專利名稱:作為用于治療失禁的α-1A腎上腺素部分激動(dòng)劑的N-[3-溴-2-氯-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2 ...的制作方法
作為用于治療失禁的α -1Α腎上腺素部分激動(dòng)劑的 N-[3-溴-2-氯-4- (4,5- 二氫-1 H-咪唑-2-基甲基)-苯
基]-甲磺酰胺本發(fā)明涉及一種作為α -IA腎上腺素部分激動(dòng)劑的咪唑啉基甲基芳基磺酰胺,相 關(guān)的藥物組合物以及作為治療劑使用的方法。α -1腎上腺素能受體(可互換地稱為α _1腎上腺素受體)是G-蛋白質(zhì)結(jié)合的橫 跨膜受體,其通過兒茶酚胺、腎上腺素和去甲腎上腺素(NE)的結(jié)合來介導(dǎo)交感神經(jīng)系統(tǒng)的 各種活動(dòng)。目前,已知存在基因已經(jīng)被克隆的α "I腎上腺素能受體的幾種亞型α "ΙΑ(以 前稱為a-lC)、a-lB和α-1D。已經(jīng)確定的是,在人的前列腺中存在對(duì)于哌唑嗪具有低親 和勢(shì)的α-l腎上腺素受體,稱為α-lL。但是,α _1L腎上腺素能受體亞型的基因仍需被克 隆。α -1腎上腺素受體在平滑肌緊張性的交感維持中扮演角色,并且已知α _1腎 上腺素能激動(dòng)劑增加下尿道中對(duì)于儲(chǔ)尿和尿排空必需的肌肉緊張性,因此使得腎上腺素 能受體對(duì)于泌尿功能障礙的藥物研發(fā)是重要的目標(biāo)(Testa, Eur. J. Pharmacol. , 1993, 249,307-315。導(dǎo)致α-1腎上腺素能受體的再分的藥理學(xué)研究已經(jīng)表明,亞型選擇性化 合物的研發(fā)可以允許改進(jìn)的治療,其中副作用的發(fā)生率更低,并且Tanaguchi等,Eur. J. Pharmacol, 1996,318,117-122已經(jīng)報(bào)道相對(duì)于α-IB禾口 α-ID亞型對(duì)α-IA受體以及 在減少的程度上對(duì)α -IL受體具有選擇性的化合物,對(duì)尿道組織相對(duì)于血管組織具有選擇 性。尿失禁是被定義為尿非有意排出直至對(duì)于病人變成了衛(wèi)生或社會(huì)問題這樣的程 度的病癥。當(dāng)內(nèi)括約肌未完全閉合時(shí),發(fā)生壓力性尿失禁(SUI)。主要的癥狀是由對(duì)充盈的 膀胱施加壓力的活動(dòng)如咳嗽、打噴嚏、大笑、跑步、抬高(lifting)乃至站立引起的少量泄 漏。當(dāng)活動(dòng)停止時(shí),泄漏停止。SUI對(duì)于25至50歲之間的婦女是最常見的,并且許多定期 鍛煉的婦女有一定程度的SUI。目前可用于治療SUI的方法包括物理治療和外科手術(shù)。使用藥物治療局限于使用 非選擇性的腎上腺素能激動(dòng)藥。只有有限數(shù)量的藥劑已經(jīng)不同程度地成功用于治療壓力性 失禁。苯丙醇胺、偽麻黃堿(pseudo印hrine)和甲氧安福林被認(rèn)為對(duì)于輕微至中等的壓 力性失禁是一線的治療(Wein,見前;Lundberg (編輯),JAMA 1989,261(18) =2685-2690) 這些試劑被認(rèn)為在攝入到神經(jīng)末梢之后通過α-l腎上腺素受體的直接激活和間接地通過 來自交感神經(jīng)元的內(nèi)源性去甲腎上腺素的置換而起作用(Andersson和Sjogren,Progress in Neurobiology, 1982, 71-89) 0位于鄰近的尿道和膀胱頸的平滑肌細(xì)胞上的α-l腎上腺 素受體的激活(Sourander, Gerontology 1990,36 19-26 ;Wein,見前)引起了收縮和尿道 閉合壓力的增加。苯丙醇胺、偽麻黃堿和甲氧安福林的應(yīng)用受到α -1腎上腺素受體亞型間選擇性 的缺乏和這些試劑的間接作用(即,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周中的α-1,α-2和β-腎上腺 素受體的激活)的限制。結(jié)果,這些試劑的任何所需的治療效果可能伴隨有不適宜的副作用,如血壓的升高。血壓的升高是劑量依賴性的,因此限制了獲得這些試劑的治療有效的循 環(huán)濃度的能力(Andersson和Sjogren,見前)。此外,在某些患者中,這些試劑產(chǎn)生作為其 中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激作用的結(jié)果的失眠,焦慮和頭暈(Andersson和Sjogren,見前,Wein,見已知某些α-1A/1L激動(dòng)劑可用于治療各種疾病狀態(tài),包括尿失禁、鼻塞、性功能 障礙如射精障礙和陰莖異常勃起,以及CNS病癥如抑郁、焦慮、癡呆、衰老、Alzheimer癥、注 意力和認(rèn)知不足、以及飲食失調(diào)如肥胖癥、貪食癥和厭食癥。參見例如美國(guó)專利5,952,362, 6,756,395,6,852,726和6,979,696,它們公開了多種2-咪唑啉基甲基芳基和雜芳基衍生 物作為α-ΙΑ/L激動(dòng)劑。a 1A/1L腎上腺素受體亞型的完全激動(dòng)劑盡管可能對(duì)治療尿失禁 有效,但是可能受到不適宜的心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的限制。具有降低的內(nèi)在功效 的選擇性的alA/lL受體調(diào)節(jié)劑(即,“部分激動(dòng)劑")可以降低這種副作用,同時(shí)保持 治療失禁所需的對(duì)尿道平滑肌的收縮性作用。由于與目前可用的藥物相關(guān)的副作用和/或有限的功效,存在對(duì)可用的化合物的 未滿足的醫(yī)學(xué)需要。具有所需的a-IA腎上腺素部分激動(dòng)劑特征(profile)的化合物是適宜的。在一個(gè)方面中,本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N式I的化合物, 或其藥用鹽或前藥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn),式I的化合物N- [3-溴-2-氯-4- (4,5_ 二氫-IH-咪唑_2_基甲基)-苯 基]-甲磺酰胺(在本申請(qǐng)中使用的命名基于AUT0N0M v. 4.0),作為a-IA腎上腺素受體 的部分激動(dòng)劑,對(duì)于尿道內(nèi)壓(IUP)的增強(qiáng),相對(duì)于血壓(MAP),表現(xiàn)出出人意料的提高的 選擇性。相對(duì)于普通種類的咪唑啉基甲基芳基磺酰胺,分別在苯基環(huán)的2-和3-位的氯和 溴取代基的組合提供出人意料的優(yōu)點(diǎn),原因在于其同時(shí)具有0. 38的作為部分激動(dòng)劑的有 利的內(nèi)在活性或功效(其理想地在0. 35至0. 60之間),和6. 6的親和勢(shì)或pEC50值。因?yàn)?完全激動(dòng)劑活性由于高血壓相關(guān)的副作用而不適宜,因此顯著的親和勢(shì)和部分激動(dòng)劑性能 的組合對(duì)于以下是關(guān)鍵的與a-IA腎上腺素受體的有效調(diào)節(jié)相關(guān)的尿道活動(dòng)優(yōu)點(diǎn)的最佳 化,結(jié)合舒張血壓相關(guān)的副作用的最小化。此外,與類似的化合物相比,式I的化合物表現(xiàn) 出改善的IUP反應(yīng)隨時(shí)間的持久性,這對(duì)于失禁的有效治療是必需的。在一個(gè)實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┦絀的化合物,其中所述藥用鹽是鹽酸鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N組合物,所述組合物包含式I的化合物并且 還包含藥用載體。在一個(gè)實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┥鲜鼋M合物,其中所述組合物適用于對(duì)具有通過 采用α "ΙΑ受體部分激動(dòng)劑的治療而緩解的疾病狀態(tài)的受治者給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N用于預(yù)防、緩解或治療由a-IA腎上腺素受 體調(diào)節(jié)的病癥的方法,所述方法包括將有效量的式I的化合物對(duì)需要它的受治者給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┥鲜龇椒?,其中所述病癥選自緊迫性失禁、壓力性 失禁、溢流性失禁和功能性失禁。在一個(gè)實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N用于預(yù)防、緩解或治療由α-IA腎上腺素受 體調(diào)節(jié)的病癥的方法,其中所述病癥是壓力性失禁。在一個(gè)實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N用于預(yù)防、緩解或治療由α-IA腎上腺素受 體調(diào)節(jié)的病癥的方法,其中所述病癥是緊迫性失禁。在一個(gè)實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N用于預(yù)防、緩解或治療由α-IA腎上腺素受 體調(diào)節(jié)的病癥的方法,其中所述病癥是溢流性失禁。在一個(gè)實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N用于預(yù)防、緩解或治療由α-IA腎上腺素受 體調(diào)節(jié)的病癥的方法,其中所述病癥是功能性失禁。在一個(gè)實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N用于預(yù)防、緩解或治療由α-IA腎上腺素受 體調(diào)節(jié)的病癥的方法,所述方法包括將有效量的式I的化合物與α "ΙΑ腎上腺素受體的第 二調(diào)節(jié)劑的組合對(duì)需要它的受治者給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N治療或預(yù)防具有尿失禁特征的疾病狀態(tài)的方 法,所述方法包括將有效量的式I的化合物對(duì)需要它的受治者給藥。
圖1.在麻醉兔子模型中的數(shù)據(jù)測(cè)量結(jié)果的圖示圖2.式I在麻醉兔子模型中圖3.類似化合物在麻醉兔子模型中圖4.類似化合物在麻醉兔子模型中圖5.類似化合物在麻醉兔子模型中圖6.類似化合物在麻醉兔子模型中圖7.類似化合物在麻醉兔子模型中圖8a.在有意識(shí)的豬模型中,媒介物對(duì)IUP、MAP和HR的影響圖8b.式I在有意識(shí)的豬模型中圖8c.類似化合物在有意識(shí)的豬模型中除非另外說明,在本申請(qǐng)中使用的下列術(shù)語,包括說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語 具有下面給出的定義。必須注意的是,如在說明書和后附權(quán)利要求書中使用的,單數(shù)形式" 一個(gè)(a)“、“ 一種(an)“和"所述(the)“包括多個(gè)所指對(duì)象,除非上下文另外清楚地規(guī)定。在本文中確認(rèn)的所有專利和出版物通過引用以全文形式結(jié)合在此。如本文中使用的,‘‘IUP”是指尿道內(nèi)壓并且以從尿道反應(yīng)的第一峰起的2分鐘平 均值形式測(cè)量。如本文中使用的,‘‘MAP”是指平均動(dòng)脈血壓并且以在測(cè)量IUP的2分鐘區(qū)間中的 平均血壓形式測(cè)量。如本文中使用的,‘‘IUP反應(yīng)隨時(shí)間的持久性”是指單位為mmHg/min的IUP反應(yīng)的 斜率,并且在2分鐘IUP反應(yīng)后立即在5分鐘內(nèi)(第一峰后的2-7分鐘)對(duì)最高3個(gè)劑量 進(jìn)行計(jì)算?!胺蓟?是指由其中至少一個(gè)環(huán)的性質(zhì)是芳香族的一個(gè)或多個(gè)稠環(huán)組成的一價(jià) 環(huán)狀芳族烴基,除非另外指出,其可以任選被以下基團(tuán)取代羥基,氰基,低級(jí)烷基,低級(jí)烷氧基,烷硫基,商代基,商代烷基,羥基烷基,硝基,烷氧基羰基,氨基,烷基氨基,二烷基氨 基,氨基羰基,羰基氨基,氨基磺?;?,磺酰基氨基,硝基和/或烷基磺?;7蓟膶?shí)例包 括但不限于苯基,萘基,聯(lián)苯基,茚滿基,蒽喹啉基(anthraquinolyl)等?!胺蓟酋;笔侵富鶊F(tuán)-S(O)2R,其中R是如本文中定義的芳基。“ 2-咪唑啉基甲基〃、“咪唑啉-2-基甲基〃、“咪唑啉基甲基”和4,5_ 二 氫-IH-咪唑-2-基甲基",可以互換使用,是指由下列結(jié)構(gòu)表示的部分 應(yīng)理解,在2-咪唑啉和2-咪唑啉基甲基中的雙鍵可以采取其它共振形式。術(shù)語 2-咪唑啉2-咪唑啉基甲基包括所有這樣的共振形式?!巴之悩?gòu)"是指具有相同的分子式,但是在性質(zhì)或其原子的結(jié)合順序方面或者 在其原子在空間中的排列方面不同的化合物。其原子在空間中的排列不同的同分異構(gòu)體被 稱為"立體異構(gòu)體"。相互不是鏡像的立體異構(gòu)體被稱為"非對(duì)映異構(gòu)體",作為非重疊 的鏡像的立體異構(gòu)體被稱為"對(duì)映體"或有時(shí)稱為光學(xué)同分異構(gòu)體。與4個(gè)不全同取代基 結(jié)合的碳原子被稱為"手性中心"?!笆中曰衔?是指具有一個(gè)或多個(gè)手性中心的化合物。其具有手性相反的2種 對(duì)映體形式,并且可以以單獨(dú)的對(duì)映體或?qū)τ丑w的混合物的形式存在。含有等量的手性相 反的單獨(dú)的對(duì)映體形式的混合物被稱為"外消旋混合物"。具有多個(gè)手性中心的化合物 具有211-1個(gè)對(duì)映體對(duì),其中η是手性中心的數(shù)量。具有多個(gè)手性中心的化合物可以以單獨(dú) 的非對(duì)映異構(gòu)體或以被稱為"非對(duì)映異構(gòu)體的混合物"的非對(duì)映異構(gòu)體混合物的形式存 在。當(dāng)存在手性中心時(shí),立體異構(gòu)體可以由手性中心的絕對(duì)構(gòu)型(R或S)表征。絕對(duì)構(gòu)型 是指連接到手性中心上的取代基的空間排列。被考慮的連接到手性中心上的取代基根據(jù) Cahn, Ingold and Prelog 的順序法則(Sequence Rule) (Cahn等Angew. Chem. Inter. , 1966, Edit.,5,385 ;勘誤表 511 ; Cahn 等 Angew. Chem.,1966,78,413 ; Cahn 禾口 Ingold, J. Chem. Soc. (London),1951,612 ;Cahn 等,Experientia, 1956,12,81 ;Cahn, J.,Chem. Educ.,1964, 41,116)排序?!盎プ儺悩?gòu)體"是指其結(jié)構(gòu)的原子排列顯著不同,但是以容易和快速的平衡形式 存在的化合物。還應(yīng)當(dāng)理解,當(dāng)化合物具有互變異構(gòu)形式時(shí),所有的互變異構(gòu)形式被預(yù)期在 本發(fā)明的范圍內(nèi),并且所述化合物的命名不排除任何互變異構(gòu)體形式?!八幱玫?,,表示其可用于制備藥物組合物,通常是安全,無毒的,既不是生物學(xué)上也 不是其它不適宜的,并且包括對(duì)于獸醫(yī)和人的藥用可接受的那些?;衔锏摹八幱名}”表示如本文定義的藥用的鹽,并且其擁有母體化合物的所需藥 理學(xué)活性。這樣的鹽包括(1)與無機(jī)酸形成的酸加成鹽,所述無機(jī)酸如鹽酸,氫溴酸,硫酸,硝酸,磷酸,等; 或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽,所述有機(jī)酸如乙酸,苯磺酸,苯甲酸,樟腦磺酸,檸檬酸,乙磺 酸,富馬酸,葡庚糖酸,葡糖酸,谷氨酸,羥基乙酸,羥基萘酸,2-羥基乙磺酸,乳酸,馬來酸, 蘋果酸,丙二酸,扁桃酸,甲磺酸,粘康酸,2-萘磺酸,丙酸,水楊酸,琥珀酸,酒石酸,對(duì)甲苯磺酸,三甲基乙酸,等;或(2)在母體化合物中存在的酸性質(zhì)子在下列情況下形成的鹽當(dāng)被金屬離子例如 堿金屬離子,堿土金屬離子或鋁離子代替時(shí);或與有機(jī)或無機(jī)堿配位時(shí)??山邮艿挠袡C(jī)堿包 括二乙醇胺,乙醇胺,N-甲基葡糖胺,三乙醇胺,三羥甲基氨基甲烷,等??山邮艿臒o機(jī)堿包 括氫氧化鋁,氫氧化鈣,氫氧化鉀,碳酸鈉和氫氧化鈉。應(yīng)理解,所有對(duì)藥用鹽的提及包括同一酸加成鹽的如本文定義的溶劑加成形式 (溶劑化物)或晶體形式(多晶型物)。優(yōu)選的藥用鹽是從乙酸,鹽酸,硫酸,甲磺酸,馬來酸,磷酸,酒石酸,檸檬酸,鈉, 鉀,鈣,鋅和鎂形成的鹽?!叭軇┗铩北硎竞谢瘜W(xué)計(jì)算量或非化學(xué)計(jì)算量的溶劑的溶劑加成形式。某些化 合物有以結(jié)晶固體狀態(tài)俘獲固定摩爾比的溶劑分子,由此形成溶劑化物的趨勢(shì)。如果溶劑 是水,則形成的溶劑化物是水合物,當(dāng)溶劑是醇時(shí),形成的溶劑化物是醇化物。水合物是通 過一個(gè)以上的水分子與其中水保留其作為H2O的分子狀態(tài)的物質(zhì)之一組合而形成的,這樣 的組合能夠形成一種以上的水合物?!笆苤握摺北硎静溉閯?dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物表示哺乳綱中的任何一員,包括 但不限于,人類;非-人類的靈長(zhǎng)類如黑猩猩和其它猿類和猴物種;畜牧動(dòng)物如牛,馬,綿 羊,山羊,和豬;家畜如兔,狗,和貓;實(shí)驗(yàn)動(dòng)物包括嚙齒動(dòng)物,如大鼠,小鼠,和豚鼠;等。非 哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括,但不限于,鳥,等。術(shù)語“受治者”不表示具體的年齡或性別?!爸委熡行Я俊北硎井?dāng)向受治者給藥以治療疾病狀態(tài)時(shí),足以進(jìn)行對(duì)疾病狀態(tài)的這 種治療的化合物的量?!爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物,治療的疾病狀態(tài),嚴(yán)重性或所治療疾 病,受治者的年齡和相對(duì)健康,給藥途徑和形式,主治醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)從業(yè)者的判斷,以及其它 因素而變化。如本文中使用的"藥理效果"包括實(shí)現(xiàn)預(yù)期的治療目的的在受治者中產(chǎn)生的效 果。例如,藥理效果是導(dǎo)致被治療的受治者的尿失禁的預(yù)防、緩解或減少的效果?!凹膊顟B(tài)”表示任何疾病,病癥,癥狀或適應(yīng)癥。疾病狀態(tài)的“治療(Treating) ”或“治療(treatment) ”包括(1)預(yù)防疾病狀態(tài),S卩,使可能暴露于或易患疾病狀態(tài)、但還沒有經(jīng)歷或顯示疾病 狀態(tài)的癥狀的受治者的疾病狀態(tài)的臨床癥狀不再發(fā)展。
0061](2)抑制疾病狀態(tài),即,阻止疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展,或(3)緩解疾病狀態(tài),即,使疾病狀態(tài)或其臨床癥狀暫時(shí)或永久消退?!?Ci1-腎上腺素能受體〃、“α 1A-腎上腺素能受體〃(以前稱為〃 alc-腎上 腺素能受體〃)、“Q1^腎上腺素能受體〃或〃 a 腎上腺素能受體〃,可以分別 與"Ci1-腎上腺素受體"、“a 1A-腎上腺素受體"(以前稱為"a -腎上腺素受體受 體〃)、“α α-腎上腺素受體〃或〃 a 1A/V_腎上腺素受體〃互換使用,是指符合這7種 跨膜G-蛋白質(zhì)受體的分子,其在生理?xiàng)l件下介導(dǎo)各種活動(dòng),例如在中樞和外周交感神經(jīng)系 統(tǒng)中通過兒茶酚胺、腎上腺素和去甲腎上腺素的結(jié)合而介導(dǎo)各種活動(dòng)?!凹?dòng)劑”或"完全激動(dòng)劑"是指提高另一分子或受體位點(diǎn)的活性的分子,如化合 物、藥物、酶激活劑或激素?!安糠旨?dòng)劑“是指激活受體,但是與完全激動(dòng)劑相比僅僅產(chǎn)生部分生理反應(yīng)。
“尿失禁"是特征為尿的非有意排出的病癥,其客觀上可論證。其既是一個(gè)社會(huì) 問題,也是一個(gè)衛(wèi)生問題。簡(jiǎn)單地說,失禁由膀胱和/或尿道不能正確地起作用或當(dāng)它們的 功能的協(xié)調(diào)有缺陷時(shí)導(dǎo)致。盡管失禁的發(fā)病率對(duì)于女性高2倍,并且對(duì)于絕經(jīng)后的婦女的 發(fā)生率最高,但是它也影響男性。尿失禁可以分為四種基本類型緊迫性、壓力性、溢流性和功能性,并且如本文所 用的,術(shù)語"尿失禁"包括全部4種類型。緊迫性失禁(逼尿肌不穩(wěn)定性)是與強(qiáng)烈的排空緊迫性相關(guān)的尿的非有意排出。 這種類型的失禁是過于活躍或過敏的逼尿肌肌肉的結(jié)果。逼尿肌過于活躍的患者經(jīng)歷不適 當(dāng)?shù)谋颇蚣∈湛s,并且在膀胱充盈過程中膀胱內(nèi)壓增加。由過敏逼尿肌(逼尿肌反射亢進(jìn)) 導(dǎo)致的逼尿肌不穩(wěn)定性通常與神經(jīng)障礙相關(guān)。純粹的壓力性失禁(出口機(jī)能不全)是在腹部?jī)?nèi)壓的增加導(dǎo)致上升的膀胱內(nèi)壓超 過由尿道閉合結(jié)構(gòu)提供的阻力時(shí)發(fā)生的尿的非有意排出。壓力性失禁事件可能由正常的活 動(dòng)如大笑、咳嗽、打噴嚏、運(yùn)動(dòng)引起,或?qū)τ趪?yán)重的壓力性失禁病人,由站立或行走引起。在 生理學(xué)上,壓力性失禁的特征通常在于膀胱頸的下垂和膀胱出口成漏斗狀。這種類型的失 禁對(duì)于經(jīng)產(chǎn)婦女是最常見的,因?yàn)槿焉锖完幍婪置淇赡軐?dǎo)致膀胱尿道角度的喪失以及對(duì)外 部括約肌的損傷。與絕經(jīng)相關(guān)的激素變化可能加劇這種病癥。溢流性失禁是由疲軟的逼尿肌或在膀胱充盈時(shí)由逼尿肌傳遞適合的信號(hào)(感覺) 的障礙引起的尿的非有意排出。溢流性失禁事件的特征在于尿的頻繁或連續(xù)的下滴和不完 全或不成功的排空。與上述類型的失禁相反的是,功能性失禁并不是由膀胱或尿道中潛在的生理功能 障礙限定的。這種類型的失禁包括由諸如降低的移動(dòng)性、藥物治療(例如利尿劑、毒蕈堿試 劑或α-l腎上腺素受體拮抗物)或精神問題如抑郁或認(rèn)知損傷的因素引起的尿的非有意 排出?!爸委熁蝾A(yù)防失禁的方法"是指失禁的癥狀的預(yù)防或緩解,這些癥狀包括大便或 尿的非有意排空,和大便或尿的下滴或泄露,這可能是由于一個(gè)或多個(gè)包括但不限于以下 的原因改變括約肌控制的病變、認(rèn)知機(jī)能的喪失、膀胱的過度擴(kuò)張、反射亢進(jìn)和/或非有 意尿道松弛、與膀胱相關(guān)的肌肉疲軟、或神經(jīng)異常。通常,在本申請(qǐng)中的命名基于AUT0N0M v. 4. 0,即用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的 Beilstein Institute計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。在本文中所示的結(jié)構(gòu)是使用ISIS version 2. 4制 作的。在結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)在碳、氧、硫或氮原子上的任何開放的價(jià)鍵表示存在氫原子。只要在化 學(xué)結(jié)構(gòu)中存在手性碳,就預(yù)期到與該手性碳相關(guān)的所有立體異構(gòu)體均被該結(jié)構(gòu)包括在內(nèi)。 只要在本文中所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以以不同的互變異構(gòu)形式存在,就預(yù)期到該結(jié)構(gòu)包括這些 不同的互變異構(gòu)形式。
實(shí)施例下列制備和實(shí)施例是為了使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解并且實(shí)施本發(fā) 明而給出的。它們應(yīng)當(dāng)不被認(rèn)為限制了本發(fā)明的范圍,而是僅僅被認(rèn)為是其舉例說明和代表。本發(fā)明的化合物可以通過在下面顯示和描述的說明性合成反應(yīng)方案中所示的方法制備。在制備式I中使用的原料和試劑通常可獲自商業(yè)供應(yīng)商,如Aldrich Chemical Co.,或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法遵循在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中所述的程序制備。在必要的 情況下,如由 Greene 等,Protecting Groups in Organic Synthesis,第 3 版,Wiley Interscience, 1999所述,使用常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)技術(shù)。下列合成反應(yīng)方案僅僅是一些可以合 成本發(fā)明的化合物的方法的舉例說明,并且可以對(duì)這些合成反應(yīng)方案進(jìn)行各種修改,并且 已經(jīng)參考在本申請(qǐng)中含有的內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員可以聯(lián)想到。在需要時(shí),可以使用常規(guī)的技術(shù)分離并且純化合成反應(yīng)方案的原料和中間體,包 括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜等。這些材料可以使用常規(guī)的手段,包括物理常數(shù)和光譜 數(shù)據(jù)表征。除非相反地規(guī)定,否則在本文中所述的反應(yīng)優(yōu)選在大氣壓和在約_78°C至約 150°C,更優(yōu)選約0°C至約125°C的溫度范圍進(jìn)行,最優(yōu)選和便利地,在約室溫(或環(huán)境溫度) (RT),例如約20°C進(jìn)行。制備遵循參考文獻(xiàn)Michelson等,J.Med. Chem. 1996,39,4654-66 ; W02004/069832 ;Meyers 禾Π Fleming, J. Org. Chem.,1979,44 (19),3405-6 ;Bronstein 等, J.Am. Chem. Soc.,2002,724,8870—5。Α. 1-溴-2-氯-3-硝基-苯(1)的制備 將24. 2g (0. 11 Imo 1) Hg (II) 0 加入到 15. Og (0. 0744mol) 2-氯-3-硝基-苯甲酸在 350mL CCl4中的懸浮液中,在N2下攪拌并且加熱至回流,并且通過120W日光燈照射15分 鐘。然后滴加5. 75mL溴,歷時(shí)30分鐘,并且使其回流4h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫, 緩慢加入IOOmL飽和NaHCO3,然后使用Buchner漏斗過濾溶液,并且用DCM漂洗濾液。將合 并的有機(jī)層分離并且用IOOmL飽和NaHCO3洗滌,然后用200mL H2O洗滌。然后將有機(jī)層用 MgSO4干燥,過濾,并且在真空中移除溶劑以產(chǎn)生14. 78g產(chǎn)物(83% )。B. (2-溴-3-氯-4-硝基-苯基)_乙腈(2)的制備 將均溶解在30mL無水DMSO中的15. Og(0. 0634mol) 1-溴-2-氯-3-硝基-苯 和8. 28mL (0. 0634mol)(苯硫基)乙腈在N2下快速加入到在150mL無水DMSO中的 25. 38g(0. 634mol)NaOH,歷時(shí)1分鐘,并且用冰浴將其冷卻至18. 5°C。允許在22°C另外進(jìn) 行1分鐘的攪拌反應(yīng),然后將其倒入80mL濃HCl在500g冰中的混合物。然后加入200mL
EtOAc,分離有機(jī)相,并且用2x200mL EtOAc萃取水相,并且有機(jī)層合并且用3x200mL部分鹽 水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并且在真空中移除溶劑。然后將所得到的22. 978g粗制產(chǎn)物溶 解在20mL EtOAc中,冷凍2h,將所得到的晶體過濾,用20mL 1 1 EtOAc/己烷洗滌,并且 將固體干燥以產(chǎn)生3. 423g的產(chǎn)物(19% )。C. (4-氨基-2-溴-3-氯-苯基)-乙腈(3)的制備 將45mL EtOAc 加入到 3. 33g (0. 0121mol) (2_ 溴 _3_ 氯 _4_ 硝基-苯基)-乙腈和 10. 93g(0. 0484mol) SnCl2 ·2Η20中,且在N2下將混合物加熱至70°C,歷時(shí)2h,然后使其冷卻 至室溫。然后添加200mL EtOAc,然后將200mL飽和NaHCO3緩慢地加入到溶液中,將該溶液 搖晃,并且使層分離。將水層進(jìn)一步用2x200mL EtOAc萃取,并且有機(jī)層合并,用MgSO4干 燥,過濾,并且在真空中移除溶劑以產(chǎn)生2. 964g產(chǎn)物。D. (4-氨基-2-溴-3-氯-苯基)-乙腈(3)的替代制備 NC、 E. (2-溴-4-硝基-苯基)_乙腈(4)的制備
將(4-硝基-苯基)_乙腈(32. 4g)溶解在二氯甲烷(400mL)中并且加入三氟甲 磺酸(36.0g)。在氮?dú)夥障?,在攪拌的情況下,向該溶液緩慢地加入1,3-二溴-5,5-二甲 基-乙內(nèi)酰脲(34. 4g)。通過在反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間內(nèi)用鋁箔包裹,防止反應(yīng)受到環(huán)境光的影響。在攪拌5h之后,通過添加飽和亞硫酸氫鈉溶液猝滅反應(yīng)。在劇烈攪拌10分鐘之后,將 層分離并且將有機(jī)層在真空中蒸發(fā)。這提供48. 3g的低熔點(diǎn)固體,該固體在沒有進(jìn)一步純 化的情況下使用。 將(2-溴-4-硝基-苯基)_乙腈(48g)溶解在乙酸乙酯(IL)中。將二水合氯化 錫(II) (180g)在攪拌的情況下加入并且將反應(yīng)混合物在70°C加熱8h。將反應(yīng)混合物冷卻 至室溫并且允許將其攪拌過夜。在配備有2”攪拌棒的eLErlenmeyer燒瓶中,將碳酸氫鈉 (215g)溶解在水(1750mL)中。經(jīng)過30分鐘的時(shí)間,將IL反應(yīng)混合物小心地加入到攪拌的 碳酸氫鈉溶液中。當(dāng)不再產(chǎn)生氣泡時(shí),通過傾析分離有機(jī)層。將水層用乙酸乙酯再萃取2 次,并且將合并的有機(jī)層干燥并且在真空中蒸發(fā),從而提供43g的微棕色的結(jié)晶固體。NMR 分析表明,該材料純得足以在沒有進(jìn)一步的情況下繼續(xù)使用。G. (4-氨基-2-溴-3-氯-苯基)-乙腈(6)的制備 將(4-氨基-2-溴-苯基)_乙腈(1. Ig)溶解在乙腈(50mL)中。將1,3_二氯_5, 5-二甲基-乙內(nèi)酰脲(1. 05g)分成數(shù)份加入并且將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障聰嚢?h。然后用 飽和亞硫酸氫鈉溶液猝滅反應(yīng),然后乙酸乙酯萃取。通過用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫 的柱色譜法,在硅膠上純化在真空中蒸發(fā)溶劑后這樣得到的粗制材料。通過nmr分析將稱 重為0.41g的極性較小同分異構(gòu)體確認(rèn)為(4-氨基-2-溴-5-氯-苯基)-乙腈。通過nmr 以及通過與采用本文中所述的替代路線制備的樣品相比,將極性較大的主產(chǎn)物(0. 60g)確 認(rèn)為所需的(4-氨基-2-溴-3-氯-苯基)-乙腈。H. N-(3-溴-2-氯-4-氰基甲基-苯基)-甲磺酰胺(7)的制備 在N2下,將0. 896mL(ll. 57mmol)甲磺酰氯加入到在15mL無水吡啶中的 2. 03g(8. 27mmol) (4-氨基-2-溴-3-氯-苯基)-乙腈,并且將其在冰浴上冷卻。然后將反 應(yīng)混合物在5°C攪拌2h并且在室溫?cái)嚢?6h。然后用200mLEt0Ac稀釋混合物,加入IOOmL IM HCl以pH達(dá)到1,使層分離,進(jìn)一步用2x250mL EtOAc萃取水層,將有機(jī)層合并,用50mL 鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,并且在真空中移除溶劑以產(chǎn)生2. 919g的產(chǎn)物(75%純度), 其含有25%的雙磺酰胺副產(chǎn)物。I. N-[3-溴-2-氯-4-(4,5-二氫-IH-咪唑-2-基甲基)_苯基]-甲磺酰胺(式 I)的制備 在微波管中將5μ L(0. 08mmol)CS2加入到溶解在15mL乙二胺中的2. 9g(8mmol) N-(3-溴-2-氯-4-氰基甲基-苯基)-甲磺酰胺,并且將混合物在微波中于135°C加熱 IOh0然后在真空中移除溶劑,并且將該溶劑用MeOH代替,并在真空中移除(4x),在真空中 于65°C干燥。使粗制產(chǎn)物從150mLMe0H結(jié)晶,將溶劑減少至IlOmL,將懸浮液在冰上冷卻, 過濾并且在真預(yù)期可用于治療各種疾病狀態(tài),如尿失禁;鼻塞;性功能障礙,如射精障礙和 陰莖異常勃起;CNS病癥如抑郁、焦慮、癡呆、衰老、Alzheimer癥、注意力和認(rèn)知不足、以及 飲食失調(diào)如肥胖癥、貪食癥和厭食癥。尿失禁(UI)是被定義為尿非有意排出直至對(duì)于病人變成了衛(wèi)生或社會(huì)問題這樣 的程度的病癥。當(dāng)膀胱內(nèi)部的壓力超過尿道括約肌的保持壓力(尿道內(nèi)壓)時(shí),發(fā)生尿的 非有意排出。已經(jīng)基于癥狀、病征和病情定義了四種主要類型的尿失禁緊迫性、壓力性、溢 流性和功能性失禁。壓力性尿失禁(SUI)是在咳嗽、打噴嚏、大笑或其它身體活動(dòng)中尿的非有意排出。 目前治療SUI的方法包括物理治療和外科手術(shù)。使用藥物治療局限于使用非選擇性的腎上 腺素能激動(dòng)藥如苯丙醇胺(phenylproanolamine)和甲氧安福林。將腎上腺素能激動(dòng)藥用 于治療SUI的基本原理基于指示輸入到尿道平滑肌的大量去甲腎上腺素輸入的生理數(shù)據(jù)。緊迫性失禁(逼尿肌不穩(wěn)定性)是與強(qiáng)烈的排空緊迫性相關(guān)的尿的非有意排出。 這種類型的失禁是過于活躍或過敏的逼尿肌肌肉的結(jié)果。逼尿肌過于活躍的患者經(jīng)歷不適 當(dāng)?shù)谋颇蚣∈湛s,并且在膀胱充盈過程中膀胱內(nèi)壓增加。由過敏逼尿肌(逼尿肌反射亢進(jìn)) 導(dǎo)致的逼尿肌不穩(wěn)定性通常與神經(jīng)障礙相關(guān)。溢流性失禁是由疲軟的逼尿肌或在膀胱充盈時(shí)由逼尿肌傳遞適合的信號(hào)(感覺)的障礙引起的尿的非有意排出。溢流性失禁事件的特征在于尿的頻繁或連續(xù)的下滴和不完 全或不成功的排空。與上述類型的失禁相反的是,功能性失禁并不是由膀胱或尿道中潛在的生理功能 障礙限定的。這種類型的失禁包括由諸如降低的移動(dòng)性、藥物治療(例如利尿劑、毒蕈堿試 劑或α-l腎上腺素受體拮抗物)或精神問題如抑郁或認(rèn)知損傷的因素引起的尿的非有意 排出。本發(fā)明的化合物還可特別用于治療與變態(tài)反應(yīng)、感冒和其它鼻子病癥相關(guān)的鼻塞 以及粘膜阻塞后遺癥(例如竇炎和中耳炎),其不希望有的副作用更少或沒有。這些和其它治療應(yīng)用描述于例如Goodman& Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 9 版,McGraw-Hill, New York,空中移除溶劑以產(chǎn)生 1. 229g(41% )。 進(jìn)一步的純化可以通過用在乙醇中的10%水結(jié)晶來進(jìn)行。J.式I的替代制備 將腈(9.39g,29. 02mmol)懸浮在 Et0H/CHCl3(430mL/550mL)中,并且在 Ar 下于 冰浴中冷卻。用HCl氣體將混合物鼓泡2. 5h。移除冰浴。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?h,并且 當(dāng)反應(yīng)物變熱時(shí)用冰浴間歇地冷卻。當(dāng)固體全部溶解時(shí),將反應(yīng)物濃縮。用CHCl3將混合 物蒸發(fā)2次。將殘留物溶解在Et0H/CHCl3(430mL/550mL)中并且在Ar下冷卻至0°C。加 入EDA(3. OmL, 44. 88mmol)。將混合物從0°C攪拌直至室溫,歷時(shí)12h。將反應(yīng)物濃縮,并 且用MeOH洗滌固體以得到灰白色固體。在按比例確定溶劑和試劑的情況下,用另一批腈 (15. 98g,49. 38mmol)重復(fù)該過程。將2批產(chǎn)物合并以得到總計(jì)23. 7g的產(chǎn)物(64. 64mmol, 82% )。K. N-[3-溴-2-氯-4-(4,5- 二氫-IH-咪唑_2_基甲基)-苯基]-甲磺酰胺鹽酸 鹽(式I的鹽酸鹽)的制備 將3. 97mL IM HCl/ 乙醚加入到溶解在 20mL MeOH 中的 1. 215g(3. 31mmol) N-[3-溴-2-氯-4-(4,5- 二氫-IH-咪唑-2-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺,并且在真空中 移除溶劑(2x)以產(chǎn)生粗制產(chǎn)物,使該粗制產(chǎn)物從MeOH/乙醚中結(jié)晶,并且在真空中于80°C 移除溶劑,以產(chǎn)生 1. 323g 的產(chǎn)物(MP = 199. 2-199. 4 °C ;MS[M+H]+ = 366 ;計(jì)算的 CHN C(32. 79% ), H(3. 50% ), N(10. 43% );測(cè)得:C(32. 38),H(3. 57),N(10. 27))。本發(fā)明的化合物具有選擇性的α -IA腎上腺素能選擇活性,并且由此1996,第26 章601-616 ;禾口 Coleman,Pharmacological Reviews, 1994,46 :205_229· 1用干Illi式α-IA腎h腺素等體部分激動(dòng)劑的一般策略
通常,IUP是尿道內(nèi)壓并且是以從尿道反應(yīng)的第一峰起的2分鐘平均值形式測(cè)量 的(圖1)。MAP是平均動(dòng)脈血壓并且是以在測(cè)量IUP的2分鐘區(qū)間中的平均血壓的形式測(cè) 量的。持久性是單位為mmHg/min的IUP反應(yīng)的斜率并且是在2分鐘IUP反應(yīng)后立即在5 分鐘內(nèi)(第一峰后的2-7分鐘)的最高3個(gè)劑量進(jìn)行計(jì)算。麻醉兔子模型外科手術(shù)用異氟烷(3. 0%,以2至4L/min)和氨基甲酸酯(1. 5g/kg, s. c.)麻醉 雌性的荷蘭黑帶兔(Dutch Belted rabbit) (1. 20-2. 0kg, Myrtle養(yǎng)兔場(chǎng),TN)。在外科手 術(shù)準(zhǔn)備中,給兔子剃毛、擦洗(即,會(huì)陰區(qū)域,腹頸,腹部的腹側(cè)、尾側(cè)表面),并且以Ringers 乳酸鹽溶液(Ringers Lactate Solution) (s. c.)給藥以維持液體。將股靜脈和頸動(dòng)脈分 開,并且分別插入PE-50和PE-90導(dǎo)管(Becton-Dickinson)用于藥物的給藥(靜脈)和血 壓(動(dòng)脈)的測(cè)量。進(jìn)行腹部的切開,暴露輸尿管和膀胱。將輸尿管分開并且用PE-50導(dǎo) 管在膀胱近端插管,以從腎臟排尿。將尿道分開并且通過膀胱圓頂插入8-French固態(tài)單傳 感器變換器導(dǎo)管(Unisensor USA Inc.),其中傳感器位于導(dǎo)管的末端。將傳感器放置在膀 胱圓頂遠(yuǎn)端剛剛超過恥骨的水平,并且用絲線縫合材料固定到膀胱圓頂上。將動(dòng)物放置在 溫?zé)釅|(37°C )上并且在服藥之前使其從外科手術(shù)恢復(fù)15-30分鐘。實(shí)驗(yàn)將動(dòng)脈插管連接至P23XL壓力傳感器(Grass Technologies, West Warwick, RI),并且將動(dòng)脈壓力傳感器和Unisensor尿道傳感器導(dǎo)管并聯(lián)連接至Gould 13-6615-50 放大器(Data Sciences International, St. Paul, MN)禾口 Gould TA6000 記錄 儀(Data Sciences International, St. Paul, MN)。所有的數(shù)據(jù)是使用 Power Lab Chart 5. 0.2版本(ADInstruments,Colorado Springs,CO)數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)分析的。使基線IUP穩(wěn) 定,之后給藥單獨(dú)的、緩慢推注的式 I (0. 0003,0. 001,0. 0032,0. 01,0. 032,0. 100,0. 316 和 1. 0mg/kg, i.v. ,η = 6;)或媒介物,之后1. Oml的鹽水沖洗。以15分鐘的間隔或者在發(fā)生 IUP變化時(shí)在IUP達(dá)到基線測(cè)量結(jié)果所需的時(shí)間的2倍之后提供劑量。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí),通過 戊巴比妥鈉的過量用藥對(duì)兔子實(shí)施安樂死。測(cè)量測(cè)量IUP和MAP相對(duì)于基線的變化以及IUP反應(yīng)的斜率。首先根據(jù)下式計(jì) 算MAP,其中Pd是舒張壓,而Ps是收縮壓MAP = Pd+l/3 (Ps-Pd)。在即將媒介物或試驗(yàn)化合 物給藥之前的2分鐘的時(shí)間期間評(píng)價(jià)IUP和MAP的服藥前基線值。IUP或MAP的服藥后值 是媒介物或試驗(yàn)化合物給藥后在IUP跟蹤中的第一峰的2分鐘的時(shí)間期間內(nèi)測(cè)定的。然后 通過從服藥后值扣除服藥前值,計(jì)算由媒介物或試驗(yàn)化合物引起的IUP和MAP變化。通過 在剛剛最高3次劑量的效力測(cè)量的2分鐘之后的5分鐘的時(shí)間期間內(nèi)取平均斜率,確定IUP 反應(yīng)的下降速率(mmHg/min)。統(tǒng)計(jì)方法這種分析的主要目的是(1)分別將每次劑量與相應(yīng)的媒介物對(duì)于IUP 和MAP從服藥前的變化進(jìn)行比較,(2)分別使用IUP和MAP從服藥前的變化估算EDlOmmHg 和ED20mmHg,和3)計(jì)算在IOmmHg和20mmHg的尿道選擇性(MAP/IUP)。不進(jìn)行下降速率的 統(tǒng)計(jì)分析。群比較分別對(duì)血壓和尿道內(nèi)壓進(jìn)行分析。對(duì)于從服藥前的變化,進(jìn)行重復(fù)測(cè)量AN0VA,包括治療(媒介物和藥物)的期限、時(shí) 間、治療/時(shí)間相互作用、動(dòng)物內(nèi)的變化。然后,在從服藥前的變化的相等或不等方差假設(shè)下,使用2樣品t檢驗(yàn)將每一次劑量與相應(yīng)的媒介物比較。曲線擬合程序分別對(duì)血壓和尿道內(nèi)壓進(jìn)行分析?;贗UP和MAP從服藥前的變化擬合曲線。使用采用復(fù)合對(duì)稱方差_協(xié)方差結(jié)構(gòu)的非線性混合效果模型。將采用從服藥前的變化=min+(maxmin) / (1+ ((max 10) / (IOmin)) * (EDIO/ 劑 量)**斜率)形式的數(shù)理(logistic)劑量反應(yīng)方程的非線性混合效果模型擬合至單獨(dú)的 數(shù)據(jù)點(diǎn)。EDlOmmHg是從服藥前的變化達(dá)到IOmmHg的劑量。ED20mmHg是通過擬合模型從服 藥前的變化=min+ (max-min) / (1+ ((max-20) / (20-min)) * (ED20/ 劑量)** 斜率)估算的。 ED20mmHg是從劑量前的變化達(dá)到20mmHg的劑量。尿道選擇性(MAP/IUP)在IOmmHg 的尿道選擇性(MAP/IUP) = MAP 的 ED10/IUP 的 EDlO在20mmHg 的尿道選擇性(MAP/IUP) = MAP 的 ED20/IUPd ED20有意識(shí)的豬模型懸?guī)в?xùn)練訓(xùn)練雌性尤卡坦半島小型豬(Yucatan Micro-Swine)呆在懸?guī)?內(nèi)至多4小時(shí)。根據(jù)IACUC懸?guī)в?xùn)練指南,使豬暴露逐漸更長(zhǎng)的懸?guī)С掷m(xù)時(shí)間。只有 當(dāng)豬表現(xiàn)出可接受的懸?guī)П┞度棠托詴r(shí),才選擇豬進(jìn)行外科手術(shù)器械操作(surgical instrumentation)。外科手術(shù)器械操作對(duì)雌性尤卡坦半島小型豬裝備具有壓力和ECG監(jiān)測(cè)能力的遙 測(cè)裝置(Data Sciences International St Paul MN)。另外,經(jīng)皮下放置用于血液取樣的 Bardport低姿態(tài)(low profile)鈦VAP。由Roche Palo Alto的外科獸醫(yī)將所有裝置植入。 簡(jiǎn)而言之,將遙測(cè)探針體經(jīng)皮下放置在頸部。將動(dòng)脈內(nèi)壓導(dǎo)管經(jīng)由表層頸部動(dòng)脈推入鎖骨 下動(dòng)脈用于血壓測(cè)量。將ECG引線經(jīng)肌肉內(nèi)放置一個(gè)在左側(cè)的T8-T10區(qū)域之間的肋間肌 肉內(nèi),而另一個(gè)在右側(cè)的T1-T3區(qū)域之間的肋間肌肉內(nèi)。將VAP經(jīng)皮下放置在頸部區(qū)域,而 將導(dǎo)管推入到頸靜脈中。使豬從外科手術(shù)完全恢復(fù)(典型為10天)。實(shí)驗(yàn)前在研究當(dāng)天,在動(dòng)物群體中使用異氟烷/02使豬麻醉。將導(dǎo)管放置在耳朵 靜脈中,并且在停止異氟烷/02時(shí)用約2mg/kg的經(jīng)口服用(po)丙泊酚的大丸藥使豬鎮(zhèn)靜。 然后將豬轉(zhuǎn)移到研究室,并且對(duì)其進(jìn)行靜脈內(nèi)丙泊酚注入( 12mg/kg/hr,iV)。對(duì)外陰和 周圍區(qū)域進(jìn)行殺菌準(zhǔn)備并且將無菌的8-Fr 4-傳感器固態(tài)壓力變換器(UnisensohUSA)通 過外尿道插入到膀胱中。通過尿道輪廓測(cè)定證實(shí)了導(dǎo)管的放置(最遠(yuǎn)端的第三變換器被放 置在尿道的高壓區(qū))。將導(dǎo)管通過縫合線固定在適當(dāng)?shù)奈恢?,該縫合線置于外陰周圍的皮 膚中并且附于固定到導(dǎo)管上的帶子。在VAP位置的殺菌準(zhǔn)備后,將具有管道組件的休伯針 (huber needle)放置在VAP中用于依次血液取樣。停止丙泊酚注入,并且使豬蘇醒過來。實(shí)驗(yàn)在豬完全清醒和穩(wěn)定(通常在蘇醒后約1小時(shí))之后,測(cè)定基線血壓、IUP 和心率參數(shù)。通過注入泵經(jīng)由耳朵靜脈以lml/min注入式I或媒介物(0.9%鹽水)2小時(shí)。 在注入開始后的5,15,30,45,60,75,90,105和120分鐘取血液樣品(圖8a)。在實(shí)驗(yàn)過程 對(duì)豬提供食物和水。數(shù)據(jù)生成和分析系統(tǒng)由TLl 1M3-D70-PCP(Data Sciences International, St. Paul, MN)遙測(cè)裝置和相關(guān)硬件生成心血管讀數(shù)。該裝置在被激活時(shí),將其信號(hào)傳送至接收器,該接收器將該信號(hào)轉(zhuǎn)送到數(shù)據(jù)交換矩陣中。然后,數(shù)據(jù)交換矩陣將其信號(hào)流輸送至 Data-Quest ART Gold version 4. 0,其處理并且生成心血管數(shù)據(jù)。IUP由連接至TA6000 Polygraph (Data Sciences International, St. Paul,MN)的固態(tài)導(dǎo)管監(jiān)測(cè)。將來自 TA6000 的模擬信號(hào)輸送至Gould Acquisition Interface或Power Lab數(shù)據(jù)采集系統(tǒng),并且通過 Ponema software 3. 2 版本(Data Sciences International, St. Paul, MN)或 Power Lab Chart 5. 0.2 版本(ADInstruments, Colorado Springs, CO)處理該數(shù)據(jù)。測(cè)量基線包括在即將注入之前用于IUP、MAP和HR的2分鐘取樣時(shí)間。服藥后 時(shí)間點(diǎn)包括對(duì)IUP、MAP和HR在注入后起始約5、15、30、45、60、75、90、105和120分鐘處的 2分鐘取樣時(shí)間。典型地,對(duì)服藥后時(shí)間點(diǎn)取樣2分鐘,逐漸導(dǎo)至(leading up to)血液樣 品(例如服藥后58-60min)。如果豬活動(dòng)引起異常的數(shù)據(jù)點(diǎn)(典型為HR的顯著增加),則2 分鐘取樣時(shí)間在活動(dòng)時(shí)間之前或之后移動(dòng)幾分鐘。如果觀察到下列情況,則數(shù)據(jù)被認(rèn)為對(duì) 于取樣時(shí)間無效并且不報(bào)道1)在導(dǎo)致持續(xù)的HR升高的特定時(shí)間點(diǎn)期間的持久活動(dòng),和/ 或2)導(dǎo)致IUP的顯著變化的豬排便。相對(duì)基線的變化是以服藥后值-服藥前值的形式計(jì) 算的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn),作為α-IA腎上腺素受體的部分激動(dòng)劑,式I的化合物對(duì)于尿道內(nèi)壓 (IUP)的增強(qiáng),相對(duì)于血壓(MAP)表現(xiàn)出出人意料地提高的選擇性。相對(duì)于普通種類的咪 唑啉基甲基芳基磺酰胺,分別在苯基環(huán)上的2-和3-位的氯和溴取代基的組合提供了出人 意料的優(yōu)點(diǎn),表現(xiàn)在其同時(shí)具有0. 38的有利的內(nèi)在活性或功效(作為部分激動(dòng)劑,其理想 地在0. 35至0. 60之間),和6. 6的親和勢(shì)或pEC50值。因?yàn)橥耆?dòng)劑活性由于高血壓 相關(guān)的副作用而是不適宜的,因此顯著的親和勢(shì)和部分激動(dòng)劑性能的組合對(duì)于以下是關(guān)鍵 的與α-IA腎上腺素受體的有效調(diào)節(jié)相關(guān)的尿道活動(dòng)優(yōu)點(diǎn)的最佳化,結(jié)合舒張血壓相關(guān) 的副作用的最小化。此外,與類似的化合物相比,式I的化合物表現(xiàn)出改善的IUP反應(yīng)隨時(shí) 間的持久性,這對(duì)于失禁的有效治療是必需的。在IOmmHg的IUP水平變化的條件下,在麻醉兔子模型中測(cè)試的式I的化合物不僅 表現(xiàn)出相對(duì)于血壓(MAP),對(duì)尿道內(nèi)壓(IUP)的增強(qiáng)的38倍的選擇性。式I的化合物還具 有相應(yīng)低的9. 75mmHg的最高動(dòng)脈血壓增加值。另外,式I的化合物還具有提高的IUP反應(yīng) 隨時(shí)間的持久性(圖2)。這些特性相組合,促使式I的化合物相對(duì)于結(jié)構(gòu)類似的相似物為 顯著優(yōu)良的作為用于治療失禁的α-IA部分激動(dòng)劑的藥物候選者,其對(duì)于尿道內(nèi)壓(IUP) 的增強(qiáng)相對(duì)于血壓(MAP)是選擇性的,并且隨時(shí)間是有效的。例如,在相同的麻醉兔子模型中,與式I的化合物的不同在于僅僅在苯環(huán)上沒有 3-溴取代基的類似物,在IOmmHg的IUP水平變化的條件下,相對(duì)于MAP的IUP的增強(qiáng)為 3. 67,表現(xiàn)出較低的選擇性。此外,該類似物的MAP的最大增加量高得多,達(dá)到19. 4mmHg,并 且IUP反應(yīng)的持久性不是持續(xù)的(圖3)。例如,在相同的麻醉兔子模型中,與式I的化合物的不同在于在苯環(huán)上沒有3-溴 取代基并且2-氯取代基被2-溴取代的類似物,在IOmmHg的IUP水平變化的條件下,相對(duì) 于MAP的IUP的增強(qiáng)為2. 36,表現(xiàn)出較低的選擇性。此外,該類似物的MAP的最大增加量高 得多,達(dá)到36. 6mmHg,并且IUP反應(yīng)的持久性不是持續(xù)的(圖4)。例如,在相同的麻醉兔子模型中,與式I的化合物的不同在于在苯環(huán)上的3-溴取 代基被3-甲基取代并且乙基代替甲基磺酰胺基團(tuán)的類似物,在IOmmHg的IUP水平變化的條件下,相對(duì)于MAP的IUP的增強(qiáng)為0. 92,沒有表現(xiàn)出選擇性。此外,該類似物的MAP的最 大增加量高得多,達(dá)到30. 3mmHg(圖5)。例如,在相同的麻醉兔子模型中,與式I的化合物的不同在于在苯環(huán)上的3-溴取 代基被3-甲基取代,2-氯被2-溴取代并且乙基代替甲基磺酰胺基團(tuán)的類似物,在IOmmHg 的IUP水平變化的條件下,相對(duì)于MAP的IUP的增強(qiáng)僅為4. 59,表現(xiàn)出較低的選擇性。此 外,該類似物的MAP的最大增加量很高,達(dá)到40. 47mmHg,并且IUP反應(yīng)的持久性不是持續(xù)的 (圖 6)。例如,在相同的麻醉兔子模型中,與式I的化合物的不同在于僅僅在苯環(huán)上的 3-溴取代基被3-甲基取代的類似物,在IOmmHg的IUP水平變化的條件下,相對(duì)于MAP的 IUP的增強(qiáng)為3. 64,表現(xiàn)出較低的選擇性。此外,該類似物的MAP的最大增加量高得多,達(dá) 到 37.3mmHg0在有意識(shí)的豬模型中進(jìn)一步測(cè)試了式1的化合物,以驗(yàn)證式I的化合物在第二種 模型中(圖8b)相對(duì)于與式I的化合物的不同在于僅僅在苯環(huán)上沒有3-溴取代基的類似 化合物(圖8c)的異常的IUP持久性。本發(fā)明包括藥物組合物,該組合物包含本發(fā)明的化合物,或其單獨(dú)的同分異構(gòu)體、 同分異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥用鹽或溶劑化物,以及至少一種藥用載體和 任選的其它治療和/或預(yù)防性成分。通常,本發(fā)明的化合物通過起著類似效用的試劑的被接收的給藥方式中的任何一 種以治療有效量給藥。適合的劑量范圍典型地為l_500mg/天,優(yōu)選I-IOOmg/天,最優(yōu)選為 l_30mg,這取決于多個(gè)因素如要被治療的疾病的嚴(yán)重性、受治者的年齡和相對(duì)健康、化合物 的效力、給藥的路線和形式、給藥針對(duì)的適應(yīng)癥以及涉及的執(zhí)業(yè)醫(yī)生的喜好和經(jīng)驗(yàn)。治療這 些疾病的普通技術(shù)人員應(yīng)能夠在不經(jīng)過不適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)以及依賴于個(gè)人知識(shí)和本申請(qǐng)的內(nèi) 容的情況下確定用于給定疾病的本發(fā)明的化合物的治療有效量。通常,本發(fā)明的化合物作為藥物制劑給藥,所述藥物制劑包括適合于經(jīng)口(包括 含服和舌下),直腸,鼻,局部,肺,陰道或腸胃外(包括肌內(nèi),動(dòng)脈內(nèi),鞘內(nèi),皮下和靜脈內(nèi)) 給藥的那些,或以適于通過吸入或吹入的形式給藥。優(yōu)選的給藥方式通常使用便利的每日 劑量方案(regimen)經(jīng)口進(jìn)行,所述每日劑量方案可以根據(jù)痛苦的程度而調(diào)節(jié)。本發(fā)明的化合物與一種或多種常規(guī)佐劑,載體或稀釋劑一起可以設(shè)置成藥物組合 物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑型可以以常規(guī)比例包含常規(guī)成分,具有或沒有 另外的活性化合物或主要成分(principles),并且單位劑型可以含有與意欲使用的每日劑 量范圍相當(dāng)?shù)娜魏魏线m的有效量的活性成分。藥物組合物可以以下列形式使用固體,例如 片劑或填充膠囊,半固體,粉末,持續(xù)釋放劑型,或液體,例如溶液,混懸劑,乳劑,酏劑,或用 于口服使用的填充膠囊;或以用于直腸或陰道給藥的栓劑的形式;或以用于腸胃外使用的 無菌可注射溶液的形式。每片劑含有約一(1)毫克,或更寬泛地,約0.01至約一百(100) 毫克的活性成分的制劑相應(yīng)地是合適的代表性單位劑型。本發(fā)明的化合物可以配制成多種經(jīng)口給藥劑型。藥物組合物和劑型可以包含本發(fā) 明化合物或其藥用鹽作為活性組分。藥用載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉末, 片劑,丸劑,膠囊,扁囊劑,栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是還可以起下列物質(zhì)的作用 的一種或多種物質(zhì)稀釋劑,增香劑,增溶劑,潤(rùn)滑劑,懸浮劑,粘合劑,防腐劑,片劑崩解劑,或包封材料。在粉末中,載體通常是細(xì)碎的固體,其是與細(xì)碎的活性組分的混合物。在片劑 中,通常將活性組分以合適的比例與具有必需的粘合能力的載體混合并且以期望的形狀和 尺寸壓實(shí)。粉末和片劑優(yōu)選含有約一(1)至約七十(70) %的活性化合物。合適的載體包括 但不限于碳酸鎂,硬脂酸鎂,滑石,糖,乳糖,果膠,糊精,淀粉,明膠,黃蓍膠,甲基纖維素,羧 甲基纖維素鈉,低熔點(diǎn)蠟,可可油等。術(shù)語“制劑”意欲包括具有包封材料作為提供膠囊的 載體的活性化合物的制劑,在所述膠囊中,具有或沒有載體的活性組分被與其聯(lián)合的載體 包圍。類似地,包括扁囊劑和錠劑。片劑,粉末,膠囊,丸劑,扁囊劑和錠劑可以作為適于經(jīng) 口給藥的固體形式。適于經(jīng)口給藥的其它形式包括液體形式制劑,包括乳劑,糖漿,酏劑,水溶液,水性 混懸劑,或意欲在使用之前即刻轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液例 如丙二醇水溶液中制備,或可以含有乳化劑,例如卵磷脂,失水山梨糖醇單油酸酯,或金合 歡。水溶液可以通過下列方法制備將活性成分溶解在水中,并且加入合適的色料、香料,穩(wěn) 定劑和增稠劑。水性混懸劑可以通過下列方法制備用粘性材料例如天然或合成膠、樹脂、 甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它熟知的懸浮劑將細(xì)碎的活性組分分散在水中。固體形 式制劑包括溶液劑,混懸劑和乳劑,并且除活性組分以外可以含有色料,香料,穩(wěn)定劑,緩沖 劑,人工或天然增甜劑,分散劑,增稠劑,增溶劑等。本發(fā)明的化合物可以配制用于腸胃外給藥(例如,通過注射,例如推注或連續(xù)輸 注),并且可以以單位劑型存在于安瓿瓶,預(yù)灌裝注射器,小容積輸注瓶(infusion)中或存 在于具有添加的防腐劑的多劑量容器中。組合物可以采取例如作為在油性或水性媒介物中 的混懸劑,溶液劑或乳劑的形式,例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體,稀釋 劑,溶劑或媒介物的實(shí)例包括丙二醇,聚乙二醇,植物油(例如,橄欖油)和可注射有機(jī)酯 (例如,油酸乙酯),并且可以含有配方劑(formulatory agent)例如防腐劑,潤(rùn)濕劑,乳化 劑或懸浮劑,穩(wěn)定劑和/或分散劑。備選地,活性成分可以處于粉末形式,其通過無菌固體 的滅菌分離或通過溶液的凍干得到,其用于在使用之前用合適的媒介物例如無菌無熱原水 重構(gòu)。本發(fā)明化合物可以配制作為膏劑,霜?jiǎng)┗蛳磩┗蜃鳛榻?jīng)皮貼用于對(duì)表皮局部給 藥。膏劑和霜?jiǎng)┛梢岳缬盟曰蛴托曰?base)加入合適的增稠劑和/或膠凝劑配制。 洗劑可以用水性或油性基料配制,并且通常還將含有一種或多種乳化劑,穩(wěn)定劑,分散劑, 懸浮劑,增稠劑或著色劑。適于在口中局部給藥的劑型包括錠劑,其包含在增香基料,通常 蔗糖和金合歡或黃蓍膠中的活性劑;軟錠劑,其包含在惰性基料例如明膠和甘油或蔗糖和 金合歡中的活性成分;和漱口水,其包含在合適的液體載體中的活性成分。本發(fā)明化合物可以配制作為栓劑給藥。首先將低熔點(diǎn)蠟,例如脂肪酸甘油酯或可 可油的混合物熔融,并且例如通過攪拌均勻分散活性組分。然后將熔融的均勻混合物傾倒 到常規(guī)定尺寸的模具中,使其冷卻并且固化。本發(fā)明的化合物可以配制用于陰道給藥。除活性成分以外含有這種載體的子宮 托,塞子,霜?jiǎng)?,凝膠劑,糊劑,泡沫劑或噴霧劑如本領(lǐng)域中已知是適當(dāng)?shù)?。本發(fā)明化合物可以配制用于經(jīng)鼻給藥。通過常規(guī)手段,例如用滴管,移液管或噴霧 器將溶液或混懸劑直接施用于鼻腔。該劑型可以以單劑型或多劑型提供。在滴管或移液管 的后一種情況下,這可以由患者給藥適當(dāng)?shù)念A(yù)定體積的溶液或混懸劑來實(shí)現(xiàn)。在噴霧器的
18情況下,這可以例如經(jīng)由計(jì)量霧化噴霧泵實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的化合物可以配制用于氣霧劑給藥,特別是對(duì)于呼吸道,并且包括鼻內(nèi)給 藥?;衔锿ǔ⒕哂行〉牧6?,例如五(5)微米以下的量級(jí)。這種粒度可以通過本領(lǐng)域 中已知的手段得到,例如通過超微粉碎。活性成分以采用合適的推進(jìn)劑的加壓包裝形式提 供,所述合適的推進(jìn)劑例如為含氯氟烴(CFC)如二氯二氟甲烷,三氯氟甲烷,或二氯四氟乙 烷,或二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑還可以便利地含有表面活性劑例如卵磷脂。藥 物的劑量可以通過計(jì)量閥控制。備選地,活性成分可以以干燥粉末的形式提供,例如該化合 物在合適的粉末基料例如乳糖,淀粉,淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷 酮(PVP)中的粉末混合物。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形 式存在于例如如明膠或泡罩包裝體的膠囊或筒體(cartridge)中,該粉末可以由其經(jīng)由吸 入器給藥。期望時(shí),制劑可以制備具有適用于活性成分的持續(xù)或控制釋放給藥的腸包衣。例 如,本發(fā)明的化合物可以配制到經(jīng)皮或皮下藥物遞送裝置中。當(dāng)化合物的持續(xù)釋放是必需 的,并且當(dāng)對(duì)治療方案的患者順應(yīng)性至關(guān)重要時(shí),這些遞送系統(tǒng)是有利的。經(jīng)皮遞送系統(tǒng)中 的化合物經(jīng)常附著于皮膚-粘附固體載體(skin-adhesive solid support)。感興趣的化 合物還可以與滲透增強(qiáng)劑例如Azoned-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)結(jié)合。持續(xù)釋放遞送 系統(tǒng)通過外科手術(shù)或注射而皮下插入到皮下層中。皮下植入物將化合物包封在脂質(zhì)可溶膜 如硅橡膠或生物可降解聚合物如聚乳酸(polyactic acid)中。藥物制劑優(yōu)選處于單位劑型。在這種形式中,將制劑再分成含有適當(dāng)量的活性組 分的單位劑量。該單位劑型可以是包裝的制劑,所述包裝含有不連續(xù)量的制劑,例如包裝的 片劑,膠囊和在小瓶或安瓿瓶中的粉末。而且,單位劑型本身可以是膠囊,片劑,扁囊劑或錠 劑,或它可以是適當(dāng)數(shù)量的處于包裝形式的這些中的任何一種。其它合適的藥物載體和它們的劑型描述于由Martin編輯的雷明頓藥劑學(xué)的科 學(xué)與實(shí)踐(Remington :The Science and Practice of Pharmacy) 1995, Mack Publishing Company,第19版,Easton,賓夕法尼亞州。在實(shí)施例中描述含有本發(fā)明化合物的代表性藥 物劑型。給出以下制備和實(shí)施例以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它 們應(yīng)當(dāng)不被理解為限制本發(fā)明的范圍,而只是說明性的和其代表。已經(jīng)努力確保所使用的數(shù)值(例如,量,溫度等)的精度,但是當(dāng)然應(yīng)當(dāng)允許一定 的實(shí)驗(yàn)誤差和偏差,以及歸因于例如校準(zhǔn)、數(shù)值的四舍五入的差異等。盡管參考本發(fā)明的具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明,但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解, 在不背離本發(fā)明的真實(shí)精神和范圍的情況下,可以進(jìn)行各種變化并且可以進(jìn)行等價(jià)物替 換。另外,可以進(jìn)行許多更改以使得具體的情形,材料,物質(zhì)組成,方法,工藝步驟適應(yīng)于本 發(fā)明的目標(biāo)精神和范圍。所有的這種更改都意欲在后附的權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
一種式I的化合物或其藥用鹽或前藥。FPA00001186365000011.tif
2.權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述藥用鹽是鹽酸鹽。
3.一種組合物,所述組合物包含權(quán)利要求1所述的化合物并且還包含藥用載體。
4.權(quán)利要求3所述的組合物,其中所述組合物適用于對(duì)受治者給藥,所述受治者具有 通過用α-IA受體部分激動(dòng)劑治療而緩解的疾病狀態(tài)。
5.一種用于預(yù)防、緩解或治療由α-IA腎上腺素受體調(diào)節(jié)的病癥的方法,所述方法包 括將有效量的權(quán)利要求1所述的化合物對(duì)需要它的受治者給藥。
6.一種用于預(yù)防、緩解或治療由α-IA腎上腺素受體調(diào)節(jié)的病癥的方法,所述方法包 括將與α "ΙΑ腎上腺素受體的第二調(diào)節(jié)劑組合的有效量的權(quán)利要求1所述的化合物對(duì)需 要它的受治者給藥。
7.權(quán)利要求5所述的方法,其中所述病癥選自緊迫性失禁、壓力性失禁、溢流性失禁和 功能性失禁。
8.一種治療或預(yù)防以尿失禁為特征的疾病狀態(tài)的方法,所述方法包括將有效量的權(quán) 利要求1所述的化合物對(duì)需要它的受治者給藥。
9.權(quán)利要求1所述的化合物在制備藥物中的用途,所述藥物用于預(yù)防、緩解或治療選 自緊迫性失禁、壓力性失禁、溢流性失禁和功能性失禁中的病癥。
10.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由式(I)表示的α-1A受體部分激動(dòng)劑及其藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明還涉及包含式I的藥物組合物,它們作為治療劑使用的方法,及其制備方法。
文檔編號(hào)A61P13/00GK101925582SQ200980103095
公開日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2009年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月4日
發(fā)明者丹尼思·米祖谷·亞蘇達(dá), 康德·歐陽 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司