專利名稱：一種用于治療癡呆癥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥配制品，具體地說(shuō)是特別適用于治療癡呆癥的藥物組合物。
背景技術(shù)：
癡呆癥主要包括有老年癡呆癥和血管性癡呆癥。老年性癡呆癥(AD)是老年人的常見病之一，主要表現(xiàn)為記憶力減弱及識(shí)別能力障礙，是一種漸進(jìn)性的神經(jīng)功能退化性疾病。目前治療老年癡呆癥的藥物研究主要集中在腦血循環(huán)改善劑、腦能量代謝激活劑、腦神經(jīng)傳遞功能改善劑等方面?，F(xiàn)已上市的抗老年性癡呆癥的藥物品種少，價(jià)格高，且有些化學(xué)藥物還存在諸多的不良反應(yīng)。如臨床常用的腦復(fù)康藥物就有口干、食欲減退、嘔吐、失眠等副作用，且明確提示肝、腎功能不全患者慎用。血管性癡呆癥(VD)是由一系列腦血管因素導(dǎo)致腦組織損害而產(chǎn)生的癡呆癥的總稱，又稱為多梗塞癡呆癥。其占所有癡呆癥的30％左右。血管性癡呆癥是以遇事善忘，不能定向，理解錯(cuò)誤，計(jì)算能力差等為主要特征的精神障礙性疾病。目前治療血管性癡呆癥主要采用具有降低膽固醇、保護(hù)和擴(kuò)張血管、改善腦血液循環(huán)、改善腦細(xì)胞代謝等作用的藥物，迄今還沒有十分理想的藥物。
本發(fā)明的目的就是提供一種新的用于治療癡呆癥的藥物組合物，其毒副作用小、療效好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明藥物組合物是由以下重量份比的原料制成的紅花油250-500份，冰片1-5份，維生素E10-30份，維生素B63-15份。
其優(yōu)選配方為紅花油250-400份，冰片1-3份，維生素E15-20份，維生素B65-10份。
更優(yōu)選的配方為紅花油390份，冰片3份，維生素E17份，維生素B65份。
本發(fā)明的藥物組合物，可按照藥劑學(xué)的常規(guī)方法將其制成各種劑型，如滴丸劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、片劑等。
本發(fā)明在此提供一種制備軟膠囊的方法
取精制紅花油，加入冰片、維生素B6，混勻，研磨，加入維生素E，攪勻，過(guò)100目篩，壓制成軟膠囊，定型，洗丸，烘干，即得。
本發(fā)明藥物可用于治療老年性癡呆癥，血管性癡呆癥。
本發(fā)明軟膠囊的用法用量為口服，每日3次，每次2粒，或遵醫(yī)囑。
本發(fā)明的有益效果通過(guò)以下實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)。
本發(fā)明軟膠囊對(duì)大鼠行為的影響材料與方法藥物及試劑實(shí)驗(yàn)組受試藥品為本發(fā)明實(shí)施例1所制備的軟膠囊，其內(nèi)容物為黃色油狀藥液，含0.908g原藥材/ml。由石家莊神威藥業(yè)股份有限公司提供。對(duì)照組的受試藥品為腦復(fù)康(吡拉西坦)。由天津金世制藥有限公司提供。β-AP美國(guó)Sigma公司提供，恒溫培養(yǎng)箱37℃卵育1W，臨床前用生理鹽水配制成5μg·μl-1濃度。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及造模健康雄性SD大鼠60只，體重150±17克，購(gòu)自河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，隨機(jī)分為空白組、假手術(shù)組、模型組、實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組。
除空白組外，其余各組用10％水合氯醛腹腔注射麻醉(3ml/kg)，按腦立體定位圖譜(AP＝2.22mm、ML＝3.0mm、DR＝2.8mm)向海馬注射1μlβ-AP。假手術(shù)組只注射等量生理鹽水，空白組不做處理。術(shù)后1W，進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試。測(cè)試后進(jìn)行給藥，均按人體每公斤給藥量的15倍給藥，給藥3W后進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試。
行為學(xué)測(cè)定 采用大鼠跳臺(tái)法，將動(dòng)物放置跳臺(tái)內(nèi)，適應(yīng)環(huán)境5min，大鼠逃到安全臺(tái)上，再?gòu)陌踩_(tái)跳下的時(shí)間為潛伏期，5min內(nèi)受電擊次數(shù)為錯(cuò)誤次數(shù)。
統(tǒng)計(jì)學(xué)處理測(cè)定資料以(x±s)表示，組間均數(shù)顯著性檢驗(yàn)采用t檢驗(yàn)。
結(jié)果行為學(xué)(跳臺(tái)試驗(yàn))測(cè)定結(jié)果，見表1、表2。
表1行為學(xué)(潛伏期)(x±s)

組內(nèi)用t檢驗(yàn)，多組間用方差檢驗(yàn)。△組內(nèi)p＜0.01；各組治療前與空白組比較#p＜0.01；各組治療后與模型組比較&p＜0.01。
表2行為學(xué)(錯(cuò)誤次數(shù))(x±s)

組內(nèi)用t檢驗(yàn)，△組內(nèi)p＜0.01；各組治療前與空白組比較#p＜0.01；各組治療后與模型組比較&p＜0.01。
實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明軟膠囊能夠延長(zhǎng)AD大鼠的跳臺(tái)潛伏期，減少錯(cuò)誤次數(shù)，改善學(xué)習(xí)記憶力，證明本發(fā)明軟膠囊對(duì)AD大鼠有治療作用。
本發(fā)明軟膠囊對(duì)血管性癡呆大鼠的影響材料與方法實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康雄性SD大鼠75只，體重150±17克，購(gòu)自河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。
造模與分組參照劉匯波(劉匯波，葉翠飛，李斌，雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶功能和海馬組織形態(tài)學(xué)的影響基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，1998)造模方法大鼠用10％水合氯醛腹腔注射麻醉(3ml/kg)，永久性結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈。隨機(jī)分為空白組、模型組、中藥防治組、中藥治療組，喜得鎮(zhèn)組。
給藥方法中藥防治組和喜得鎮(zhèn)組造模同時(shí)給藥，大鼠每日灌胃給予本發(fā)明軟膠囊內(nèi)藥液2ml；喜得鎮(zhèn)(瑞士山得士藥廠和天津華津制藥廠合作生產(chǎn))0.5mg/kg。中藥治療組造模30天后給藥，日灌胃給予本發(fā)明軟膠囊內(nèi)藥液2ml，連續(xù)30天。
取材處理與指標(biāo)測(cè)定腦組織MDA含量和SOD活性測(cè)定右側(cè)腦組織，稱重后，置微型勻漿器中，加無(wú)水乙醇0.1ml研磨，再加0.9ml生理鹽水充分研磨制成勻漿，4℃離心4500rpm15min，取上清液。分別采用硫代巴比妥酸法與黃嘌呤氧化酶法。
NO、NOS的測(cè)量快速取左側(cè)腦組織1g與生理鹽水按0.1g∶1ml比例勻漿，3000rpm離心10分鐘，取上清液置于-20℃冰箱待測(cè)。參照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。
結(jié)果本發(fā)明軟膠囊對(duì)血管性癡呆大鼠腦組織MAO及SOD活性的影響表3各組大鼠腦組織MAO及SOD活性比較(x±s)

各組與模型組比較#p＜0.01與治療組比較△p＜0.05單胺氧化酶(MAO)活性隨年齡增長(zhǎng)而增加，并引起腦內(nèi)兒茶酚胺含量變化，促進(jìn)生理活動(dòng)失調(diào)，它與學(xué)習(xí)和注意力的關(guān)系極為密切，衰老及AD患者組織中MAO活性升高，氧化分解單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，影響學(xué)習(xí)和注意力，是老年神經(jīng)變性疾病原因之一。本發(fā)明軟膠囊能夠抑制MAO活性，減少單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的分解，促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶功能，應(yīng)激敏感性增強(qiáng)。氧自由基(SOD)在AD的病理變化過(guò)程中起著重要作用。本發(fā)明軟膠囊可清除自由基，促進(jìn)細(xì)胞代謝，增強(qiáng)細(xì)胞活力，故可有效延緩細(xì)胞老化，阻抑細(xì)胞退化和變性，改善機(jī)體的結(jié)構(gòu)和功能，提高機(jī)體生命力。
本發(fā)明軟膠囊對(duì)血管性癡呆大鼠腦組織NO及NOS活性的影響，見表4。
表4

注與模型組比較@P＜0.05，&P＜0.01。
一氧化氮(NO)是一種氣體物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單而又極不穩(wěn)定，易擴(kuò)散，反應(yīng)性強(qiáng)，生物半衰期短，在中樞神經(jīng)中彌散于各腦區(qū)，具有調(diào)節(jié)腦血流、參與突觸可塑性、神經(jīng)元毒性及炎癥性損害等多種作用，與學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)。
本實(shí)驗(yàn)研究表表明模型組NO水平和NOS活性持續(xù)性增高，提示NO的神經(jīng)毒性參與了VD的形成。經(jīng)治療后大腦皮層組織中的NOS的活性降低，使NO生成和釋放含量明顯減少，從而保護(hù)了大腦神經(jīng)元，達(dá)到了治療VD的目的。
本發(fā)明藥物治療癡呆癥的臨床實(shí)驗(yàn)研究資料與方法診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合美國(guó)精神病學(xué)會(huì)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(DSM IV)關(guān)于老年性癡呆(AD)和血管性癡呆(VD)診斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步采用Hachinski指數(shù)表區(qū)分VD和AD，積分7分以上為血管性癡呆，4分以下為老年性癡呆。
中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1990年5月中華全國(guó)中醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)會(huì)制定《老年癡呆病診斷、辯證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》。
排除標(biāo)準(zhǔn)排除患有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、嚴(yán)重代謝疾病、嚴(yán)重肝腎和心肺疾病、重度癡呆及臨床不能配合者。
患者資料60例病人隨機(jī)分為2組，實(shí)驗(yàn)組30例，其中VD22例，AD8例；對(duì)照組30例，其中VD19例，AD11例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，2組患者在年齡、性別、平均病程、文化程度、病情程度上差異無(wú)顯著性(P＞0.05)，具有可比性。
治療方法實(shí)驗(yàn)組服用本發(fā)明藥物(神威藥業(yè)有限公司生產(chǎn))每天3次，每次2粒；對(duì)照組服用腦復(fù)康片(東北制藥總廠生產(chǎn)，每片含吡拉西坦0.4g)每次4片，每日3次，3月為1療程。
在觀察期間，予適當(dāng)對(duì)癥處理，如血壓過(guò)高使用降壓藥(鈣通道阻滯劑除外)，有感染者予抗感染治療，但均停用其他益智藥及擴(kuò)血管藥物。
觀察指標(biāo)記憶、認(rèn)知功能綜合積分檢測(cè)采用《老年癡呆病診斷、辯證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》積分法制定表格，治療前后分別計(jì)算患者記憶、認(rèn)知功能積分變化，由專人負(fù)責(zé)進(jìn)行。
智能和生活能力檢測(cè)治療前后分別進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表MMSE和日常生活自理能力表ADL20項(xiàng)評(píng)分，制定表格，由專人負(fù)責(zé)。
療效評(píng)定治療后積分較治療前增加≥16分為顯效，積分增加9～15分為有效，積分增加＜9分為無(wú)效。
簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表MMSE評(píng)分，分值較治療前增加≥5分為顯效，增加2～4分為有效，分值增加＜2或減少者為無(wú)效。
日常生活自理能力表ADL20項(xiàng)評(píng)分，治療后總分下降≥6分為顯效，下降≥3分為有效，下降＜3分或上升者為無(wú)效。
結(jié)果兩組患者治療前后MMSE、ADL積分比較見表5。
表5兩組治療前后MMSE、ADL積分比較(x±s)

注&組內(nèi)治療前后比較P＜0.01；與對(duì)照組差值比較△P＜0.05 △△P＜0.01結(jié)果表明，兩組治療前MMSE、ADL積分基線無(wú)明顯差異(P＞0.05)，治療后MMSE積分兩組均有提高(P＜0.01)，治療前后差值兩組間有顯著差異(P＜0.05)。治療后ADL積分兩組均有下降(P＜0.05)，治療前后差值兩組間有顯著差異(P＜0.01)。表明兩組均有改善智能障礙，提高生活能力作用，但實(shí)驗(yàn)組作用優(yōu)于對(duì)照組。
兩組綜合療效比較 見表6。
表6兩組綜合療效比較(n％)

結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組都能改善患者臨床癥狀，兩組療效比較差異無(wú)顯著性(P＞005)。
臨床實(shí)驗(yàn)研究表明，本發(fā)明藥物可有效用于治療老年性癡呆癥和血管性癡呆癥。
實(shí)驗(yàn)組在服藥期間均未發(fā)生惡心、嘔吐的胃腸道不良反應(yīng)，對(duì)照組有13％的患者發(fā)生不同程度的胃腸道不良反應(yīng)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 軟膠囊藥物原料及用量精制紅花油390kg，冰片3kg，維生素E17kg，維生素B65kg。取精制紅花油，加入冰片，維生素B6，混勻，研磨，加入維生素E，攪勻，過(guò)100目篩，壓制成0.4克/粒的軟膠囊，定型，洗丸，烘干。
用法用量常用量每日3次，每次2粒。
本實(shí)施例制備的軟膠囊與市售的五福心腦清軟膠囊(神威藥業(yè)有限公司生產(chǎn))在原料、配方及制備方法上均相同。但五福心腦清軟膠囊的功能主治為活血散瘀，通經(jīng)止痛，開竅醒神。用于瘀血阻滯所致的中風(fēng)、中經(jīng)絡(luò)、半身不遂、口眼歪斜、胸痹心痛、腦梗塞、冠心病、心絞痛及高脂血癥見上述證候者。而本實(shí)施例制備的軟膠囊是用于治療老年性癡呆癥和血管性癡呆癥的藥物。這是所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所預(yù)料不到的效果。
實(shí)施例2 膠囊藥物原料及用量精制紅花油500kg，冰片1kg，維生素E10kg，維生素B615kg。
取精制紅花油，加入冰片，維生素B6，混勻，研磨，加入維生素E，攪勻，過(guò)80目篩，制成0.25克/粒的膠囊。
用法用量，常用量每日3次，每次2粒。
實(shí)施例3 滴丸藥物原料及用量精制紅花油25kg，冰片0.1kg，維生素E1kg，維生素B60.3kg。
取聚乙二醇6000置鋁鍋內(nèi)，于油浴上加熱置90～100℃，待全部熔融后，加入維生素B6、維生素E、紅花油及冰片，攪拌至融化，轉(zhuǎn)移至儲(chǔ)液瓶中，密閉保溫在80～90℃，調(diào)節(jié)滴液定量閥門，滴入10～15℃的液狀石蠟中，將形成的滴丸瀝盡并擦除液狀石蠟，干燥。50毫克/粒。
用法用量，常用量每日3次，每次6～8粒。
實(shí)施例4～8具體制備方法依據(jù)藥物制劑的常規(guī)方法進(jìn)行，只是原料的用量配比有所不同，但均可達(dá)到本發(fā)明所述效果。

權(quán)利要求
1.一種用于治療癡呆癥的藥物組合物，其特征在于它由以下重量份比的原料制成紅花油250-500份，冰片1-5份，維生素E10-30份，維生素B63-15份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療癡呆癥的藥物組合物，其特征在于它由以下重量份比的原料制成紅花油250-400份，冰片1-3份，維生素E15-20份，維生素B65-10份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療癡呆癥的藥物組合物，其特征在于它由以下重量份比的原料制成紅花油390份，冰片3份，維生素E17份，維生素B65份。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療癡呆癥的藥物組合物，它是由以下重量份比的原料制成的紅花油250－500份，冰片1－5份，維生素E10－30份，維生素B
文檔編號(hào)A61K31/355GK1795886SQ20041009242
公開日2006年7月5日 申請(qǐng)日期2004年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月22日
發(fā)明者黃懷鵬 申請(qǐng)人:神威藥業(yè)有限公司