專利名稱：馬來酸左旋氨氯地平的制備方法和應(yīng)用及含其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種馬來酸左旋氨氯地平的制備方法和其在制備治療高血壓、心絞痛藥物中的應(yīng)用，以及含有馬來酸左旋氨氯地平的藥物組合物。
背景技術(shù)：
氨氯地平是新一代鈣離子拮抗劑，臨床用于治療高血壓和穩(wěn)定型心絞痛。其特點是療效顯著，起效和緩，作用持久，每日一次的方便劑量，病人用藥順應(yīng)性好，它有效克服了第二代鈣離子拮抗劑降壓不穩(wěn)定、不良反應(yīng)大的缺點，被美國FDA認(rèn)定為安全有效的藥物。目前臨床主要應(yīng)用的是輝瑞公司的絡(luò)活喜(苯磺酸氨氯地平)，為氨氯地平的外消旋體。據(jù)Arrowsmiith，J.E.；etal.J.Med.Chem(1986)29；1696-1702報道，氨氯地平中藥理活性主要成分是其左旋體，其鈣離子拮抗活性大約是右旋體的1000倍、消旋體的2倍。單一對映體不僅可以提高療效，而且可以消除或減輕原有消旋體引起的不良反應(yīng)，如肢端水腫、頭痛、頭暈等副作用。國內(nèi)外的大量文獻(xiàn)報道了氨氯地平鹽，如鹽酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、氫溴酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽；對左旋氨氯地平鹽也略有報道，如美國專利6608206和中國專利01140027.7，其中特別提到的是其苯磺酸鹽。良好的穩(wěn)定性尤其是在高溫或高溫高濕條件下良好的穩(wěn)定性對其制劑生產(chǎn)是非常重要的，因此哪種鹽既能保持氨氯地平的良好效果，又能達(dá)到更穩(wěn)定更適合于制劑生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)，是業(yè)內(nèi)人士關(guān)注的熱點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種既能保持氨氯地平的良好效果、又更穩(wěn)定更適合于制劑生產(chǎn)的馬來酸左旋氨氯地平的制備方法和其在制備治療高血壓、心絞痛藥物中的應(yīng)用，以及含有馬來酸左旋氨氯地平的藥物組合物。
馬來酸左旋氨氯地平為白色或類白色結(jié)晶性粉末，熔點172-176℃，其分子式、結(jié)構(gòu)式為 通過藥效學(xué)試驗和生物等效性試驗證明，有很好的降血壓作用，可以應(yīng)用于制備治療高血壓、心絞痛藥物中。
本發(fā)明的馬來酸左旋氨氯地平的制備方法是稱取左旋氨氯地平，攪拌溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌條件下加入馬來酸，室溫攪拌反應(yīng)，分離，所得固體用有機(jī)溶劑洗滌，干燥，得馬來酸左旋氨氯地平粗品，再用乙醇精制，于55℃、真空(0.092MPa)干燥，得馬來酸左旋氨氯地平成品。
上述馬來酸左旋氨氯地平的制備方法中，所用有機(jī)溶劑可選用乙酸乙酯、丙酮、乙醚、氯仿、甲苯或正丁醇。
本發(fā)明馬來酸鹽左旋氨氯地平的藥物組合物，含有治療有效量的活性成分馬來酸鹽左旋氨氯地平和藥學(xué)上可接受的載體。
上述藥學(xué)上可接受的載體可選自口服制劑藥用賦形劑，包括填充劑、濕潤劑或粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑；上述藥學(xué)上可接受的載體也可選自注射劑藥用賦形劑，包括溶劑、抗氧劑、助溶劑、吸附劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明提供的左旋氨氯地平的馬來酸鹽及其組合物，對高血壓、心絞痛具有良好的治療作用。而且它們在理化性質(zhì)上具有比其它酸鹽(包括苯磺酸鹽)在固體和液體更穩(wěn)定的特性，對溫度、濕度具有更好的穩(wěn)定性，不易吸潮水解，更適合做成各種藥物制劑。
具體實施下面的具體實施例可以清楚地說明本發(fā)明。
實施例1制備馬來酸左旋氨氯地平稱取左旋氨氯地平82g(0.2mol)，攪拌溶解于1000ml乙酸乙酯中，攪拌條件下加入溶有馬來酸23.2g(0.2mol)的乙酸乙酯，室溫攪拌反應(yīng)2小時，過濾，用乙酸乙酯洗滌2次，回收乙酸乙酯，干燥，得馬來酸左旋氨氯地平粗品102g，再用乙醇精制，固體于55℃真空(0.092MPa)干燥，得馬來酸左旋氨氯地平成品81.6g。
實施例2制備馬來酸左旋氨氯地平稱取左旋氨氯地平123g(0.3mol)，攪拌溶解于1500ml丙酮中，攪拌條件下加入溶有馬來酸34.8g(0.3mol)的丙酮，室溫攪拌反應(yīng)3小時，過濾，用丙酮洗滌2次，回收丙酮，干燥，得馬來酸左旋氨氯地平粗品153g，再用乙醇精制，固體于55℃真空(0.092MPa)干燥，得馬來酸左旋氨氯地平成品122.4g。
實施例3制備馬來酸左旋氨氯地平片劑馬來酸左旋氨氯地平2.50g(左旋氨氯地平計)β-環(huán)糊精 20.77g水41.55ml微晶纖維素86.51g可壓性淀粉86.51g硬脂酸鎂 1.0g滑石粉2.0g制備方法將馬來酸左旋氨氯地平、β-環(huán)糊精和水高效快速研磨1小時，然后真空40℃干燥，粉碎，過100目篩，再加入剩余輔料，混合機(jī)混合10分鐘，壓片，化驗合格后包裝。
實施例4制備馬來酸左旋氨氯地平膠囊馬來酸左旋氨氯地平2.50g(左旋氨氯地平計)β-環(huán)糊精 20.77g水41.55ml微晶纖維素86.51g可壓性淀粉86.51g硬脂酸鎂 1.0g制備方法將馬來酸左旋氨氯地平、β-環(huán)糊精和水高效快速研磨1小時，然后真空40℃干燥，粉碎，過100目篩，再加入剩余輔料，混合機(jī)混合10分鐘，灌裝膠囊，化驗合格后包裝。
實施例5制備馬來酸左旋氨氯地平注射液無菌水溶液 (1)(2) (3)活性成分(左旋氨氯地平計) 25g50g 75g氯化鈉 9g 9g9g注射用水至1000毫升 至1000毫升至1000毫升制備方法將氯化鈉溶解于注射用水中，加入馬來酸左旋氨氯地平，溶解后進(jìn)一步加入注射用水，調(diào)節(jié)體積至所需濃度，然后將溶液進(jìn)行無菌過濾，在無菌條件下裝入安瓿或口服液瓶中。
實施例6馬來酸左旋氨氯地平藥效學(xué)試驗試驗單位天津藥物研究院試驗?zāi)康鸟R來酸左旋氨氯地平及其組合物對高血壓的治療作用試驗對象清醒自發(fā)性高血壓大鼠及腎性高血壓犬試驗方法和結(jié)果對清醒自發(fā)性高血壓大鼠，單次口服馬來酸左旋氨氯地平0.5、1.0、1.5mg/kg，血壓呈劑量相關(guān)性降低。
對腎性高血壓犬，以口服苯磺酸氨氯地平為對照組，結(jié)果如下表 結(jié)論由上述藥效學(xué)試驗結(jié)果可見，本發(fā)明產(chǎn)品有明顯的降血壓作用，其降血壓作用優(yōu)于苯磺酸氨氯地平。
實施例7馬來酸左旋氨氯地平生物等效性試驗試驗單位中國醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院臨床藥理研究所試驗?zāi)康鸟R來酸左旋氨氯地平及其組合物與苯磺酸左旋氨氯地平對高血壓、心絞痛的治療作用相當(dāng)。
試驗方法和結(jié)果
結(jié)論將藥物動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行方差分析，結(jié)果顯示，兩種藥物中左旋氨氯地平的AUC0→∝、AUC0→t、Cmax和Tmax均無顯著性差異。進(jìn)一步采用雙單側(cè)檢驗和(1-2α)置信區(qū)間法分析，受試制劑AUC0→t的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的91.7～99.8％，Cmax90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的94.9～109.7％，可認(rèn)為兩種制劑在體內(nèi)生物作用等效。
實施例8馬來酸左旋氨氯地平穩(wěn)定性試驗試驗條件及結(jié)果 結(jié)論在高溫和高溫高濕的條件下，左旋氨氯地平的馬來酸鹽比其苯磺酸鹽更穩(wěn)定，更適宜做成各種制劑。
權(quán)利要求
1.一種馬來酸左旋氨氯地平，在制備治療高血壓、心絞痛藥物中的應(yīng)用。
2.一種含有馬來酸左旋氨氯地平的藥物組合物，其特征是含有治療有效量的活性成分和藥學(xué)上可接受的載體。
3.按照權(quán)利要求2所述的含有馬來酸左旋氨氯地平的藥物組合物，其特征是藥學(xué)上可接受的載體選自口服制劑藥用賦形劑。
4.按照權(quán)利要求2所述的含有馬來酸左旋氨氯地平的藥物組合物，其特征是藥學(xué)上可接受的載體選自注射劑藥用賦形劑。
5.一種馬來酸左旋氨氯地平的制備方法，其特征是稱取左旋氨氯地平，攪拌溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌條件下加入馬來酸，室溫攪拌反應(yīng)，分離，所得固體用有機(jī)溶劑洗滌，干燥，得馬來酸左旋氨氯地平粗品，再用乙醇精制，固體于55℃、真空0.092Mpa下干燥，得馬來酸左旋氨氯地平成品。
6.按照權(quán)利要求5所述的馬來酸左旋氨氯地平的制備方法，其特征是其中所述的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、乙醚、氯仿、甲苯或正丁醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種馬來酸左旋氨氯地平的制備方法和其在制備治療高血壓、心絞痛藥物中的應(yīng)用，以及含有馬來酸左旋氨氯地平的藥物組合物。馬來酸左旋氨氯地平與左旋氨氯地平的苯磺酸鹽相比，其降血壓效果相當(dāng)，而對溫度、濕度具有更好的穩(wěn)定性，不易吸潮水解，更適合做成各種藥物組合物。
文檔編號A61K31/4422GK1660090SQ20041010429
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月22日
發(fā)明者郭衛(wèi)芹, 智彩輝, 高志峰, 孫成勇 申請人:石家莊制藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司