一種黃酮類化合物藥物中間體1，1-二苯基-1-丙烯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種黃酮類化合物藥物中間體1，1-二苯基-1-丙烯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 黃酮類化合物分布廣泛，具有多種生物活性。不少治療冠心病有效的中成藥均含 黃酮類化合物，研究發(fā)現(xiàn)蘆丁、槲皮素、葛根素以及人工合成的立可定(recordil)等均有明 顯的擴冠作用;槲皮素、蘆丁、金絲桃苷、葛根素、燈盞花素、葛根總黃酮、銀杏葉總黃酮對缺 血性腦損傷有保護作用；金絲桃苷、水飛薊素、木犀草素、沙棘總黃酮對心肌缺血性損傷有 保護作用;銀杏葉總黃酮、葛根素、大豆苷元等對心肌缺氧性損傷有明顯保護作用。此外，沙 棘總黃酮、苦參總黃酮、甘草黃酮(主要為甘草素和異甘草素)具有抗心律失常作用。木犀草 素、黃岑苷、黃岑素等均有一定的抗菌作用;槲皮素、二氫槲皮素、桑色素、山柰酚等具有抗 病毒作用;從菊花、獐牙菜中分離得到的黃酮單體對HIV病毒有較強抑制作用，大豆苷元、染 料木素、雞豆黃素 A對HIV病毒也有一定抑制作用。黃酮類化合物的抗腫瘤機制多種多樣，如 槲皮素的抗腫瘤活性與其抗氧化作用、抑制相關(guān)酶的活性、降低腫瘤細(xì)胞耐藥性、誘導(dǎo)腫瘤 細(xì)胞凋亡及雌激素樣作用等有關(guān);水飛薊素的抗腫瘤活性與其抗氧化作用、抑制相關(guān)酶活 性、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯等有關(guān)。蘆丁、羥基蘆丁、二氫槲皮素等對角叉菜膠、5-HT及PGE誘發(fā) 的大鼠足爪水腫、甲醛引起的關(guān)節(jié)炎及棉球肉芽腫等均有明顯抑制作用；金蕎麥中的雙聚 原矢車菊苷元有抗炎、解熱、祛痰等作用;金絲桃苷、蘆丁、槲皮素及銀杏葉總黃酮等有良好 的鎮(zhèn)痛作用。水飛薊素對中毒性肝損傷、急慢性肝炎、肝硬化等有良好的治療作用；淫羊藿 黃酮、黃岑素、黃岑苷能抑制肝組織脂質(zhì)過氧化、提高肝臟S0D活性、減少肝組織脂褐素形 成，對肝臟有保護作用;甘草黃酮可保護乙醇所致肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的損傷等。此外，大量研 究表明黃酮類化合物還具有降壓、降血脂、抗衰老、提高機體免疫力、瀉下、鎮(zhèn)咳、祛痰、解痙 及抗變態(tài)等藥理活性。酮類化合物中有藥用價值的化合物很多，如向天果、槐米中的蘆丁和 陳皮中的陳皮苷，能降低血管的脆性，及改善血管的通透性、降低血脂和膽固醇，用于防治 老年高血壓和腦溢血。其中向天果是一種非常難得的植物，它同時富含人參和銀杏中的重 要成份:皂甙和黃酮化合物，在同一植物中同時獲取這兩種成份，且在量的比例相當(dāng)合適， 這樣的例子卻為極為罕見的，如今竟同在一植物體內(nèi)善巧配搭，有著非常珍貴的藥用價值。 由銀杏葉制成的舒血寧片含有黃酮和雙黃酮類，用于冠心病、心絞痛的治療。1，1_二苯基- 1-丙烯作為黃酮類化合物藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少 副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種黃酮類化合物藥物中間體1，1_二苯基-1-丙烯的合成 方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在反應(yīng)容器中加入1，1_二苯基-1-丙醇(2)3.6mol，次氯酸溶液350ml，3_溴-4- 硝基甲苯（3)3.9-4.2mol，氯化亞錫1.6mol，環(huán)己烷溶液360ml，升高溶液溫度至90-100 °C，攪拌速度控制在150-190rpm，反應(yīng)壓力控制在70-75MPa，反應(yīng)5-7h，低壓蒸餾脫水， 待水基本上脫去之后，溶液用乙二胺洗滌，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集110--115°C的餾分，在甲苯中重結(jié)晶，得晶體1，1_二苯基-1-丙烯（1)其中，步驟(i)所述的次氯酸 溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-40%，步驟（i)所述的環(huán)己烷溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-55%，步驟（i)所述 的乙二胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（i)所述的鹽溶液為硝酸銨、硫酸鉀中的任意一種，步 驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水硫酸鈣中的任意一種，步驟（i)所述的減壓蒸餾所 處壓力為0.9-1. lkPa，步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
[0005] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0009] -種黃酮類化合物藥物中間體1，1_二苯基-1-丙烯的合成方法 [0010]實例 1:
[0011] 在反應(yīng)容器中加入1，1-二苯基-1-丙醇（2)3.6mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%次氯酸溶液 350ml，3_溴-4-硝基甲苯（3)3.9mol，氯化亞錫1.6mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%環(huán)己烷溶液360ml， 升高溶液溫度至90°C，攪拌速度控制在150rpm，反應(yīng)壓力控制在70MPa，反應(yīng)5h，低壓蒸餾脫 水，待水基本上脫去之后，溶液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %乙二胺洗滌，硝酸銨溶液洗滌，活性氧化 鋁脫水，〇.9kPa減壓蒸餾，收集110-115°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%甲苯中重結(jié)晶，得晶 體1，1-二苯基-1-丙烯569 · 74g，收率82%。
[0012] 實例2:
[0013] 在反應(yīng)容器中加入1，1-二苯基-1-丙醇（2)3.6mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為52%次氯酸溶液 3501111，3-溴-4-硝基甲苯(3)4.1111〇1，氯化亞錫1.6111〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為52%環(huán)己烷溶液3601111， 升高溶液溫度至92°C，攪拌速度控制在170rpm，反應(yīng)壓力控制在72MPa，反應(yīng)6h，低壓蒸餾脫 水，待水基本上脫去之后，溶液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62 %乙二胺洗滌，硫酸鉀溶液洗滌，無水硫酸 鈣脫水，l.OkPa減壓蒸餾，收集110-115°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92%甲苯中重結(jié)晶，得晶 體1，1-二苯基-1-丙烯597.53g，收率86%。
[0014] 實例3:
[0015] 在反應(yīng)容器中加入1，1_二苯基-1-丙醇（2)3.6mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%次氯酸溶液 3501111，3-溴-4-硝基甲苯（3)4.2111〇1，氯化亞錫1.6111〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55%環(huán)己烷溶液3601111， 升高溶液溫度至l〇〇°C，攪拌速度控制190rpm，反應(yīng)壓力控制在75MPa，反應(yīng)7h，低壓蒸餾脫 水，待水基本上脫去之后，溶液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65 %乙二胺洗滌，硝酸銨溶液洗滌，活性氧化 鋁脫水，l.lkPa減壓蒸餾，收集110-115°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%甲苯中重結(jié)晶，得晶 體1，1-二苯基-1-丙烯632 · 27g，收率91 %。
【主權(quán)項】
1. 一種黃酮類化合物藥物中間體1，1-二苯基-1-丙烯的合成方法，其特征在于，包括如 下步驟： (i)在反應(yīng)容器中加入1，1_二苯基-1-丙醇(2)3.6mol，次氯酸溶液350ml，3-溴-4-硝基 甲苯（3)3.9-4.2mol，氯化亞錫1.6mol，環(huán)己烷溶液360ml，升高溶液溫度至90-100°C，攪 拌速度控制在150-190rpm，反應(yīng)壓力控制在70-75MPa，反應(yīng)5-7h，低壓蒸餾脫水，待水基 本上脫去之后，溶液用乙二胺洗滌，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集ll〇-115°C的 餾分，在甲苯中重結(jié)晶，得晶體1，1_二苯基-1-丙烯（1);其中，步驟(i)所述的次氯酸溶液質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為35-40%，步驟（i)所述的環(huán)己烷溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-55%，步驟（i)所述的乙二 胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸銨、硫酸鉀中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種黃酮類化合物藥物中間體1，1-二苯基-1-丙烯的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水硫酸鈣中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種黃酮類化合物藥物中間體1，1-二苯基-1-丙烯的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為0.9-1. lkPa。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種黃酮類化合物藥物中間體1，1-二苯基-1-丙烯的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
【專利摘要】一種黃酮類化合物藥物中間體1，1-二苯基-1-丙烯的合成方法,包括如下步驟：在反應(yīng)容器中加入1，1-二苯基-1-丙醇3.6mol,次氯酸溶液350ml,3-溴-4-硝基甲苯3.9--4.2mol,氯化亞錫1.6mol,環(huán)己烷溶液360ml,升高溶液溫度至90--100℃，攪拌速度控制在150--190rpm,反應(yīng)壓力控制在70--75MPa,反應(yīng)5--7h,低壓蒸餾脫水，待水基本上脫去之后，溶液用乙二胺洗滌，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，在甲苯中重結(jié)晶，得晶體1，1-二苯基-1-丙烯。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C15/50, C07C7/04, C07C1/24, C07C7/14, C07C7/00
【公開號】CN105503493
【申請?zhí)枴緾N201510996783
【發(fā)明人】關(guān)艮安
【申請人】成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月25日