專利名稱：馬來(lái)酸替加色羅滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品及其制備方法，具體地說(shuō)是馬來(lái)酸替加色羅滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
人、小鼠、豚鼠腸體外研究結(jié)果表明，馬來(lái)酸替加色羅通過(guò)釋放腸嗜咯細(xì)胞5-羥色胺，興奮內(nèi)源性感覺(jué)性鈣調(diào)相關(guān)基因肽CGRP神經(jīng)元，從而調(diào)節(jié)由粘膜刺激引起的腸蠕動(dòng)。體內(nèi)研究結(jié)果表明，馬來(lái)酸替加色羅給雌性狗及豚鼠口服灌胃，具有促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)及胃腸排空的作用。
馬來(lái)酸替加色羅口服給藥后吸收迅速?gòu)氐?，約1小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。馬來(lái)酸替加色羅的溶解度與pH值有關(guān)。與pH1時(shí)相比，pH7.5時(shí)的溶解度只有十分之一，pH4.5時(shí)溶解度最小，pH低于3時(shí)，馬來(lái)酸替加色羅由于水解作用迅速降解。在禁食的情況下，馬來(lái)酸替加色羅的絕對(duì)生物利用度只有約10％。食物使機(jī)體對(duì)馬來(lái)酸替加色羅的吸收減少40～65％，使最大濃度Cmax減少了20～40％。盡管馬來(lái)酸替加色羅的藥代動(dòng)力學(xué)具有食物效應(yīng)，但在飯前30分鐘之內(nèi)服藥即可，不需要精確計(jì)時(shí)。馬來(lái)酸替加色羅的血漿蛋白結(jié)合率為98％。靜脈注射給藥后迅速?gòu)V泛地分布于機(jī)體組織中，達(dá)峰時(shí)間(禁食)為1.3小時(shí)，穩(wěn)態(tài)分布值為368±223L，半衰期為11±5小時(shí)，血漿清除率為77±15L/h。馬來(lái)酸替加色羅在體內(nèi)主要通過(guò)二種途徑代謝其一為在胃中通過(guò)系統(tǒng)前的酸催化水解，氧化和共軛，此過(guò)程產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物5-methoxy-indol-3-carboxylicacid glucuronide，其對(duì)人體5-HT4受體的親合性可忽略不計(jì)；第二個(gè)代謝途徑是直接糖化，產(chǎn)生三種異構(gòu)的N-glucuronides。馬來(lái)酸替加色羅口服給藥，約2/3藥物原形自糞便排出，1/3藥物原形自尿液中排出。
當(dāng)體重范圍一定時(shí)，性別、年齡和民族對(duì)于馬來(lái)酸替加色羅的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果沒(méi)有影響。
肝功能輕度、中度損害患者使用本品，藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示無(wú)需調(diào)整劑量，肝功能嚴(yán)重?fù)p害患者，使用馬來(lái)酸替加色羅時(shí)，應(yīng)調(diào)整給藥劑量。對(duì)于腎功能嚴(yán)重?fù)p害需要血透的患者使用馬來(lái)酸替加色羅，與健康受試者相比較，未觀察到藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果的改變。目前上市銷售的僅有片劑，作為5-HT4受體激動(dòng)劑。用于治療以便秘為最顯著癥狀，或嚴(yán)重腹瀉，或即有便秘又有腹瀉癥狀并伴有腹痛的應(yīng)激性腸綜合征。
馬來(lái)酸替加色羅無(wú)臭，無(wú)味，在水中幾乎不溶，其片劑崩解時(shí)間長(zhǎng)，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，輔料用量比例大，兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用不方便，依從性差，影響了馬來(lái)酸替加色羅治療作用的發(fā)揮。
本發(fā)明就是通過(guò)應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制成馬來(lái)酸替加色羅滴丸劑，從而克服馬來(lái)酸替加色羅片的以上缺陷，使馬來(lái)酸替加色羅的治療作用得以充分發(fā)揮。

發(fā)明內(nèi)容
通過(guò)應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制成的馬來(lái)酸替加色羅滴丸不僅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，質(zhì)量穩(wěn)定，藥丸體積小，既可以吞服也可以含服，攜帶和服用方便，起效迅速，依從性好，特別適合兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用的特點(diǎn)，而且還具有生產(chǎn)條件和生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，與片劑相比輔料用量減少的優(yōu)點(diǎn)，充分體現(xiàn)了新藥研究開(kāi)發(fā)以人為本的精神。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案將1重量份經(jīng)超微粉碎的馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉加入至1～10重量份熔融的基質(zhì)中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
本發(fā)明中馬來(lái)酸替加色羅(Tegaserod Maleate)的化學(xué)名為1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3亞甲氨基)-3-戊基胍順丁烯二酸鹽，2-[(5-methoxy-1H-indol-3-yl)methylene]-N-pentyl-hydraginecarboximidamide maleate[CAS145158-71-0]，結(jié)構(gòu)式為 分子式為C16H23N5O·C4H4O4，分子量為417.46。
本發(fā)明中的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲(chóng)蠟等。
本發(fā)明中的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
下面經(jīng)過(guò)檢測(cè)對(duì)照說(shuō)明本發(fā)明的有益效果一、檢測(cè)指標(biāo)及方法1.崩解(溶散)時(shí)限照崩解時(shí)限檢查法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XA)檢查。
2.溶出速率取樣品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XC第二法)，以10％乙醇1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)5、10、20、30、45分鐘，取溶液適量，濾過(guò)，取續(xù)濾液照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IV A)，在310nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，另取馬來(lái)酸替加色羅對(duì)照品適量，精密稱定，用10％乙醇溶液稀釋制成每1ml中約含替加色羅6μg的溶液，同法測(cè)定吸收度。計(jì)算出溶出量。
二、市售馬來(lái)酸替加色羅片檢測(cè)結(jié)果1.崩解時(shí)間44分鐘2.溶出速率時(shí)間(分鐘)5 1020 30 45溶出度(％)31.4 48.6 67.2 81.3 95.4三、實(shí)例1樣品檢測(cè)結(jié)果1.溶散時(shí)間3分鐘2.溶出速率時(shí)間(分鐘)5 10 20 30 45溶出度(％)48.7 72.4 89.6 97.698.3四、實(shí)例2樣品檢測(cè)結(jié)果1.溶散時(shí)間3分鐘
2.溶出速率時(shí)間(分鐘)510 20 30 45溶出度(％)45.6 69.285.698.799.1五、實(shí)例3樣品檢測(cè)結(jié)果1.溶散時(shí)間5分鐘2.溶出速率時(shí)間(分鐘)5 10 20 30 45溶出度(％)41.765.4 82.3 97.8 98.9六、實(shí)例4樣品檢測(cè)結(jié)果1.溶散時(shí)間6分鐘2.溶出速率時(shí)間(分鐘) 510 20 30 45溶出度(％) 43.5 72.4 93.699.6101.3七、實(shí)例5樣品檢測(cè)結(jié)果1.溶散時(shí)間9分鐘2.溶出速率時(shí)間(分鐘) 5 10 20 3045溶出度(％) 38.769.5 87.6 93.4 99.1八、實(shí)例6樣品檢測(cè)結(jié)果1.溶散時(shí)間8分鐘2.溶出速率時(shí)間(分鐘) 5 10 20 30 45溶出度(％) 40.3 67.5 82.495.6 96.7
具體實(shí)施例方式
一、實(shí)例1處方馬來(lái)酸替加色羅6g聚乙二醇6000 14g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過(guò)200目篩的馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇6000基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
二、實(shí)例2處方馬來(lái)酸替加色羅6g聚乙二醇4000 14g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過(guò)200目篩的馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇4000基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
三、實(shí)例3處方馬來(lái)酸替加色羅6g聚乙二醇6000 4g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過(guò)200目篩的馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
四、實(shí)例4處方馬來(lái)酸替加色羅6g單硬脂酸甘油酯14g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過(guò)200 篩的馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質(zhì)中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
五、實(shí)例5處方馬來(lái)酸替加色羅 6g聚乙二醇600010g泊洛沙姆4g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過(guò)200目篩的馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
六、實(shí)例6處方馬來(lái)酸替加色羅 6g單硬脂酸甘油酯 12g泊洛沙姆2g制成1000粒制法取馬來(lái)酸替加色羅和泊洛沙姆經(jīng)超微粉碎過(guò)200目篩的混合細(xì)粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質(zhì)中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
權(quán)利要求
1.馬來(lái)酸替加色羅滴丸及其制備方法，其特征在于將1重量份經(jīng)超微粉碎的馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉加入至1～10重量份熔融的基質(zhì)中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
2.權(quán)利要求1所述的馬來(lái)酸替加色羅的分子式為C16H23N5O·C4H4O4，分子量為417.46，結(jié)構(gòu)式為
3.權(quán)利要求1所述的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲(chóng)蠟等。
4.權(quán)利要求1所述的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本發(fā)明通過(guò)應(yīng)用超微粉碎和滴丸劑生產(chǎn)工藝技術(shù)制成的馬來(lái)酸替加色羅滴丸，可以達(dá)到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高藥物穩(wěn)定性，減少輔料用量，降低生產(chǎn)成本，攜帶和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依從性好，特別適合于兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1528293SQ0314334
公開(kāi)日2004年9月15日 申請(qǐng)日期2003年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月27日
發(fā)明者錢進(jìn), 許軍, 彭紅, 李平, 朱丹, 劉孝樂(lè), 錢 進(jìn) 申請(qǐng)人:南昌弘益科技有限公司