經(jīng)皮給予用wt1肽癌癥疫苗組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供經(jīng)皮給予用WT1肽癌癥疫苗組合物。本發(fā)明的目的在于，通過選擇對(duì)WT1肽和/或經(jīng)改變的WT1肽而言最適合的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑，提供效能更高的癌癥疫苗用組合物。本發(fā)明提供包含（i）WT1肽和/或經(jīng)改變的WT1肽；以及（ii）作為第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽的、用于誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物。
【專利說明】經(jīng)皮給予用WT1肽癌癥疫苗組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及包含WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽、以及細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]癌癥疫苗有為了預(yù)防由病毒引發(fā)的癌癥而防止病毒感染的觀點(diǎn)的疫苗，和通過使免疫系統(tǒng)、特別是細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)發(fā)揮重要的作用的細(xì)胞免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤特異性抗原從而通過免疫體系特異性攻擊癌細(xì)胞的觀點(diǎn)的疫苗。前者對(duì)不是病毒引發(fā)的癌癥完全沒有效果，但后者屬于將癌細(xì)胞自身具有的抗原作為靶的癌癥治療策略，因此，我們認(rèn)為，通過確定抗原，對(duì)具有該抗原的癌癥是廣泛有效的。尤其是基于后者的觀點(diǎn)的癌癥疫苗能夠治療通過外科手術(shù)難以切除的尺寸的腫瘤，而且與化學(xué)療法、放射線療法等現(xiàn)有的治療方法相比較副作用低。
[0003]WTl(腎胚細(xì)胞瘤(Wilm’s腫瘤))基因在很多的造血器官腫瘤、實(shí)體腫瘤、例如急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、大腸?直腸癌、胰腺癌、膽管癌、頭頸部扁平上皮癌、甲狀腺癌、腎癌、前列腺癌、卵巣癌、子宮癌、骨與軟組織肉瘤、惡性黑色素瘤、惡性間皮瘤、睪丸生殖細(xì)胞腫瘤及惡性膠質(zhì)瘤中過量地表達(dá)，在癌細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生過量的作為WTl基因生成物的WTl蛋白。WTl蛋白在癌細(xì)胞內(nèi)被片段化，產(chǎn)生由8~12個(gè)氨基酸構(gòu)成的屬于部分肽的WTl肽。WTl肽在癌細(xì)胞內(nèi)與MHC I類分子結(jié)合而得到的物質(zhì)轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞表面，在癌細(xì)胞表面以與MHC I 類分子結(jié)合的形態(tài)作為抗原提呈，成為癌細(xì)胞的標(biāo)記。WTl肽的氨基酸序列成為與細(xì)胞的MHC I類分子的類型相符的序列。例如在具有HLA-A * 0201型MHC的細(xì)胞的情況下，作為WTl肽，產(chǎn)生由9個(gè)氨基酸構(gòu)成的Db 126肽等HLA-A * 0201型MHC限制性肽，在具有HLA-A 2402型MHC的細(xì)胞的情況下，作為WTl肽，產(chǎn)生由9個(gè)氨基酸構(gòu)成的Db235 肽等 HLA-A * 2402 型 MHC 限制性肽。在具有 HLA-A26 型(W02005/095598)、HLA-A *3303 型(W02007/097358)、HLA-A * 1101 型(W02008/081701)等其它 MHC 的細(xì)胞的情況下，產(chǎn)生各自的MHC限制性的WTl肽。作為抗原，將WTl肽、或者其一部分氨基酸被置換或者經(jīng)過修飾了的經(jīng)改變的WTl肽給予到生物體時(shí)(這里，將作為抗原給予的WTl肽或經(jīng)改變的WTl肽稱為“WT1抗原肽”)，WTl抗原肽在作為抗原提呈細(xì)胞的樹突狀細(xì)胞的表面與MHC I類分子結(jié)合、或暫時(shí)進(jìn)入樹突狀細(xì)胞內(nèi)而在樹突狀細(xì)胞內(nèi)與MHC I類分子結(jié)合而得到的物質(zhì)轉(zhuǎn)移到樹突狀細(xì)胞表面，在樹突狀細(xì)胞表面以與MHC I類分子結(jié)合的形態(tài)作為抗原提呈。具有WTl抗原肽/MHC I類分子的復(fù)合體的激活了的樹突狀細(xì)胞轉(zhuǎn)移到區(qū)域淋巴結(jié)，激活用于識(shí)別WTl抗原肽/MHC I類分子復(fù)合體的CD8陽性T淋巴細(xì)胞，使其分化成細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)而增殖。CTL識(shí)別具備與WTl抗原肽具有相同的氨基酸序列的WTl肽(來源于內(nèi)源性WTl蛋白)和MHC I類分子的復(fù)合體的腫瘤細(xì)胞、或者具備與WTl抗原肽具有交叉免疫反應(yīng)性的氨基酸序列的WTl肽(來源于內(nèi)源性WTl蛋白)和MHC I類分子的復(fù)合體的腫瘤細(xì)胞，并攻擊該腫瘤細(xì)胞。因此，Dbl26肽、Db235肽這樣的上述各種MHC限制性的WTl肽、它們的一部分氨基酸被置換或者經(jīng)過修飾了的經(jīng)改變的WTl肽作為癌癥疫苗是有用的(非專利文獻(xiàn)I)。
[0004]為了提高WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽的作為癌癥疫苗的作用，還已知利用佐劑。作為WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽的佐劑，例如已知?dú)溲趸X這樣的礦物凝膠；溶血卵磷脂、PLURONIC POLYOL這樣的表面活性劑；聚陰離子；肽；或油乳劑(專利文獻(xiàn)I);或者GM-CSF、BCG-CWS或Montanide ISA51 (非專利文獻(xiàn)I)。除此以外，還已知各種各樣的疫苗佐劑，可以列舉出:例如IH-咪唑并〔4，5_c〕喹啉-4-胺、例如咪喹莫特(Imiquimod)(專利文獻(xiàn)2)、環(huán)狀二 GMP (c-d1-GMP)這樣的環(huán)狀二核苷酸類似物(專利文獻(xiàn)3及專利文獻(xiàn)4)、TLR2，3，7，8，9配體(專利文獻(xiàn)5 )。另外還已知，通過在含咪喹莫特的肽透皮免疫中加入P印tide-25，可以進(jìn)一步增強(qiáng)免疫(非專利文獻(xiàn)2)。
[0005]作為疫苗的給予途徑，皮下或皮內(nèi)注射是最一般的，除此以外，也嘗試了利用各種各樣的給予途徑例如經(jīng)皮給予(專利文獻(xiàn)5及非專利文獻(xiàn)2)、頰部給予、鼻腔給予、舌下給予等(非專利文獻(xiàn)3、專利文獻(xiàn)6、專利文獻(xiàn)7)的免疫誘導(dǎo)。
[0006]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0007]專利文獻(xiàn)
[0008]專利文獻(xiàn)1:日本專利第4422903號(hào)公報(bào)
[0009]專利文獻(xiàn)2:日本特表平7-505883號(hào)公報(bào)
[0010]專利文獻(xiàn)3:日本特表2007-529531號(hào)公報(bào)
[0011]專利文獻(xiàn)4:美國專利申請(qǐng)公開US2008/0286296號(hào)
[0012]專利文獻(xiàn)5:美國專利申請(qǐng)公開US2008/0193487號(hào)
[0013]專利文獻(xiàn)6:日本特表2002-531415號(hào)公報(bào)
[0014]專利文獻(xiàn)7:美國專利申請(qǐng)公開US2008/0112974號(hào)
[0015]非專利文獻(xiàn)
[0016]非專利文獻(xiàn)1:Yoshihiro Oka et al., Current Opinion in Immunology, 20:211-220 (2008)
[0017]非專利文獻(xiàn)2:Hosoi Akihiro et al., Cancer Research, 68, 3941-3949 (2008)
[0018]非專利文獻(xiàn)3:Zhengrong Cui et al.,Pharmaceutical Research,Vol.19,N0.7,947-953 (2002)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019]發(fā)明要解決的問題
[0020]為了提高疫苗的效能而使用佐劑是大家所周知的，但適合的佐劑通常隨著抗原的種類、給予途徑、想要誘導(dǎo)的免疫(即細(xì)胞免疫或體液免疫)等而改變。另外，除佐劑以外，還存在各種各樣的用于促進(jìn)免疫誘導(dǎo)的物質(zhì)。因此，本發(fā)明的目的在于，提供效能更高、便利性更高的癌癥疫苗用組合物。
[0021]被廣泛使用的疫苗是為了誘導(dǎo)免疫而給予微生物或者病毒自身或它們的一部分的物質(zhì)。通常，微生物、病毒由于其尺寸的原因，其侵入會(huì)被皮膚阻止，因此，疫苗需要侵入式地給予到體內(nèi)。因而，免疫通常使用注射。但是，注射存在如下的問題:疼痛、恐懼心理、注射傷痕及注射傷痕發(fā)展而成的疤痕、只有醫(yī)務(wù)工作者才能進(jìn)行注射、免疫效果高的皮內(nèi)注射的給予手藝難、存在醫(yī)務(wù)工作者的針扎感染事故的風(fēng)險(xiǎn)、進(jìn)行反復(fù)給予時(shí)需要經(jīng)常去醫(yī)院而成為患者的生活負(fù)擔(dān)、產(chǎn)生注射針等需要特殊廢棄的醫(yī)療廢棄物等問題，因此，其并不能說是最佳的給予途徑。
[0022]WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽可以借助MHC I類分子激活CTL(細(xì)胞毒性T細(xì)胞)，即可以誘導(dǎo)細(xì)胞免疫。另外，WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽為由8~12個(gè)氨基酸構(gòu)成的分子量約700~約1600的分子，雖然說不上是低分子，但比微生物、病毒自身小非常多，因此，也可以考慮通過注射以外的給予途徑給予的可能性，但這樣的制劑尚未開發(fā)出來。其理由多種多樣，例如為適合的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑尚不明確、是否能將抗原送達(dá)至適合于誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的組織尚不明確等。尤其是在除注射以外的給予途徑中為了誘導(dǎo)細(xì)胞免疫而給予抗原時(shí)能夠使用的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑尚不明確。
[0023]用于解決問題的方案
[0024]本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過經(jīng)皮給予，可以得到良好的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果。本發(fā)明人還對(duì)適合于利用WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽的經(jīng)皮給予來進(jìn)行的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)的物質(zhì)進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，適宜使用的是:藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽。進(jìn)而，還發(fā)現(xiàn)，選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、生長抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體 激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑及Th2細(xì)胞因子抑制劑的一種以上細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑和藥理學(xué)上容許的酸的組合使用是適宜的。在適宜的實(shí)施方式中，藥理學(xué)上容許的酸和TLR配體的組合、或藥理學(xué)上容許的酸、TLR配體和輔助肽的組合能夠特別顯著地增強(qiáng)細(xì)胞免疫。進(jìn)而發(fā)現(xiàn)，通過在低刺激條件下進(jìn)行給予，能夠得到高的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果。具體而言，通過在選擇作為給予經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物前的皮膚刺激評(píng)價(jià)用動(dòng)物模型的皮膚狀態(tài)的指標(biāo)的、經(jīng)皮水分散發(fā)量(TEWL) (g/h.m2)為50以下的低刺激狀態(tài)的基礎(chǔ)上，給予經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，能夠獲得高的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果。或者，通過將經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物的皮膚刺激特性設(shè)為給予結(jié)束時(shí)的皮膚刺激評(píng)價(jià)用動(dòng)物模型的皮膚內(nèi)TSLP水平(pg/mg蛋白質(zhì))為10000以下的低刺激特性，也能夠獲得高的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果。
[0025]因此，本發(fā)明在第一實(shí)施方式中提供以下列舉的實(shí)施方式:
[0026](I) 一種經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其用于誘導(dǎo)細(xì)胞免疫，所述組合物包含:
[0027](i)WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽；以及
[0028](ii)作為第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽；
[0029](2)根據(jù)(I)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽為有機(jī)酸或其藥理學(xué)上容許的鹽；
[0030](3)根據(jù)(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，有機(jī)酸或其藥理學(xué)上容許的鹽為包含羧基的有機(jī)化合物或者包含磺酸基的有機(jī)化合物、或其藥理學(xué)上容許的鹽；
[0031](4)根據(jù)(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，有機(jī)酸或其藥理學(xué)上容許的鹽為飽和直鏈部分的碳數(shù)為8~20的飽和或者不飽和的直鏈或者支鏈脂肪酸或乳酸或蘋果酸或水楊酸或馬來酸或檸檬酸、或包含磺酸基的有機(jī)化合物、或其藥理學(xué)上容許的鹽；
[0032](5)根據(jù)(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，有機(jī)酸或其藥理學(xué)上容許的鹽為選自由癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、異硬脂酸及油酸組成的組中的脂肪酸或乳酸或水楊酸或檸檬酸或甲磺酸、或其藥理學(xué)上容許的鹽；
[0033](6)根據(jù)(I)~(5)中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，還包含第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑，所述第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑選自TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、生長抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF- β產(chǎn)生抑制劑、Th2細(xì)胞因子抑制劑、及它們的2種以上的組合；
[0034](7)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為TLR配體；
[0035](8)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為環(huán)狀二核苷酸；
[0036](9)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為免疫調(diào)節(jié)低分子藥物；
[0037](10)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為環(huán)氧酶抑制劑；
[0038](11)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為前列腺素受體拮抗劑，進(jìn)而，前列腺素受體拮抗劑為EP2受體拮抗劑、EP4受體拮抗劑、DP受體拮抗劑、IP受體拮抗劑；
[0039](12)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為前列腺素受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，前列腺素受體激動(dòng)劑為EP3受體激動(dòng)劑；
[0040](13)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為TSLP產(chǎn)生抑制劑；
[0041](14)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為腺苷酸環(huán)化酶抑制劑；
[0042](15)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為ω-3脂肪酸；
[0043](16)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為PPAR激動(dòng)劑，進(jìn)而，PPAR激動(dòng)劑為PPAR- α激動(dòng)劑、PPAR- δ激動(dòng)劑、PPAR- Y激動(dòng)劑；
[0044](17)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為多巴胺受體拮抗劑，進(jìn)而，多巴胺受體拮抗劑為Dl受體拮抗劑、D5受體拮抗劑；
[0045](18)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為多巴胺受體激動(dòng)劑,進(jìn)而,多巴胺受體激動(dòng)劑為D2受體激動(dòng)劑、D3受體激動(dòng)劑、D4受體激動(dòng)劑；
[0046](19)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為組胺受體拮抗劑，進(jìn)而，組胺受體拮抗劑為Hl受體拮抗劑、Η2受體拮抗劑；
[0047](20)根據(jù)(6)所述的 經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為組胺受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，組胺受體激動(dòng)劑為Hl受體激動(dòng)劑、Η3受體激動(dòng)劑、Η4受體激動(dòng)劑；
[0048](21)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為血清素受體拮抗劑，進(jìn)而，血清素受體拮抗劑為5-ΗΤ2受體拮抗劑、5-ΗΤ4受體拮抗劑、5-ΗΤ6受體拮抗劑、5-ΗΤ7受體拮抗劑；
[0049](22)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為血清素受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，血清素受體激動(dòng)劑為5-ΗΤ1受體激動(dòng)劑、5-ΗΤ2受體激動(dòng)劑；
[0050](23)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為加壓素受體拮抗劑，進(jìn)而，加壓素受體拮抗劑為V2受體拮抗劑；
[0051](24)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為加壓素受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，加壓素受體激動(dòng)劑為Vi受體激動(dòng)劑；
[0052](25)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為毒蕈堿受體拮抗劑，進(jìn)而，毒蕈堿受體拮抗劑為Ml受體拮抗劑、M3受體拮抗劑、Μ5受體拮抗劑；
[0053](26)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為毒蕈堿受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，毒蕈堿受體激動(dòng)劑為Ml受體激動(dòng)劑、M2受體激動(dòng)劑、M3受體激動(dòng)劑、Μ4受體激動(dòng)劑、Μ5受體激動(dòng)劑；
[0054](27)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為腎上腺素受體拮抗劑，進(jìn)而，腎上腺素受體拮抗劑為α I受體拮抗劑、β I受體拮抗劑、β2受體拮抗劑、β 3受體拮抗劑；
[0055](28)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為腎上腺素受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，腎上腺素受體激動(dòng)劑為α I受體激動(dòng)劑、α 2受體激動(dòng)劑；
[0056](29)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為血管緊張素受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，血管緊張素受體激動(dòng)劑為ΑΤ2受體激動(dòng)劑；
[0057](30)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為GABA受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，GABA受體激動(dòng)劑為GABAb受體激動(dòng)劑；
[0058](31)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為凝血酶受體拮抗劑，進(jìn)而，凝血酶受體拮抗劑為PAR-1受體拮抗劑；
[0059](32)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為凝血酶受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，凝血酶受體激動(dòng)劑為PAR-1受體激動(dòng)劑；[0060](33)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為阿片類受體激動(dòng)劑；
[0061](34)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為白三烯受體拮抗劑，進(jìn)而，白三烯受體拮抗劑為CysLTl受體拮抗劑、CysLT2受體拮抗劑；
[0062](35)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為白三烯受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，白三烯受體激動(dòng)劑為BLT受體激動(dòng)劑。
[0063](36)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為褪黑素受體激動(dòng)劑。
[0064](37)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為生長抑素受體激動(dòng)劑。
[0065](38)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為大麻素受體激動(dòng)劑。
[0066](39)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑。
[0067](40)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑為mGluR2受體激動(dòng)劑、mGluR3受體激動(dòng)劑、mGluR4受體激動(dòng)劑、mGluR6受體激動(dòng)劑、mGluR7受體激動(dòng)劑、mGluR8受體激動(dòng)劑。 [0068](41)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為ADP受體激動(dòng)劑；
[0069](42)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為磷脂酶A2抑制劑；
[0070](43)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為TGF-β產(chǎn)生抑制劑；
[0071](44)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為Th2細(xì)胞因子抑制劑；
[0072](45)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為輔助肽；
[0073](46)根據(jù)(6)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、生長抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑、及Th2細(xì)胞因子抑制劑組成的組中的I種以上物質(zhì)與輔助肽的組合；
[0074](47)根據(jù)(I)~(46)中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其為霜?jiǎng)┑男螒B(tài)；
[0075](48)根據(jù)(I)~(46)中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其為液體制劑的形態(tài)；
[0076](49)根據(jù)(I)~(48)中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，在低刺激條件下進(jìn)行給予；
[0077](50)根據(jù)(49)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，低刺激條件是皮膚刺激評(píng)價(jià)用動(dòng)物模型的給予前的經(jīng)皮水分散發(fā)量(TEWL)為50g/h.m2以下的條件；及
[0078](51)根據(jù)(49)或(50)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，低刺激條件是皮膚刺激評(píng)價(jià)用動(dòng)物模型的給予結(jié)束時(shí)的皮膚內(nèi)TSLP水平為10000pg/mg蛋白質(zhì)以下的條件。
[0079]在其它的實(shí)施方式中，本發(fā)明的癌癥疫苗可以用于癌癥的治療或預(yù)防。因此，本發(fā)明還提供以下列舉的實(shí)施方式:
[0080](52) 一種癌癥的治療或預(yù)防方法，其包括將對(duì)治療有效的量的(i) WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽、及(ii)藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽經(jīng)皮給予給對(duì)象；
[0081](53)—種癌癥的治療或預(yù)防方法，其包括將對(duì)治療有效的量的(i)WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽、(ii )作為第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽、以及(iii)第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑經(jīng)皮給予到對(duì)象，所述第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑選自TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體 激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、生長抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑、Th2細(xì)胞因子抑制劑及它們的2種以上的組合；
[0082](54)—種癌癥的治療或預(yù)防方法，其包括將對(duì)治療有效的量的(I)~(51)中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物給予到對(duì)象；
[0083](55)藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽作為WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽的經(jīng)皮給予用細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的應(yīng)用；
[0084](56) (i)藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽與(ii)選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、生長抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑及Th2細(xì)胞因子抑制劑組成的組中的I種以上物質(zhì)的組合作為WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽的經(jīng)皮給予用細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的應(yīng)用；
[0085](57) —種細(xì)胞免疫誘導(dǎo)方法，其包括經(jīng)皮給予(i) WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽、以及(ii)作為第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽；
[0086](58)藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽在促進(jìn)利用WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽的經(jīng)皮給予來進(jìn)行的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)中的應(yīng)用；
[0087](59) (i)藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽與(ii)選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加 壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、生長抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑及Th2細(xì)胞因子抑制劑組成的組中的I種以上物質(zhì)的組合在促進(jìn)利用WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽的經(jīng)皮給予來進(jìn)行的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)中的應(yīng)用；
[0088](60) (i) WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽與(ii)作為第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽的組合在利用WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽的經(jīng)皮給予來進(jìn)行的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)中的應(yīng)用；
[0089](61) (i)WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽與(ii )藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽的組合，其通過經(jīng)皮給予來進(jìn)行癌癥的治療或預(yù)防在癌癥的治療或預(yù)防中的應(yīng)用、；及
[0090](62) (i) WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽、以及(ii)作為第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽在用于誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物的制造中的應(yīng)用。
[0091]發(fā)明的效果
[0092]本發(fā)明的癌癥疫苗由于能夠經(jīng)皮給予而具有以下優(yōu)點(diǎn):優(yōu)異的依從性，例如非侵入式給予、無痛、不產(chǎn)生對(duì)注射的恐懼、因給予方便而患者可以自行給予、還可以避免醫(yī)務(wù)工作者的針扎感染事故的風(fēng)險(xiǎn)、能夠減少反復(fù)給予時(shí)的去醫(yī)院的頻率而有助于提高患者的生活品質(zhì)、不產(chǎn)生注射針這樣的需要特殊廢棄的醫(yī)療廢棄物。另外，為巴布劑、帶狀制劑(tapes)等貼劑形態(tài)時(shí)，具有能夠可靠地給予規(guī)定的給予量、能夠任意地控制藥物釋放速度、并且給予時(shí)不會(huì)附著在其它部位的優(yōu)點(diǎn)。進(jìn)而，貼劑可以容易地貼附/撕除，因此，還具有在產(chǎn)生副作用時(shí)等自應(yīng)用部位除去貼劑從而患者自己便能立即終止給予的優(yōu)點(diǎn)。進(jìn)而，本發(fā)明的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物還具有與單獨(dú)給予WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽的情況相比效能顯著提高的優(yōu)點(diǎn)。進(jìn)而，通過使用藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽，還具有經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物的效能進(jìn)一步提高的優(yōu)點(diǎn)。進(jìn)而，本發(fā)明的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物還具有與注射給予相比誘導(dǎo)更強(qiáng)的細(xì)胞免疫的優(yōu)點(diǎn)?！緦＠綀D】

【附圖說明】
[0093]圖1是表示利用配合有各種酸的PIB帶狀制劑的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果的圖。
[0094]圖2是表示各種帶狀制劑中的添加酸而帶來的效果的圖。
【具體實(shí)施方式】
[0095]為了更容易理解本發(fā)明，首先，定義本說明書中使用的術(shù)語。未進(jìn)行定義的術(shù)語只要沒有上下文不同的啟示就表示本領(lǐng)域技術(shù)人員、尤其是醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)、高分子化學(xué)等領(lǐng)域的從業(yè)者所通常理解的意思。
[0096]1.定義
[0097]在本說明書中使用時(shí)，術(shù)語“WT1肽”是指由癌基因WTl (Wilm’ s腫瘤)的生成物即WTl蛋白片段化而得到的、由約8~約15個(gè)、優(yōu)選約8~約12個(gè)氨基酸構(gòu)成的部分肽，其中包括Dbl26肽、Db235肽等。另外，W0-2000/06602中公開的WTl生成物的部分肽、W02005/095598中記載的來源于WTl的HLA-A26結(jié)合性癌抗原肽、W02007/097358中記載的HLA-A * 3303限制性WTl肽、及W02008/081701中記載的HLA-A * 1101限制性WTl肽也包含在本發(fā)明的“WT1肽”中。
[0098]術(shù)語“Dbl26妝”是指由序列 Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu (序列號(hào) I)構(gòu)成的WTl妝。術(shù)語“Db235妝”是指由序列Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu (序列號(hào)2)構(gòu)成的WTl肽(專利文獻(xiàn)I)。
[0099]在本說明書 使用時(shí)，術(shù)語“經(jīng)改變的WTl肽”是指WTl肽的全部或一部分氨基酸通過置換、修飾等而被改變了的肽。
[0100]經(jīng)改變的WTI肽包括例如:
[0101](a)由在WTl肽的氨基酸序列中置換、缺失或附加I個(gè)~數(shù)個(gè)、例如I個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)或5個(gè)氨基酸而得到的氨基酸序列構(gòu)成的肽；及
[0102](b)由在WTl肽的氨基酸序列中全部或一部分氨基酸、例如I個(gè)或多個(gè)、例如I個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)、9個(gè)、10個(gè)、11個(gè)或12個(gè)氨基酸經(jīng)過修飾而得到的氨基酸序列構(gòu)成的肽。
[0103]作為經(jīng)改變的WTl肽可以具有的氨基酸的“修飾”，并不限定于此，例如可以列舉出:乙?；?、甲基化等烷基化、糖基化、羥基化、羧基化、醛化、磷酸化、磺酰化、甲酰化、豆蘧?；?、棕櫚?；?、硬脂?；@樣的脂肪鏈附加修飾、辛?；?、酯化、酰胺化、脫酰胺化、胱氨酸修飾、谷胱甘肽修飾、巰基乙酸修飾這樣的二硫鍵形成修飾、糖化、泛素化、琥珀酰亞胺形成、谷?；愇於┗?。經(jīng)改變的WTl肽也可以組合包含I個(gè)以上氨基酸的置換、缺失或附加、和I個(gè)以上氨基酸的修飾。
[0104]作為具體例子，Db235肽的一部分改變了的Db235m肽是由序列Cys Tyr Thr TrpAsn Gln Met Asn Leu (序列號(hào)3)構(gòu)成的經(jīng)改變的WTl肽(W02002/079253)，包含在本發(fā)明的經(jīng)改變的WTl肽中。W02004/026897中記載的WTl置換型肽、W02007/063903A1中公開的訂1235_243肽衍生物、W02003/106682中公開的HLA-A24限制性癌抗原肽也包含在本發(fā)明的經(jīng)改變的WTl肽中。作為W02003/106682中記載的HLA-A24限制性的經(jīng)改變的WTl肽的具體例，可以列舉出序列Arg Tyr Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu (序列號(hào)4)的RYF妝、序列Ala Tyr Leu Pro Ala Val Pro Ser Leu (序列號(hào) 5)的 AYL 妝。[0105]WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽可以為游離形態(tài)或藥理學(xué)上容許的任意的鹽形態(tài)，例如為酸鹽(醋酸鹽、TFA鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、氫溴酸鹽、琥珀酸鹽、硝酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、苦味酸鹽、苯磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、戊二酸鹽、各種氨基酸鹽等)、金屬鹽(堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽)、鋁鹽等)、胺鹽(三乙胺鹽、芐胺鹽、二乙醇胺鹽、叔丁胺鹽、二環(huán)己胺鹽、精氨酸鹽、二甲基銨鹽、銨鹽等)的形態(tài)。優(yōu)選的藥理學(xué)上容許的鹽為醋酸鹽或TFA鹽。WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽可以使用利用公知的方法來合成或生產(chǎn)、并進(jìn)行分離及精制而得到的肽。
[0106]在本說明書中使用時(shí)，術(shù)語“細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑”是指能夠使一同給予的抗原的誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的效率與沒有給予其時(shí)的效率相比能夠得到改善的所有物質(zhì)，不受促進(jìn)細(xì)胞免疫誘導(dǎo)的作用機(jī)制限定，但是指本申請(qǐng)說明書中特定的物質(zhì)。
[0107]在本說明書中使用時(shí)，術(shù)語“TLR配體”是指Toll樣受體(TLR)的配體，例如包括TLRl~9的配體。作為TLR配體，可以列舉出TLR1/2配體、TLR2/6配體、TLR2及Dectinl配體、TLR3配體、TLR4配體 、TLR5配體、TLR7和/或TLR8配體、TLR9配體等。本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式中，TLR配體為TLR1/2配體、TLR2及Dectinl配體、TLR3配體、TLR4配體、TLR7和/或TLR8配體、和/或TLR9配體。
[0108]在本說明書中使用時(shí)，術(shù)語“TLR1/2配體”是指Toll樣受體(TLR) I及Toll樣受體(TLR) 2的異質(zhì)二聚體的配體，例如包括來源于細(xì)菌的細(xì)胞壁的三?；鞍准捌潲}，它們也可以是提取提取物、生成物或合成品，但并不限定于它們。
[0109]本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式中，TLR1/2配體為Pam3CSK4。Pam3CSK4具有式
[0110]
【權(quán)利要求】
1.一種經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其用于誘導(dǎo)細(xì)胞免疫，所述組合物包含: (i)WTl肽和/或經(jīng)改變的WTl肽；以及 (ii)作為第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽為有機(jī)酸或其藥理學(xué)上容許的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，有機(jī)酸或其藥理學(xué)上容許的鹽為包含羧基的有機(jī)化合物或者包含磺酸基的有機(jī)化合物、或其藥理學(xué)上容許的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，有機(jī)酸或其藥理學(xué)上容許的鹽為飽和直鏈部分的碳數(shù)為8~20的飽和或者不飽和的直鏈或者支鏈脂肪酸或乳酸或蘋果酸或水楊酸或馬來酸或檸檬酸、或包含磺酸基的有機(jī)化合物、或其藥理學(xué)上容許的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，有機(jī)酸或其藥理學(xué)上容許的鹽為選自由癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、異硬脂酸及油酸組成的組中的脂肪酸或乳酸或水楊酸或檸檬酸或甲磺酸、或其藥理學(xué)上容許的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，進(jìn)一步包含第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑，所述第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑選自TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、生長抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF- β產(chǎn)生抑制劑、Th2細(xì)胞因子抑制劑、及它們的2種以上的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為輔助肽。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、生長抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑、及Th2細(xì)胞因子抑制劑組成的組中的I種以上物質(zhì)與輔助肽的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其為霜?jiǎng)┑男螒B(tài)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其為液體制劑的形態(tài)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其在低刺激條件下進(jìn)行給予。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，低刺激條件是皮膚刺激評(píng)價(jià)用動(dòng)物模型的所述組合物給予前的經(jīng)皮水分散發(fā)量即TEWL為50g/h.m2以下的條件。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，低刺激條件是皮膚刺激評(píng)價(jià)用動(dòng)物模型的所述組合物給予結(jié)束時(shí)的皮膚內(nèi)胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素即TSLP水平為10000pg/mg蛋白質(zhì)以下的條件。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103961699SQ201410042896
【公開日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2014年1月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月5日
【發(fā)明者】大久保勝之, 前田佳己, 岡崎有道, 淺利大介, 宍戶卓矢, 堀光彥, 杉山治夫 申請(qǐng)人:日東電工株式會(huì)社, 國立大學(xué)法人大阪大學(xué)