)化為它們的治療活性無毒金屬或銨加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括如銨鹽；堿和堿土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等；有機(jī)堿的鹽，如伯、仲和叔脂肪族和芳胺，如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四個(gè)丁胺異構(gòu)體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環(huán)、吡啶、喹啉和異喹啉、二芐基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇、海巴胺(hydrabamine)的鹽，和氨基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽。反之鹽形式可通過用酸處理轉(zhuǎn)化成游離酸形式。
術(shù)語加成鹽也包括式(I)化合物可形成的水合物和溶劑加成形式。這種形式的實(shí)例例如為水合物、醇合物等。
上文所用的術(shù)語“季胺”定義為通過式(I)化合物的堿性氮與適當(dāng)?shù)募景坊瘎?如任選取代的烷基鹵、芳基鹵或芳烷基鹵，如碘化鉀、苯甲基碘)之間的反應(yīng)，式(I)化合物可形成的季銨鹽。也可采用具有優(yōu)良離去基團(tuán)的反應(yīng)物，如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和對(duì)甲苯磺酸烷基酯。季胺有帶正電的氮。藥物可接受抗衡離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。選擇的抗衡離子可用離子交換樹脂引入。
本化合物的N-氧化物形式包括其中一個(gè)或多個(gè)叔氮原子被氧化成所指的N-氧化物的式(I)化合物。
應(yīng)理解的是，某些式(I)化合物和其N-氧化物、加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式可包含一個(gè)或多個(gè)手性中心，以立體化學(xué)異構(gòu)形式存在。
上文所用的“立體化學(xué)異構(gòu)形式”定義為式(I)化合物及其N-氧化物、加成鹽、季胺或生理官能衍生物可能具有的所有立體異構(gòu)形式。除非另有所指或說明，化合物的化學(xué)名稱指所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，所述混合物包括所有基本分子結(jié)構(gòu)的非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體，以及式(I)及其N-氧化物、鹽、溶劑合物或季胺的大體純的各種異構(gòu)形式，即包含少于10％，優(yōu)選少于5％，特別是少于2％，最優(yōu)選少于1％的其它異構(gòu)體。因此，例如當(dāng)式(I)化合物指定為(E)時(shí)，意為該化合物基本沒有(Z)異構(gòu)體。
具體的說，立體中心可具有R-或S-構(gòu)型；二價(jià)環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可具有順-或反-構(gòu)型。含雙鍵的化合物在其雙鍵上可具有E(entgegen)或Z(zusammen)-立體化學(xué)。術(shù)語順、反、R、S、E和Z為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。
式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式顯然包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
對(duì)于某些式(I)化合物，其N-氧化物、鹽、溶劑合物、季胺及其制備中使用的中間體的絕對(duì)立體構(gòu)型并非由實(shí)驗(yàn)決定。在這種情況下最先被分離的立體異構(gòu)體命名為“A”，第二個(gè)命名為“B”，而不進(jìn)一步指出實(shí)際的立體構(gòu)型。然而，所述“A”和“B”立體異構(gòu)形式在“A”和“B”具有對(duì)映關(guān)系時(shí)可通過例如其旋光度明確鑒定。本領(lǐng)域技術(shù)人員可利用本領(lǐng)域已知方法來確定這種化合物的絕對(duì)構(gòu)形，如X-射線衍射。當(dāng)“A”和“B”為立體異構(gòu)混合物時(shí)，它們可進(jìn)一步分離，其各自的第一級(jí)分分別命名為“A1”和“B1”，第二級(jí)分為“A2”和“B2”，而不進(jìn)一步指出實(shí)際的立體化學(xué)構(gòu)型。
某些式(I)化合物也可以互變異構(gòu)形式存在。盡管這種形式?jīng)]有明確的表現(xiàn)在上面的式(I)中，但包含于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，式(I)包括 為 的互變異構(gòu)形式。因此，本發(fā)明化合物包括下式化合物 和 無論何時(shí)下文使用的術(shù)語“式(I)化合物”也包含其N-氧化物、鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式。特別重要的是立體化學(xué)純的式(I)化合物。
無論何時(shí)上下文使用，取代基可各自獨(dú)立選自多種定義的列表，例如R7a或R7b，包括化學(xué)可能的所有可能組合。
第一組目標(biāo)化合物由式(I)化合物組成，其中適用下列限制條件中的一條或多條a)R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；b)R3表示氫、氰基、羥基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b、C(＝O)-R8；c)R4表示氫、氰基、羥基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b、C(＝O)-R8；d)R7a和R7b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基、單或二(C1-4烷基)氨基、芳基NH-、氨基C1-6烷基或者單或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；或R7a和R7b與它們連接的氮共同形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基；且e)R5表示氫。
第二組目標(biāo)化合物由式(I)化合物組成，其中適用下列限制條件中的一條或多條
a)R2各自獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或多鹵代C1-6烷基；b)R3表示氫、氰基、被羥基取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、C(＝S)-NR7aR7b或C(＝O)-R8；c)R4表示氫、氰基、羥基或C1-6烷氧基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6或C(＝O)-NR7aR7b；d)R3和R4可共同形成式-C(＝O)-NH-NH-C(＝O)-的二價(jià)基團(tuán)；e)R6表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基；f)R7a和R7b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷氧基、-NH-C(O)-H或羥基C1-6烷基；或R7a和R7b與它們連接的氮共同形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或C1-6烷基取代的哌嗪基；g)R8表示C1-6烷基；且h)n為1、2或3。
第三組目標(biāo)化合物由式(I)化合物組成，其中適用下列限制條件中的一條或多條a)R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；b)R2各自獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或多鹵代C1-6烷基；c)R3表示氫、氰基、羥基取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b或C(＝O)-R8；d)R4表示氫、氰基、羥基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6或C(＝O)-NR7aR7b；e)R6表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基或者單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基；f)R7a和R7b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基；或R7a和R7b與它們連接的氮共同形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；g)R8表示C1-6烷基；h)n為1、2或3；且
i)R5為氫。
第四組目標(biāo)化合物由式(I)化合物組成，其中適用下列限制條件中的一條或多條a)R1表示C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基或雜芳基；b)R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或雜芳基；c)R2各自獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基氨基羰基、氨基、單或二(C1-4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基；d)R3表示氫、氰基、C1-6烷氧基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、C(＝S)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b或C(＝O)-R8；e)如果R4為氫則R3表示氰基、C1-6烷氧基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、C(＝S)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b或C(＝O)-R8；f)R3和R4各自獨(dú)立表示氫、氰基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、C(＝S)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b或C(＝O)-R8；g)如果R3表示C(＝O)-O-R6或C(＝O)-NR7aR7b則R1為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或雜芳基。
第五組目標(biāo)化合物由式(I)化合物組成，其中適用下列限制條件中的一條或多條a)R1表示氫、C1-6烷基、環(huán)丙基、環(huán)己基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、苯基或被兩個(gè)各自獨(dú)立選自鹵素的取代基取代的苯基；尤其是C1-6烷基；b)n為1、2和3；尤其是n為2并且上述兩個(gè)R2取代基在3和4位上；
c)R2各自獨(dú)立表示鹵素或多鹵代C1-6烷基，尤其是鹵素；d)R3表示氫、氰基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b或C(＝O)-R8；尤其是C(＝O)-O-R6；e)R4表示氫、氰基、羥基或C1-6烷氧基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6或C(＝O)-NR7aR7b；尤其是C(＝O)-O-R6；f)R3和R4共同形成式-C(＝O)-NH-NH-C(＝O)-的二價(jià)基團(tuán)；g)R6表示氫、C1-6烷基或羥基C1-6烷基；尤其是C1-6烷基；h)R7a表示氫或C1-6烷基；并且R7b表示氫、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基或羥基C1-6烷基；或R7a和R7b與它們連接的氮共同形成哌啶基；i)R8表示C1-6烷基；j)R5為氫。
第六組目標(biāo)化合物由式(I)化合物組成，其中適用下列限制條件中的一條或多條a)R1表示氫、C1-6烷基、環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基或被兩個(gè)各自獨(dú)立選自鹵素的取代基取代的苯基；尤其是C1-6烷基；b)n為1、2和3；尤其是n為2并且上述兩個(gè)R2取代基在3和4位上；c)R2各自獨(dú)立表示鹵素或多鹵代C1-6烷基，尤其是鹵素；d)R3表示氫、氰基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b或C(＝O)-R8；尤其是C(＝O)-O-R6；e)R4表示氫、氰基、羥基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6或C(＝O)-NR7aR7b；尤其是C(＝O)-O-R6；f)R6表示氫、C1-6烷基或羥基C1-6烷基；尤其是C1-6烷基；g)R7a表示氫或C1-6烷基；并且R7b表示氫、C1-6烷基或氨基；或R7a和R7b與它們連接的氮共同形成哌啶基；h)R8表示C1-6烷基；且i)R5為氫。
第七組目標(biāo)化合物由式(I)化合物組成，其中R3和R4均不為氫。
第八組目標(biāo)化合物由式(I)化合物組成，其中R4為氫并且R3不為氫；尤其是R3表示氰基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b或C(＝O)-R8。
第九組目標(biāo)化合物由式(I)化合物組成，其中R3為氫并且R4不為氫；尤其是R4為氰基、羥基或C1-6烷氧基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6或C(＝O)-NR7aR7b。
第十組目標(biāo)化合物由式(I)化合物組成，其中當(dāng)R4為氫時(shí)R3不為C(＝O)-O-R6。
第十一組目標(biāo)化合物由式(I)化合物組成，其中R3為氫。
一組優(yōu)選化合物由式(I)化合物組成，其中R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3表示氫、氰基、羥基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b、C(＝O)-R8；R4表示氫、氰基、羥基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b、C(＝O)-R8；R7a和R7b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、芳基NH-、氨基C1-6烷基或單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；或R7a和R7b與它們連接的氮共同形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基；R5表示氫。
另一組優(yōu)選化合物由式(I)化合物組成，其中R2各自獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或多鹵代C1-6烷基；R3表示氫、氰基、羥基取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、C(＝S)-NR7aR7b或C(＝O)-R8；R4表示氫、氰基、羥基或C1-6烷氧基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6或C(＝O)-NR7aR7b；R3和R4共同形成式-C(＝O)-NH-NH-C(＝O)-的二價(jià)基團(tuán)；R6表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基；R7a和R7b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷氧基、-NH-C(O)-H或羥基C1-6烷基；或R7a和R7b與它們連接的氮共同形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或C1-6烷基取代的哌嗪基；R8表示C1-6烷基；并且n為1、2或3。
另一組優(yōu)選化合物由式(I)化合物組成，其中R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R2各自獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或多鹵代C1-6烷基；R3表示氫、氰基、羥基取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b或C(＝O)-R8；R4表示氫、氰基、羥基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6或C(＝O)-NR7aR7b；R6表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基；R7a和R7b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基；或R7a和R7b與它們連接的氮共同形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；R8表示C1-6烷基；n為1、2或3；R5表示氫。
一組更優(yōu)選化合物由式(I)化合物組成，其中R1表示氫、C1-6烷基、環(huán)丙基、環(huán)己基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、苯基或被兩個(gè)各自獨(dú)立選自鹵素的取代基取代的苯基；n為1、2和3；R2各自獨(dú)立表示鹵素或多鹵代C1-6烷基；R3表示氫、氰基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b或C(＝O)-R8；R4表示氫、氰基、羥基或C1-6烷氧基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6或C(＝O)-NR7aR7b；R3和R4共同形成式-C(＝O)-NH-NH-C(＝O)-的二價(jià)基團(tuán)；R6表示氫、C1-6烷基或羥基C1-6烷基；R7a表示氫或C1-6烷基；R7b表示氫、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基或羥基C1-6烷基；或R7a和R7b與它們連接的氮共同形成哌啶基；R8表示C1-6烷基；R5表示氫。
一組更優(yōu)選化合物由式(I)化合物組成，其中R1表示氫、C1-6烷基、環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基或被兩個(gè)各自獨(dú)立選自鹵素的取代基取代的苯基；n為1、2和3；R3表示氫、氰基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b或C(＝O)-R8；R4表示氫、氰基、羥基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6或C(＝O)-NR7aR7b；R6表示氫、C1-6烷基或羥基C1-6烷基；R7a表示氫或C1-6烷基；并且R7b表示氫、C1-6烷基或氨基；或R7a和R7b與它們連接的氮共同形成哌啶基；R8表示C1-6烷基，R5表示氫。
一組還更優(yōu)選的化合物由式(I)化合物組成，其中R1表示C1-6烷基；n為2；R2各自獨(dú)立表示鹵素；R3表示C(＝O)-O-R6；R6表示C1-6烷基；R5表示氫。
最優(yōu)選化合物為化合物37、39和46。
通常，其中R3不為氫、所述R3表示為R3′且R4為氫、所述化合物表示為式(I-a)的式(I)化合物，可通過在適當(dāng)?shù)膲A例如NaOCH3或NaOC(CH3)3存在下將式(II)的中間體與HC(＝O)-O-CH3(甲酸甲酯)反應(yīng)，再在合適溶劑如四氫呋喃中用適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸(36％)等以及KSCN處理，來制備這種化合物。
當(dāng)從立體異構(gòu)純的式(II)中間體開始時(shí)，上述反應(yīng)可制備得到立體異構(gòu)純的式(I-a)化合物。
當(dāng)式(II)中間體中的R3′表示CN時(shí)，所述中間體表示為式(II-a)，上述反應(yīng)可得到式(I-a-1)和(I-a-2)的化合物，如下所示。
其中R3和R4都不為氫，所述R3和R4取代基表示為R3′和R4′，所述化合物表示為式(I-b)的式(I)化合物，可通過在適當(dāng)?shù)膲A例如NaOCH3或NaOC(CH3)3存在下，將式(II)中間體與式(III)中間體反應(yīng)，再在合適溶劑如四氫呋喃中用適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸(36％)等以及KSCN處理，來制備這種化合物。
上述反應(yīng)也可以用R4′-C(＝O)-Cl或R4′-C(＝O)-O-C(CH3)3代替式(III)的中間體來進(jìn)行。
當(dāng)式(II)和(III)的中間體中R3和R4表示C(＝O)-O-C1-6烷基時(shí)，所述中間體表示為式(II-b)和(III-b)，以上反應(yīng)可得到式(I-b-1)和(I-b-2)的化合物，如下所示。
其中R3為R3′、所述化合物表示為式(I-c)的式(I)化合物，也可通過在適當(dāng)?shù)乃崛琨}酸等存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤绱?例如乙醇)中，將式(IV)中間體與KSCN反應(yīng)來制備。
其中R3和R4各自為氰基、R5為氫、所述化合物表示為式(I-b-3)的式(I)化合物，也可通過在適當(dāng)?shù)膲A如N，N-二乙基乙二胺等存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹校瑢⑹?V)中間體與Cl-C(＝S)-Cl反應(yīng)來制備。
其中R3′表示C(＝O)-NR7aR7b、所述化合物表示為式(I-a-3)的式(I-a)化合物，可在適當(dāng)?shù)娜軇┤绫?、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中，將其中W1表示適當(dāng)離去基團(tuán)(如鹵素，例如氯等)的式(VI)中間體與式(VII)中間體如NH3(或乙酸銨鹽)、吡咯烷等反應(yīng)來制備。
其中R4′表示C(＝O)-NR7aR7b、所述化合物表示為式(I-b-4)的式(I-b-2)化合物，可在適當(dāng)?shù)娜軇┤绫?、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中，將式(XX)中間體與式(VII)中間體如NH3(或乙酸銨鹽)、吡咯烷等反應(yīng)來制備。
其中R3＇表示C(＝O)-O-R6′、其中R6表示C1-6烷基或羥基C1-6烷基、所述化合物表示為式(I-a-4)的式(I-a)化合物，可通過在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽?，將?VI)中間體與合適的式HO-R6′的醇反應(yīng)來制備。
其中R4′表示CH2-OH、所述化合物表示為式(I-b-5)的式(I-b-2)化合物，可通過在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽?，將?XX)中間體與適當(dāng)?shù)倪€原劑如NaBH4反應(yīng)來制備。
其中R3為氫且R4為C(＝O)-O-C1-6烷基、所述化合物表示為式(I-d)的式(I)化合物，可通過在相應(yīng)醇C1-6烷基-OH存在下，將其中W2為適當(dāng)離去基團(tuán)如C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C6H5-CH2-S-的式(VIII)中間體與作為醇鹽的堿(如NaOC1-6烷基)反應(yīng)來制備。
式(I)化合物還可通過根據(jù)本領(lǐng)域熟知的基團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)將式(I)化合物相互轉(zhuǎn)化來制得。
式(I)的化合物可按本領(lǐng)域熟知的方法將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式來轉(zhuǎn)化為相應(yīng)N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)通常通過將式(I)原料與合適有機(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)來進(jìn)行。合適無機(jī)過氧化物包括，例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物如過氧化鈉、過氧化鉀；合適有機(jī)過氧化物可包括過氧酸如過苯甲酸或鹵代過苯甲酸例如3-氯過苯甲酸、過氧鏈烷酸如過氧乙酸、烷基過氧化氫如叔丁基-過氧化氫。適當(dāng)?shù)娜軇┯?，例如水、低?jí)醇(如乙醇等)、烴(如甲苯)、酮(如2-丁酮)、鹵代烴(如二氯甲烷)以及這種溶劑的混合物。
其中R3′和/或R4′表示C(＝O)-O-C1-6烷基的式(I-a)、(I-b)或(I-d)化合物，可通過與適當(dāng)還原劑(如LiHBEt3)在適當(dāng)?shù)娜軇?如四氫呋喃)存在下反應(yīng)，被轉(zhuǎn)化其中R3′和/或R4′表示CH2-OH的式(I-a)、(I-b)或(I-d)化合物。
其中R3’和/或R4’表示C(＝O)-O-C1-6烷基的式(I-a)、(I-b)或(I-d)化合物可通過與適當(dāng)堿(如NaOH)在適當(dāng)溶劑(如H2O、四氫呋喃或合適的醇如甲醇等)存在下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為其中R3’和/或R4’為C(＝O)-OH的式(I-a)、(I-b)或(I-d)化合物。
其中R3’和/或R4’表示C(＝O)-O-C1-6烷基的式(I-a)、(I-b)或(I-d)化合物可通過與合適的式NHR7aR7b的堿在適當(dāng)溶劑(如H2O)中反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為其中R3’和/或R4’為C(＝O)-NR7aR7b的式(I-a)、(I-b)或(I-d)化合物。
其中R3’和/或R4’表示氰基或C(＝O)-O-C1-6烷基的式(I-a)、(I-b)或(I-d)化合物可通過與NH4OH反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為其中R3’和/或R4’表示氨基羰基的式(I-a)、(I-b)或(I-d)化合物。
其中R3’和/或R4’表示氰基的式(I-a)、(I-b)或(I-d)化合物可通過在適當(dāng)溶劑(如吡啶)中、N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺存在下與硫化氫反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為其中R3’和/或R4’表示C(＝S)NR7aR7b的式(I-a)、(I-b)或(I-d)化合物。
其中R3’和/或R4’表示C(＝O)-NR7aR7b的式(I-a)、(I-b)或(I-d)化合物可通過與氯代C1-6烷基-鎂在適當(dāng)溶劑(如四氫呋喃)中反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為其中R3’和/或R4’表示C(＝O)-C1-6烷基的式(I-a)、(I-b)或(I-d)化合物其中R3和/或R4表示C(＝O)-C1-6烷基的式(I-a)、(I-b)或(I-d)化合物可通過與適當(dāng)還原劑(如NaBH4)在適當(dāng)?shù)娜軇?如甲醇)存在下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為其中R3’和/或R4’表示羥基C1-6烷基的式(I-a)、(I-b)或(I-d)化合物。
其中R3’和/或R4’表示C(＝O)-O-C1-6烷基的式(I-b)化合物可通過與肼一水合物在適當(dāng)溶劑(如H2O)中反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為其中R3’和/或R4’共同形成式-C(＝O)-NH-NH-C(＝O)-二價(jià)基團(tuán)的式(I-b)化合物。
本發(fā)明中某些式(I)化合物和某些中間體可包含一個(gè)不對(duì)稱碳原子。所述化合物和中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)形式可利用本領(lǐng)域熟知的方法獲得。例如，非立體異構(gòu)體可用物理方法例如選擇性結(jié)晶或?qū)游黾夹g(shù)來分離，例如，逆流分布、液相色譜等方法?？赏ㄟ^先將外消旋混合物用適當(dāng)拆分試劑(如手性酸)轉(zhuǎn)化為非對(duì)映異構(gòu)的鹽或化合物的混合物；然后通過選擇性結(jié)晶或?qū)游黾夹g(shù)，例如液相色譜等方法物理分離非對(duì)映異構(gòu)的鹽或化合物的所述混合物；最后將所述分離后的非對(duì)映異構(gòu)的鹽或化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體，獲得對(duì)映異構(gòu)體。倘若中間反應(yīng)立體特異性進(jìn)行，純立體化學(xué)異構(gòu)形式也可從合適中間體和原料的純立體化學(xué)異構(gòu)形式獲得。
其它分離式(I)化合物和中間體的對(duì)映異構(gòu)體形式的方法包括液相色譜、尤其是利用手性固定相的液相色譜。
某些中間體和原料為熟知的化合物，并可獲得商品或根據(jù)本領(lǐng)域已知方法來制備。
可通過將式(IX)中間體與H-C(＝O)引入試劑(如甲酸或正丁酸)在適當(dāng)溶劑(例如二甲苯)存在下反應(yīng)，制備式(II)中間體。

當(dāng)由式(IX)的立體異構(gòu)純中間體起始時(shí)，以上反應(yīng)可得到式(II)的立體異構(gòu)純中間體。
式(IX)中間體可通過將式(X)中間體與其中W3為適當(dāng)離去基團(tuán)(例如鹵素如溴等)的式(XI)中間體在適當(dāng)堿(如N，N-二乙基乙胺或N，N-二異丙基乙胺)存在下、適當(dāng)溶劑中(如N，N-二甲基甲酰胺)反應(yīng)制備。
當(dāng)由式(X)的立體化學(xué)純中間體起始時(shí)，以上反應(yīng)可得到致式(IX)的立體化學(xué)純中間體。
其中R5表示氫、本文稱為式(X-a)的式(X)中間體可通過在適當(dāng)還原劑(如H2)、適當(dāng)催化劑(如朊內(nèi)鎳)、適當(dāng)催化劑毒物(如噻吩溶液)以及適當(dāng)溶劑(例如醇如甲醇)存在下、在適當(dāng)堿(如NH3)存在下還原式(XII)的中間體來制備?；蛘?，上述反應(yīng)也可在Zn和適當(dāng)酸(如乙酸)存在下進(jìn)行。
式(XII)的中間體可通過將式(XIII)的中間體與NH2-OH在適當(dāng)?shù)膲A(如NaOC(＝O)CH3)存在下、適當(dāng)?shù)娜軇?例如醇如甲醇)中反應(yīng)制備。
可代替上述方法的是，式(X)的中間體也可通過在適當(dāng)溶劑(如四氫呋喃和H2O)存在下由式(XIV)的疊氮衍生物與三苯基膦的反應(yīng)制得。
式(X)的中間體也可通過在H2、適當(dāng)催化劑(如Pt/C(5％))和適當(dāng)溶劑(例如醇如甲醇)存在下催化氫化由式(XIV)的中間體來制備。
式(XIV)的中間體可通過將式(XV)的中間體與磷酰疊氮二苯酯在2，3，4，6，7，8，9，10-八氫嘧啶并[1，2-α]氮雜庚因和適當(dāng)?shù)娜軇?如甲苯)存在下反應(yīng)制備。
其中R1為C1-6烷基且其中R5為氫、所述化合物表示為式(XV-a)的式(XV)中間體可通過將其中R1表示氫、所述中間體表示為式(XIII-a)的式(XIII)中間體與(C1-6烷基)2Zn、N，N′-1，2-環(huán)己烷二基二[1，1，1-三氟]甲磺酰胺、Ti(i-PrO)4和甲苯反應(yīng)制備。

式(IV)的中間體可通過將式(X)的中間體與其中W4表示適當(dāng)離去基團(tuán)(例如鹵素如氯等)的式(XVI)中間體在適當(dāng)堿(如N，N-二-乙基乙胺或N，N-二異丙基乙胺)和適當(dāng)溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃)存在下反應(yīng)制備。
式(V)的中間體可通過將式(XVII)的中間體在適當(dāng)還原劑如NaBH4和適當(dāng)溶劑(例如四氫呋喃和醇如乙醇)存在下反應(yīng)制備。
式(XVII)的中間體可通過將式(XIII)的中間體與2，3-二氨基-2-丁烯二腈在P2O5和適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙路磻?yīng)制備。
其中W1表示氯、所述中間體表示為式(VI-a)的式(VI)中間體可通過將其中R3′表示C(＝O)-OH、所述化合物表示為式(I-a-5)的式(I-a)化合物與SOCl2反應(yīng)制備。
其中W1表示氯、所述中間體表示為式(XX-a)的式(XX)中間體可通過將式(I-b-2)化合物與SOCl2反應(yīng)制備。
式(VIII)中間體可通過將式(XVIII)中間體與式(XIX)中間體在適當(dāng)?shù)娜軇?如甲苯)存在下反應(yīng)制備。
式(XVIII)中間體可通過將式(X)中間體與1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺反應(yīng)制備。

式(I)化合物顯示出CCR2受體拮抗特性。
該C-C趨化因子受體2(CCR2)及其配體單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1；在新趨化因子命名法中也稱作CCL2)被識(shí)別為涉及急性和慢性炎癥過程。
趨化因子(“趨化性細(xì)胞因子”的縮寫)是白細(xì)胞運(yùn)輸最重要的調(diào)節(jié)劑。通過相互作用于靶細(xì)胞上與異二聚G蛋白偶聯(lián)的七-跨膜-域受體，產(chǎn)生此生物作用。依據(jù)氨基端附近兩個(gè)保守半胱氨酸殘基(表示為C)之間的氨基酸(表示為X)的存在，趨化因子主要被分為2個(gè)家族(C-C或C-X-C家族)。通常，來自C-C家族的趨化因子吸引單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞。
一種通過CCR2受體發(fā)揮作用的趨化因子為上述MCP-1。因此，該CCR2受體也稱為趨化蛋白-1受體。MCP-2和MCP-3也可，至少是部分，通過該受體發(fā)揮作用。
人們認(rèn)識(shí)到CCR2受體和MCP-1在各種炎性疾病的病理生理學(xué)中起作用。因此，阻斷CCR2受體的CCR2受體拮抗劑具有用作藥物的潛力，來對(duì)抗炎性疾病如關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、肺纖維化、結(jié)節(jié)病、脈管炎、肝炎、腦部炎性疾病如阿爾茲海默癥、再狹窄、肺泡炎、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、葡萄膜炎。CCR2受體拮抗劑可用于治療自體免疫疾病如糖尿病或移植排斥、中風(fēng)、再灌注損傷、缺血和心肌梗死等。
本發(fā)明的化合物也可用于抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)進(jìn)入單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，因此在AIDS(獲得性免疫缺陷綜合癥)的治療中具有治療作用。
CCR2受體以兩種異構(gòu)型存在，即CCR2A和CCR2B受體。
由于其CCR2受體拮抗活性，尤其是其CCR2B受體拮抗活性，式(I)化合物、其N-氧化物、藥物可接受加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式可用于治療或預(yù)防CCR2受體、尤其是CCR2B受體活化介導(dǎo)的疾病和癥狀。涉及CCR2受體活化的疾病和癥狀包括關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、肺纖維化、結(jié)節(jié)病、脈管炎、肝炎、腦部炎性疾病如阿爾茲海默癥、再狹窄、肺泡炎、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、葡萄膜炎、自體免疫疾病(糖尿病、移植排斥)、中風(fēng)、再灌注損傷、缺血、心肌梗死等。具體的說，式(I)化合物可用于炎性疾病和自體免疫疾病的治療或預(yù)防，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、炎癥性腸病和慢性阻塞性肺病(COPD)。
考慮到上述藥理學(xué)性質(zhì)，式(I)化合物、其N-氧化物、藥物可接受加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式可用作藥物。具體的說，本發(fā)明化合物可用于制備治療或預(yù)防CCR2受體、尤其是CCR2B受體活化介導(dǎo)疾病的藥物。更具體的說，本發(fā)明的化合物可用于制備治療或預(yù)防炎性疾病，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、炎癥性腸病和慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物。
考慮到式(I)化合物的用途，提供了治療或預(yù)防溫血?jiǎng)游?包括人類)遭受CCR2受體尤其是CCR2B受體活化介導(dǎo)疾病的方法。所述方法包括給予溫血?jiǎng)游?包括人類)有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、藥物可接受加成鹽、季胺或可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式。
本發(fā)明式(I)化合物阻斷CCR2受體，抑制了MCP-1的正常機(jī)能。因此，本化合物也可描述為MCP-1抑制劑，因此可以用于預(yù)防或治療由MCP-1介導(dǎo)的疾病。
本發(fā)明還提供了預(yù)防或治療CCR2受體、尤其是CCR2B受體活化介導(dǎo)疾病的組合物。所述組合物包含治療有效量的式(I)化合物和藥物可接受載體或稀釋劑。
為了給藥，本發(fā)明的化合物被配制為各種藥物形式。合適組合物可指所有常用于系統(tǒng)性給藥的組合物。為制備本發(fā)明的藥物組合物，有效量的具體化合物、任選以加成鹽形式作為活性成分與藥物可接受的載體組合為緊密的混合物，該載體根據(jù)給藥所需的制劑形式可采用各種形式。這種藥物組合物期望是單劑量形式，尤其適合口服、直腸、經(jīng)皮或通過胃腸外注射給藥。例如，在制備口服給藥形式的組合物時(shí)，可使用任何常用的藥物介質(zhì)，例如對(duì)于口服液體制劑如懸浮劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑等為水、乙二醇、油、醇等；或者對(duì)于散劑、丸劑、膠囊劑和片劑為固體載體如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、滑潤劑、粘合劑、崩解劑等。由于易服用，片劑和膠囊劑表示最利于口服的劑量單位形式，在該情況中顯然使用固體藥物載體。對(duì)于胃腸外組合物，載體常包含無菌水，至少是大部分，但是也可包含其他成分，如助溶劑?？芍苽淇勺⑸淙芤海?，其中載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽和葡萄糖的混和溶液?？芍苽淇勺⑸鋺腋渲锌墒褂煤线m的液體載體、懸浮劑等。還包括固體形式的制劑，其在臨用前能轉(zhuǎn)化成液體形式制劑。在適合經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包含滲透促進(jìn)劑和/或適當(dāng)潤濕劑，任選與少量任何性質(zhì)的適當(dāng)添加劑組合，且該添加劑不對(duì)皮膚帶來明顯有害作用。所述添加劑可利于對(duì)皮膚給藥和/或有助于所需組合物的制備。這些組合物可以各種方式給藥，如透皮貼劑、噴滴劑(spot-on)、軟膏劑等。
本發(fā)明的化合物也可通過本領(lǐng)域用于吸入或吹入的制劑和方法，通過這種途徑給藥。因此，通常本發(fā)明的化合物可以以溶液、懸浮液或干粉形式給藥至肺中。任何開發(fā)為通過口或鼻腔吸入或吹入來傳遞溶液、懸浮液或干粉的系統(tǒng)都適合本發(fā)明化合物的給藥。
本發(fā)明的化合物也可以滴劑、尤其是滴眼劑形式局部給藥。所述滴眼劑可以為溶液或懸浮液形式。任何開發(fā)作為滴眼液來傳遞溶液或懸浮液的系統(tǒng)都適用于本發(fā)明化合物的給藥。
將前述藥物組合物配制為單位劑量形式特別有利，利于給藥和劑量的一致性。本文使用的單位劑量形式將適合的物理不連續(xù)單位稱為單位劑量，每個(gè)單位包含預(yù)定量的活性成分和所需藥物載體的組合，該活性成分計(jì)算為可產(chǎn)生所需療效。這種單位劑型的實(shí)例為片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、散劑包、糯米紙囊劑、栓劑、可注射溶液劑或懸浮劑等，以及其獨(dú)立倍數(shù)。
給藥的準(zhǔn)確劑量和頻率依賴于所使用的具體式(I)化合物、治療的具體疾病、治療疾病的嚴(yán)重程度、年齡、體重、性別、紊亂程度和該具體患者全面的身體狀況，以及該個(gè)體攝取的其他藥物，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。此外，顯然所述有效每日用量可根據(jù)治療主體的反應(yīng)和/或處方本發(fā)明化合物的醫(yī)師的評(píng)估減少或增加。
式(I)化合物也可與其他常規(guī)抗炎或免疫抑制藥聯(lián)合使用，例如類固醇、環(huán)加氧酶-2抑制劑、非甾體抗炎藥、TNF-α抗體，例如乙酰水楊酸、丁苯羥酸、雙氯芬酸鉀、舒林酸、雙氯芬酸鈉、酮咯酸氨丁三醇、托美丁、布洛芬、萘普生、萘普生鈉片、噻洛芬酸、氟比洛芬、甲芬那酸、尼氟酸、甲氯芬那酸、吲哚美辛、丙谷美辛、酮洛芬、萘丁美酮、對(duì)乙酰氨基酚、吡羅昔康、替諾昔康、尼美舒利、fenylbutazon、曲馬多、丙酸倍氯米松、倍他米松、倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼松龍、潑尼松龍、潑尼松、曲安西龍、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、英夫利昔單抗、來氟米特、依那西普、CPH 82、甲氨蝶呤、柳胺磺吡啶、抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白、抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、他克莫司物質(zhì)、子囊霉素、雷帕霉素、莫羅單抗-CD3等。
因此，本發(fā)明也涉及式(I)化合物與其它抗炎或免疫抑制劑的組合。所述組合可用做藥物。本發(fā)明也涉及包含(a)式(I)化合物以及(b)其它抗炎或免疫抑制化合物的產(chǎn)品，作為組合制劑同時(shí)、單獨(dú)或依次用于治療CCR2受體、尤其是CCR2B受體活化介導(dǎo)的疾病。這種產(chǎn)品中不同的藥物可與藥物可接受載體組合在單一制劑中。或者，這種產(chǎn)品可包含，例如，藥盒包括裝有含式(I)化合物的適當(dāng)組合物的容器，以及裝有含其它抗炎或免疫抑制化合物的組合物的容器。這種產(chǎn)品有利于醫(yī)師基于對(duì)待治療患者的診斷來選擇每種組分的合適量及其給藥順序和時(shí)間。
下列實(shí)施例將舉例說明本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)部分下文中，“DIPE”定義為二異丙基醚，“DMA”定義為N，N-二甲基乙酰胺，“DMF”定義為N，N-二甲基甲酰胺，“THF”定義為四氫呋喃，“SOCl2”指亞硫酰氯，“EtOH”指乙醇，“EtOAc”指乙酸乙酯，“Et2O”指二乙醚，“Ti(iPrO)4”指四(異丙氧基)鈦，“P(Ph)3”指三苯基膦，“Et3N”指三乙胺。
A.中間體的制備實(shí)施例A1a.中間體1的制備 甲醇(200ml)中的1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酮(0.0441mol)在冰浴上攪拌。加入NaOAc(0.0883mol)，再加入鹽酸羥胺(0.0574mol)。0℃下攪拌反應(yīng)混合物90分鐘，室溫下攪拌18小時(shí)。蒸干溶劑，殘留物在CH2Cl2中攪拌后用10％的NaHCO3水溶液洗滌。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑，然后用甲苯(2x)共同蒸干。產(chǎn)出中間體1。
b.中間體2的制備 14℃時(shí)，在噻吩溶液(1ml)存在下，中間體1(0.044mol)在CH3OH/NH3(7N)(250ml)溶液中以阮內(nèi)鎳為催化劑(催化量)氫化。吸收H2(2當(dāng)量，氣體)后，過濾催化劑并用CH3OH洗滌。蒸干濾液，然后用甲苯共同蒸干2次。將殘留物溶解于2-丙醇(75ml)中，用HCl/2-丙醇(25ml，6N)將其轉(zhuǎn)化為氫氯酸鹽(1∶1)。蒸干溶劑，將沉淀物(鹽)在DIPE(100ml)中攪拌，過濾，洗滌，然后干燥(真空，50℃)。產(chǎn)量9.67g中間產(chǎn)物2(85.3％)。
c.中間體3的制備 在N2流下攪拌中間體2(0.373mol)和2-溴乙酸甲酯(0.045mol)的DMF(p.a.已在分子篩中干燥)溶液(100ml)，然后加入Et3N(0.112mol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。再加入2-溴乙酸甲酯(1.25ml)將混合物在室溫下攪拌68小時(shí)。濾出所得沉淀并用DMF洗滌。過濾沉淀物/DMF混合物并用Et2O(600ml)處理，再用H2O洗滌(3次300ml)。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑，然后用甲苯(2x)共同蒸干。產(chǎn)量10.94g中間體3。
d.中間體4的制備 中間體3(0.0372mol)的甲酸(3.75ml)溶液和p.a.二甲苯(110ml)攪拌并回流6小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用2次H2O、飽和NaHCO3溶液以及鹽水洗滌。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。產(chǎn)量11.3g中間體4。
實(shí)施例A2a.中間體5的制備 室溫下環(huán)丙基(3，4-二氯苯基)甲酮肟(0.16mol)和鋅(75g)在乙酸(750ml)中的混合物攪拌18小時(shí)，然后經(jīng)celite過濾并蒸干濾液。殘留物在H2O中攪拌溶解，然后溶液用Na2CO3處理并用CH2Cl2提取。分離有機(jī)相，干燥，過濾并蒸干溶劑。將殘留物溶解于2-丙醇并用HCl/2-丙醇將其轉(zhuǎn)化為氫氯酸鹽(1∶1)。濾除沉淀物，用DIPE洗滌后干燥。產(chǎn)量26.8g中間體5。
b.中間體6和7的制備。
中間體6中間體7室溫下(3，4-二氯苯基)苯基甲酮肟(0.132mol)和鋅(70g)在乙酸(700ml)中的混合物攪拌18小時(shí)，然后反應(yīng)混合物經(jīng)decalite過濾后(除去鋅)蒸干濾液。將殘留物溶解于H2O(±150ml)轉(zhuǎn)化為乙酸鹽(1∶1)。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量31g中間體6。用Na2CO3處理濾液并用CH2Cl2提取。分離有機(jī)相，干燥，過濾并蒸干溶劑。將殘留物溶解于2-丙醇并用HCl/2-丙醇將其轉(zhuǎn)化為氫氯酸鹽(1∶1)。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量5g中間體7。
實(shí)施例A3中間體8的制備 室溫下3，4-二氯-α-乙基苯甲胺(0.0098mol)和2-氯-3-氧代-丁酸甲酯(0.0166mol)的在Et3N(5ml)中的混合物在DMF(50ml)中攪拌18小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物倒入H2O(200ml)中，用二乙醚(150ml)提取。用H2O(200ml)洗滌醚相3次，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。產(chǎn)出中間體8。
實(shí)施例A4a.中間體9的制備 N，N′-1，2-環(huán)己烷二基二[1，1，1-三氟甲磺酰氨](1R-反式)(0.189g)和Ti(iPrO)4(0.030mol)在甲苯中的混合物進(jìn)行脫氣、置于氬氣流下，然后在40℃下攪拌20分鐘。將混合物冷卻至-78℃后滴加Et2Zn(0.03mol)。20分鐘后，滴加甲苯中的3，4-二氯苯甲醛(0.0250mol)，同時(shí)使反應(yīng)混合物升溫至0℃。室溫下攪拌該混合物過夜，然后用2NHCl猝滅。用CH2Cl2對(duì)此混合物提取。洗滌分離后的有機(jī)相，干燥，過濾并蒸干溶劑。產(chǎn)量5.1g中間產(chǎn)物9(S-異構(gòu)體)。
b.中間體10的制備 0℃下攪拌中間體9(0.025mol)和磷酰疊氮二苯酯(0.030mol)在甲苯中的混合物(50ml)。加入2，3，4，6，7，8，9，10-八氫嘧啶并[1，2-α]氮雜庚因(0.030mol)，0℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。用水和甲苯稀釋反應(yīng)混合物。分離有機(jī)相，用水洗滌一次，用5％的鹽酸洗滌一次，蒸干溶劑。產(chǎn)出中間體10(R-異構(gòu)體)。
c.中間體11的制備 室溫下中間體10(0.025mol)、P(Ph)3(0.027mol)在THF(70ml)和水中的混合物攪拌過夜。蒸干溶劑。用10％的鹽酸處理殘留物。用DIPE洗滌酸相，然后堿化，再用CH2Cl2進(jìn)行提取。干燥分離后的有機(jī)相，過濾并蒸干溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑。產(chǎn)量1.1g中間體11(R-異構(gòu)體)。
d.中間體12的制備 冰浴條件下攪拌中間體11(0.0116mol)的Et3N(0.013mol)和p.a.DMF溶液(20ml)。滴加氯乙腈(0.0128mol)的p.a.DMF溶液(2.5ml)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物6小時(shí)。再在68小時(shí)內(nèi)加三份氯乙腈直到反應(yīng)完全。濾出沉淀物。將濾液倒入Et2O(200ml)，并用H2O/NaHCO3(10％；100ml)和H2O(2x)洗滌。干燥(MgSO4)分離后的有機(jī)相，過濾并蒸干溶劑，用甲苯共同蒸干。剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH 99∶1)。收集所需級(jí)分并蒸干溶劑，用甲苯共同蒸干。產(chǎn)量2.3g中間體12(81.6％)。
e.中間體13的制備 中間體12(0.0946mol)和甲酸正丁酯(15ml)攪拌并回流4天。蒸干濾液，然后用甲苯共同蒸干。產(chǎn)量2.68g中間體13。
實(shí)施例A5中間體14的制備 用SOCl2(20ml)對(duì)化合物22(根據(jù)B14制備)(0.0107mol)進(jìn)行處理，并在60℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。蒸干多余的SOCl2，然后用甲苯(2×30ml)對(duì)殘留物共同蒸干2次。產(chǎn)出中間體14。
實(shí)施例A6a.中間體15的制備 N2氣氛下，1-(3，4-二氯苯基)乙酮(0.0278mol)和2，3-二氨基-2-丁烯二腈(0.0278mol)的混合物在EtOH(75ml)中攪拌，然后分次加入P2O5(磷酐)(0.0106mol)，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)后靜置過夜。濾出所得沉淀，用EtOH、DIPE和H2O洗滌，然后干燥。產(chǎn)量2.85g中間體15(36.7％)
b.中間體16的制備 將NaBH4(0.013mol)分次加入中間體15(0.01mol)的CH3OH(30ml)和p.a.THF(40ml)的溶液中，然后攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。用H2O(275ml)稀釋混合物并用CH2Cl2提取。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。將殘留物在CH2Cl2/CH3OH(99.5/0.5)中攪拌，然后濾出沉淀，用CH2Cl2、DIPE洗滌后干燥(真空，45℃)。
產(chǎn)量0.86g中間體16。
實(shí)施例A7a.中間體17的制備 將3，4-二氯-α-乙基苯甲胺(0.04mol)與1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(80ml)的混合物攪拌回流3小時(shí)，然后蒸干溶劑并用甲苯共同蒸干2次。產(chǎn)量中間體17。
b.中間體18的制備 60℃時(shí)中間體17(0.035mol)和2-[(苯甲基)硫基]-5(4H)-噻唑酮(0.035mol)的甲苯溶液p.a.(200ml)攪拌2.5小時(shí)后，室溫下攪拌過夜，再于60℃下攪拌2小時(shí)。蒸干溶劑后將殘留物經(jīng)硅膠(洗脫液CH2Cl2/己烷50/50)過濾純化。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑，然后用CH3OH共同蒸干。產(chǎn)量5.9g中間體18。
實(shí)施例A8a.中間體19的制備 室溫下將中間體11(根據(jù)A4.c制備)(0.0054mol)、溴-乙酸甲酯(0.0055mol)和Et3N(0.006mol)在DMF(q.s.)中的混合物攪拌過夜，然后倒入水中。用CH2Cl2對(duì)此混合物提取。干燥分離后的有機(jī)相，過濾并蒸干溶劑。產(chǎn)量1.3g中間體19(R-異構(gòu)體)。
b.中間體20的制備 將中間體19(0.0054mol)在甲酸(3ml)和二甲苯(50ml)中的混合物攪拌并回流20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用水洗滌，干燥，過濾并蒸干溶劑。產(chǎn)量1.3g中間體20(R-異構(gòu)體)。
實(shí)施例A9a.中間體21的制備 將Na2CO3(0.52mol的一部分)的水溶液(150ml)加入攪拌的1-(3，4-二氯苯基)-1-丙酮(0.345mol)在乙醇p.a.(150ml)中的混合物，然后在劇烈攪拌的同時(shí)分次加入Na2CO3的剩余部分和鹽酸羥胺(0.345mol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流溫度并再加入水(75ml)(提高無機(jī)物的溶解度)，然后攪拌所得混合物并回流6小時(shí)。再加入鹽酸羥胺(2.4g)并將混合物再回流18小時(shí)。再加入鹽酸羥胺(3g)；將反應(yīng)混合物回流24小時(shí)并在室溫下攪拌2天。濾出固體，用乙醇/水(1/1)洗滌并在56℃干燥(真空，空氣流)。產(chǎn)量71.8g(95.4％)中間體21。
b.中間體22的制備 14℃時(shí)，在噻吩溶液(6ml)存在下，中間體21(0.3mol)在CH3OH/NH37N(500ml)中的混合物以阮內(nèi)鎳為催化劑進(jìn)行氫化。吸收H2(2當(dāng)量)后，濾出催化劑并蒸干溶劑，然后用甲苯共同蒸干2次。將殘留物在沸騰的2-丙醇(250ml)中攪拌并趁熱過濾混合物。使濾液降至室溫，在劇烈攪拌的同時(shí)緩慢加入HCl/2-丙醇(6N，150ml)。蒸干溶劑，將殘留物在DIPE中攪拌，然后濾出、洗滌并在60℃下干燥(真空)。產(chǎn)量53g(73.4％)中間體22，分離為氫氯酸鹽。
c.中間體23的制備 在N2、室溫下攪拌中間體22(0.0748mol)和氯乙酸甲酯(0.08mol)的DMF溶液(p.a.，在分子篩(150ml)上干燥)，緩慢加入Et3N(0.224mol)，然后在室溫下攪拌20小時(shí)，并再加入氯乙酸甲酯(3.3ml)。室溫下再攪拌20小時(shí)，并再次加入氯乙酸甲酯(2ml)。將所得的混合物攪拌24小時(shí)后濾出固體，用DMF洗滌。加入Et2O(800ml)并用水(500ml)洗滌3次。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑，然后用甲苯共同蒸干。經(jīng)硅膠(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1)濾出殘留油狀物(23.4g)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑，最后用甲苯共同蒸干。產(chǎn)量20.6g(99.7％)中間體23。
d.中間體24的制備 將甲酸(7.5ml)和中間體23(0.0746mol)的二甲苯p.a.(225ml)溶液(雙相)攪拌并回流4小時(shí)，然后使反應(yīng)混合物降至室溫。用水(2×200ml)、飽和NaHCO3溶液(200ml)和飽和NaCl(200ml)溶液洗滌2次，然后干燥(MgSO4)分離出的有機(jī)相并過濾。最后，蒸干溶劑。產(chǎn)量21.3g(93.9％)的中間體24。
實(shí)施例A10a.中間體25的制備 將N，N’-(1S，2S)-1，2-環(huán)己烷二基二[1，1，1-三氟甲磺酰胺(0.060g)和Ti(iPrO)4(8.5g)在甲苯中的混合物脫氣，置于氬氣流中，然后在40℃時(shí)攪拌20分鐘。將混合物冷卻至-78℃，并且滴加二乙基鋅(q.s.)。20分鐘后，滴加3，4-二氯-苯甲醛(0.025mol)的甲苯溶液(q.s.)并使反應(yīng)混合物升溫至0℃，然后在室溫下攪拌過夜，用2NHCl猝滅再用CH2Cl2提取。洗滌分離后的有機(jī)相，干燥，過濾并蒸干溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑。產(chǎn)量5g中間體25(R)。
b.中間體26的制備 將中間體25(0.127mol)和磷酰疊氮二苯酯(0.153mol)在甲苯中(q.s.)的混合物在0℃下攪拌。滴加2，3，4，6，7，8，9，10-八氫嘧啶并[1，2-a]氮雜庚因(0.153mol)，并且在0℃時(shí)攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)，在50℃時(shí)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用水、0.5M HCl、水洗滌，干燥，過濾并蒸干溶劑。殘留物通過硅膠快速柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑。產(chǎn)量23.5g中間體26，S-(-)。
c.中間體27的制備 50℃時(shí)中間體26(0.122mol)在甲醇(q.s.)中的混合物以Pt/C 5％(5g)為催化劑進(jìn)行氫化。吸收H2后，濾出催化劑并蒸干溶劑。產(chǎn)出中間體27。
d.中間體28的制備 室溫下將中間體27(0.050mol)、溴乙酸甲酯(0.060mol)和Et3N(15ml)在DMF(100ml)中的混合物攪拌過夜。再加入溴乙酸甲酯，并在室溫下攪拌過夜，然后倒入水中。用CH2Cl2對(duì)此混合物提取。干燥分離后的有機(jī)相，過濾并蒸干溶劑。產(chǎn)量12g中間體28。
e.中間體29的制備 將中間體28(0.05mol)在甲酸(100ml)和二甲苯(150ml)中的混合物攪拌并回流48小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后倒入水中，然后用甲苯提取。用水洗滌分離后的有機(jī)相，用NaHCO3處理，干燥，過濾并蒸干溶劑。產(chǎn)量13.2g中間體29。
實(shí)施例A11a.中間體30的制備 室溫下，3，4-二氯-α，α-二甲基-苯甲胺(0.032mol)在溴乙酸甲酯(6ml)中的混合物、DMF(50ml)和Et3N(15ml)反應(yīng)過夜，在部分轉(zhuǎn)化后將反應(yīng)混合物加熱至45℃保持6小時(shí)。將混合物過濾，用CH2Cl2稀釋并用水洗滌5次，然后干燥并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)出中間體30。
b.中間體31的制備 中間體30(殘留物)在甲酸(50ml)和二甲苯(50ml)中的混和物攪拌并回流18小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物冷卻，并在水和二甲苯之間分配。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑。不純殘留物通過高效液相色譜純化。收集純產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑。產(chǎn)量2.1g中間體31。
B.式(I)最終化合物的制備實(shí)施例B1a.化合物1的制備 N2下，將中間體4(根據(jù)A1.d制備)(0.0177mol)、甲酸甲酯(0.05mol)和THF(p.a.，在分子篩中干燥)(30ml)的溶糧庫液進(jìn)行攪拌，然后加入NaOMe(原位制備，見下列注解)(0.0185mol)并在室溫下攪拌20小時(shí)。蒸干溶劑，將殘留物在H2O(40ml)中攪拌并用Et2O洗滌2次。然后依次將MeOH(35ml)和HCl(36％，p.a.)(4.2ml)加入分離的水相。加入KSCN(0.03mol)，在50°時(shí)對(duì)所得溶液攪拌6小時(shí)，然后在室溫下攪拌20小時(shí)，在80°時(shí)攪拌3小時(shí)，最后在室溫下攪拌過夜。濾出所得沉淀，用CH3OH/H2O(1/2)洗滌并干燥(真空，60℃)。產(chǎn)量4.25g化合物1。
注解NaOMe是通過NaH(0.74g，礦物油中60％)和MeOH(0.74ml)在THF(15ml；p.a.，無水)中原位生成的。
b.化合物2的制備 室溫下攪拌 (根據(jù)A1.d制備)(0.02mol)和甲酸甲酯(0.06mol)在THF(100ml)中的混合物，然后加入2-甲基-2-丙醇鈉鹽(0.025mol)，室溫下攪拌3小時(shí)。蒸干溶劑，將殘留物在H2O(±100ml)中攪拌15分鐘并用Et2O洗滌。分離水相，然后加入HCl(濃)(0.06mol)。加入CH3OH(±100ml)，再加入KSCN(0.03mol)，60℃時(shí)將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。室溫下將混合物攪拌2小時(shí)，然后在己烷中攪拌。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量6.4g化合物2。
實(shí)施例B2a.化合物3的制備 將中間體4(根據(jù)A1.d制備)(0.0174mol)、乙二酸二甲酯(0.03mol)和THF(p.a.，在分子篩中干燥)(30ml)溶液進(jìn)行攪拌，然后加入NaOMe(原位制備；見下列注解)(0.0185mol)，室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。蒸干溶劑，將殘留物在H2O(50ml)中攪拌并用Et2O洗滌2次。然后依次將MeOH(35ml)和HCl(36％，p.a.)(4.2ml)加入分離水相。加入KSCN(0.03mol)，所得溶液在50℃時(shí)攪拌18小時(shí)。使該混合物降至室溫，再加入H2O，用CH2Cl2對(duì)混合物提取。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5)。收集純凈產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑。殘留物在Flash Tubes上經(jīng)快速柱層析進(jìn)一步純化(洗脫液CH2Cl2/THF 95/5)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑，然后濾出殘留物并干燥。產(chǎn)量0.0186g化合物3。
注解NaOMe是通過NaH(0.74g，礦物油中60％)和MeOH(0.74ml)在THF(15ml；p.a.，無水)中原位生成的。
b.化合物4的制備 室溫下，攪拌式 (根據(jù)A1.d制備)(0.02mol)和乙二酸二甲酯(0.04mol)在THF(100ml)中的混合物，然后一次性加入2-甲基-2-丙醇鈉鹽(0.025mol)，60℃時(shí)攪拌18小時(shí)。60℃時(shí)再分次加入2-甲基-2-丙醇鈉鹽(0.025mol)，將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌過夜。60℃時(shí)再次加入2-甲基-2-丙醇鈉鹽(0.005mol)，60℃下再將混合物攪拌3小時(shí)。蒸干溶劑，將殘留物在水中攪拌后用Et2O洗滌。分離水相，然后加入HCl(濃)(5mol)。沉淀固體，并加入CH3OH(直到溶液澄清)，然后加入KSCN(0.03mol)，60℃時(shí)將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)。蒸干有機(jī)溶劑(CH3OH)，用CH2Cl2對(duì)水濃縮液進(jìn)行提取。分離有機(jī)相，干燥，過濾并蒸干溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑。將殘留物從DIPE中結(jié)晶，濾出并干燥。產(chǎn)量2g化合物4。
c.化合物5的制備 將中間體13(根據(jù)A4.e制備)(0.0136mol)加入NaH(60％)(0.6g)在THF(50ml)中的混合物中，然后加入乙二酸二甲酯(0.0152mol)，室溫下將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)。將混合物倒入H2O中，用CH2Cl2對(duì)水相提取。分離有機(jī)相并酸化，用CH2Cl2提取水相。過濾有機(jī)相并蒸干溶劑。用CH3OH(20ml)、H2O(20ml)和HCl(5ml，1N)對(duì)殘留物進(jìn)行處理。加入KSCN(1g)在H2O(10ml)中的混合物，60℃時(shí)攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。濾出所得沉淀，經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 90/10)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑。產(chǎn)量0.700g化合物5。
d.化合物37和68的制備 化合物37 化合物68N2下將 (0.0618mol)和乙二酸二甲酯(0.11mol)在THF(p.a.，在分子篩中干燥)(100ml)中的混合物進(jìn)行攪拌，然后加入2-甲基-2-丙醇鈉鹽(0.066mol)，室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)后再攪拌24小時(shí)。最后60℃時(shí)攪拌4小時(shí)。再加入2-甲基-2-丙醇鈉鹽(4g)和乙二酸二甲酯(6g)，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物經(jīng)過周末。蒸干溶劑，將殘留物溶解于H2O(250ml)中并用Et2O洗滌2次。分離水相并加入CH3OH(200ml)、KSCN(10g)和HCl(36％，p.a.)(q.s.)，然后在60℃時(shí)攪拌18個(gè)小時(shí)。蒸干部分溶劑，用CH2Cl2對(duì)濃縮液進(jìn)行提取。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘留物(5g)經(jīng)硅膠過濾純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑。在己烷中對(duì)殘留物進(jìn)行研磨，過濾，洗滌，然后干燥(真空，50℃)。產(chǎn)量5.2g化合物37。合并包含副產(chǎn)物的級(jí)分，同時(shí)蒸干溶劑，然后用己烷/DIPE進(jìn)行共同蒸干。將殘留物于Et2O/己烷中攪拌，濾出所得沉淀，用己烷洗滌，然后干燥(真空，50℃)。產(chǎn)量0.28g化合物68。
實(shí)施例B3化合物6的制備 80℃時(shí)將中間體8(根據(jù)A3制備)(0.0079mol)和KSCN(0.031mol)在HCl(1N)(5ml)中的混合物在EtOH(50ml)中攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入H2O中并用CH2Cl2提取。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘留物經(jīng)反相色譜純化。收集該產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑至少于最初體積的50％。用CH2Cl2提取殘留物，然后分離有機(jī)相，干燥，過濾并蒸干溶劑。產(chǎn)量0.3g化合物6。
實(shí)施例B4化合物7和8的制備 化合物7化合物8N2下對(duì)中間體13(根據(jù)A4.e制備)(0.0094mol)，甲酸甲酯(0.027mol)和THF(p.a.，在分子篩中干燥)(15ml)的溶液進(jìn)行攪拌。加入NaOMe(原位制備；見注解)(0.01mol)并在室溫下攪拌20小時(shí)。蒸干溶劑。將殘留物溶于H2O(20ml)并用Et2O(2x20ml)洗滌。將MeOH(15ml)加入分離后的水相。加入HCl(36％，p.a.)(2.25ml)。加入KSCN(1.52g)且在50℃時(shí)攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)，在室溫下攪拌16小時(shí)且回流5小時(shí)。然后使其冷卻至室溫。傾去液相。將油相溶于CH2Cl2/MeOH(95∶5)且用H2O洗滌。干燥(MgSO4)分離后的有機(jī)相，過濾并蒸干溶劑。殘留物經(jīng)硅膠快速柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH梯度)。收集所需級(jí)分并蒸干溶劑。產(chǎn)出級(jí)分10.065g化合物7和產(chǎn)出級(jí)分20.063g化合物8。
注解NaOMe是通過NaH(0.4g，礦物油中60％)和MeOH(0.4ml)在THF(10ml；p.a.無水)中原位生成的實(shí)施例B5a.化合物9的制備 室溫下將中間體14(根據(jù)A5制備)(0.00158mol)和乙酸銨鹽(0.00649mol)的混合物在丙酮(q.s.)中攪拌2小時(shí)，然后蒸干溶劑。殘留物經(jīng)反相色譜純化。收集該產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)水相至少于最初體積的50％。用CH2Cl2提取所得濃縮液，然后分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。產(chǎn)量0.27g化合物9b.化合物10的制備 將3-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)丙基]-2-巰基-3H-咪唑-4-甲酰氯(根據(jù)A5制備)(0.0003mol)的THF溶液(p.a.，在分子篩中干燥)(1ml)一次性加入到攪拌的NH3(1ml)溶液中，攪拌過夜。加入H2O且用CH2Cl2提取混合物。分離有機(jī)相，然后蒸干。將殘留物溶于丙酮(5ml)且用SO2氣流處理15分鐘。蒸干溶劑，殘留物經(jīng)反相高效液相色譜純化。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑。加入CH2Cl2(6ml)和K2CO3水溶液(1ml，10％)，然后攪拌5分鐘，經(jīng)過ISOLUTE HM-N筒過濾。蒸干濾液。產(chǎn)量0.0289g化合物10。
實(shí)施例B6化合物11的制備 室溫下中間體14(根據(jù)A5制備)(0.00126mol)在吡咯烷中的混合物(0.00599mol)在DMF(q.s.)中攪拌4小時(shí)。蒸干溶劑且殘留物在丙酮(50ml)中攪拌，然后用SO2處理10分鐘。蒸干丙酮且將濃縮液經(jīng)反相色譜純化。收集該產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑至少于最初體積的50％。用CH2Cl2提取所得濃縮液，然后分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。產(chǎn)量0.180g化合物11。
實(shí)施例B7a.化合物12的制備 將3-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)丙基]-2-巰基-3H-咪唑-4-甲酰氯(根據(jù)A5制備)(0.0003mol)的THF溶液(p.a.，在分子篩中干燥)(1ml)一次性加入到攪拌的EtOH p.a.(1ml)中，反應(yīng)混合物攪拌過夜。蒸干溶劑且殘留物在CH2Cl2/H2O中攪拌。分離有機(jī)相，然后蒸干。將殘留物溶于丙酮(5ml)且用SO2氣體流處理15分鐘。蒸干溶劑，殘留物經(jīng)反相高效液相色譜純化。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑。加入K2CO3水溶液(1ml，10％)和CH2Cl2(6ml)，然后攪拌混合物5分鐘，經(jīng)過ISOLUTEHM-N筒過濾。蒸干濾液。產(chǎn)量0.0369g化合物12
b.化合物61的制備 將3-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)丙基]-2-巰基-3H-咪唑-4-甲酰氯(根據(jù)A5制備)(0.0003mol)的THF溶液(p.a.，在分子篩中干燥)(1ml)一次性加入到1，2-乙二醇(1ml)中，反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入H2O且用CH2Cl2提取混合物。分離有機(jī)相，然后蒸干。將殘留物溶于丙酮(5ml)且用SO2氣體流處理15分鐘。蒸干溶劑，殘留物經(jīng)反相高效液相色譜純化。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑。加入CH2Cl2(6ml)和K2CO3水溶液(1ml，10％)，然后攪拌5分鐘，經(jīng)過ISOLUTE HM-N筒過濾。蒸干濾液。產(chǎn)量0.0215g化合物61。
實(shí)施例B8化合物13的制備 在氮?dú)饬飨聰嚢柚虚g體16(根據(jù)A6.b制備)(0.000356mol)在CH2Cl2p.a.(2ml)中的混和物，然后依次加入2-硫代碳酰二氯(carbonothioic dichloride)(0.00045mol)和N，N-二乙基乙胺(0.125ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。用H2O猝滅混合物且用CH2Cl2提取。分離有機(jī)相，過濾并蒸干溶劑。殘留物經(jīng)反相高效液相色譜純化。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干有機(jī)溶劑。用CH2Cl2提取水濃縮液，然后分離有機(jī)相，干燥，過濾并蒸干溶劑。產(chǎn)量0.0072g化合物13。
實(shí)施例B9化合物14的制備 將MeOH(0.4ml)中的NaOMe加入至中間體18(根據(jù)A7.b制備)(0.0001mol)的甲醇溶液p.a.(1.5ml)中，在室溫下氮?dú)饬髦袛嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)。用酸性水猝滅混合物且用CH2Cl2提取。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘留物經(jīng)Flash Tube(洗脫液CH2Cl2)過濾純化，然后收集產(chǎn)物級(jí)分，用CH2Cl2/CH3OH吸收且蒸干溶劑。產(chǎn)量0.0136g化合物14。
實(shí)施例B10化合物16和17的制備 (R)化合物16 (S)化合物17分離化合物15 (根據(jù)B1.a或B1.b制備)(0.001mol)，用手性柱層析經(jīng)ProChrom D.A.C.柱(I.D.5cm；500g AD手性相；注射1×35ml乙醇中360mg；洗脫液乙醇(恒溶劑))純化。收集2組產(chǎn)物級(jí)分且蒸干其溶劑。產(chǎn)量0.156g化合物16((A)＝(+)-(R))和0.153g化合物17((B)＝(-)-(S))。
實(shí)施例B11化合物16的制備 將NaH、CH3OH(0.005mol)加入至中間體20(根據(jù)A8.b制備)(0.00427mol)和甲酸甲酯(1g)在THF(20ml)中的混合物中。室溫下攪拌混合物24小時(shí)。通過蒸發(fā)濃縮混合物，用水稀釋濃縮液并用Et2O洗滌。將HCl(5ml)和KCN(1g)在甲醇(25ml)中的混合物也加入至水相，攪拌并回流所得反應(yīng)混合物過夜。從水相中分離膠狀固體且用CH2Cl2吸收。干燥有機(jī)溶液，過濾并蒸干溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑。產(chǎn)量0.50g化合物16(R-異構(gòu)體)。
實(shí)施例B12化合物18的制備 室溫下，化合物15 (根據(jù)B1.a或B1.b制備)(0.00032mol)在LiBEt3、1M(superhydride)(2.5ml)和THF(2ml)中的混和物攪拌2小時(shí)。加入甲醇，再蒸干。殘留物經(jīng)反相HPLC(梯度洗脫)純化。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑。產(chǎn)量0.0142g化合物18。
實(shí)施例B13化合物19和20的制備 化合物19化合物20100℃時(shí)，化合物5(根據(jù)B2.c制備)(0.00054mol)與NH4OH(q.s.)在密閉容器中反應(yīng)18小時(shí)，然后蒸干溶劑，殘留物經(jīng)反相高效液相色譜純化。收集2組產(chǎn)物級(jí)分且蒸干其溶劑。組1級(jí)分產(chǎn)出0.075g化合物19。組2級(jí)分產(chǎn)出0.080g化合物20。
實(shí)施例B14a.化合物22的制備 化合物21 (根據(jù)B1.a或B1.b制備)(0.0128mol)的NaOH(25％)(50ml)的混和物攪拌36小時(shí)，然后在0℃時(shí)用HCl(濃)處理溶液。濾出所得沉淀且干燥(真空)。產(chǎn)量3.2g化合物22。
b.化合物23的制備 室溫下化合物15 (根據(jù)B1.a或B1.b制備)(0.004mol)的NaOH(1N)(7.5ml)、CH3OH，p.a.(10ml)和THF，p.a.(20ml)溶液攪拌20小時(shí)，然后在75℃時(shí)攪拌5天。再加入NaOH(1N)(7.5ml)且在75℃時(shí)攪拌1小時(shí)，然后使混合物降至室溫。先加入H2O(45ml)，然后加入Et2O(50ml)且攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。分離水相，用EtOAc/己烷(2×50ml，1/1)洗滌，用HCl(1N)酸化至pH為3。用CH2Cl2/CH3OH(95/5)提取，然后分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾且蒸干溶劑。將殘留物溶于Et2O/己烷/CH2Cl2(1/1/1)且60℃時(shí)(非真空)濃縮至開始結(jié)晶，然后靜置30分鐘。濾出沉淀，用己烷/Et2O(3/1)洗滌，干燥(真空，50℃)，然后用真空泵干燥5小時(shí)。產(chǎn)量0.55g化合物23(41.5％)實(shí)施例B15化合物69的制備 100℃時(shí)，密閉容器中攪拌化合物46 (根據(jù)B2.a/B2.b制備)(0.00072mol)在CH3NH2(水溶液)中的混合物(5ml)18小時(shí)，然后冷卻反應(yīng)混合物且在氮?dú)饬飨抡舾扇軇?。殘留物?jīng)反相高效液相色譜純化。收集該產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑至少于最初體積的50％。用CH2Cl2提取濃縮液，分離有機(jī)相，干燥并蒸干溶劑。產(chǎn)量0.180g化合物69。
實(shí)施例B16化合物77的制備 100℃時(shí)，密閉容器中，化合物4(0.0005mol)在一水合肼(1ml)和H2O(4ml)中的混和物攪拌20小時(shí)。蒸干溶劑，則所得殘留物即可利用。產(chǎn)量0.108g化合物77。
實(shí)施例B17化合物78的制備 氮?dú)庀拢瑪嚢柚虚g體13(0.0158mol)的THF p.a.(60ml，在分子篩中干燥)溶液，然后加入乙二酸二(1，1-二甲基乙基)酯(0.0238mol)，接著加入2-甲基-2-丙醇鈉鹽(0.019mol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)且再加入2-甲基-2-丙醇鈉鹽(0.4g)。室溫下攪拌混合物2小時(shí)且蒸干溶劑。將殘留物溶于CH3OH(40ml)且加入硫氰酸鉀鹽(0.0474mol)的H2O(20ml)溶液，然后加入HCl 36％(2ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。50℃時(shí)混合物再攪拌24小時(shí)，倒入冰水(150ml)中且用CH2Cl2提取。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑。殘留物經(jīng)反相高效液相色譜純化(標(biāo)準(zhǔn)梯度)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干有機(jī)溶劑。產(chǎn)生沉淀，因此過濾水濃縮液。用CH2Cl2提取濾液，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘留物在DIPE中攪拌，然后過濾出所得固體，洗滌且在50℃時(shí)干燥(真空)。產(chǎn)量0.28g化合物78，熔點(diǎn)172.7-175.2℃。
實(shí)施例B18化合物79的制備 0℃下將2-甲基-2-丙醇鉀鹽(0.039mol)分次加入至中間體29(0.0263mol)和甲酸甲酯(10ml)在THF(150ml)中的混和物中?；旌衔?℃時(shí)攪拌30分鐘。加入硫氰酸鉀鹽(3g)。加入濃HCl溶液直到反應(yīng)混合物的pH＝1。攪拌回流48小時(shí)，然后冷卻，用水稀釋，且用CH2Cl2提取。用水洗滌分離后的有機(jī)相，干燥，過濾并蒸干溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑。產(chǎn)量6.4g化合物79(70％)(S(-)-異構(gòu)體)，旋光度[α]20D＝-251.6°(c＝0.26 CHCl3)。
實(shí)施例B19化合物80的制備 0℃時(shí)將2-甲基-2-丙醇鈉鹽(2.5g)分次加入至中間體31(0.0066mol)在乙酸甲酯(5ml)和THF(q.s)的混和物中，在室溫下將反應(yīng)混合物靜置過夜，然后用醚和水稀釋。用硫氰酸鉀鹽(q.s.)、HCl(q.s.)和CH3OH(q.s)處理水相，所得混合物加熱20小時(shí)，冷卻且蒸干溶劑。殘留物經(jīng)反相高效液相色譜純化。收集純級(jí)分并蒸干溶劑。產(chǎn)出化合物80。
實(shí)施例B20化合物81的制備 0-5℃時(shí)在冰浴中攪拌化合物106(根據(jù)B6制備)(0.0008mol)在THF(10ml)中的混和物，滴加THF中的氯甲基-鎂(20％)(0.002mol)，然后反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，再滴加THF中的氯甲基-鎂(20％)(0.0044mol)。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，再滴加THF中的氯甲基-鎂(20％)(0.002mol)，然后攪拌1小時(shí)且在冰冷卻條件下滴加1N HCl(10ml)溶液。加入水且用CH2Cl2提取混合物。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，濾出并蒸干溶劑。將殘留物溶于2-丙酮(p.a.)且通入SO220分鐘。蒸干溶劑且殘留物經(jīng)快速柱層析純化(洗脫液EtOAc)。收集產(chǎn)物級(jí)分且溶于CH2Cl2/CH3OH(90/10)，然后過濾混合物且蒸干濾液溶劑。產(chǎn)出0.060g化合物81。
實(shí)施例B21化合物82的制備 80℃時(shí)，在油浴中攪拌化合物7(0.0024mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.005mol)在嘧啶(25ml)中的混合物，并向溶液中通入硫化氫(氣體)90分鐘，然后通入N22小時(shí)以除去硫化氫。蒸干溶劑且殘留物溶于CH2Cl2。用H2O和1N HCl洗滌溶液。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH 95/5)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑。殘留物在DIPE中攪拌，然后濾出所得沉淀且干燥。產(chǎn)量0.340g化合物82。
實(shí)施例B22化合物83的制備 室溫下攪拌化合物81(0.0003mol)在CH3OH(3ml)中的混合物且加入硼氫化鈉(0.0003mol)，然后室溫下攪拌過夜。用1N HCl溶液酸化所得混合物且蒸干溶劑。殘留物溶于CH2Cl2且用H2O洗滌。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，濾出并蒸干溶劑。殘留物經(jīng)反相(NaHCO3)高效液相色譜純化(標(biāo)準(zhǔn)梯度)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑。產(chǎn)出化合物83。
實(shí)施例B23a)化合物84的制備 室溫下化合物68 (0.000257mol)在SOCl2(5ml)中的混和物攪拌過夜，然后蒸干溶劑且用甲苯(p.a.)共同蒸干。所得殘留物即用于下一反應(yīng)步驟。產(chǎn)出化合物84。
b)化合物85的制備。
室溫、氮?dú)庀拢瑪嚢杌衔?4(0.000257mol)的THF溶液(p.a.，在分子篩(10ml))中干燥，然后分次加入硼氫化鈉(0.00077mol)且反應(yīng)混合物室溫下攪拌1小時(shí)。加入水(15ml)然后加入HCl(1N)直到pH為2。用CH2Cl2提取混合物且分離有機(jī)相，然后干燥(MgSO4)且過濾。蒸干溶劑，殘留物通過反相高效液相色譜純化。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干有機(jī)溶劑。用CH2Cl2提取水濃縮液，然后分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，濾出并蒸干溶劑。產(chǎn)量0.028g化合物85。
實(shí)施例B24化合物86的制備 氮?dú)庀禄衔?4(0.000196mol)溶于THF(p.a.，在分子篩(1ml)中干燥)，將該溶液加入至劇烈攪拌的NH3水溶液(1ml)中，然后攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)且加入水(5ml)。加入CH2Cl2/CH3OH(95/5，5ml)，然后加入碎冰，滴加濃HCl直到獲得澄清兩相溶液。蒸干有機(jī)相，殘留物在2-丙酮(5ml，p.a.)中攪拌。用SO2(氣體)處理混和液10分鐘，蒸干溶劑。殘留物經(jīng)反相高效液相色譜純化。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干有機(jī)溶劑。用CH2Cl2提取水濃縮液，分離有機(jī)相，最后蒸干溶劑。產(chǎn)量0.025g化合物86。
實(shí)施例B25化合物87的制備 氮?dú)庀禄衔?4(0.000196mol)溶于THF(p.a.，在分子篩(1ml)中干燥)，將該溶液加入至攪拌的甲胺溶液(40％，1ml)中，然后攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)且加入冰水(5ml)。加入CH2Cl2/CH3OH(95/5)(5ml)，然后滴加濃HCl溶液直到獲得澄清兩相溶液。蒸干分離后的有機(jī)相，殘留物在2-丙酮(5ml)中攪拌。用SO2(氣體)處理混和液10分鐘，蒸干溶劑。殘留物經(jīng)反相高效液相色譜純化。合并產(chǎn)物級(jí)分并蒸干有機(jī)溶劑。用CH2Cl2提取水濃縮液，蒸干分離后的有機(jī)層。產(chǎn)量0.0122g化合物87。
實(shí)施例B26化合物88的制備 將三氟乙酸(2ml)加入至攪拌中的化合物78(0.0015mol)的CH2Cl2溶液p.a.(25ml)中，室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)(沉淀)，靜置24小時(shí)。濾出所得沉淀，用少量CH2Cl2和足量DIPE洗滌，最后在50℃時(shí)干燥(真空)。產(chǎn)量0.45g化合物88。
實(shí)施例B27化合物89的制備 將中間體24(0.003mol)滴加至冷(-78℃)N-(1-甲基乙基)-2-丙胺鋰鹽(0.0036mol)的THF(5ml)溶液，30分鐘后向混合物中加入甲氧基-乙酰氯(0.006mol)，室溫下攪拌1小時(shí)。用NH4Cl的水溶液猝滅混合物，用EtOAc提取。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，濾出并蒸干溶劑。用甲醇(50ml)、硫氰酸鉀鹽(1g)和濃HCl(1ml)吸收殘留物，70℃時(shí)加熱所得混和液18小時(shí)。蒸干溶劑，用CH2Cl2提取殘留物，干燥分離后的有機(jī)相，蒸干溶劑。殘留物經(jīng)反相高效液相色譜純化，收集產(chǎn)物級(jí)分，蒸干溶劑。產(chǎn)量0.250g化合物89。
實(shí)施例B28化合物90、91和92的制備 化合物90 化合物91 化合物92100℃時(shí)，在密閉容器中攪拌化合物55 (0.0015mol)(根據(jù)B2.a/B2.b制備)在NH3/H2O(12ml)中的混合物18小時(shí)，蒸干溶劑。110℃時(shí)，在密閉容器中，殘留物在NH3/H2O(12ml)中再攪拌18小時(shí)。殘留物(0.6g)經(jīng)反相高效液相色譜純化。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸干溶劑。產(chǎn)出化合物92、91和90。
表1、2和3列出了根據(jù)上述實(shí)施例(Ex.No.)中的一個(gè)制備的式(I)化合物。
標(biāo)題為“物理數(shù)據(jù)”的右列中顯示了化合物的質(zhì)量以及保留時(shí)間。所述數(shù)據(jù)的生成如下將柱加熱器設(shè)定為40℃，通過Waters Alliance HT 2790系統(tǒng)提供HPLC梯度。將來自色譜柱的流分至Waters 996光電二極管陣列(PDA)探測器和電噴霧電離源以正電離和負(fù)電離模式操作的Waters-Micromass ZQ質(zhì)量光譜計(jì)。在Xterra MS C18柱上(3.5μm，4.6×100mm)(12分鐘柱)以1.6ml/分的流速進(jìn)行反相HPLC。利用三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A95％25mM乙酸銨+5％乙腈；流動(dòng)相B乙腈；流動(dòng)相C甲醇)形成梯度條件，6.5分鐘內(nèi)從100％A到50％B和50％C、1分鐘內(nèi)到100％B、100％B保持1分鐘，用100％A再次平衡1.5分鐘。注射體積為10μl。
使用0.1秒采樣時(shí)間，通過1秒內(nèi)從100掃描到1000獲得質(zhì)譜。毛細(xì)管針電壓為3kV，源溫度保持在140℃。氮用作噴霧器氣體。正電離模式的錐體電壓為10V，負(fù)電離模式為20V。利用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)獲得數(shù)據(jù)。
表1







*[M+]定義化合物質(zhì)量**保留時(shí)間在18分鐘柱上獲得***質(zhì)量-1，只在負(fù)模式中響應(yīng)。
1[α]20D在CHCl3中濃度為2.40g/100ml；2[α]20D在CHCl3中濃度為3.42g/100ml；3[α]20D在CH3OH中濃度為0.2152g/100ml；4[α]20D在CHCl3中濃度為0.2216g/100ml。
表2 *[M+]定義化合物質(zhì)量表3
*[M+]定義化合物質(zhì)量C.藥理學(xué)實(shí)施例人類THP-1細(xì)胞中MCP-1誘導(dǎo)鈣流的抑制在某些細(xì)胞系中MCP-1與CCR2受體的結(jié)合誘導(dǎo)快速和短暫的細(xì)胞內(nèi)Ca2+(第二信使)釋放(Charo等，PNAS 1994)。游離Ca2+水平可用Ca2+敏感染料測定。當(dāng)CCR2受體被CCR2受體拮抗劑阻斷時(shí)，MCP-1誘導(dǎo)的Ca2+釋放被抑制。
人類THP-1細(xì)胞(單核細(xì)胞系，ATCC TIB-202)培養(yǎng)在加入10％胎牛血清(FCS)、1％L-谷氨酸、青霉素(50U/ml)和鏈霉素(50μg/ml)(所有GIBCO BRL，Gent)的RPMI 1640培養(yǎng)基中。離心后，用Ca2+敏感熒光染料Fluo-3 AM(Molecular Probes，Leiden，Netherlands)裝載細(xì)胞30分鐘(在包含4μM Pluo-3 AM、20mM HEPES、0.1％牛血清白蛋白(BSA)和5mM丙磺舒的RPMI培養(yǎng)基中為2×106細(xì)胞/ml)。用3倍緩沖液(5mM HEPES，140mM NaCl，1mM MgCl2，5mM KCl，10mM葡萄糖，2.5mM丙磺舒，1.25mM CaCl2，0.1％BSA；在此緩沖液中完成所有進(jìn)一步孵育)洗滌除去過量染料。細(xì)胞以150000細(xì)胞/孔置于黑壁96-孔板(Costar，Cambridge，MA)，離心沉降(1分鐘)。用待測化合物預(yù)孵育細(xì)胞20分鐘。然后，加入10-7M hMCP-1(Bachem，Bubendorf，Switserland)。細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度的變化用熒光圖像板讀數(shù)器(FLIPR，Molecular Devices，Munchen，Germany)測定。從加入MCP-1前10秒鐘開始每秒記錄一次熒光性，直到加入后2分鐘(第一分鐘以一秒間隔記錄60次，第二分鐘以3秒間隔記錄20次)。在該時(shí)間框中獲得的最大熒光用于進(jìn)一步計(jì)算。
表4報(bào)導(dǎo)了待測式(I)化合物進(jìn)行上述試驗(yàn)所獲得的pIC50值。pIC50定義為-logIC50，其中IC50是待測試化合物抑制50％特異性MCP-1誘導(dǎo)Ca2+流的摩爾濃度。
表權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物 及其N-氧化物、藥物可接受加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基或雜芳基；R2各自獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基；R3表示氫、氰基、任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、C(＝S)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b或C(＝O)-R8；R4表示氫、氰基、任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、C(＝S)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b或C(＝O)-R8；或R3和R4共同形成式-C(＝O)-NH-NH-C(＝O)-的二價(jià)基團(tuán)；R6表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基；其中吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基可以被C1-4烷基任選取代；R7a和R7b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、芳基NH-、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷氧基、-NH-C(O)-H或羥基C1-6烷基；或者R7a和R7b與它們連接的氮共同形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或被C1-6烷基取代的哌嗪基；R8表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基或芳基；R5表示氫或C1-6烷基；n為1、2、3、4或5；芳基表示苯基或被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單或二(C1-4烷基)氨基、苯氧基或硝基；雜芳基表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基，所述雜環(huán)各自被1或2個(gè)取代基任選取代，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或硝基；前提條件是R3或R4中至少一個(gè)不是氫；且如果R3表示C(＝O)-OH、C(＝O)-O-C1-6烷基或C(＝O)-O-C2-6烯基，則R4不是氫；且如果R3表示CH2OH并且R1和R5表示氫，則R4不是氫；且如果R3表示C(＝O)-NH-C1-4烷基-NH2并且R1和R5表示氫，則R4不是氫；且如果R3表示 且R1和R5表示氫，則R4不是氫。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3表示氫、氰基、羥基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b、C(＝O)-R8；R4表示氫、氰基、羥基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b、C(＝O)-R8；R7a和R7b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基、單或二(C1-4烷基)氨基、芳基NH-、氨基C1-6烷基或者單或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；或R7a和R7b與它們連接的氮共同形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基；且R5表示氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2各自獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或多鹵代C1-6烷基；R3表示氫、氰基、被羥基取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、C(＝S)-NR7aR7b或C(＝O)-R8；R4表示氫、氰基、羥基或C1-6烷氧基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6或C(＝O)-NR7aR7b；R3和R4可共同形成式-C(＝O)-NH-NH-C(＝O)-的二價(jià)基團(tuán)；R6表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基；R7a和R7b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷氧基、-NH-C(O)-H或羥基C1-6烷基；或R7a和R7b與它們連接的氮共同形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或C1-6烷基取代的哌嗪基；R8表示C1-6烷基；且n為1、2或3。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R2各自獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或多鹵代C1-6烷基；R3表示氫、氰基、羥基取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6-C(＝O)-NR7aR7b或C(＝O)-R8；R4表示氫、氰基、羥基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6或C(＝O)-NR7aR7b；R6表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基或者單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基；R7a和R7b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基；或R7a和R7b與它們連接的氮共同形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；R8表示C1-6烷基；n為1、2或3；R5表示氫。
5.權(quán)利要求1或3的化合物，其中R1表示氫、C1-6烷基、環(huán)丙基、環(huán)己基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、苯基或被兩個(gè)各自獨(dú)立選自鹵素的取代基取代的苯基；n為1、2和3；R2各自獨(dú)立表示鹵素或多鹵代C1-6烷基；R3表示氫、氰基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b或C(＝O)-R8；R4表示氫、氰基、羥基或C1-6烷氧基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6或C(＝O)-NR7aR7b；R3和R4可共同形成式-C(＝O)-NH-NH-C(＝O)-的二價(jià)基團(tuán)；R6表示氫、C1-6烷基或羥基C1-6烷基；R7a表示氫或C1-6烷基；并且R7b表示氫、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基或羥基C1-6烷基；或R7a和R7b與它們連接的氮共同形成哌啶基；R8表示C1-6烷基；R5表示氫。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R1表示氫、C1-6烷基、環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基或被兩個(gè)各自獨(dú)立選自鹵素的取代基取代的苯基；n為1、2和3；R3表示氫、氰基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b或C(＝O)-R8；R4表示氫、氰基、羥基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6或C(＝O)-NR7aR7b；R6表示氫、C1-6烷基或羥基C1-6烷基；R7a表示氫或C1-6烷基；并且R7b表示氫、C1-6烷基或氨基；或R7a和R7b與它們連接的氮共同形成哌啶基；R8表示C1-6烷基，R5表示氫。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中R1表示C1-6烷基；n為2；R2各自獨(dú)立表示鹵素；R3表示C(＝O)-O-R6；R6表示C1-6烷基；R5表示氫。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物選自化合物37、化合物39和化合物46。
9.一種用作藥物的化合物，其中所述化合物為式(I)的化合物 及其N-氧化物、藥物可接受加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基或雜芳基；R2各自獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基；R3表示氫、氰基、被羥基或C1-6烷氧基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、C(＝S)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b或C(＝O)-R8；R4表示氫、氰基、被羥基或C1-6烷氧基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、C(＝S)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b或C(＝O)-R8；或R3和R4共同形成式-C(＝O)-NH-NH-C(＝O)-的二價(jià)基團(tuán)；R6表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基；其中吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基可以被C1-4烷基任選取代；R7a和R7b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、芳基NH-、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷氧基、-NH-C(O)-H或羥基C1-6烷基；或R7a和R7b與它們連接的氮共同形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或被C1-6烷基取代的哌嗪基；R8表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基或芳基；R5表示氫或C1-6烷基；n為1、2、3、4或5；芳基表示苯基或被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單或二(C1-4烷基)氨基、苯氧基或硝基；雜芳基表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基，所述雜環(huán)各自可被1或2個(gè)取代基任選取代，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或硝基；前提條件是R3或R4中至少一個(gè)不是氫；且如果R3表示C(＝O)-OH或C(＝O)-O-C1-6烷基，R1表示芳基且n為1，則R4不是氫；且如果R3表示C(＝O)-NH-C1-4烷基-NH2或C(＝O)-OH且R1和R5表示氫，則R4不是氫。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物為權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物。
11.化合物在制備預(yù)防或治療CCR2受體活化介導(dǎo)疾病的藥物中的用途，其中所述化合物為式(I)的化合物， 及其N-氧化物、藥物可接受加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基或雜芳基；R2各自獨(dú)立表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基；R3表示氫、氰基、被羥基或C1-6烷氧基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、C(＝S)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b或C(＝O)-R8；R4表示氫、氰基、被羥基或C1-6烷氧基任選取代的C1-6烷基、C(＝O)-O-R6、C(＝O)-NR7aR7b、C(＝S)-NR7aR7b、S(＝O)2-NR7aR7b或C(＝O)-R8；或R3和R4共同形成式-C(＝O)-NH-NH-C(＝O)-的二價(jià)基團(tuán)；R6表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基、芳基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基；其中吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基可以被C1-4烷基任選取代；R7a和R7b各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、芳基NH-、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷氧基、-NH-C(O)-H或羥基C1-6烷基；或R7a和R7b與它們連接的氮共同形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或被C1-6烷基取代的哌嗪基；R8表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基C1-6烷基或芳基；R5表示氫或C1-6烷基；n為1、2、3、4或5；芳基表示苯基或被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單或二(C1-4烷基)氨基、苯氧基或硝基；雜芳基表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基，所述雜環(huán)各自可被1或2個(gè)取代基任選取代，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或硝基；前提條件是R3或R4中至少一個(gè)不是氫。
12.權(quán)利要求11的用途，其中所述化合物為權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物。
13.權(quán)利要求11或12的用途，其中所述疾病是炎性疾病。
14.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物可接受的載體，以及用作活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物。
15.一種制備權(quán)利要求14組合物的方法，其特征在于藥物可接受的載體與治療有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物緊密混合。
16.一種制備權(quán)利要求1化合物的方法，其特征在于a)將式(II)的中間體與HC(＝O)-O-CH3在適當(dāng)堿存在下反應(yīng)，然后用適當(dāng)酸、KSCN和適當(dāng)溶劑處理， 其中R1、R2、R5和n如權(quán)利要求1中的定義且其中R3′表示權(quán)利要求1中的R3但不是氫；b)將式(II-a)的中間體與HC(＝O)-O-CH3在適當(dāng)堿存在下反應(yīng)，然后用適當(dāng)酸和KSCN在適當(dāng)溶劑存在下處理， 其中R1、R2、R5和n如權(quán)利要求1中的定義；c)將式(II)的中間體與式(III)中間體在適當(dāng)堿存在下反應(yīng)，然后用適當(dāng)酸和KSCN在適當(dāng)溶劑存在下處理， 其中R1、R2、R5和n如權(quán)利要求1中的定義且其中R3′和R4′分別表示權(quán)利要求1中定義的R3和R4但不是氫；d)將式(II-b)的中間體與式(III-b)中間體在適當(dāng)堿存在下反應(yīng)，然后用適當(dāng)酸和KSCN在適當(dāng)溶劑存在下處理， 其中R1、R2、R5和n如權(quán)利要求1中的定義；e)將式(IV)的中間體與KSCN在適當(dāng)酸和適當(dāng)溶劑存在下反應(yīng)， 其中R1、R2、R4、R5和n如權(quán)利要求1中的定義且其中R3′表示權(quán)利要求1中定義的R3但不是氫；f)將式(V)的中間體與Cl-C(＝S)-Cl在適當(dāng)堿和適當(dāng)溶劑存在下反應(yīng)， 其中R1、R2和n如權(quán)利要求1中的定義；g)將其中W1表示適當(dāng)離去基團(tuán)的式(VI)中間體與式(VII)的中間體在適當(dāng)溶劑存在下反應(yīng)， 其中R1、R2、R5、C(＝O)-NR7aR7b和n如權(quán)利要求1中的定義；h)將式(XX)的中間體與式(VII)的中間體在適當(dāng)溶劑存在下反應(yīng)， 其中R1、R2、R5、C(＝O)-NR7aR7b和n如權(quán)利要求1中的定義；i)將式(VI)的中間體與適當(dāng)?shù)氖紿O-R6′的醇在適當(dāng)溶劑存在下反應(yīng)， 其中R1、R2、R5和n如權(quán)利要求1中的定義且其中R6′表示C1-6烷基或羥基C1-6烷基；j)將式(XX)的中間體與適當(dāng)還原劑在適當(dāng)溶劑存在下反應(yīng)， 其中R1、R2、R5和n如權(quán)利要求1中的定義；k)將其中W2表示適當(dāng)離去基團(tuán)的式(VIII)中間體與作為醇鹽的堿例如NaOC1-6烷基在相應(yīng)醇C1-6烷基-OH存在下反應(yīng)， 其中R1、R2、R5和n如權(quán)利要求1中的定義；并且，如果需要，按本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化方法將式(I)化合物互相轉(zhuǎn)化，并且，如果需要，可進(jìn)一步通過用酸處理將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為治療活性無毒酸加成鹽，或通過用堿處理轉(zhuǎn)化為治療活性無毒堿加成鹽，或反之，通過用堿處理將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿，或通過用酸處理將堿加成鹽轉(zhuǎn)化為游離酸；并且如果需要，制備其立體化學(xué)異構(gòu)形式、季胺或N-氧化物形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有CCR2受體拮抗劑性質(zhì)、尤其是抗炎性質(zhì)的式(I)化合物。
文檔編號(hào)A61K31/4178GK1745069SQ200480003283
公開日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2004年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月3日
發(fā)明者G·R·E·范洛門, J·G·P·－O·杜瓦永, J·P·F·范沃維, M·L·L·庫爾斯, E·克斯曼斯 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司