專利名稱：：用于局部缺血性損傷的2,6-二異丙基苯酚和類似物的組合物，其使用和制備方法用于局部缺血性損傷的2，6-二異丙基苯酚和類似物的組合物，其使用和制備方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本專利申請(qǐng)請(qǐng)求2005年2月18曰提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)朥S60/654,146的利益。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防局部缺血性損傷的藥物組合物。本發(fā)明特別涉及用于治療中風(fēng)和其它腦損傷并且預(yù)防導(dǎo)致的再灌注損傷的作為抗氧化劑和自由基清除劑起作用的2，6-二異丙基苯酚和類似物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：中風(fēng)是影響血管給腦供血的心血管疾病。存在四種主要類型的中風(fēng)兩種由血塊或其它顆粒導(dǎo)致且兩種由出血導(dǎo)致。迄今為止，中風(fēng)的最常見原因在于腦血栓形成和腦栓塞，它們均因阻塞動(dòng)脈的血塊或顆粒導(dǎo)致。剩余的兩種是因?yàn)檠芷屏褜?dǎo)致的腦和蛛網(wǎng)膜下腔出血。中風(fēng)在美國是占第三位的主要死亡原因。它每年會(huì)導(dǎo)致150,000以上的人死亡并且每15個(gè)死亡的美國人中就約占1個(gè)。中風(fēng)是發(fā)達(dá)國家和地區(qū)殘疾的主要原因。一般而言，將因?qū)δX區(qū)供血中斷導(dǎo)致的局部缺血性損害，即缺氧診斷為同時(shí)伴隨神經(jīng)或其它癥狀的中風(fēng)。在缺血性中風(fēng)情況下，觀察到了表現(xiàn)出確定組織損害區(qū)域的病灶性局部缺血，通常在對(duì)隨時(shí)間易受附加損害的半影區(qū)周圍。當(dāng)對(duì)腦部供血減少到低于臨界閾限時(shí)，生化反應(yīng)級(jí)聯(lián)導(dǎo)致神經(jīng)元不可逆性損傷和腦梗塞。對(duì)局部缺血的治療和預(yù)防的研究是廣泛的，但令人遺憾的是，它仍然處于基礎(chǔ)階段并且實(shí)際上沒有充分的療法。將中風(fēng)定義為因例如對(duì)腦的供血受到破壞導(dǎo)致的軀體功能突然損傷。例如，在對(duì)腦供氧和營養(yǎng)物的血管因任何方法，包括低血壓、粥樣硬化斑塊、血塊或某些其它顆粒導(dǎo)致的阻塞或在血管破裂中斷時(shí)發(fā)生中風(fēng)。由于阻斷或破裂，所以部分腦無法獲得它所需要的血流。認(rèn)為接受不足供血的腦組織為局部缺血性的。腦中神經(jīng)細(xì)胞和其它細(xì)胞類型因喪失氧和營養(yǎng)物而開始衰竭，從而產(chǎn)生梗塞(細(xì)胞死亡或壞死區(qū))。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞(神經(jīng)元)衰竭和死亡時(shí)，受到那些神經(jīng)元控制的身體部分不能起作用。局部缺血的破壞性作用通常是持久的，因?yàn)槟X組織具有極為有限的修復(fù)能力并且損失的神經(jīng)元通常無法替代。導(dǎo)致中風(fēng)的供血破壞特別是因存在血塊、動(dòng)脈硬化、粥樣硬化斑塊(或其成分)等導(dǎo)致。因此，優(yōu)選必須快速提供對(duì)中風(fēng)的治療以避免不可逆性損傷。治療還必須與主要原因一致，例如，因?yàn)榻o予活性劑以便抑制血液凝固對(duì)由于出血風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致的中風(fēng)因促進(jìn)出血而使損害增加。如果中風(fēng)是因存在或形成血塊所致，那么治療則定向于溶解血塊，而不是減少血塊。腦缺血可以是不完全的(血流減少，但并未完全切斷)，完全的(組織灌注完全喪失)，暫時(shí)的或持久的。如果局部缺血是不完全的并且持續(xù)不超過10-15分鐘，那么神經(jīng)死亡就可能不會(huì)發(fā)生。更長的或完全的局部缺血導(dǎo)致梗死。根據(jù)梗死部位和程度的不同，輕度到重度神經(jīng)失能或死亡就會(huì)發(fā)生。因此，導(dǎo)致中風(fēng)中的神經(jīng)缺陷的因果關(guān)系鏈具有兩個(gè)主要因素供血喪失、細(xì)胞損傷和死亡。血栓形成為動(dòng)脈被通常因動(dòng)脈粥樣硬化和血液凝固組合導(dǎo)致的大沉積物阻塞。血栓形成性中風(fēng)(也稱作腦血栓形成)在腦或頸動(dòng)脈中沉積物達(dá)到阻塞比例時(shí)產(chǎn)生。大部分中風(fēng)屬于該類型。栓塞是動(dòng)脈或靜脈被栓子阻塞。栓子通常為從大凝塊中斷裂下的血塊小片。栓子中風(fēng)(也稱作腦栓塞)在血流中攜帶栓子到達(dá)腦或頸動(dòng)脈時(shí)發(fā)生。如果栓子達(dá)到過小以致于難以通過的動(dòng)脈，那么它就會(huì)阻塞動(dòng)脈并且切斷對(duì)下游組織的供血。栓子中風(fēng)為這種情況的臨床表現(xiàn)。一旦喪失了血液且由此喪失了氧和葡萄糖，則腦組織就可能發(fā)生缺血性壞死或梗死。基于這類細(xì)胞變性且死亡的代謝反應(yīng)包括通過ATP耗盡的能量衰竭；細(xì)胞酸中毒；谷氨酸釋放；鈣離子流入；刺激膜磷脂降解和隨后的游離脂肪酸蓄積；以及自由基產(chǎn)生。針對(duì)這些潛在情況的知識(shí)已經(jīng)使得研究人員研究了某些類型的局部缺血性損傷，以便利用諸如鈣通道阻滯劑、谷氨酸鹽和甘氨酸拮抗劑、CDP-胺類、自由基清除劑/抗氧化劑、全氟烴類和溶栓劑這類活性劑來改善腦血流和/或神經(jīng)學(xué)結(jié)果，它們均為混合型結(jié)果。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了某些釣通道阻滯劑可產(chǎn)生不一致的結(jié)果和不理想的副作用，諸如脈動(dòng)或灌注壓力下降。例如參見Kaste,M.等Stroke(1994)25:1348-1353。已經(jīng)觀察道谷氨酸鹽拮抗劑在某些實(shí)驗(yàn)條件下可減小梗死大小。例如，參見01ney，J.W.等Science(1991)254:1515-1518。然而，這些化合物中的大部分(即使并非全部)可導(dǎo)致腦空泡形成并且大部分在動(dòng)物和人中產(chǎn)生苯環(huán)利定-樣主觀作用。攝入苯環(huán)利定與精神愉快、焦慮、情緒不穩(wěn)定性和精神病延長有關(guān)。盡管全氟烴類已經(jīng)表現(xiàn)出對(duì)局部缺血性中風(fēng)的一定有益效果，但是這些化合物具有極長的半衰期并且必須輸注入腦和脊液。此外，已經(jīng)觀察到這些化合物可導(dǎo)致性腺肥大。參見Bell,R.D.等Stroke(1991)22:80-83。溶栓劑，諸如t-PA(組織纖溶酶原激活物)、鏈激酶和尿激酶已經(jīng)在治療局部缺血中表現(xiàn)出一定的希望。然而，這些活性劑存在增加顱內(nèi)出血的傾向，最終可能導(dǎo)致死亡率增加。例如，參見delZoppo，G.J.等SeminarsinNeurology〃1991)11(4):368-384;TheAncrodStrokeStudyInvestigators,Stroke(1994)25:1755-1759;Hacke，W.等Stroke(1995)26:167。此外，這些活性劑的功效限于中風(fēng)的前三小時(shí)內(nèi)的治療。自由基清除劑/抗氧化劑為化合物的異源基團(tuán)。一般而言，這些化合物對(duì)梗死體積的作用不一致。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超氧化物歧化酶抑制劑僅在通過腦室內(nèi)注射時(shí)減小梗死體積。參見Kinouchi，H.等Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1991)88:11158-11162。已經(jīng)證實(shí)其它化合物，諸如蘆貝魯唑具有臨床有益性，但具有極窄的安全性邊界。參見Diener，H.C.等Stroke(1995)26:30。認(rèn)為自由基，特別是來源于分子氧的自由基在廣泛生物現(xiàn)象中起主要作用。實(shí)際上，已經(jīng)提示認(rèn)為屬于危急疾病中有很多可能涉及氧自由基("氧基")病理生理學(xué)(Zimmerman,J.J.(1991)Chest00:1895)。氧自由基損傷涉及肺氧毒性發(fā)病機(jī)理、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管肺發(fā)育不良、膿毒病綜合征和各種缺血-再灌注綜合征，包括心肌梗死、中風(fēng)、心肺旁路、器官移植、壞死性小腸結(jié)腸炎、急性腎小管壞死和其它疾病。氧自由基可以與蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)和其它生物大分子反應(yīng)而產(chǎn)生對(duì)細(xì)胞和組織的損害，特別是對(duì)危重患者。許多自由基反應(yīng)高度損害細(xì)胞成分，即它們交聯(lián)蛋白質(zhì)，誘變DNA并且使脂質(zhì)過氧化。一旦形成，自由基就可以發(fā)生相互作用而產(chǎn)生其它自由基和非自由基氧化劑，諸如單線態(tài)氧002)和過氧化物。自由基反應(yīng)產(chǎn)物中某些的降解還可能產(chǎn)生潛在的損害性化學(xué)種類。例如，丙二醛為過氧化脂質(zhì)與實(shí)際上任意的含胺分子反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物。氧自由基還可以導(dǎo)致對(duì)蛋白質(zhì)的氧化修飾(Stadtman,E.R.(1992)Science257:1220)。為了防止自由基的損害作用和與自由基相關(guān)的疾病，已經(jīng)進(jìn)行了巨大的努力來研發(fā)有效除去危險(xiǎn)氧自由基，特別是超氧化物和過氧化氫并且可以低廉生產(chǎn)、穩(wěn)定和具有有利的藥代動(dòng)力學(xué)特性，諸如通過血腦屏障并且透入組織的能力的新的抗氧化劑。盡管強(qiáng)化腦組織對(duì)局部缺血/再灌注損傷的耐受性已經(jīng)成為補(bǔ)充或替代恢復(fù)或促進(jìn)血流的活性劑的目標(biāo)，但是迄今為止的臨床試驗(yàn)尚未成功地鑒定安全和有效的神經(jīng)保護(hù)劑。不會(huì)導(dǎo)致不可接受的不良副作用的有希望的神經(jīng)保護(hù)劑候選物幾乎不存在。目前，不存在可以在到達(dá)醫(yī)院前由患者(甚至是由親戚輔助)給予的神經(jīng)保護(hù)藥。原因包括需要靜脈內(nèi)負(fù)荷劑量；不良作用；較窄的治療時(shí)窗；和可能在無中風(fēng)或存在出血性中風(fēng)患者中產(chǎn)生嚴(yán)重副作用。因此，使用血塊攻擊劑治療出血性中風(fēng)可能嚴(yán)重加劇損害。因此，對(duì)于對(duì)通用和有效的新的藥物組合物存在需求，這些藥物組合物包含抗氧化劑和自由基清除劑，它們可限制或治療諸如可以與局部缺血性損傷一起發(fā)生的神經(jīng)細(xì)胞死亡(變性)。此外，盡管本領(lǐng)域已知許多抗氧化劑和自由基清除劑組合物，但是現(xiàn)有技術(shù)組合物中的顯著局限在于它們不能有效透入血腦屏障，由此限制了現(xiàn)有技術(shù)組合物在治療腦局部缺血性損傷中的有效性。式I)的2，6-二異丙基苯酚(2，6-二異丙基苯酚為一種有效誘導(dǎo)和維持麻醉的短效安眠藥(例如，參見Rees等Anna.Rep.Med.Chem.，31，41-50(1996)和Trapani等Curr.Med.Chem.，7,249(2000))。2,6-二異丙基苯酚還通過靶向控制的輸注用于靜脈內(nèi)(IV)鎮(zhèn)靜(例如，參見Leitch，Br.Dent.J，194，443(2003))。它是高度脂溶性的并且具有易于透過生物膜，諸如血腦屏障(BBB)的特征性。2，6-二異丙基苯酚已經(jīng)用于治療與存在氧自由基相關(guān)的病理情況(例如，參見美國專利US5，308，874和US5，461，080)。已經(jīng)證實(shí)2，6-二異丙基苯酚可修復(fù)由體外氧自由基導(dǎo)致的神經(jīng)損傷(例如，參見Sagara等J.Neurochem.，73，2524(1999)和Jevtovic-Todorovic等BrainRes.，913，185(2001))并且在體內(nèi)用于治療頭部損傷(例如，參見Kelly等J.ofNeurosurgery,90，1042(1999))。此外，認(rèn)為2,6-二異丙基苯酚是用于控制頑固狀態(tài)的癲癇(epolepticus)的巴比妥酸鹽的替代物(Rossetti，等2004，Epilepsia,45(7):757-763)。有證據(jù)提示2，6-二異丙基苯酚可以通過抑制eNOS轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達(dá)預(yù)防內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激(例如，參見Peng等Chin.Med.J.(Engl).，116(5)，731-5(2003))。此外，2，6-二異丙基苯酚主要通過抑制脂質(zhì)過氧化促進(jìn)中年人心臟的局部缺血耐受性(例如，參見Xia等Cardiovasc.Res.，59，113(2003))。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)2，6-二異丙基苯酚及其類似物起抗氧化劑和自由基清除劑的作用并且可以有效透過血腦屏障。2，6-二異丙基苯酚及其類似物由此用于治療或預(yù)防因與局部缺血相關(guān)的損傷在不同組織中導(dǎo)致的細(xì)胞損害且由此它們用于治療或預(yù)防因活性氧種類異常產(chǎn)生導(dǎo)致的急性腦梗死中的再灌注損傷。本發(fā)明提供了新的2,6二異丙基苯酚組合物和類似物，它們具有有效治療局部缺血性損傷的抗氧化劑或神經(jīng)保護(hù)活性。還提供可及時(shí)治療受試者至少一種神經(jīng)缺陷突然發(fā)作的方法。本發(fā)明的這些和其它優(yōu)點(diǎn)以及額外的本發(fā)明特征從本文提供的本發(fā)明描述中顯而易見。發(fā)明概述本發(fā)明在其實(shí)施方案之一中提供了包含2，6-二異丙基苯酚，2，6-二異丙基苯酚的類似物和2，6-二異丙基苯酚和2，6-二異丙基苯酚的類似物的混合物的無菌穩(wěn)定的藥物組合物。本發(fā)明的組合物適合于治性損傷。"、、-、、、、-本發(fā)明提供了包含2,6-二異丙基苯酚或其類似物的藥物組合物，它們用于治療局部缺血性損傷，包括例如，缺血性視神經(jīng)病、缺血性視網(wǎng)膜病、中風(fēng)、再灌注損傷和其它腦損傷。本發(fā)明提供了包含2,6-二異丙基苯酚或其類似物的藥物組合物，它們用于預(yù)防缺血性損傷，包括例如，缺血性視神經(jīng)病、缺血性視網(wǎng)膜病、中風(fēng)、再灌注損傷和其它腦損傷。本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物局部缺血性再灌注損傷的方法，通過給予包含2，6-二異丙基苯酚或其類似物的藥物組合物來進(jìn)行。本發(fā)明還提供了預(yù)防哺乳動(dòng)物局部缺血性再灌注損傷的方法，包括給予包含2，6-二異丙基苯酚或其類似物的藥物組合物來進(jìn)行。本發(fā)明還提供了包含2，6-二異丙基苯酚或其類似物的藥物組合物，它們用于預(yù)防自由基的損害作用和與自由基相關(guān)的疾病。本發(fā)明進(jìn)一步提供了使用2，6-二異丙基苯酚或其類似物治療局部缺血性損傷的方法，包括對(duì)人給予有效治療局部缺血性損傷的用量的2，6-二異丙基苯酚或類似物，所述的局部缺血性損傷包括例如缺血性視神經(jīng)病、缺血性視網(wǎng)膜病、中風(fēng)、再灌注損傷和其它腦損傷。本發(fā)明提供了制備包含2，6-二異丙基苯酚或其類似物的藥物組合物的方法，所述的局部缺血性損傷包括例如缺血性視神經(jīng)病、缺血性視網(wǎng)膜病、中風(fēng)、再灌注損傷和其它腦損傷。還提供了用于治療或預(yù)防自由基損害作用和與自由基相關(guān)的疾病的包含2，6-二異丙基苯酚或其類似物的藥物組合物的制備方法。披露了及時(shí)治療受試者至少一種神經(jīng)缺陷突然發(fā)作的方法。神經(jīng)癥狀突然發(fā)作為可能的中風(fēng)，也稱作腦血管意外傷害的指征。該方法包括對(duì)受試者在至少一種神經(jīng)缺陷突然發(fā)作后即刻給予有效量的2,6-二異丙基苯酚或其類似物且優(yōu)選2，6-二異丙基苯酚或其類似物的給藥在所述的至少一種神經(jīng)缺陷突然發(fā)作的三小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。本發(fā)明的這些和其它特征和優(yōu)點(diǎn)從隨后的優(yōu)選實(shí)施方案詳細(xì)描述和待批權(quán)利要求中顯而易見。發(fā)明詳述基于如下發(fā)現(xiàn)推定本發(fā)明2,6-二異丙基苯酚及其類似物能夠作為抗氧化劑起作用。在本發(fā)明前，已經(jīng)需要研發(fā)能夠通過血腦屏障并且透入組織以便預(yù)防自由基損害作用和與自由基相關(guān)的疾病的新的抗氧化劑。本發(fā)明的化合物用于治療因中風(fēng)、出血或創(chuàng)傷導(dǎo)致的局部缺血。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療局部缺血性損傷和局部缺血性再灌注損傷的方法，通過使用2，6-二異丙基苯酚或2，6-二異丙基苯酚類似物和前體藥物來進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了2，6-二異丙基苯酚及其類似物的穩(wěn)定的非腸道用藥物組合物，它們用于治療因與局部缺血性損傷相關(guān)的損傷在組織中導(dǎo)致的損害，用于預(yù)防因局部缺血性損傷相關(guān)的損傷在組織中導(dǎo)致的細(xì)胞損害或同時(shí)預(yù)防和治療這類細(xì)胞損害。優(yōu)選給予有效產(chǎn)生藥物的血液水平和腦水平的用量的2，6-二異丙基苯酚或2，6-二異丙基苯酚的類似物，以便治療或預(yù)防與局部缺血性損傷相關(guān)的自由基損害。本發(fā)明包括及時(shí)治療受試者至少一種神經(jīng)缺陷突然發(fā)作的方法。神經(jīng)癥狀突然發(fā)作為可能的中風(fēng)，也稱作腦血管意外傷害的指征。給予2，6-二異丙基苯酚或其類似物用于防止腦組織發(fā)生與局部缺血相關(guān)的損害。該方法包括對(duì)受試者在至少一種神經(jīng)缺陷突然發(fā)作后即刻給予有效量的2，6-二異丙基苯酚或其類似物?？梢詫?，6-二異丙基苯酚及其類似物配制成用于對(duì)患者，優(yōu)選人體患者給藥的藥物組合物。許多合適的藥物制劑中的任意種可以用作給予本發(fā)明化合物的載體。優(yōu)選將本發(fā)明的化合物配制成可用于全身藥物應(yīng)用。最優(yōu)選將本發(fā)明的化合物和藥物組合物配制成可用于局部缺血性損傷或可用于治療局部缺血性再灌注損傷。特別優(yōu)選2，6-二異丙基苯酚及其類似物的低油制劑。低油制劑可以包含低于5wt%，優(yōu)選低于3wt°/。，優(yōu)選低于2w"/。的油。低油制劑的實(shí)例描述在美國專利申i青號(hào)US2005-0004002中，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。通過血腦屏障并且為抗氧化劑的2，6-二異丙基苯酚類似物的實(shí)例包括(4-氟苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮；(4-(三氟曱基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-硝基苯基)曱酮；(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮；(3-(三氟曱基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(3-氟-5-(三氟曱基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(萘-2-基)曱酮；(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮；(4-叔丁基苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-異丁基苯基)曱酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-碘苯基)甲酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-曱氧基苯基)甲酮；(4-氰基苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮；(4-溴苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-丙基苯基)曱酮；(4-氯苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮；4-((4-(三氟甲基)苯基)-(曱氧基亞氨基)甲基)-2，6-二異丙基苯酚；4-(4-(三氟曱基)節(jié)基)-2，6-二異丙基苯酚；4-((4-(三氟曱基)苯基)-(幾基)甲基)-2，6-二異丙基苯酚；和4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-(曱基磺?；?苯基)甲酮。因此，2,6-二異丙基苯酚和2，6-二異丙基苯酚的類似物用于治療或預(yù)防局部缺血行性損傷和局部缺血性再灌注損傷?？梢酝ㄟ^常規(guī)的麻醉藥給藥方法對(duì)患者給予本發(fā)明的組合物，諸如，例如口服給藥、鼻呼吸道給藥、快速濃注、通過重復(fù)劑量或連續(xù)輸注的靜脈內(nèi)給藥；動(dòng)脈內(nèi)給藥、舌下給藥、非腸道給藥、直腸給藥、陰道給藥、舌下給藥、皮膚給藥和緩釋途徑。優(yōu)選通過連續(xù)輸注給予藥物組合物?？梢酝ㄟ^一天一次或多次(即一天1，2，3，4或5次或5次以上)經(jīng)上述給藥途徑中的一種或多種或連續(xù)(即通過輸注)給予本發(fā)明的組合物。根據(jù)需要將組合物給予一天活多天。即可以將該組合物連續(xù)給予l，2，3,4，5或5天以上。此外，可以根據(jù)接受者的需要將該組合物非連續(xù)地給藥多天?？梢愿鶕?jù)接受者的年齡、性別、體重/組成以及所給予的組合物的特征調(diào)整給藥劑量。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所給予的組合物包含4-(三氟甲基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮。一般而言，將2，6-二異丙基苯酚或2，6-二異丙基苯酚的類似物與載體混合，用載體稀釋或包封在載體中，所述的載體可以為膠嚢、小藥嚢、紙或其它容器的形式。當(dāng)載體用作稀釋劑時(shí)，它可以為起活性組分媒介物、賦形劑或介質(zhì)作用的固體，半固體或液體物質(zhì)。因此，組合物可以為片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小藥嚢、扁嚢劑、酏劑、混懸液、乳劑、溶液、糖漿劑、氣溶膠(作為固體或液體介質(zhì))、例如包含至多10%重量的活性化合物的軟膏劑、軟和硬膠嚢、栓劑、無菌可注射溶液和無菌包裝粉末的形式。就口服給藥而言，將2,6-二異丙基苯酚或2，6-二異丙基苯酚的類似物摻入適當(dāng)矯味的糖漿，水或油混懸液和含有食用油，諸如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油的矯味的乳劑以及酏劑和類似藥物載體中。用于含水混懸液的合適的分散劑或懸浮劑包括合成和天然樹膠，諸如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。合適的載體、賦形劑和稀釋劑的實(shí)例包括，但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、鹽水溶液、糖漿、甲基纖維素、甲基-和丙基羥基苯曱酸酯類、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油。制劑還可以包括潤滑劑、濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、增甜劑或矯味劑。乳化劑的實(shí)例包括Tweens，例如Tween80和相關(guān)化合物；克列莫佛和相關(guān)化合物；生育酚酯類，諸如生育酚聚乙二醇琥珀酸酯等；普郎尼克類；基于聚氧乙烯化合物的乳化劑；SpanTM80和相關(guān)化合物；卵磷脂、人造和天然磷脂類和相關(guān)化合物；和本領(lǐng)域公知并且批準(zhǔn)用于動(dòng)物或人用劑型的其他乳化劑?？梢耘渲平M合物以便在通過使用本領(lǐng)域眾所周知的操作步驟對(duì)患者給藥后提供活性組分的快速，持續(xù)或延緩的釋放。通過注射給藥的優(yōu)選組合物包括那些包含新的生物活性類似物作為活性組分與表面活性劑(或濕潤劑或表面活性劑)的組合物或乳劑形式(例如作為油包水或水包油型乳劑)。合適的表面活性劑特別包括非離子型試劑，諸如聚氧乙烯失水山梨糖醇酯類(例如TweenTM20，40，60，80或85)和其它失水山梨糖醇酯類(例如Span20，40，60，80或85)。例如，如果必要，可以加入其它組分，例如甘露糖醇或其它藥學(xué)上可接受的載體。美國專利US5,714,520中所述的2，6-二異丙基苯酚制劑作為DIPRIVA^銷售并且包括含有在10。/。(w/v)大豆油中l(wèi)%(w/v)2，6-二異丙基苯酚的無菌無熱原乳劑。該制劑還包含作為表面活性劑的1.2。/。(w/v)卵磷脂，使制劑等滲的2.25。/。(w/v)甘油，調(diào)整pH的氫氧化鈉和作為防腐劑的EDTA0.0055%(w/v)。該制劑可以在24小時(shí)期限內(nèi)防止不超過10-倍的革蘭氏陰性菌(諸如銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和大腸埃希氏桿菌(Escherichiacoli))和革蘭氏陽性(金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus))菌以及酵母(諸如白色假絲酵母(Candidaalbicans))增加。然而，為金屬離子螯合劑的EDTA可以除去陽離子，如鉀、鎂和鋅。這可能對(duì)某些具有低鈣或其它低陽離子水平的患者有害并且尤其是對(duì)ICU患者是危險(xiǎn)的。本發(fā)明還提供了形成2，6-二異丙基苯酚及其類似物的納米粒的方法，通過由在高剪切力條件下制備的水包油型乳劑的溶劑蒸發(fā)技術(shù)(例如聲處理、高壓勻化等)進(jìn)行。例如，由生物相容性聚合物(例如清蛋白)制備納米粒4皮露在美國專利US5，916，596、US6，506，405和US6，537，579中。因此，按照本發(fā)明，可以將2,6-二異丙基苯酚和2，6-二異丙基苯酚的類似物溶于藥學(xué)上可接受的溶劑中，使其終濃度在約1-99%v/v,更優(yōu)選約5-25%v/v。溶劑包括例如乙酸乙酯、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、丙酮、二曱亞砜、二曱基曱酰胺、曱基吡咯烷酮；油，諸如大豆油、紅花油和其它可注射油等。藥學(xué)上可接受的載體可以為溶液、乳劑或混懸液。例如，由卵磷脂穩(wěn)定的2，6-二異丙基苯酚在油中的乳劑為本領(lǐng)域眾所周知的。這類乳劑可以用于治療局部缺血性損傷。還可以制備本發(fā)明其它的乳劑或納米粒制劑。通過在高壓和高剪切力下勻化形成乳劑。這類勻化便利地在一般在約3，000-30,000psi的壓力下操作的高壓勻化器中進(jìn)行。優(yōu)選這類過程在約6，000-25，000psi的壓力下進(jìn)行。所得乳劑包含含有溶解的藥物活性劑的非水溶劑的極小納米液滴和穩(wěn)定蛋白質(zhì)的試劑的極小納米液滴。可接受的勻化方法包括施加高剪切和空泡形成的法，諸如，例如高壓勻化、高剪切混合器、聲處理、高剪切旋轉(zhuǎn)混合器等。可以通過除去水，例如通過在適當(dāng)溫度-時(shí)間分布型下凍干來進(jìn)一步將按照本發(fā)明制備的膠態(tài)系統(tǒng)轉(zhuǎn)化成粉末形式。蛋白質(zhì)(例如人血清清蛋白)自身作為冷凍保護(hù)劑起作用并且易于通過添加水、鹽水或緩沖劑再溶解粉末，無需使用常用的細(xì)胞保護(hù)劑，諸如甘露糖醇、蔗糖、甘氨酸等。盡管并不需要，但是當(dāng)然可以理解如果確實(shí)需要，那么可以將常用冷凍保護(hù)劑加入到藥物組合物中。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過任意可接受的途徑給予本發(fā)明化合物的納米粒，包括，但不限于口服、肌內(nèi)、透皮、靜脈內(nèi)、通過吸入器或其它氣體發(fā)生遞送系統(tǒng)等。當(dāng)制備注射用，特別是靜脈內(nèi)遞送用的組合物時(shí)，連續(xù)相優(yōu)選包含緩沖至pH低于7,更優(yōu)選低于6的張力調(diào)節(jié)劑的水溶液?？梢詫⒈景l(fā)明的納米粒包封在硬或軟膠嚢內(nèi)，可以將其壓制成片劑或可以將其摻入飲料、食品，或摻入膳食。可以通過將納米粒與惰性藥物稀釋劑混合并且將該混合物插入適當(dāng)大小的硬膠嚢配制膠嚢。如果需要軟膠嚢，那么可以用機(jī)器將化合物與可接受的植物油、輕質(zhì)石油或其它惰性油包嚢入膠嚢。本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)幾種變化形式能夠?qū)儆诒景l(fā)明范圍和實(shí)質(zhì)內(nèi)。下列實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明，當(dāng)然，不應(yīng)將它們視為以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例12，6-二異丙基苯酚納米粒的制備本實(shí)施例表示了包含1%油且包含2，6-二異丙基苯酚和清蛋白的藥物組合物的制備。如下制備包含2%(重量)的2，6-二異丙基苯酚的水包油型乳劑。通過將甘油(2.25。/。重量)和人血清清蛋白(0.5%重量)添加到注射用水中并且攪拌至溶解來制備水相。使水相通過濾膜(0.2pm濾膜)。通過在約50-60。C下將卵磷脂(0.4%重量)和2，6-二異丙基苯酚(2%重量)溶于大豆油(1%重量)并且攪拌至溶解來制備油相。將油相加入到水相中并且以10，000RPM勻化5分鐘。以20，000psi將該粗乳進(jìn)行高壓勻化并且在5'C下再循環(huán)15個(gè)循環(huán)。或者，使用通過勻化器的分散體。過濾最終的乳劑(0.2jnm濾膜)并且儲(chǔ)存在氮?dú)猸h(huán)境中。所得藥物組合物包含下列一般范圍的成分(重量％):2，6-二異丙基苯酚0.5-5%;人血清清蛋白0.5-3%;大豆油0.5-3.0%;卵磷脂0.05-1.2%;甘油2.25%;注射用水適量至100;pH5-8。任選加入合適的螯合劑，例如去4失胺(0.001-0.1%)。實(shí)施例2(4-氟苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基)曱酮(1)的制備在0。C下向2，6-二異丙基苯酚(3.3g，18.5mmol)在98mL曱苯中的溶液中滴加4-氟苯曱酰氯(4mL，37mmol)和氯化鋁(4.9g，37mmol)。然后纟奪該混合物溫至室溫并且攪纟半7小時(shí)。將該混合物傾入水水并且用乙酸乙酯和己烷(l:9)萃取。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2S04)并且濃縮。通過硅膠快速色譜法純化殘余物而獲得所需產(chǎn)物，為淡黃色固體。產(chǎn)率40%。^NMR(500MHz，CDCl3，5):1.28(d，/=6.8Hz，12H)，3.18(七重峰，/=6.8Hz，2H)，5.34(brs.lH)，7.55(s，2H)，7.16(d，d,/=8.6Hz，lH)，7.15(d，7=8.6Hz，lH)，7.79(d,/=8.6Hz，lH)，7.81(d，/=8.6Hz，1H)，對(duì)(C19H21F02+HK和(C19H21F02+H)+計(jì)算的分析值:301和323。測(cè)定值301和323。實(shí)施例34-(三氟甲基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮(2)的制備按照實(shí)施例2制備化合物2。^NMR(500MHz，CDC13，5):1.27(d，/=6.6Hz，12H),3.18(七重峰，/=6.6Hz，2H)，5.40(brs.1H)，7.58(s，2H)，7.74(d，7=8.OHz，2H)，7.85(d，/=8.0Hz，2H)，對(duì)(C2。H2,F302+H)+和(C20H2F3O2+H)+計(jì)算的分析值351和373。測(cè)定值351和373。實(shí)施例4(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-硝基苯基)甲酮(3)按照實(shí)施例2制備化合物3。丄HNMR(500MHz，CDCl3，5):1.27(d，/-6.9Hz，12H)，3.20(七重峰，/=6.9Hz，2H)，5.73(brs.1H)，7.57(s，2H)，7.89(d，/=8.8Hz，2H)，8.33(d，/=8.8Hz，2H)，對(duì)(d9HuN04+H)+和(C19H21N04+Na)+計(jì)算的分析值328和350。測(cè)定值328和350。實(shí)施例5(3-氟-4-(三氟曱基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮(4)按照實(shí)施例2制備化合物4.丄H麗R(50隨z，CDC13,5):1.28(d，/=6.9Hz，12H)，3.18(七重峰，/=6.9Hz，2H)，5.39(brs.1H)，7.56(s,2H)，7.59-7.57(m，1H)，7.73(t/=8.lHz，1H)，對(duì)C2。HnFA(M+H)+計(jì)算的分析值369。測(cè)定值369。實(shí)施例6(3-(三氟曱基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮(5)按照實(shí)施例2制備化合物5。力腿(500MHz，CDCl3，5):1.27(d，/=6.9Hz,12H)，3.21(七重峰，/=6.6Hz，2H)，5.62(brs.1H)，7.58(s，2H)，7.63(t,7=7.9Hz，1H)，7.83(d，/=7.9Hz,1H)，7.98(d，/=7.9Hz，1H)，8.02(s，1H)，對(duì)(C2。H21F302+H)+和(C2。HnF302+Na)+計(jì)算的分析值:351和373。測(cè)定值351和373。實(shí)施例7(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-(4-羥基-3,5-二異丙基苯基)曱酮(6)按照實(shí)施例2制備化合物6。HNMR(500MHz，CDCh，5):1.27(d，/=6.9Hz，12H),3.19(七重峰，7=6.9Hz，2H),5.41(s，1H)，7.53(d，/=8.2Hz，1H)，7.56(s，加，7.68(d，/=8.2Hz，lH)，7.80(s，1H)，對(duì)(C2。H21F402(M+H)+計(jì)算的分析值369。測(cè)定值369。實(shí)施例8(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(萘-2-基)曱酮(7)按照實(shí)施例2制備化合物7。力NMR(500MHz，CDCl3，5):1.28(d，7"-6.9Hz，12H)，3.20(七重峰，7=6.9Hz，2H)，5.34(s.1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.66(s，2H)，8.04-7.75(m，4H)，8.26(s，1H)，對(duì)(C23H2502(M+H)+計(jì)算的分析值333。測(cè)定值333。實(shí)施例9(3，5-雙(三氟甲基)苯基)—(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮(8)按照實(shí)施例2制備化合物8。NMR(500MHz，CDCl3，5):1.28(d，/=6.9Hz，12H)，3.19(七重峰，7=6.9Hz，2H)，5.41(brs.1H)，7.56(s，2H),8.07(s，1H)，8.22(s,2H)對(duì)(。2化02+H)+和(C"H2。F6()2+Na)+計(jì)算的分析值:419和441。測(cè)定值419和441。實(shí)施例10(4-叔丁基苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮(9)按照實(shí)施例2制備化合物9。工HNMR(500MHz，CDC13，5):1.28(d，/=6.9Hz，12H)，1.37(s，9H)，3.18(七重峰，/=6.9Hz，2H)，5.30(brs.lH)，7.49(d,/=8.4Hz，2H)，7.60(s，2H)，7.73(d，/=8.4Hz，2H)，對(duì)(C23H3。02+H)+和((:23113。02+Na)+計(jì)算的分析值339和361。測(cè)定值339和361。實(shí)施例11(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-異丁基苯基)甲酮(10)按照實(shí)施例2制備化合物10。丄HNMR(50畫z，CDC13，5):0.89(t，/=7.4Hz，6H)，1.27(d，/=5.5Hz6H),1.65(m.4H)，2.93(tq，/=6.9Hz，2H)，5.34(brs，1H)，7.52(s，2H)，7.74(d，/=8.3Hz，2H)，7.84(d，/=8.3Hz，1H)，對(duì)(C22H25F302+H)+—(C22H25F302+Na)+計(jì)算的分析值:379和401。測(cè)定值379和401。實(shí)施例12(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-碘苯基)曱酮(11)按照實(shí)施例2制備化合物11。HNMR(500MHz，CDCl3，5):1.28(d，/=6.9Hz，12H)，3.17(七重峰，/=6.9Hz，2H)，5.31(brs.1H)，7.49(d,7=8.3Hz，2H)，7.55(s，2H)，7.83(d，/=8.3Hz，2H)，對(duì)(C22H25F302+H)+和(C22H25F302+Na)+計(jì)算的分析值409和433。測(cè)定值409和433。實(shí)施例13(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-曱氧基苯基)曱酮(12)按照實(shí)施例2制備化合物12。HNMR(500MHz，CDCl3，5):1.20(d，/=6.9Hz，12H)，2.97(七重峰，/=6.9Hz，2H)，3.91(s.3H)，7.01(d，/=8.8Hz，2H)，7.20(s，2H)，8.20(dd，/=2.26.8Hz，2H)，對(duì)(C22H2A+H)+計(jì)算的分析值313.測(cè)定值313。實(shí)施例14(4-氰基苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮(13)按照實(shí)施例2制備化合物13。^NMR(500MHz，CDCl3，5):1.27(d，/=6.8Hz，12H)，3.18(七重峰，7=6.9Hz,2H)，5.40(brs.1H)，7.55(s，2H)，7.80(ABq，△y=22.2Hz，/=6.8Hz，2H)，7.81(ABq，Ay=22.2Hz，d,/=6.6Hz，2H)，對(duì)(C20H21NO2+H)+和(C2。HnN02+Na)+計(jì)算的分析值308和330。測(cè)定值308和330。實(shí)施例15(6-(三氟曱基)吡啶-3-基)-(4-羥基-3,5-二異丙基苯基)甲酮(14)按照實(shí)施例2制備CY176。^NMR(500MHz，CDCl3,5):1.29(d，/=6.9Hz，12H)，3.18(七重峰，7=6.9Hz，2H)，5.41(brs.1H),7.59(s，2H)，7.84(d，/=7.8Hz，1H)，8.24(dd，/=8.1，1.7Hz，1H)，9.03(s,1H)，對(duì)(C19H2。F3N02+H)+和(C19H2。F3N02+Na)+計(jì)算的分析值352和374。測(cè)定值352和374。實(shí)施例16(4-溴苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮(15)<按照實(shí)施例2制備化合物15。HNMR(500MHz，CDC13，5):1.28(d，/=6.9Hz,12H),3.17(七重峰,/=6.9Hz,2H)，5.33(brs.1H)，7.55(s，2H)，7.62(m，4H)，對(duì)(C19H21Br02+H)+和(Cnl^Br02+Na)+計(jì)算的分析值362和364。測(cè)定值363和383。實(shí)施例17(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-丙基苯基)曱酮(16)按照實(shí)施例2制備化合物16。^NMR(500MHz，CDC13,5):0.98(t，/=7.2Hz，3H)，1.28(d，7=6.9Hz，12H),1.69(m，2H)，2.67(t，/=7.4Hz，2H)，3.18(七重峰，7=6.9Hz，2H)，5.34(brs.1H)，7.27(d，/=8.2Hz，2H)，7.59(s，2H),7.71(d，/=8.2Hz，2H)j(C22H2802+H)+和(C22H2802+Na)+計(jì)算的分析值325和347。測(cè)定值325和327。實(shí)施例18(4-氯苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮(17)按照實(shí)施例2制備化合物17。力腿(500MHz,CDC13，5):1.28(d，7=6.9Hz，12H)，3.17(七重峰，/=6.9Hz,2H)，5.31(brs.1H)，7.45(d，/=8.5Hz，2H)，7.56(s，2H)，7.71(d，7-8.5Hz，2H)，對(duì)(d9H"C102+H)+和(C19H21C102+Na)+計(jì)算的分析值317和339。測(cè)定值317和319。實(shí)施例194-((4-(三氟曱基)苯基)-(曱氧基亞氨基)曱基)-2，6-二異丙基苯酚(18)的制備向如實(shí)施例2中制備的化合物2(448mg，1.28mmol)，8mL吡啶的溶液中加入甲氧基胺(l.07g，12.8mmo1)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌33小時(shí)并且濃縮。用硅膠閃蒸塔色譜法純化殘余物(己烷二氯甲烷=3:2)而獲得黃色油狀物(485mg，99.9%)。NMR(500MHz，CDCl3，5):L27—1.21(d,/=6.9Hz，12H)，3.20-3.OO(七重峰，/=6.9Hz，2H)，4.00+3.97(s，3H)，4.99+4.96(s,1H)，7.98-7.06(m，6H),對(duì)C2晶3F3N02(M-H)計(jì)算的分析值:-378，測(cè)定值378。實(shí)施例204-(4-(三氟曱基)千基)-2，6-二異丙基苯酚(19)的制備向在O'C下如實(shí)施例2中制備的化合物2(486mg，1.4mmol)，12mL二氯曱烷的溶液中加入三氟磺酸(O.6mL，5.5mmol)，隨后加入三乙基珪烷(O.7mL，4.1mmol)。即該反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌36小時(shí)，用飽和NaHC03水溶液猝滅，用乙酸乙酯(150mL)萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相并且用無水MgS04干燥。過濾后，在真空中濃縮該溶液。通過硅膠閃蒸塔色語法純化粗產(chǎn)物(曱苯己烷=1:1)而得到所需產(chǎn)物，為白色固體(100mg，21.4%)。屮NMR(500MHz，CDCl3，5):1.23(d，7=6.7Hz，6H)，1.24(d，7=6.7Hz,6H)，3.13(七重峰，/=6.9Hz，2H)，3.96(s.2H)，4.68(s，1H)，6.85(s，2H)，7.28(d,/=8.lHz，2H)，7.52(d，/=8.1Hz，2H)，7.79(d，/=8.6Hz，lH)，7.81(d，/-8.6Hz，1H)，對(duì)C2。H22F302(M-H)計(jì)算的分析值351，測(cè)定值351。實(shí)施例214-((4-(三氟甲基)苯基)(羥基)曱基)-2，6-二異丙基苯酚(20)的制備向如實(shí)施例2中制備的化合物2(308mg，0.9mmol)，試劑級(jí)乙醇的溶液中加入硼氫化鈉(165mg，4.4mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌11小時(shí)，用1NHC1猝滅并且用乙醚萃取。用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌有機(jī)相并且用無水MgS04干燥。過濾后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮該溶液。通過硅膠閃蒸塔色譜法(己烷二氯曱垸-1:2)純化粗產(chǎn)物而得到白色固體(100mg，33.8%)。'HNMR(500MHz,CDCh，5):1.25(d，/=6.9Hz，12H),3.13(七重峰，/=6.9Hz，2H)，4.81(s.1H)，5.82(s，1H)，7.02(s，2H)，7.51(d，/=8.lHz，2H)，7.58(d，7=8.lHz，2H)，對(duì)C2。H22F30(M-H)-計(jì)算的分析值:335，測(cè)定值335。實(shí)施例224-鞋基-3，5-二異丙基苯基-(4-(甲基磺?；?苯基)曱酮的制備在0。C下向4-曱基磺酰基苯曱酸(4.08g，24mmol)和草酰氯(3.9mL，44mmol)在DCM(70mL)中的溶液中加入三滴DMF。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)并且用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將殘余物溶于20mLDCM并且加入到2，6-二異丙基苯酚(2.12g，11.9mmol)和氯化鋁(1.6g，12mmol在50mLDCM中的混懸液中。在攪拌14小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾入100mL冰水并且用二異丙醚(2xl00mL)萃取。用1NHC1、飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層并且用無水MgS(h干燥。過濾后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮該溶液。將粗產(chǎn)物懸浮于100mL曱醇和30mL水中。在室溫下用過量固體NaOH將所得混懸液處理16小時(shí)并且用1NHC1酸化至pH為4。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取該反應(yīng)混合物。在用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌后，用無水Na2S04干燥有才幾層并且過濾。濃縮該溶液并且通過硅膠閃蒸塔色譜法純化殘余物而得到所需產(chǎn)物，為黃色固體(550mg，產(chǎn)率13%)。NMR(50謹(jǐn)z，CDC13，5):1.27(s，6H),1.29(s，6H)，3.12(s,3H)，3.18(七重峰，/:6.9Hz，2H)，5.40(brs.1H)，7.57(s，2H)，7.90(dd，/=6.6，1.7Hz,2H)，8.06(dd，/=6.5，1.7Hz,2H)，對(duì)(C19H21F02+H)+計(jì)算的分析值361。測(cè)定值361。實(shí)施例23通過PK分析證實(shí)的2,6-二異丙基苯酚的快速組織穿透力對(duì)3只大鼠通過靜脈內(nèi)給予以5mg/kg溶于DMSO的2，6-二異丙基苯酚。抽取血液并且處理以便在給藥后1,3,5，10，30,60,120和240分鐘時(shí)對(duì)血漿的2，6-二異丙基苯酚進(jìn)行定量。使用驗(yàn)證的GC/MS測(cè)定法對(duì)血漿2,6-二異丙基苯酚進(jìn)行定量。使用WinNonlin支持的雙室PK模型處理時(shí)間血漿濃度曲線。PK參數(shù)如表1中所示。表l.2，6-二異丙基苯酚的PK參數(shù)AUCG.4h*g/mlCraax0.3g/mlVI15L/kgV258L/kgVss73L/kgCL12L/h/kg2，6-二異丙基苯酚PK的特征在于大分布容量和快速清除率，表明其快速穿透周圍組織的能力。實(shí)施例24由PK/PD分析證實(shí)的2，6-二異丙基苯酚的高度腦穿透能力溶于DMSO和并且對(duì)大鼠給予的2，6-二異丙基苯酚使得大鼠睡眠20分鐘，此時(shí)使用實(shí)施例23中的PK數(shù)據(jù)將血漿2，6-二異丙基苯酚濃度計(jì)算為0.75pM。2,6-二異丙基苯酚的腦濃度應(yīng)等于2，6-二異丙基苯酚結(jié)合其效應(yīng)物(GABACl通道)的IC5。。使用竟?fàn)幮苑派湫耘潴w結(jié)合測(cè)定法與GABA受體和i文射性標(biāo)記的[3H]TB0B將其測(cè)定為96juM。數(shù)據(jù)表明2，6-二異丙基苯酚對(duì)腦具有高度內(nèi)在親和力并且腦能夠?qū)?，6-二異丙基苯酚蓄積至高于血漿蓄積6-倍的水平。這一結(jié)果與如通過PK分析證實(shí)的2，6-二異丙基苯酚的高度穿透劑性質(zhì)一致。實(shí)施例252，6-二異丙基苯酚抗氧化劑活性使用來自CalBiochem(SanDiego，CA)的總體抗氧化劑狀態(tài)測(cè)定(TotalAntioxidantStatusAssay)試劑盒測(cè)試2，6-二異丙基苯酚和2，6-二異丙基苯酚類似物的抗氧化劑活性。所用的測(cè)定法依賴于樣品中抗氧化劑抑制ABTS(2，2'-連氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸酯])被正鐵肌紅蛋白(過氧化物酶)氧化成ABTS+的能力。在600nm處監(jiān)測(cè)產(chǎn)生的ABTS+的量。在使用的反應(yīng)條件下，樣品中的抗氧化劑將在600nm處的吸光度抑制到與其濃度和抗氧化劑活性成正比的程度。將ICs。定義為在50%抑制作用發(fā)生時(shí)的濃度。表2藥物ID2,6-二異丙基苯酚201234569抗氧化劑活性2.8X10_5M>10,>10—3M>10_5M>10—3M〉10—3M>1(T3M>10—3M>10—3M<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>實(shí)施例26本實(shí)施例表示包含2，6-二異丙基苯酚、清蛋白、維生素E-TPGS和ll油的藥物組合物的制備。通過下列方法制備包含2%(重量)的2，6-二異丙基苯酚的乳劑。通過將甘油(2.25%重量)和人血清清蛋白(0.5%重量)添加到注射用水中并且攪拌至溶解來制備水相。使水相通過濾膜(O.2pM濾膜)。將表面活性劑，例如維生素E-TPGS(l。/。)加入到水相中。油相由2，6-二異丙基苯酚(2%重量的乳劑)、大豆油(1%重量的乳劑)和卯磷脂(0.4%重量的乳劑)組成。將油相加入到水相中并且以10，000RPM勻化5分鐘。以20,000psi將該粗乳進(jìn)行高壓勻化并且在5'C下再循環(huán)8-15個(gè)循環(huán)。或者，使分散通過勻化器。過濾最終的乳劑(0.2uM濾膜)并且儲(chǔ)存在氮?dú)猸h(huán)境中。所得藥物組合物包含下列一般范圍的成分(重量％):2，6-二異丙基苯酚0.5-5%;人血清清蛋白0.01-3%;維生素E-TPGS0.1-2%;卵磷脂(0.05-1%);大豆油和其它油(0.1%-5%);甘油2.25%;注射用水適量至100;pH5-8。任選加入去鐵胺(O.001-0.1%重量)。實(shí)施例272，6-二異丙基苯酚與GABAA氯化物通道的特異性結(jié)合GABAA受體為1a亞單位、1P亞單位和1Y亞單位組成的雜五聚化膜蛋白。這些亞單位形成了氯化物通道并且通過調(diào)節(jié)通過細(xì)胞膜的氯化物通量控制神經(jīng)元膜電位。使用一系列竟?fàn)幮越Y(jié)合試驗(yàn)確定GABAA上的2，6-二異丙基苯酚結(jié)合位點(diǎn)。融化冷凍的牛海馬并且在40個(gè)體積的冰冷0.32M蔗糖中勻化。在4。C下以1000xg將該混懸液離心IO分鐘。在測(cè)定緩沖液中洗滌沉淀并且使其與放射性配體在有或沒有終濃度為10-4M的2，6-二異丙基苯酚存在下反應(yīng)。使用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定過濾反應(yīng)混合物并且使用測(cè)定緩沖液洗滌兩次后遺留在Whatman濾膜上放射性的量。2，6-二異丙基苯酚抑制放射性配體結(jié)合代表了2，6-二異丙基苯酚與放射性配體對(duì)相同位點(diǎn)的竟?fàn)幮越Y(jié)合。使用3H-GABA、3H-氟硝西泮、3H-RY80、3H-Ro15-4513和3H-TB0B檢測(cè)GABA廣激動(dòng)劑位點(diǎn)、GABAAa-l位點(diǎn)、GABAaCC-5位點(diǎn)、GABAAot-6位點(diǎn)和GABAACl通道。為了測(cè)定2，6-二異丙基苯酚對(duì)這些位點(diǎn)的結(jié)合常數(shù)(KD)，在有增加濃度的2，6-二異丙基苯酚存在下測(cè)定結(jié)合率并且圖示測(cè)定的KD。2，6-二異丙基苯酚僅在10—4M下抑制TB0B與GABAA受體的氯化物通道結(jié)合。對(duì)激動(dòng)劑位點(diǎn)、al位點(diǎn)、oc2位點(diǎn)或a6位點(diǎn)未觀察到明顯的抑制作用。這一結(jié)果如附圖1A中所示。在有增加濃度的2，6-二異丙基苯酚或TBPS(TB0B類似物)存在下抑制TB0B與GABA,受體的結(jié)合分別得到了5.74x10—614和3.10x10—8M的結(jié)合常數(shù)，如附圖1B中所示。實(shí)施例28化合物2和化合物ll表現(xiàn)出體外增強(qiáng)的GABAA結(jié)合和增強(qiáng)的體內(nèi)麻醉活性制備一系列2，6-二異丙基苯酚類似物并且測(cè)定其體內(nèi)麻醉活性和體外GABAa結(jié)合活性。通過尾靜脈注射對(duì)大鼠給予溶于DMSO的藥物(N=5只大鼠/組)。28laMol/kg的劑量水平(5mg/kg,2，6-二異丙基苯酚)用于補(bǔ)償類似物的分子量差異。根據(jù)給予化合物后翻正反射隨時(shí)間的恢復(fù)測(cè)定體內(nèi)麻醉活性。如實(shí)施例27中所述進(jìn)行體外GABA,結(jié)合活性。5mg/kg(28mmol/kg)的2，6-二異丙基苯酚將大鼠麻醉20分鐘?；衔?和化合物11在等同劑量下分別將大鼠麻醉75-92分鐘和86分鐘?；衔?和化合物11在等摩爾劑量下不具有高于2，6-二異丙基苯酚的毒性。在體外對(duì)GABAA受體親和力與體內(nèi)麻醉活性之間(參見附圖2B)存在良好的相關(guān)性?；衔?和化合物ll分別表現(xiàn)出0.10-6M和0.36x10-6M的KD，該值低于2，6-二異丙基苯酚(5.74x10-6M)10-倍以上?；衔?和化合物11在體內(nèi)表現(xiàn)出最有效的麻醉活性(參見附圖2A)。從這些結(jié)果中可以看出化合物2為用于抑制GABAA受體以便治療中風(fēng)或涉及GABAA受體的神經(jīng)變性疾病的比2，6-二異丙基苯酚更為安全的活性劑，并且可以在中風(fēng)和涉及GABAa受體的其它神經(jīng)變性疾病過程中提供改善的神經(jīng)保護(hù)活性。實(shí)施例29化合物2治療指數(shù)的改善為了探查化合物2的潛在臨床應(yīng)用，將其治療指數(shù)與2，6-二異丙基苯酚的治療指數(shù)進(jìn)行比較。對(duì)大鼠進(jìn)行劑量按比例上升實(shí)驗(yàn)，以便比較化合物2與2，6-二異丙基苯酚的毒性和藥效學(xué)特性。對(duì)大鼠給予溶于DMS0的藥物(5只大鼠/組)。根據(jù)翻正反射隨時(shí)間的恢復(fù)來測(cè)定體內(nèi)麻醉活性。還監(jiān)測(cè)死亡率并且構(gòu)建2,6-二異丙基苯酚和化合物2的LDs。曲線。為了調(diào)整兩種化合物之間分子量的差異，使用jamol/kg劑量?；衔?表現(xiàn)出與2，6-二異丙基苯酚相同的毒性分布型，計(jì)算為29Mmol/kg的ld10與計(jì)算為28mmol/kg的2，6-二異丙基苯酚的LD10。對(duì)化合物2和2，6-二異丙基苯酚的麻醉活性存在線性劑量響應(yīng)。然而，化合物2在體內(nèi)表現(xiàn)出的麻醉活性高于2，6-二異丙基苯酚。在LD10下，大鼠在用化合物治療時(shí)入睡1.73小時(shí)，而用2，6-二異丙基苯酚治療僅入睡0.35小時(shí)。構(gòu)建2,6-二異丙基苯酚和化合物2的死亡率曲線(參見附圖3A)。2，6-二異丙基苯酚的LD50和LD10計(jì)算為45.3jnmol/kg和28jamol/kg并且化合物2的LD50和LD10計(jì)算為62.1jLimol/kg和29pmol/kg。麻醉響應(yīng)曲線顯示化合物2在所有劑量水平下均表現(xiàn)出優(yōu)于2，6-二異丙基苯酚的麻醉活性(參見附圖3B)。在LD10下，大鼠在用2,6-二異丙基苯酚治療時(shí)入睡0.35小時(shí)，與之相比，用化合物2治療入睡1.73小時(shí)。這些結(jié)果表明化合物2可以為用于抑制GABAA受體以便治療中風(fēng)或涉及GABAA受體的神經(jīng)變性疾病的比2，6-二異丙基苯酚更為安全的活性劑。與2，6-二異丙基苯酚相比與化合物2和其它可能披露的類似物相關(guān)的較長入睡時(shí)間使得它們還用于延長鎮(zhèn)靜或輔助入睡。實(shí)施例30與2，6-二異丙基苯酚相比化合物2在穩(wěn)態(tài)下延遲廓清和小容量分布的PK將化合物2和2，6-二異丙基苯酚溶于DMSO。通過頸靜脈套管經(jīng)靜脈內(nèi)對(duì)大鼠弘3/組)給予化合物2或2，6-二異丙基苯酚并且在測(cè)試物質(zhì)給藥后1,3,5,10，30，60，120和240分鐘通過常用的頸動(dòng)脈套管采集血樣(200ial)。使用GC/MS對(duì)血樣中的化合物2和2，6-二異丙基苯酚定量并且使用WinNonlin進(jìn)行雙室PK分析。正如表3中所示，化合物2表現(xiàn)出高于2，6-二異丙基苯酚的在穩(wěn)態(tài)下的AUC,Cmax和低于其的容量分布(Vss)、中心室容量(Vc)、組織室容量(Vt)和CL。化合物2的較長滯留時(shí)間有益于化合物2的治療應(yīng)用，因?yàn)樗试S比每天一次或比目前連續(xù)輸注丙泊酚(propfol)治療中風(fēng)或涉及GABAA受體的神經(jīng)變性疾病頻率低的給藥。與2,6-二異丙基苯酚相比化合物2和其它可能披露的類似物的有利的藥代動(dòng)力學(xué)特性使得它們也可以用于延長鎮(zhèn)靜或作為入睡助劑。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>將本文引述的所有參考文獻(xiàn)，包括公開文獻(xiàn)、專利申請(qǐng)和專利引入本文作為參考，其引用的程度與將它們各自和特別引入作為參考并且將其完整地列出相同。除非本文另作陳述或正文中明顯地有相反的說明，否則，描述本"一種"和"所述的"和類似的指示物用以包括單數(shù)和復(fù)數(shù)。除非另作陳述，否則術(shù)語"包含"、"具有"、"包括"和"含有"意旨開放式術(shù)語(即含義為"包括，但不限于")。除非另作陳述，否則本文的數(shù)值范圍的描迷僅指定用作各自涉及屬于所述范圍內(nèi)各單獨(dú)的值的簡(jiǎn)短的記載方法，并且將各單獨(dú)的值引入本說明書，就如同將它們各自引入本文一樣。除非本文另作陳述或正文中明顯地有相反的說明，否則，可以以任意合適的順序?qū)嵤┍疚乃龅乃蟹椒?。除非另有主張，否則，本文提供的任意和所有實(shí)施例或典型語言(例如，"諸如")的應(yīng)用僅用以更好地解釋，但不具有限定本發(fā)明范圍的作用。不應(yīng)將本說明書中的語言視為表明任何未主張的要素作為實(shí)施本發(fā)明的所必需的。本文描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，包括本發(fā)明者已知用于實(shí)施本發(fā)明的最佳方式。在閱讀上述描述時(shí)可以對(duì)那些優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行改變，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。本發(fā)明者預(yù)計(jì)，如果需要，那么本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用這類變化形式，并且本發(fā)明者指定非本文具體描述的實(shí)施方案可以用于本發(fā)明。因此，本發(fā)明包括其待批權(quán)非本文另作陳述或正文中明顯地有相反的說明，否則，本發(fā)明中包括其所有可能變化形式中的上述要素的任意組合。權(quán)利要求1.治療或預(yù)防人局部缺血性損傷的方法，其中該方法包括對(duì)人給予有效治療局部缺血性損傷的用量的2，6-二異丙基苯酚類似物。2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述2，6-二異丙基苯酚類似物包含于藥物組合物中。3.權(quán)利要求2所述的方法，其中通過選自下列的方法給予2,6-二異丙基苯酚類似物口服給藥，鼻呼吸道給藥、氣溶膠給藥、快速濃注、靜脈內(nèi)給藥、連續(xù)輸注、動(dòng)脈內(nèi)給藥、直腸給藥、陰道給藥、舌下給藥、非腸道給藥和皮膚給藥。4.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的藥物組合物用于非腸道給藥。5.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的藥物組合物包含2，6-二異丙基苯酚類似物的納米粒。6.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的栽體。7.權(quán)利要求l所述的方法，其中2，6-二異丙基苯酚類似物選自(4-氟苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(4-(三氟曱基)苯基)-(4-羥基-3,5-二異丙基苯基)曱酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-硝基苯基)曱酮；(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮；(3-(三氟曱基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(萘-2-基)曱酮；(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-(4-鞋基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(4-叔丁基苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-異丁基苯基)甲酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-碘苯基)甲酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)_(4-甲氧基苯基)甲酮；(4-氰基苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮；(6-(三氟曱基)吡啶-3-基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(4-溴苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-丙基苯基)曱酮；(4-氯苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮；4-((4-(三氟曱基)苯基)-(曱氧基亞氨基)曱基)-2，6-二異丙基苯酚；4-(4-(三氟甲基)芐基)-2，6-二異丙基苯酚；4-((4-(三氟曱基)苯基)-(羥基)曱基)-2，6-二異丙基苯酚；4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-(曱基磺?；?苯基)甲酮；及其組合。8.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的藥物組合物用于非腸道給藥。9.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述局部缺血性損傷由中風(fēng)、出血或創(chuàng)傷誘發(fā)。10.權(quán)利要求7所述的方法，其中2，6-二異丙基苯酚類似物為4-(三氟曱基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮。11.權(quán)利要求10所述的方法，其中連續(xù)給予所述的組合物。12.權(quán)利要求10所述的方法，其中將所述組合物每天給藥一次或多次。13.對(duì)需要的人提供抗氧化劑的方法，其中該方法包括對(duì)人給予有效獲得抗氧化劑作用的用量的2，6-二異丙基苯酚類似物。14.權(quán)利要求13所述的方法，其中2，6-二異丙基苯酚類似物的用量有效治療與局部缺血性損傷相關(guān)的自由基損害。15.對(duì)人腦提供抗氧化劑的方法，其中該方法包括對(duì)人給予能夠通過血腦屏障的2，6-二異丙基苯酚類似物。16.權(quán)利要求15所述的方法，其中以足以產(chǎn)生有效治療與局部缺血性損傷相關(guān)的自由基損害的2，6-二異丙基苯酚類似物腦水平的用量給予2,6，-二異丙基苯酚類似物。17.治療受試者至少一種神經(jīng)缺陷突然發(fā)作的方法，包括在所述神經(jīng)缺陷突然發(fā)作后對(duì)受試者給予有效量的2，6-二異丙基苯酚類似物。18.使用藥物組合物治療或預(yù)防人局部缺血性損傷的方法，所述藥物組合物包含a)0.5-5wt。/。的2，6-二異丙基苯酚或其類似物；和e)0.1-5wt。/。的油，其中對(duì)人給予有效預(yù)防或治療局部缺血的用量的該組合物。19.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的組合物進(jìn)一步包含0.1-3wt。/。的人血清清蛋白。20.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的組合物進(jìn)一步包含0.05-1wty。的卵磷脂。21.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的組合物進(jìn)一步包含0.1—2wt。/。的維生素E-TPGS。22.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的組合物進(jìn)一步包含約2.25°/。的甘油。23.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的藥物組合物具有約5-約8的pH。24.預(yù)防或治療人局部缺血的方法，包括對(duì)人給予低油組合物，該組合物包含有效預(yù)防或治療局部缺血的用量的2,6-二異丙基苯酚或其類似物。25.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述的組合物包含低于5wt%的油。26.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述的組合物包含低于3wt%的油。27.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述的組合物包含低于2wt%的油。28.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述的類似物選自(4-氟苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(4-(三氟甲基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-硝基苯基)曱酮；(3-氟-4-(三氟曱基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮；(3-(三氟甲基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(3-氟-5-(三氟曱基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(萘-2-基)曱酮；(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮；(4-叔丁基苯基)-(4-羥基-3,5-二異丙基苯基)曱酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-異丁基苯基)甲酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-碘苯基)曱酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-甲氧基苯基)甲酮；(4-氰基苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(4-溴苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-丙基苯基)曱酮；(4-氯苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；4-((4-(三氟曱基)苯基)-(曱氧基亞氨基)曱基)-2，6-二異丙基苯酚；4-(4-(三氟曱基)千基)-2，6-二異丙基苯酚；4-((4-(三氟曱基)苯基)-(羥基)曱基)-2，6-二異丙基苯酚；4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-(曱基磺酰基)苯基)曱酮；及其組合。29.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述2，6-二異丙基苯酚類似物為4-(三氟曱基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮。30.對(duì)需要的人誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜或睡眠的方法，包括對(duì)人給予2，6-二異丙基苯酚類似物。31.權(quán)利要求30所述的方法，其中2，6-二異丙基苯酚類似物選白(4-氟苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮；(4-(三氟曱基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-硝基苯基)曱酮；(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮；(3-(三氟曱基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(3-氟-5-(三氟曱基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮;(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(萘-2-基)曱酮；(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(4-叔丁基苯基)-(4-幾基-3，5-二異丙基苯基)甲酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-異丁基苯基)甲酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-碘苯基)甲酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-甲氧基苯基)甲酮；(4-氰基苯基)-(4-羥基-3,5-二異丙基苯基)曱酮；(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮；(4-溴苯基)-(4-羥基-3,5-二異丙基苯基)甲酮；(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-丙基苯基)曱酮；(4-氯苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)甲酮；4-((4-(三氟曱基)苯基)-(曱氧基亞氨基)曱基)-2，6-二異丙基苯酚；4-(4-(三氟曱基)芐基)-2，6-二異丙基苯酚；4-((4-(三氟甲基)苯基)-(羥基)曱基)-2，6-二異丙基苯酚；4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-(4-(曱基磺?；?苯基)曱酮；及其組合。32.權(quán)利要求31所述的方法，其中所述2，6-二異丙基苯酚類似物為4-(三氟甲基)苯基)-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)曱酮。全文摘要本發(fā)明提供了新的2，6-二異丙基苯酚，2，6-二異丙基苯酚類似物和2，6-二異丙基苯酚，2，6-二異丙基苯酚及其類似物作為抗氧化劑用于治療局部缺血性損傷的無菌穩(wěn)定的藥物組合物，所述損傷包括中風(fēng)及其他腦損傷。以有效產(chǎn)生可預(yù)防與局部缺血性損傷相關(guān)的自由基損害的血液水平和腦水平的藥物劑量給予2，6-二異丙基苯酚或其類似物。文檔編號(hào)A61K31/045GK101184481SQ200680009791公開日2008年5月21日申請(qǐng)日期2006年2月17日優(yōu)先權(quán)日2005年2月18日發(fā)明者N·P·德塞,P·索恩-希翁,V·特里魯,于成志,陶春林申請(qǐng)人:阿布拉西斯生物科學(xué)公司