專利名稱：一種復(fù)方金銀花有機(jī)酸藥物組合物及其制劑制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉的復(fù)方中藥藥物組合物及其制劑制備方法。
背景技術(shù)：
感染性疾病是一類由致病微生物引起人體感染并出現(xiàn)臨床癥狀的疾病，幾乎涉及臨床的各個方面。其病原體主要有細(xì)菌及病毒，在上呼吸道感染中，病毒感染占90％以上，主要有呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒等；細(xì)菌感染常繼發(fā)于病毒感染之后，主要有溶血性鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌等。而細(xì)菌性肺炎是最常見的肺炎，約占肺炎的80％，非細(xì)菌性肺炎中，病毒感染約占25％-50％。
自從1928年青霉素出現(xiàn)以來，抗生素作為治療細(xì)菌感染性疾病的主要藥物，在世界上是應(yīng)用最廣、發(fā)展最快、品種最多的一類藥物?？咕氐某霈F(xiàn)使肆虐一時的感染性疾病得到了有效的控制，然而時隔不久的今天，大量的抗生素已經(jīng)能夠引起細(xì)菌耐藥，細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于我們新藥開發(fā)的速度。長此以往，我們可能會退回到七、八十年代以前的狀態(tài)，沒有抗生素使用，人類將再一次面臨很多感染性疾病的威脅，越來越多的病毒和細(xì)菌又有了卷土重來的勢頭，而感染性疾病死灰復(fù)燃的原因竟然就是人類發(fā)明出來抵御細(xì)菌和病毒襲擊的抗生素。盡管科學(xué)家不斷研究開發(fā)新的抗菌譜更廣、抗菌作用更強(qiáng)的新抗生素和抗菌藥物，仍然不能控制耐藥菌的產(chǎn)生和發(fā)展。面對抗生素耐藥性這一全球性難題，人們對經(jīng)典的單純以抗菌為主的抗感染治療模式進(jìn)行了再認(rèn)識，所以發(fā)明新的抗生素是迫在眉睫需要解決的問題。對于感染性疾患，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為是機(jī)體正氣虛損、熱毒內(nèi)侵所致，治則扶正培本，清熱解毒，將人體作為一個整體而不僅僅是孤立地看待感染，針對疾病發(fā)展過程中的不同特點(diǎn)進(jìn)行辨證施治；而且中藥在幾千年的應(yīng)用歷史中，并未發(fā)現(xiàn)耐藥性，這也使發(fā)掘中藥中有效抗菌成分成為世界矚目的課題。解決細(xì)菌耐藥問題的有效途徑—從中藥中篩選抗菌藥物—前景廣闊?！爸兴幙股亍毖邪l(fā)成功于1988年，上市于1992年，上市前臨床試驗(yàn)了4年，但這與真正意義的抗生素在藥效方面還有很大的差距，因此發(fā)現(xiàn)新的中藥抗生素對患者將帶來巨大福音。
目前常用的一些抗感染中藥品種銀黃制劑是經(jīng)過多年的臨床實(shí)踐遴選出來的，臨床應(yīng)用顯示出清熱解毒和抗感染療效。中藥銀黃固體制劑(銀黃膠囊、銀黃含片等)和銀黃液體制劑(銀黃口服液、銀黃注射液)由金銀花、黃芩為原料藥制備而成，主要用于上呼吸道感染、急性扁桃體炎、咽炎治療等癥，兩味藥材為方中君、臣藥，金銀花性寒、味甘，歸肺、心、胃經(jīng)，有清熱解毒、疏散風(fēng)熱之功效；黃芩苦寒，清熱燥濕，瀉火解毒，泄半表半里之里邪。傳統(tǒng)中藥是以中藥原藥材為物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行組方，進(jìn)行簡單的提取工藝，制備成制劑，缺乏物質(zhì)基礎(chǔ)研究，質(zhì)量控制模糊，僅測定一個或幾個指標(biāo)成分的含量，無法客觀反映產(chǎn)品的質(zhì)量；現(xiàn)代中藥是以活性物質(zhì)研究為基礎(chǔ)，經(jīng)提取、分離與純化等現(xiàn)代工藝獲得有效成分或組分有效部位，經(jīng)有效成分或組分有效部位組成與配比的藥效篩選與系統(tǒng)評價，彼此具有藥效協(xié)同與互補(bǔ)作用，它們通過多成分或組分、多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)發(fā)揮綜合調(diào)節(jié)治療作用，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行科學(xué)優(yōu)選組方，并且對有效成分或組分有效部位進(jìn)行高效液相色譜法定量，全面客觀定量組方中有效成分或組分有效部位的含量，質(zhì)量控制系統(tǒng)精確，客觀全面反應(yīng)產(chǎn)品的質(zhì)量；傳統(tǒng)中藥固體制劑僅采用崩解時限作為體內(nèi)生物利用度的評定標(biāo)準(zhǔn)，但依靠崩解時限檢查作為在體內(nèi)吸收的評定標(biāo)準(zhǔn)顯然是不夠完善的，因?yàn)樗幬锶芙夂笸ㄟ^崩解儀篩網(wǎng)粒徑常在1.6-2.0mm之間，而藥物需呈溶液狀態(tài)才能被機(jī)體吸收，其粒子大小以來計(jì)算，所以崩解僅僅是藥物溶出的最初階段，而后面的繼續(xù)分散和溶解過程，崩解時限檢查是無法控制的，且制劑的崩解還要受到處方設(shè)計(jì)、制劑制備、貯存過程及體內(nèi)許多復(fù)雜因素的影響，所以崩解時限檢查不能客觀反映藥物與生物利用度之間的相關(guān)性，而溶出度包含了崩解及溶解兩個過程，選擇適當(dāng)?shù)娜艹鼋橘|(zhì)和方法進(jìn)行溶出度定量，溶出度與體內(nèi)生物利用度具有相關(guān)性，溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立是提高生物利用度的關(guān)鍵與基礎(chǔ)，良好的生物利用度是產(chǎn)品發(fā)揮療效及療效中藥高效中藥的保障，是創(chuàng)新中藥與中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)化的發(fā)展目標(biāo)。
現(xiàn)代藥理表明，金銀花中有機(jī)酸具有較強(qiáng)的抑菌、殺菌和抗病毒作用，用于抗炎、抗感染有較好的治療效果；黃芩中黃芩苷具有抗菌、抗病毒、降壓、保肝、鎮(zhèn)靜、抗炎等作用。銀黃制劑雖然在臨床上具有一定的療效，該藥采用的是原藥材進(jìn)行配伍，通過簡單提取制備成制劑，因此在使用過程中醫(yī)患發(fā)現(xiàn)該制劑具有一定的缺陷(1)銀黃注射液、銀黃口服液中有效組分為金銀花提取物和黃芩苷，金銀花提取物原料粗糙，質(zhì)量均一性差，而且二者在水溶液下穩(wěn)定性較差，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量在儲存、運(yùn)輸和使用過程中會產(chǎn)生很大的變化，因此在臨床應(yīng)用中療效不穩(wěn)定，質(zhì)量不均一，造成了醫(yī)生用藥的疑問；(2)銀黃片、口含片及膠囊中有效組分為金銀花粗提物和黃芩苷，金銀花藥材經(jīng)簡單提取而成金銀花提取物，有效組分含量低，批次間質(zhì)量不均一，療效不穩(wěn)定。而且銀黃片、口含片及膠囊生物利用度低，療效較差。對感冒伴有上呼吸道和呼吸道病毒和細(xì)菌感染的病癥，特別是細(xì)菌性感染，效果不是很好，需要醫(yī)生在臨床上配伍其它藥物才能達(dá)到治療作用。這在臨床上對醫(yī)生的用藥造成了一定的困難，降低了患者的用藥依從性。因此，很多醫(yī)生給科研工作者提出希望，通過金銀花、黃芩與其它藥物的配伍，提升產(chǎn)品質(zhì)量，提高療效，解決銀黃制劑的一些缺陷，從而便于醫(yī)生的臨床應(yīng)用。
魚腥草素鈉抗菌譜較廣，對革蘭氏陽性菌的抗菌作用特別是對金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、甲鏈球菌的作用較強(qiáng)，卡他球菌次之；對革蘭氏陰性菌的抗菌作用，以對流感桿菌的作用較強(qiáng)，傷寒桿菌次之；此外，對結(jié)核桿菌的抑菌作用較強(qiáng)，對霉菌有一定的抑菌作用；魚腥草素鈉是很好的提高機(jī)體非特異性免疫力藥物之一，可以增強(qiáng)機(jī)體的抗病能力，特別是對老弱年幼患者具有較好的“扶正”作用。
查閱文獻(xiàn)和專利，未檢索到金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與魚腥草素鈉的配伍應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，我們經(jīng)組成與配比的藥效篩選與系統(tǒng)評價，創(chuàng)新性地優(yōu)選出了以金銀花有機(jī)酸組分有效部位、黃芩苷與魚腥草素鈉有效成分為活性物質(zhì)基礎(chǔ)的組分配伍組方，它們彼此具有藥效協(xié)同與互補(bǔ)作用，通過多成分或組分、多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)發(fā)揮綜合調(diào)節(jié)治療作用，該藥物組合物制備的制劑具有抗菌譜廣、抗病毒作用好、起效快的特點(diǎn)，特別是針對感冒伴有呼吸道、上呼吸道細(xì)菌感染、病毒感染具有很好治療作用，與西藥抗生素具有相近的藥效，并且還具有安全性高、沒有耐藥性的優(yōu)點(diǎn)；對有效成分或組分有效部位進(jìn)行高效液相色譜法定量，全面客觀定量組方中有效成分或組分有效部位的含量，質(zhì)量控制系統(tǒng)精確，客觀全面反應(yīng)產(chǎn)品產(chǎn)品的質(zhì)量；基于黃芩苷的穩(wěn)定性差等不足，通過制劑處方與工藝的優(yōu)選研究，建立溶出度方法，以溶出度為篩選指標(biāo)，除了加入中藥固體制劑常規(guī)的輔料之外，優(yōu)選出加入碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀和葡甲胺中的一種或幾種增加穩(wěn)定性并提高溶解度，使金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉在45分鐘時溶出度達(dá)到80％以上，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上(藥典標(biāo)準(zhǔn)是45分鐘時溶出度達(dá)到70％以上)，溶出度包含了崩解及溶解兩個過程，體外溶出度與體內(nèi)生物利用度具有相關(guān)性，溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立是提高生物利用度的關(guān)鍵與基礎(chǔ)，良好的生物利用度是產(chǎn)品發(fā)揮療效及療效中藥高效中藥的保障，是創(chuàng)新中藥與中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)化的發(fā)展目標(biāo)。
本申請是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
復(fù)方金銀花有機(jī)酸藥物組合物為金銀花有機(jī)酸15-25重量份，黃芩苷20-30重量份，魚腥草素鈉5-10重量份；復(fù)方金銀花有機(jī)酸藥物組合物為金銀花有機(jī)酸18重量份，黃芩苷25重量份，魚腥草素鈉9重量份；本申請藥物組合物還可以加入黃連素、連翹苷、板藍(lán)根有效部位等具有清熱解毒作用中藥有效部位或有效成分中的一種或幾種。
一.工藝制法提取工藝(1)取金銀花，加水回流提取2-4次，每次15-40分鐘，提取液濾過，合并濾液，濃縮，水溶液用鹽酸調(diào)pH值至1-2，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分別為水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯層，濃縮至浸膏狀，加等體積乙醇，混勻，真空干燥，得到金銀花有機(jī)酸，金銀花有機(jī)酸綠原酸含量20％-55％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?0％-20％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?％-20％，金銀花有機(jī)酸含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩帷?，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)大于等于50％且小于等于95％；或金銀花有機(jī)酸為市場上銷售的標(biāo)準(zhǔn)提取物，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸綠原酸含量20％-55％，3，5-二咖啡酰奎寧酸含量為10％-20％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?％-20％，金銀花有機(jī)酸含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩?、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)大于等于50％且小于等于95％；或本領(lǐng)域的技術(shù)人員采用現(xiàn)有技術(shù)對金銀花進(jìn)行提取純化得到的金銀花有機(jī)酸，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸綠原酸含量20％-55％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?0％-20％，3，4-二咖啡酰奎寧酸含量為7％-20％，金銀花有機(jī)酸含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩帷?，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)大于等于50％且小于等于95％；(2)黃芩苷Baicalin是標(biāo)準(zhǔn)提取物，按照部頒中藥19冊銀黃注射液黃芩苷制備方法得到黃芩苷，黃芩苷含量大于等于90％且小于100％；或本領(lǐng)域的技術(shù)人員采用現(xiàn)有技術(shù)對黃芩提取純化得到的黃芩苷Baicalin，符合標(biāo)準(zhǔn)為黃芩苷含量大于等于90％且小于100％；(3)魚腥草素鈉為藥用級別，可以是通過化學(xué)合成得到的魚腥草素鈉，也可以是從魚腥草提取的魚腥草素為原料制備的魚腥草素鈉，含量大于等于95％且小于100％；制劑的制備方法片劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑、1/2重量崩解劑分別過篩；取助溶劑，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，制粒，整粒，將另外1/2崩解劑和潤滑劑加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，壓片，得到單位劑量的片劑；膠囊劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑、1/2重量崩解劑分別過篩；取助溶劑，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，制粒，整粒，將另外1/2崩解劑和潤滑劑加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，裝入膠囊，得到單位劑量的膠囊劑；顆粒劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑、1/2重量崩解劑分別過篩；取助溶劑，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，制粒，整粒，將另外1/2崩解劑和潤滑劑加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，包裝得到單位劑量的顆粒劑；
軟膠囊的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取助溶劑，粉碎過篩；取上述原料與聚乙二醇在膠體磨中壓制成軟膠囊內(nèi)容物，制備成單位劑量的軟膠囊劑；微丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取助溶劑，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的微丸劑；滴丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取助溶劑，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的滴丸劑。
其中助溶劑為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀和葡甲胺中的一種或幾種。
其中填充劑為乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或幾種。
其中崩解劑為羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素中的一種或幾種。
其中潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種。
其中單位劑量為100mg-4000mg。其中優(yōu)選的單位劑量為400-2000mg。單位劑量低于100mg時，臨床應(yīng)用沒有療效，單位劑量高于4000mg時，臨床應(yīng)用會產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)。
其中制劑在45分鐘時金銀花有機(jī)酸溶出度大于等于80％且小于100％；制劑在45分鐘時黃芩苷溶出度大于等于80％且小于100％；制劑在45分鐘時魚腥草素鈉溶出度大于等于80％且小于100％。
本申請藥物組合物還可以制備成口服液；其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑、口服液在制備治療外感發(fā)熱、風(fēng)溫肺熱、風(fēng)熱喉痹證、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染藥物方面中的應(yīng)用。
本申請?zhí)峁┝艘环N含有金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉配伍的藥物組合物。
本申請還提供了一種含有金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉組分配伍為原料的中藥制劑的制備方法。
本申請還提供了一種含有金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉組分配伍為原料的用途。
二.檢測分析實(shí)驗(yàn)(1)金銀花有機(jī)酸的檢測分析色譜條件以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；梯度洗脫，流動相變化為0-70分鐘時流動相0.2％磷酸二氫鈉溶液∶乙腈體積比為94∶6-70∶30；檢測波長327nm；流速1.0ml/min，柱溫30℃；對照品溶液的配制精密稱定綠原酸對照品、3，5-二咖啡酰奎寧酸對照品、3，4-二咖啡?？鼘幩釋φ掌?，置容量瓶中，加無水乙醇，超聲處理，再加水，超聲處理，放冷，用水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；供試品溶液的配制精密稱取固體制劑，加無水乙醇，超聲處理，再加水，超聲處理，放冷，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；測定法精密量取對照品溶液和供試品溶液，分別注入液相色譜儀，依法測定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量，即得；(2)黃芩苷的檢測分析高效液相色譜條件為以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水-磷酸體積比＝54∶46∶0.2為流動相；檢測波長為280nm；對照品溶液的配制精密稱定黃芩苷對照品，置容量瓶中，加無水乙醇，超聲使溶解，再加水稀釋至刻度，超聲處理，搖勻，即得；供試品溶液的配制取固體制劑，精密稱取，置容量瓶中，加無水乙醇，超聲使溶解，再加水稀釋至刻度，超聲處理，定容，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；測定法精密量取對照品溶液和供試品溶液，分別注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得；(3)魚腥草素鈉的檢測分析高效液相色譜條件為用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-0.2％磷酸二氫鈉溶液-四丁基氫氧化銨體積比＝50∶50∶1.25為流動相；檢測波長283nm。
對照品溶液的配制精密稱取魚腥草素鈉對照品，置容量瓶中，加流動相超聲使溶解，并以流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；供試品溶液的配制取固體制劑，精密稱取，置容量瓶中，加流動相超聲使溶解，并以流動相稀釋至刻度，定容，搖勻，濾過，取濾液作為供試品溶液；測定法精密量取對照品溶液和供試品溶液，分別注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1表1本申請制劑檢測分析結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)論通過上述實(shí)驗(yàn)表明，本申請制劑具有科學(xué)意義。
三.溶出度測定方法取固體制劑按照中國藥典2005版二部附錄XC第一法，以水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，經(jīng)45分鐘，取溶液，濾過，得供試品溶液；(1)金銀花有機(jī)酸、黃芩苷溶出度測定色譜條件以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；梯度洗脫，流動相變化為0-70分鐘時流動相0.2％磷酸二氫鈉溶液∶乙腈體積比＝94∶6-70∶30；70-75分鐘流動相0.2％磷酸二氫鈉溶液∶乙腈體積比＝70∶30-20∶80；75-80分鐘流動相0.2％磷酸二氫鈉溶液∶乙腈體積比＝20∶80；檢測波長327nm；流速為1.0ml/min；柱溫30℃；對照品溶液的配制精密稱定綠原酸對照品、3，5-二咖啡酰奎寧酸對照品、3，4-二咖啡?？鼘幩釋φ掌罚萌萘科恐?，加無水乙醇，超聲使溶解，再加水，超聲處理，放冷，加水至刻度，搖勻，備用；精密稱定黃芩苷對照品，置容量瓶中，加無水乙醇超聲處理，精密量取綠原酸對照品、3，5-二咖啡?？鼘幩釋φ掌?、3，4-二咖啡?？鼘幩釋φ掌啡芤褐链巳萘科恐校偌铀两潭?，超聲處理，放冷，加水至刻度，搖勻，即得；供試品溶液的配制精密量取45分鐘溶出液，濾過，定容，搖勻，以微孔濾膜濾過，取濾液做為供試品溶液；測定法精密量取對照品溶液和供試品溶液，分別注入液相色譜儀，依法測定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量，即得；(2)魚腥草素鈉的溶出度測定高效液相色譜條件為用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-0.2％磷酸二氫鈉溶液-四丁基氫氧化銨體積比＝50∶50∶1.25為流動相；檢測波長283nm；對照品溶液的配制精密稱取魚腥草素鈉對照品置容量瓶中，加流動相超聲使溶解，并以流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；供試品溶液的配制精密量取45分鐘溶出液，定容，濾過，取濾液做為供試品溶液；測定法精密量取對照品溶液和供試品溶液，分別注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
四.原料藥配伍和配比優(yōu)選實(shí)驗(yàn)銀黃制劑在臨床應(yīng)用一定的缺陷，我們通過抗菌、抗病毒、機(jī)體免疫力實(shí)驗(yàn)，確定原料藥的配伍，以金銀花有機(jī)酸、黃芩苷，金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與黃連有效部位或有效成分，金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與黃柏有效部位或有效成分，金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與板藍(lán)根有效部位或有效成分，金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與連翹有效部位或有效成分，金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與大青葉有效部位或有效成分，金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與魚腥草素鈉配伍，在同等條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，優(yōu)選出最好的原料藥配伍處方。
方案1金銀花有機(jī)酸、黃芩苷配伍；方案2金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與黃連有效部位配伍；方案3金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與黃連有效成分配伍；方案4金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與黃柏有效部位配伍；方案5金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與黃柏有效成分配伍；方案6金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與板藍(lán)根有效部位配伍；方案7金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與板藍(lán)根有效成分配伍；方案8金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與連翹有效部位配伍；方案9金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與連翹有效成分配伍；方案10金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與大青葉有效部位配伍；
方案11金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與大青葉有效成分配伍；方案12金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與魚腥草素鈉配伍；1.抗菌實(shí)驗(yàn)研究實(shí)驗(yàn)動物Wistar大鼠，體重190-230g；菌種金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌；實(shí)驗(yàn)方法大鼠分組，雌雄各半，上述不同方案組藥物灌胃給藥2次/日，每次給藥量為80mg/kg，共5次，末次給藥后2小時，ip戊巴比妥鈉35mg/kg麻醉，腹主動脈無菌采血，注入無菌負(fù)壓采血管，凝固后離心分離血清，新華1號濾紙片制備無菌的小圓片，分裝于無菌小瓶內(nèi)，取上述血清加入小瓶中，浸泡1小時，置零下20℃冰箱保存。
菌種復(fù)活后，分別在MHA平板及MHA血平板上純培養(yǎng)15小時，用無菌生理鹽水洗取菌落，用無菌棉簽取菌液均勻涂布于平板表面，待平板略干后，在標(biāo)記位置上貼上上述不同方案的濾紙片，放入37℃溫箱24小時取出，攝像機(jī)攝像，圖象分析儀測量抑菌圈直徑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2表2不同方案組血清紙片抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果

注與空白血清組比較**P＜0.01，*P＜0.05；與陽性對照組方案1-11組比較##P＜0.01
2.抗病毒實(shí)驗(yàn)研究采用半體內(nèi)法作抗病毒作用試驗(yàn)(1)對甲型流感病毒的影響實(shí)驗(yàn)采用半體內(nèi)法，不同方案組、正常對照組及空白對照組，將不同藥物相同濃度分別與病毒直接作用，立即接種于雞胚尿囊腔中，用石蠟封接種孔，置37℃孵箱培養(yǎng)48h，收取每胚之尿液，用0.5％雞紅血球凝集試驗(yàn)，判斷藥物的抗病毒活性，結(jié)果見表3(2)對乙型流感病毒的影響接種方法、藥物劑量同甲型流感病毒實(shí)驗(yàn)。結(jié)果見下表3。
表3對流感病毒的作用比較

注-代表無病毒生長，+-代表少量病毒生長，++代表較多病毒生長，+++代表大量病毒生長3.機(jī)體免疫力實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動物KM小鼠，級別健康二級，周齡6.5±0.5周，性別雄性，體重20±2g。
實(shí)驗(yàn)方法雄性KM小鼠按體重隨機(jī)分組，除正常對照組和模型組給予蒸餾水外，其余各組按相應(yīng)給藥量灌胃給藥，給藥量為200mg/kg，每天給藥一次，連續(xù)給藥7天，給藥第3天時，除正常對照組給予生理鹽水外，其余各組腹腔注射給予0.5％環(huán)磷酰胺(50mg/10.0ml/kg)，每天1次，連續(xù)3天。末次給藥40min時，各鼠尾靜脈注射印度墨汁0.1ml/10g，于注射后2min(T1)和10min(T2)，從眼眶取血20μl，置2ml 0.1％Na2CO3中搖勻，用紫外分光光度計(jì)在680nm比色，以20μl正常小鼠血溶于0.1％Na2CO32ml液校零，測定各時間的吸光度(A1和A2)。末次取血后立即頸椎脫臼處死，取肝、脾及胸腺稱重，計(jì)算廓清指數(shù)K、吞噬指數(shù)α(也稱校正廓清指數(shù))、脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù)(按臟器重量mg/每g體重計(jì))。


實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4表4不同方案組對小鼠碳粒廓清能力及免疫器官重量的影響

注與模型組比較**P＜0.01，*P＜0.05；與陽性對照組方案1-11組比較##P＜0.01實(shí)驗(yàn)結(jié)論通過上述，從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中可以分析到金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與魚腥草素鈉進(jìn)行配伍是具有很好的抗菌、抗病毒、提高機(jī)體免疫力，與其它方案組比較具有極顯著性差異(P＜0.01)，充分說明將金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與魚腥草素鈉進(jìn)行組合是具有實(shí)際意義的。
再通過上述實(shí)驗(yàn)方法的研究，我們確定這種藥物組合藥量為金銀花有機(jī)酸15-25重量份，黃芩苷20-30重量份，魚腥草素鈉5-10重量份；優(yōu)選原料藥為金銀花有機(jī)酸18重量份，黃芩苷25重量份，魚腥草素鈉9重量份；五.制劑優(yōu)選實(shí)驗(yàn)通過常規(guī)的中藥固體制劑制備技術(shù)，制備出的制劑，在45分鐘時魚腥草素鈉、金銀花有機(jī)酸的溶出度可以達(dá)到40％以上，而黃芩苷溶出度在20％左右，這說明普通的中藥固體制劑的制備方法是無法滿足在45分鐘溶出度大于70％的要求，在臨床使用中具有起效慢與生物利用度低等缺點(diǎn)。基于金銀花有機(jī)酸與魚腥草素鈉的溶出度低和黃芩苷的穩(wěn)定性差等不足，通過制劑處方與工藝的優(yōu)選研究，以溶出度為篩選指標(biāo)，除了加入中藥固體制劑常規(guī)的輔料之外，我們通過大量的科學(xué)實(shí)驗(yàn)，優(yōu)選出加入碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀和葡甲胺中的一種或幾種提高溶出度，使金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉在45分鐘時溶出度達(dá)到80％以上，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上(藥典標(biāo)準(zhǔn)是45分鐘時溶出度達(dá)到70％以上)，溶出度包含了崩解及溶解兩個過程，體外溶出度與體內(nèi)生物利用度具有相關(guān)性，溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立是提高生物利用度的關(guān)鍵與基礎(chǔ)，良好的生物利用度是產(chǎn)品發(fā)揮療效及療效中藥高效中藥的保障，是創(chuàng)新中藥與中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)化的發(fā)展目標(biāo)。
實(shí)驗(yàn)方案方案1取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑、1/2重量崩解劑分別過篩；取碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀和葡甲胺中的一種或幾種，粉碎過篩；取上述原料、輔料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和潤滑劑加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑(本申請實(shí)驗(yàn)方案)；方案2取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀和葡甲胺中的一種或幾種，粉碎過篩；制備成微丸劑、軟膠囊劑、滴丸劑(本申請實(shí)驗(yàn)方案)；方案3取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩，按照藥劑學(xué)常規(guī)方法制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、滴丸劑、微丸劑；實(shí)驗(yàn)方法采用(中國藥典2005版二部附錄XC第一法)，以水900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，經(jīng)45分鐘，取溶液5ml，濾過，得供試品溶液；對照品溶液的制備及測定方法同檢測分析實(shí)驗(yàn)方法(本申請說明書三.溶出度測定方法)。測定了不同方案組的溶出度，測定結(jié)果如下表5。
表5不同方案組的溶出度結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果通過上述溶出度的優(yōu)選實(shí)驗(yàn)證明，在制備本申請制劑過程中，只有通過加入碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀和葡甲胺中的一種或幾種，才能使的本申請藥物的有效成分在45分鐘時的溶出度達(dá)到80％以上，充分說明本申請制劑的制備具有科學(xué)意義。
六.藥理實(shí)驗(yàn)1.對內(nèi)毒素致兔發(fā)熱的解熱作用實(shí)驗(yàn)藥物銀黃制劑，生產(chǎn)單位天津天平藥業(yè)有限公司，貯藏方法密封保存；本申請固體制劑，北京本草天源藥物研究院實(shí)驗(yàn)室制備。
實(shí)驗(yàn)動物大耳白兔，級別健康一級，月齡4月，性別雄性，體重1.95±0.25kg。
實(shí)驗(yàn)方法雄性大耳白兔隨機(jī)分為正常對照組、銀黃對照組、模型組、本申請固體制劑組。稱取動物空腹體重，以計(jì)算給藥量。除空白對照組和模型組給予等量的蒸餾水外，其余各組動物灌胃給予相應(yīng)的藥物，給藥量為400mg/kg。除空白對照組以1.0ml/kg的生理鹽水代替內(nèi)毒素外，其余各組供試大耳白兔給藥40min時耳緣靜脈注射內(nèi)毒素1200Eu/ml/kg造模，造模后0.5h、1h、2h、3h、4h和5h各測量一次肛溫。每次抓取兔的動作要輕柔，體溫計(jì)插入肛門的深度與時間基本相同，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6表6不同制劑對對細(xì)菌內(nèi)毒素致兔發(fā)熱的解熱作用

注與模型組比較*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；與正常組比較☆p＜0.05，☆☆p＜0.01，☆☆☆p＜0.001與銀黃制劑比較p＜0.05，p＜0.01，p＜0.001；2.對二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用實(shí)驗(yàn)藥物銀黃制劑，生產(chǎn)單位天津天平藥業(yè)有限公司，貯藏方法密封保存；本申請固體制劑，北京本草天源藥物研究院實(shí)驗(yàn)室制備。
實(shí)驗(yàn)動物KM小鼠，級別健康二級，周齡6.5±0.5周，性別雄性，體重20±2g。
實(shí)驗(yàn)方法KM小鼠按體重隨機(jī)分為模型組、本申請制劑組、銀黃對照組和強(qiáng)的松對照組。除模型組給予蒸餾水外，強(qiáng)的松組灌胃給藥，給藥量為1.5mg/kg，其余各組灌胃給予相對應(yīng)的藥物，給藥量為120mg/kg，連續(xù)給藥3次(首日上、下午各給藥一次，次日給藥一次)，第三次給藥后造模。末次給藥40min時于小鼠右耳滴50μl二甲苯，左耳不做任何處理，15min脫臼處死，沿耳廓剪下雙耳，用7mm直徑打孔器在同一部位打下左右兩圓耳片后，分別稱左、右耳片重量。
耳腫脹度＝右耳片的重量-左耳片的重量腫脹抑制率＝(模型組腫脹度-用藥組腫脹度)/模型組腫脹度×100％實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表7表7制劑對小鼠耳腫脹的抑制作用

注與模型組比較*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；；與銀黃制劑比較p＜0.05，p＜0.01，p＜0.001；3.對2，4-二硝基氯苯誘導(dǎo)的小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)的影響實(shí)驗(yàn)藥物銀黃制劑，生產(chǎn)單位天津天平藥業(yè)有限公司，貯藏方法密封保存；本申請固體制劑，北京本草天源藥物研究院實(shí)驗(yàn)室制備。
實(shí)驗(yàn)動物KM小鼠，級別健康二級，周齡6.5±0.5周，性別雄性，體重20±2g。
實(shí)驗(yàn)方法KM小鼠按體重隨機(jī)分為本申請制劑組、銀黃制劑對照組、模型組和強(qiáng)的松對照組。除模型組給予蒸餾水外，強(qiáng)的松組灌胃給藥，給藥量為1.5mg/kg，其余各組每天灌胃給藥一次，給藥量為120mg/kg，連續(xù)給藥7天。
2，4-二硝基氯苯溶液的配制精密稱取2，4-二硝基氯苯200mg置于10ml容量瓶中，用丙酮橄欖油溶液(丙酮∶橄欖油＝1∶1)溶解后，定容至10.0ml備用。致敏給藥第1日小鼠腹部去毛3×3cm2，將2.0％2，4-二硝基氯苯100μl均勻涂于腹部脫毛區(qū)致敏，第2日同法致敏一次，共致敏2次。
攻擊與指標(biāo)測定第7日給予供試藥20min后，將2.0％2，4-二硝基氯苯20μl均勻涂抹于小鼠右耳進(jìn)行攻擊。攻擊24h后空腹稱重，脫臼處死小鼠，沿耳廓剪下雙耳，用7mm直徑打孔器分別在同一部位打下左右兩圓耳片，電子天平稱重，每鼠用右耳片的重量減去左耳片的重量即為腫脹度；同時取小鼠胸腺及脾稱重，以每g小鼠的脾重(mg)和胸腺重(mg)作為脾指數(shù)和胸腺指數(shù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表10表10對IV型變態(tài)反應(yīng)的影響

注與模型組比較***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05；與陽性對照組銀黃制劑比較P＜0.01，P＜0.05。
4.對醋酸致小鼠疼痛的抑制作用實(shí)驗(yàn)藥物銀黃制劑，生產(chǎn)單位天津天平藥業(yè)有限公司，貯藏方法密封保存；本申請固體制劑，北京本草天源藥物研究院實(shí)驗(yàn)室制備。
實(shí)驗(yàn)動物KM小鼠，級別健康二級，周齡6.5±0.5周，性別雄性，體重20±2g。
實(shí)驗(yàn)方法KM小鼠按體重隨機(jī)分為模型組、本申請制劑組、銀黃制劑組和阿司匹林對照組。除模型組給予蒸餾水外，阿司匹林組灌胃給藥，給藥量為120mg/kg，其余各組灌胃給藥，給藥量為600mg/kg，每天給藥一次，連續(xù)給藥3天。0.8％醋酸溶液的配制精密量取0.8ml醋酸原液加入100ml容量瓶中，加生理鹽水定容至100.0ml備用。末次給藥40min時各組小鼠腹腔注射0.8％醋酸溶液(10.0ml/kg)。觀察20min內(nèi)各組動物出現(xiàn)扭體反應(yīng)(腹部內(nèi)凹、伸展后肢、臀部抬高)的次數(shù)，計(jì)算各組的鎮(zhèn)痛百分率。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表11表11對醋酸致小鼠疼痛的抑制作用

注與模型組比較***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05；與陽性對照組銀黃制劑比較P＜0.01，P＜0.05。
5.對濃氨水致小鼠咳嗽的抑制作用實(shí)驗(yàn)藥物銀黃制劑，生產(chǎn)單位天津天平藥業(yè)有限公司，貯藏方法密封保存；本申請固體制劑，北京本草天源藥物研究院實(shí)驗(yàn)室制備。
實(shí)驗(yàn)動物KM小鼠，級別健康二級，周齡6.5±0.5周，性別雄性，體重20±2g。
實(shí)驗(yàn)方法KM小鼠按體重隨機(jī)分為模型組、本申請制劑組、銀黃制劑組和苯丙哌林組。除模型組給予蒸餾水外，苯丙哌林組灌胃給藥，給藥量為18mg/kg，其余各組灌胃給藥，給藥量120mg/kg，每天給藥一次，連續(xù)3天。末次給藥40min時將小鼠放入500ml廣口瓶內(nèi)，用1.0ml注射器吸取0.2ml氨水(25％-28％氫氧化氨)注入棉球，將棉球放入廣口瓶后迅速蓋上瓶塞，用凡士林涂抹瓶口以免漏氣，觀察和記錄小鼠第一次咳嗽的時間即潛伏期和小鼠在2min內(nèi)的咳嗽次數(shù)(以小鼠腹肌收縮，同時張大嘴為咳嗽的標(biāo)準(zhǔn))。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表12表12致小鼠咳嗽的抑制作用

注與模型組比較***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05；與陽性對照組銀黃制劑比較P＜0.01，P＜0.05。
6.對小鼠的鎮(zhèn)靜作用實(shí)驗(yàn)藥物銀黃制劑，生產(chǎn)單位天津天平藥業(yè)有限公司，貯藏方法密封保存；本申請固體制劑，北京本草天源藥物研究院實(shí)驗(yàn)室制備。
實(shí)驗(yàn)動物KM小鼠，級別健康二級，周齡6.5±0.5周，體重20±2g。
實(shí)驗(yàn)方法KM小鼠按體重隨機(jī)分為陰性對照組、本申請制劑組、銀黃制劑組、和安定對照組，雌雄各半。除陰性對照組給予蒸餾水外，安定組灌胃給藥，給藥量為0.3mg/kg，其余各組灌胃給予相應(yīng)的藥量，，給藥量為300mg/kg，單次給藥。0.25％戊巴比妥鈉溶液的配制精密稱取250mg戊巴比妥鈉，置于100ml容量瓶中，加入少量生理鹽水，待完全溶解后，定容至100.0ml備用。給藥40min時按0.09ml/10g腹腔注射0.25％的戊巴比妥鈉溶液，以翻正反射消失1min以上為入睡標(biāo)準(zhǔn)。記錄每組動物的入睡鼠數(shù)，計(jì)算入睡率。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表13表13對小鼠的鎮(zhèn)靜作用

注與模型組比較***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05；與陽性對照組銀黃制劑比較P＜0.01，P＜0.05。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果通過上述藥理實(shí)驗(yàn)表明，本申請制劑與銀黃制劑比較具有更好的藥理作用，充分說明將金銀花有機(jī)酸、黃芩苷與與魚腥草素鈉進(jìn)行藥物組合具有科學(xué)意義。
七.制備實(shí)施例實(shí)施例1原料藥為金銀花有機(jī)酸75克，黃芩苷100克，魚腥草素鈉25克；藥用輔料；一.工藝制法提取工藝(1)取金銀花，加水回流提取2次，每次15分鐘，提取液濾過，合并濾液，濃縮，水溶液用鹽酸調(diào)pH值至1，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分別為水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯層，濃縮至浸膏狀，加等體積乙醇，混勻，真空干燥，得到金銀花有機(jī)酸，金銀花有機(jī)酸綠原酸含量20％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?0％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?0％，金銀花有機(jī)酸含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩?、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)50％；或金銀花有機(jī)酸為市場上銷售的標(biāo)準(zhǔn)提取物，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸綠原酸含量20％，3，5-二咖啡酰奎寧酸含量為10％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?0％，金銀花有機(jī)酸含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩?、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)50％；或本領(lǐng)域的技術(shù)人員采用現(xiàn)有技術(shù)對金銀花進(jìn)行提取純化得到的金銀花有機(jī)酸，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸綠原酸含量20％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?0％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?0％，金銀花有機(jī)酸含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩?、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)50％；(2)黃芩苷是標(biāo)準(zhǔn)提取物，按照部頒中藥19冊銀黃注射液黃芩苷制備方法得到黃芩苷，黃芩苷含量為90.08％；或黃芩苷為本領(lǐng)域的技術(shù)人員按照現(xiàn)有技術(shù)制備得到，黃芩苷含量為90.1％；(3)魚腥草素鈉為藥用級別，可以是通過化學(xué)合成得到的魚腥草素鈉，也可以是從魚腥草提取的魚腥草素為原料制備的魚腥草素鈉，含量為95.2％；制劑的制備方法片劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑乳糖、1/2重量崩解劑羧甲基淀粉鈉分別過篩；取碳酸鈉38克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和潤滑劑滑石粉加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，壓片，得到單位劑量的片劑1000片；膠囊劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑淀粉和糊精、1/2重量崩解劑羥丙基淀粉和羥丙纖維素分別過篩；取氫氧化鈉31克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和潤滑劑滑石粉加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，裝入膠囊，得到單位劑量的膠囊劑1000粒；顆粒劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑微晶纖維素，1/2重量崩解劑羥丙纖維素和淀粉分別過篩；取氫氧化鉀30克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和潤滑劑滑石粉加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，包裝得到單位劑量的顆粒劑1000袋；軟膠囊的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取葡甲胺42克，粉碎過篩；取上述原料與聚乙二醇在膠體磨中壓制成軟膠囊內(nèi)容物，制備成單位劑量的軟膠囊劑1000粒；微丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取氫氧化鉀31克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的微丸劑10000丸；滴丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀和葡甲胺37克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的滴丸劑10000丸。
其中單位劑量為100mg。
其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑在45分鐘時金銀花有機(jī)酸溶出度80.3％，45分鐘時黃芩苷溶出度80.1％，45分鐘時魚腥草素鈉溶出度80.4％其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑制備治療外感發(fā)熱、風(fēng)溫肺熱、風(fēng)熱喉痹證、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染藥物方面中的應(yīng)用。
實(shí)施例2原料藥為金銀花有機(jī)酸125克，黃芩苷150克，魚腥草素鈉50克；藥用輔料；一.工藝制法提取工藝(1)取金銀花，加水回流提取4次，每次40分鐘，提取液濾過，合并濾液，濃縮，水溶液用鹽酸調(diào)pH值至2，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分別為水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯層，濃縮至浸膏狀，加等體積乙醇，混勻，真空干燥，得到金銀花有機(jī)酸，金銀花有機(jī)酸綠原酸含量55％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?0％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?0％，金銀花有機(jī)酸含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩?、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)95％；或金銀花有機(jī)酸為市場上銷售的標(biāo)準(zhǔn)提取物，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸綠原酸含量55％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?0％，3，4-二咖啡酰奎寧酸含量為20％，金銀花有機(jī)酸含量以綠原酸、3，4-二咖啡酰奎寧酸、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)95％；或本領(lǐng)域的技術(shù)人員采用現(xiàn)有技術(shù)對金銀花進(jìn)行提取純化得到的金銀花有機(jī)酸，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸綠原酸含量55％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?0％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?0％，金銀花有機(jī)酸含量以綠原酸、3，4-二咖啡酰奎寧酸、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)95％；(2)黃芩苷是標(biāo)準(zhǔn)提取物，按照部頒中藥19冊銀黃注射液黃芩苷制備方法得到黃芩苷，黃芩苷含量99.4％；或黃芩苷為本領(lǐng)域的技術(shù)人員按照現(xiàn)有技術(shù)制備得到，黃芩苷含量為99.1％；(3)魚腥草素鈉為藥用級別，可以是通過化學(xué)合成得到的魚腥草素鈉，也可以是從魚腥草提取的魚腥草素為原料制備的魚腥草素鈉，含量為99.7％；制劑的制備方法片劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑糊精、糖粉和微晶纖維素，1/2重量崩解劑羧甲基淀粉鈉和羥丙纖維素分別過篩；取碳酸鈉和氫氧化鉀47克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和聚乙二醇加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，壓片，得到單位劑量的片劑1000片；膠囊劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑預(yù)膠化淀粉、1/2重量崩解劑淀粉、交聯(lián)聚維酮分別過篩；取碳酸氫鈉55克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和聚乙二醇加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，裝入膠囊，得到單位劑量的膠囊劑1000粒；顆粒劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑磷酸氫鈣、1/2重量崩解劑羥丙纖維素分別過篩；取碳酸鈉57克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和潤滑劑微粉硅膠加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，包裝得到單位劑量的顆粒劑1000袋；軟膠囊的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取碳酸氫鈉、葡甲胺60克，粉碎過篩；取上述原料與聚乙二醇在膠體磨中壓制成軟膠囊內(nèi)容物，制備成單位劑量的軟膠囊劑1000粒；微丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀41克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的微丸劑10000丸；滴丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取氫氧化鉀46克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的滴丸劑10000丸。
其中單位劑量為4000mg。
其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑在45分鐘時金銀花有機(jī)酸溶出度99.3％，45分鐘時黃芩苷溶出度99.0％，45分鐘時魚腥草素鈉溶出度99.2％其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑制備治療外感發(fā)熱、風(fēng)溫肺熱、風(fēng)熱喉痹證、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染藥物方面中的應(yīng)用。
實(shí)施例3原料藥為金銀花有機(jī)酸90克，黃芩苷125克，魚腥草素鈉45克；藥用輔料；一.工藝制法提取工藝(1)取金銀花，加水回流提取3次，每次30分鐘，提取液濾過，合并濾液，濃縮，水溶液用鹽酸調(diào)pH值至1.5，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分別為水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯層，濃縮至浸膏狀，加等體積乙醇，混勻，真空干燥，得到金銀花有機(jī)酸，金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩?、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)84.3％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量47.9％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?7.7％，3，4-二咖啡酰奎寧酸含量為18.7％；或金銀花有機(jī)酸為市場上銷售的標(biāo)準(zhǔn)提取物，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡酰奎寧酸、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)85.1％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量48.3％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?8.1％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?8.7％；或本領(lǐng)域的技術(shù)人員采用現(xiàn)有技術(shù)對金銀花進(jìn)行提取純化得到的金銀花有機(jī)酸，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩帷?，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)85％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量47.3％，3，5-二咖啡酰奎寧酸含量為17.9％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?9.8％(2)黃芩苷是標(biāo)準(zhǔn)提取物，按照部頒中藥19冊銀黃注射液黃芩苷制備方法得到黃芩苷，黃芩苷含量95.3％；或黃芩苷為本領(lǐng)域的技術(shù)人員按照現(xiàn)有技術(shù)制備得到，黃芩苷含量95.7％；(3)魚腥草素鈉為藥用級別，可以是通過化學(xué)合成得到的魚腥草素鈉，也可以是從魚腥草提取的魚腥草素為原料制備的魚腥草素鈉，含量為97.1％；制劑的制備方法片劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑糊精、和微晶纖維素、1/2重量崩解劑羧甲基淀粉鈉和淀粉分別過篩；取碳酸鈉、氫氧化鈉和葡甲胺40克，粉碎過篩；取上述原料、輔料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和硬脂酸鎂加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，壓片，得到單位劑量的片劑1000片；膠囊劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、1/2重量崩解劑羥丙基淀粉分別過篩；取碳酸氫鈉46克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和硬脂酸鎂加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，裝入膠囊，得到單位劑量的膠囊劑1000粒；顆粒劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑交聯(lián)聚維酮、1/2重量崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別過篩；取氫氧化鉀和葡甲胺39克，粉碎過篩；取上述原料、輔料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和聚乙二醇加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，包裝得到單位劑量的顆粒劑1000袋；軟膠囊的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉42克，粉碎過篩；取上述原料與聚乙二醇在膠體磨中壓制成軟膠囊內(nèi)容物，制備成單位劑量的軟膠囊劑1000袋；微丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取氫氧化鈉39克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的微丸劑10000丸；滴丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取碳酸鈉、氫氧化鉀40克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的滴丸劑10000丸。
其中單位劑量為2600mg。
其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑在45分鐘時金銀花有機(jī)酸溶出度90.1％，45分鐘時黃芩苷溶出度89.3％，45分鐘時魚腥草素鈉溶出度91.0％其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑制備治療外感發(fā)熱、風(fēng)溫肺熱、風(fēng)熱喉痹證、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染藥物方面中的應(yīng)用。
實(shí)施例4原料藥為金銀花有機(jī)酸80克，黃芩苷110克，魚腥草素鈉30克；一.工藝制法提取工藝(1)取金銀花，加水回流提取2次，每次35分鐘，提取液濾過，合并濾液，濃縮，水溶液用鹽酸調(diào)pH值至1.8，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分別為水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯層，濃縮至浸膏狀，加等體積乙醇，混勻，真空干燥，得到金銀花有機(jī)酸，金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩?、3，5-二咖啡酰奎寧酸計(jì)70.3％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量40.7％，3，5-二咖啡酰奎寧酸含量為16.1％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?3.5％；或金銀花有機(jī)酸為市場上銷售的標(biāo)準(zhǔn)提取物，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩帷?，5-二咖啡酰奎寧酸計(jì)68.2％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量38.9％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?6.7％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?2.6％；或本領(lǐng)域的技術(shù)人員采用現(xiàn)有技術(shù)對金銀花進(jìn)行提取純化得到的金銀花有機(jī)酸，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩?、3，5-二咖啡酰奎寧酸計(jì)70％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量38.9％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?8.7％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?2.4％(2)黃芩苷是標(biāo)準(zhǔn)提取物，按照部頒中藥19冊銀黃注射液黃芩苷制備方法得到黃芩苷，黃芩苷含量93.1％；或黃芩苷為本領(lǐng)域的技術(shù)人員按照現(xiàn)有技術(shù)制備得到，黃芩苷含量92.8％；(3)魚腥草素鈉為藥用級別，可以是通過化學(xué)合成得到的魚腥草素鈉，也可以是從魚腥草提取的魚腥草素為原料制備的魚腥草素鈉，含量96.1％；制劑的制備方法片劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑淀粉、糊精和糖粉，1/2重量崩解劑微晶纖維素分別過篩；取氫氧化鈉33克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和微粉硅膠加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，壓片，得到單位劑量的片劑1000片；膠囊劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑、1/2重量崩解劑分別過篩；取碳酸氫鈉40克，粉碎過篩；取上述原料、輔料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和微粉硅膠加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，裝入膠囊，得到單位劑量的膠囊劑；顆粒劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑淀粉、1/2重量崩解劑羥丙基淀粉分別過篩；取碳酸鈉46克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和滑石粉加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，包裝得到單位劑量的顆粒劑1000袋；軟膠囊的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取碳酸氫鈉41克，粉碎過篩；取上述原料與聚乙二醇在膠體磨中壓制成軟膠囊內(nèi)容物，制備成單位劑量的軟膠囊劑1000粒；微丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取碳酸鈉45克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的微丸劑10000丸；滴丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取氫氧化鈉30克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的滴丸劑10000丸。
其中單位劑量為2200mg。
其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑在45分鐘時金銀花有機(jī)酸溶出度84.9％，45分鐘時黃芩苷溶出度85.1％，45分鐘時魚腥草素鈉溶出度86.0％其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑制備治療外感發(fā)熱、風(fēng)溫肺熱、風(fēng)熱喉痹證、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染藥物方面中的應(yīng)用。
實(shí)施例5優(yōu)選原料藥為金銀花有機(jī)酸120克，黃芩苷140克，魚腥草素鈉40克；一.工藝制法提取工藝(1)取金銀花，加水回流提取4次，每次20分鐘，提取液濾過，合并濾液，濃縮，水溶液用鹽酸調(diào)pH值至1.2，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分別為水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯層，濃縮至浸膏狀，加等體積乙醇，混勻，真空干燥，得到金銀花有機(jī)酸，金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩?、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)84.2％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量54.5％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?9.8％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?.9％或金銀花有機(jī)酸為市場上銷售的標(biāo)準(zhǔn)提取物，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩?、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)83.1％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量54.0％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?8.7％，3，4-二咖啡酰奎寧酸含量為9.4％或本領(lǐng)域的技術(shù)人員采用現(xiàn)有技術(shù)對金銀花進(jìn)行提取純化得到的金銀花有機(jī)酸，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡酰奎寧酸、3，5-二咖啡酰奎寧酸計(jì)82％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量53.7％，3，5-二咖啡酰奎寧酸含量為19.1％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?.2％(2)黃芩苷是標(biāo)準(zhǔn)提取物，按照部頒中藥19冊銀黃注射液黃芩苷制備方法得到黃芩苷，黃芩苷含量97.2％；或黃芩苷為本領(lǐng)域的技術(shù)人員按照現(xiàn)有技術(shù)制備得到，黃芩苷含量97.2％；(3)魚腥草素鈉為藥用級別，可以是通過化學(xué)合成得到的魚腥草素鈉，也可以是從魚腥草提取的魚腥草素為原料制備的魚腥草素鈉，含量96.1％；制劑的制備方法片劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑微晶纖維素、1/2重量崩解劑羥丙纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別過篩；取碳酸氫鈉50克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和硬脂酸鎂加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，壓片，得到單位劑量的片劑1000片；膠囊劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑羥丙纖維素、1/2重量崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素分別過篩；取氫氧化鈉、葡甲胺48克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和聚乙二醇加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，裝入膠囊，得到單位劑量的膠囊劑1000粒；顆粒劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑糊精、1/2重量崩解劑羧甲基淀粉鈉分別過篩；取碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀和葡甲胺46克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和滑石粉加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，包裝得到單位劑量的顆粒劑1000袋；軟膠囊的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉40克，粉碎過篩；取上述原料與聚乙二醇在膠體磨中壓制成軟膠囊內(nèi)容物，制備成單位劑量的軟膠囊劑1000粒；微丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取碳酸氫鈉、碳酸鈉55克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的微丸劑10000丸；滴丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取碳酸鈉54克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的滴丸劑1000丸。
單位劑量為400mg。
其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑在45分鐘時金銀花有機(jī)酸溶出度87.3％，45分鐘時黃芩苷溶出度87.1％，45分鐘時魚腥草素鈉溶出度88.4％其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑制備治療外感發(fā)熱、風(fēng)溫肺熱、風(fēng)熱喉痹證、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染藥物方面中的應(yīng)用。
實(shí)施例6原料藥為金銀花有機(jī)酸85克，黃芩苷135克，魚腥草素鈉30克。
一.工藝制法提取工藝(1)取金銀花，加水回流提取3次，每次25分鐘，提取液濾過，合并濾液，濃縮，水溶液用鹽酸調(diào)pH值至1.4，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分別為水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯層，濃縮至浸膏狀，加等體積乙醇，混勻，真空干燥，得到金銀花有機(jī)酸，金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩?、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)86.1％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量53.9％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?8.7％，3，4-二咖啡酰奎寧酸含量為13.5％或金銀花有機(jī)酸為市場上銷售的標(biāo)準(zhǔn)提取物，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡酰奎寧酸、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)78.3％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量49.7％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?9.4％，3，4-二咖啡酰奎寧酸含量為9.2％或本領(lǐng)域的技術(shù)人員采用現(xiàn)有技術(shù)對金銀花進(jìn)行提取純化得到的金銀花有機(jī)酸，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩?、3，5-二咖啡酰奎寧酸計(jì)75.4％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量48.7％，3，5-二咖啡酰奎寧酸含量為17.1％，3，4-二咖啡酰奎寧酸含量為9.6％；
(2)黃芩苷是標(biāo)準(zhǔn)提取物，按照部頒中藥19冊銀黃注射液黃芩苷制備方法得到黃芩苷，黃芩苷含量97.3％；或黃芩苷為本領(lǐng)域的技術(shù)人員按照現(xiàn)有技術(shù)制備得到，黃芩苷含量97.0％；(3)魚腥草素鈉為藥用級別，可以是通過化學(xué)合成得到的魚腥草素鈉，也可以是從魚腥草提取的魚腥草素為原料制備的魚腥草素鈉，含量98.7％；制劑的制備方法片劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑糖粉、1/2重量崩解劑羥丙纖維素、淀粉分別過篩；取碳酸鈉、氫氧化鉀和葡甲胺41克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和滑石粉加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，壓片，得到單位劑量的片劑1000片；膠囊劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑微晶纖維素、1/2重量崩解劑羥丙基淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別過篩；取碳酸氫鈉47克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和潤滑劑加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，裝入膠囊，得到單位劑量的膠囊劑1000粒；顆粒劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑磷酸氫鈣、1/2重量崩解劑交聯(lián)聚維酮分別過篩；取碳酸氫鈉和葡甲胺48克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和聚乙二醇加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，包裝得到單位劑量的顆粒劑1000袋；軟膠囊的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀34克，粉碎過篩；取上述原料與聚乙二醇在膠體磨中壓制成軟膠囊內(nèi)容物，制備成單位劑量的軟膠囊劑1000粒；微丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取碳酸氫鈉、氫氧化鈉34克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的微丸劑10000丸；滴丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取氫氧化鈉、氫氧化鉀30克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的滴丸劑10000丸。
其中優(yōu)選的單位劑量為1250mg。
其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑在45分鐘時金銀花有機(jī)酸溶出度82.3％，45分鐘時黃芩苷溶出度83.1％，45分鐘時魚腥草素鈉溶出度83.4％其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑制備治療外感發(fā)熱、風(fēng)溫肺熱、風(fēng)熱喉痹證、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染藥物方面中的應(yīng)用。
實(shí)施例7原料藥為金銀花有機(jī)酸120克，黃芩苷105克，魚腥草素鈉45克；一.工藝制法提取工藝(1)取金銀花，加水回流提取3次，每次25分鐘，提取液濾過，合并濾液，濃縮，水溶液用鹽酸調(diào)pH值至1.6，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分別為水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯層，濃縮至浸膏狀，加等體積乙醇，混勻，真空干燥，得到金銀花有機(jī)酸，金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡酰奎寧酸、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)77.9％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量45.3％，3，5-二咖啡酰奎寧酸含量為17.1％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?5.5％；或金銀花有機(jī)酸為市場上銷售的標(biāo)準(zhǔn)提取物，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩?、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)72.3％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量45.1％，3，5-二咖啡酰奎寧酸含量為18.0％，3，4-二咖啡酰奎寧酸含量為9.2％；或本領(lǐng)域的技術(shù)人員采用現(xiàn)有技術(shù)對金銀花進(jìn)行提取純化得到的金銀花有機(jī)酸，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩帷?，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)73％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量44.7％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?6.8％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?1.5％(2)黃芩苷是標(biāo)準(zhǔn)提取物，按照部頒中藥19冊銀黃注射液黃芩苷制備方法得到黃芩苷，黃芩苷含量為96.0％；或黃芩苷為本領(lǐng)域的技術(shù)人員按照現(xiàn)有技術(shù)制備得到，黃芩苷含量96.3％；(3)魚腥草素鈉為藥用級別，可以是通過化學(xué)合成得到的魚腥草素鈉，也可以是從魚腥草提取的魚腥草素為原料制備的魚腥草素鈉，含量98.1％；制劑的制備方法片劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑淀粉、糊精和糖粉，1/2重量崩解劑微晶纖維素分別過篩；取氫氧化鈉30克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和微粉硅膠加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，壓片，得到單位劑量的片劑1000片；膠囊劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑、1/2重量崩解劑分別過篩；取碳酸氫鈉38克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和微粉硅膠加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，裝入膠囊，得到單位劑量的膠囊劑；顆粒劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑淀粉、1/2重量崩解劑羥丙基淀粉分別過篩；取碳酸鈉44克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和滑石粉加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，包裝得到單位劑量的顆粒劑1000袋；軟膠囊的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取碳酸氫鈉40克，粉碎過篩；取上述原料與聚乙二醇在膠體磨中壓制成軟膠囊內(nèi)容物，制備成單位劑量的軟膠囊劑1000粒；微丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取碳酸鈉44克，粉碎過篩；粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的微丸劑10000丸；滴丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取氫氧化鈉31克，粉碎過篩；粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的滴丸劑10000丸。
其中單位劑量為2000mg。
其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑在45分鐘時金銀花有機(jī)酸溶出度81.3％，45分鐘時黃芩苷溶出度82.1％，45分鐘時魚腥草素鈉溶出度82.4％其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑制備治療外感發(fā)熱、風(fēng)溫肺熱、風(fēng)熱喉痹證、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染藥物方面中的應(yīng)用。
實(shí)施例8原料藥為金銀花有機(jī)酸90克，黃芩苷125克，魚腥草素鈉45克、黃連素；藥用輔料；一.工藝制法提取工藝(1)取金銀花，加水回流提取2次，每次30分鐘，提取液濾過，合并濾液，濃縮，水溶液用鹽酸調(diào)pH值至1.8，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分別為水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯層，濃縮至浸膏狀，加等體積乙醇，混勻，真空干燥，得到金銀花有機(jī)酸，金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡酰奎寧酸、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)75.3％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量46.7％，3，5-二咖啡酰奎寧酸含量為19.0％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?.6％或金銀花有機(jī)酸為市場上銷售的標(biāo)準(zhǔn)提取物，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩?、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)78.1％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量49.1％，3，5-二咖啡酰奎寧酸含量為18.7％，3，4-二咖啡酰奎寧酸含量為10.3％或本領(lǐng)域的技術(shù)人員采用現(xiàn)有技術(shù)對金銀花進(jìn)行提取純化得到的金銀花有機(jī)酸，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩?、3，5-二咖啡酰奎寧酸計(jì)75％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量47.1％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?8.9％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?.0％(2)黃芩苷是標(biāo)準(zhǔn)提取物，按照部頒中藥19冊銀黃注射液黃芩苷制備方法得到黃芩苷，黃芩苷含量95.3％；或黃芩苷為本領(lǐng)域的技術(shù)人員按照現(xiàn)有技術(shù)制備得到，黃芩苷含量95.7％；(3)魚腥草素鈉為藥用級別，可以是通過化學(xué)合成得到的魚腥草素鈉，也可以是從魚腥草提取的魚腥草素為原料制備的魚腥草素鈉，含量為97.1％；(4)黃連素為本領(lǐng)域的技術(shù)人員按照現(xiàn)有技術(shù)制備得到，含量98.2％。
制劑的制備方法片劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉、黃連素粉碎過篩；取填充劑糊精、和微晶纖維素、1/2重量崩解劑羧甲基淀粉鈉和淀粉分別過篩；取碳酸鈉、氫氧化鈉和葡甲胺40克，粉碎過篩；取上述原料、輔料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和硬脂酸鎂加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，壓片，得到單位劑量的片劑1000片；膠囊劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉、黃連素粉碎過篩；取填充劑羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、1/2重量崩解劑羥丙基淀粉分別過篩；取碳酸氫鈉46克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和硬脂酸鎂加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，裝入膠囊，得到單位劑量的膠囊劑1000粒；
顆粒劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉、黃連素粉碎過篩；取填充劑交聯(lián)聚維酮、1/2重量崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別過篩；取氫氧化鉀和葡甲胺39克，粉碎過篩；取上述原料、輔料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和聚乙二醇加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，包裝得到單位劑量的顆粒劑1000袋；軟膠囊的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉、黃連素粉碎過篩；取碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉42克，粉碎過篩；取上述原料與聚乙二醇在膠體磨中壓制成軟膠囊內(nèi)容物，制備成單位劑量的軟膠囊劑1000袋；微丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉、黃連素粉碎過篩；取氫氧化鈉39克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的微丸劑10000丸；滴丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉、黃連素粉碎過篩；取碳酸鈉、氫氧化鉀40克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的滴丸劑10000丸。
其中單位劑量為2850mg。
其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑在45分鐘時金銀花有機(jī)酸溶出度91.0％，45分鐘時黃芩苷溶出度87.0％，45分鐘時魚腥草素鈉溶出度90.9％，黃連素的溶出度為81.2％；其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑制備治療外感發(fā)熱、風(fēng)溫肺熱、風(fēng)熱喉痹證、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染藥物方面中的應(yīng)用。
實(shí)施例9
原料藥為金銀花有機(jī)酸75克，黃芩苷100克，魚腥草素鈉25克、連翹苷；藥用輔料；一.工藝制法提取工藝(1)取金銀花，加水回流提取4次，每次20分鐘，提取液濾過，合并濾液，濃縮，水溶液用鹽酸調(diào)pH值至1.9，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分別為水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯層，濃縮至浸膏狀，加等體積乙醇，混勻，真空干燥，得到金銀花有機(jī)酸，金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩?、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)78.3％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量48.9％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?8.2％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?1.2％；或金銀花有機(jī)酸為市場上銷售的標(biāo)準(zhǔn)提取物，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡酰奎寧酸、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)75.1％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量47.4％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?7.9％，3，4-二咖啡酰奎寧酸含量為9.8％；或本領(lǐng)域的技術(shù)人員采用現(xiàn)有技術(shù)對金銀花進(jìn)行提取純化得到的金銀花有機(jī)酸，符合標(biāo)準(zhǔn)為金銀花有機(jī)酸以含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩?、3，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)75％；金銀花有機(jī)酸綠原酸含量49.1％，3，5-二咖啡?？鼘幩岷繛?6.8％，3，4-二咖啡酰奎寧酸含量為9.1％；(2)黃芩苷是標(biāo)準(zhǔn)提取物，按照部頒中藥19冊銀黃注射液黃芩苷制備方法得到黃芩苷，黃芩苷含量95.3％；或黃芩苷為本領(lǐng)域的技術(shù)人員按照現(xiàn)有技術(shù)制備得到，黃芩苷含量95.7％；(3)魚腥草素鈉為藥用級別，可以是通過化學(xué)合成得到的魚腥草素鈉，也可以是從魚腥草提取的魚腥草素為原料制備的魚腥草素鈉，含量為97.1％；
(4)連翹苷為本領(lǐng)域的技術(shù)人員按照現(xiàn)有技術(shù)制備得到，含量95.9％。
制劑的制備方法片劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉、連翹苷粉碎過篩；取填充劑糊精、和微晶纖維素、1/2重量崩解劑羧甲基淀粉鈉和淀粉分別過篩；取碳酸鈉、氫氧化鈉和葡甲胺40克，粉碎過篩；取上述原料、輔料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和硬脂酸鎂加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，壓片，得到單位劑量的片劑1000片；膠囊劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉、連翹苷粉碎過篩；取填充劑羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、1/2重量崩解劑羥丙基淀粉分別過篩；取碳酸氫鈉46克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和硬脂酸鎂加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，裝入膠囊，得到單位劑量的膠囊劑1000粒；顆粒劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉、連翹苷粉碎過篩；取填充劑交聯(lián)聚維酮、1/2重量崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別過篩；取氫氧化鉀和葡甲胺39克，粉碎過篩；取上述原料、輔料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，攪拌制成軟材，將軟材擠壓過篩，制成濕顆粒，將濕顆粒放入鼓風(fēng)烘箱中，干燥成干顆粒，將所得干顆粒過篩整粒，將另外1/2崩解劑和聚乙二醇加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，包裝得到單位劑量的顆粒劑1000袋；軟膠囊的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉、連翹苷粉碎過篩；取碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉42克，粉碎過篩；取上述原料與聚乙二醇在膠體磨中壓制成軟膠囊內(nèi)容物，制備成單位劑量的軟膠囊劑1000袋；微丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉、連翹苷粉碎過篩；取氫氧化鈉39克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的微丸劑10000丸；滴丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉、連翹苷粉碎過篩；取碳酸鈉、氫氧化鉀40克，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成單位劑量的滴丸劑10000丸。
其中單位劑量為2400mg。
其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑在45分鐘時金銀花有機(jī)酸溶出度91.0％，45分鐘時黃芩苷溶出度87.0％，45分鐘時魚腥草素鈉溶出度90.9％，連翹苷的溶出度為83.9％；其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑制備治療外感發(fā)熱、風(fēng)溫肺熱、風(fēng)熱喉痹證、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染藥物方面中的應(yīng)用。
注本發(fā)明所要求保護(hù)的具體技術(shù)方案，不限于上述實(shí)施例所表達(dá)的技術(shù)方案的具體組合。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方金銀花有機(jī)酸藥物組合物，其特征在于它包括下述重量份藥物原料組分金銀花有機(jī)酸15-25，黃芩苷20-30，魚腥草素鈉5-10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方金銀花有機(jī)酸藥物組合物，其中包括下述重量份的藥物原料組分金銀花有機(jī)酸18，黃芩苷25，魚腥草素鈉9。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種復(fù)方金銀花有機(jī)酸藥物組合物，其中金銀花有機(jī)酸中綠原酸含量20％-55％，3，5-二咖啡酰奎寧酸含量為10％-20％，3，4-二咖啡?？鼘幩岷繛?％-20％，總含量以綠原酸、3，4-二咖啡?？鼘幩帷?，5-二咖啡?？鼘幩嵊?jì)大于等于50％且小于等于95％；黃芩苷含量大于等于90％且小于100％，魚腥草素鈉含量大于等于95％且小于100％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種復(fù)方金銀花有機(jī)酸藥物組合物，其中藥物組合物制備成單位劑量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種復(fù)方金銀花有機(jī)酸藥物組合物，其中單位劑量為100mg-4000mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種復(fù)方金銀花有機(jī)酸藥物組合物，其中單位劑量為400-2000mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種復(fù)方金銀花有機(jī)酸藥物組合物，其中制劑的檢測分析方法為(1)金銀花有機(jī)酸的檢測分析色譜條件以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；梯度洗脫，流動相變化為0-70分鐘時流動相0.2％磷酸二氫鈉溶液∶乙腈體積比為94∶6-70∶30；檢測波長327nm；流速為1.0ml/min；對照品溶液的配制精密稱定綠原酸對照品、3，5-二咖啡?？鼘幩釋φ掌贰?，4-二咖啡?？鼘幩釋φ掌?，置容量瓶中，加無水乙醇，超聲處理，再加水，超聲處理，放冷，用水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；供試品溶液的配制精密稱取制劑，加無水乙醇，超聲處理，再加水，超聲處理，放冷，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；測定法精密量取對照品溶液和供試品溶液，分別注入液相色譜儀，依法測定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量，即得；(2)黃芩苷的檢測分析高效液相色譜條件為以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水-磷酸體積比＝54∶46∶0.2為流動相；檢測波長為280nm；對照品溶液的配制精密稱取黃芩苷對照品，置容量瓶中，加無水乙醇，超聲使溶解，再加水稀釋至刻度，搖勻，即得；供試品溶液的配制精密稱取固體制劑，置容量瓶中，加無水乙醇，超聲使溶解，再加水稀釋至刻度，超聲處理，定容，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；測定法精密量取對照品溶液和供試品溶液，分別注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得；(3)魚腥草素鈉的溶出度測定高效液相色譜條件為用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-0.2％磷酸二氫鈉溶液-四丁基氫氧化銨體積比＝50∶50∶1.25為流動相；檢測波長283nm；對照品溶液的配制精密稱取魚腥草素鈉對照品，置容量瓶中，加流動相超聲使溶解，并以流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；供試品溶液的配制取固體制劑，精密稱取，置容量瓶中，加流動相超聲使溶解，并以流動相稀釋至刻度，定容，搖勻，濾過，取濾液作為供試品溶液；測定法精密量取對照品溶液和供試品溶液，分別注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種復(fù)方金銀花有機(jī)酸藥物組合物，其中制劑在45分鐘時金銀花有機(jī)酸溶出度大于等于80％且小于100％；制劑在45分鐘時黃芩苷溶出度大于等于80％且小于100％；制劑在45分鐘時魚腥草素鈉溶出度大于等于80％且小于100％。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種復(fù)方金銀花有機(jī)酸藥物組合物，其特征為制劑的制備方法(1)取金銀花，加水回流提取2-4次，每次15-40分鐘，提取液濾過，合并濾液，濃縮，水溶液用鹽酸調(diào)pH值至1-2，再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯用量分別為水相量的1.5倍、1.2倍、1.0倍量，合并乙酸乙酯層，濃縮至浸膏狀，加等體積乙醇，混勻，真空干燥，得到金銀花有機(jī)酸；(2)黃芩苷是標(biāo)準(zhǔn)提取物，按照部頒中藥19冊銀黃注射液黃芩苷制備方法得到黃芩苷，黃芩苷含量大于等于90％且小于100％；(3)魚腥草素鈉為藥用級別，可以是通過化學(xué)合成得到的魚腥草素鈉，也可以是從魚腥草提取的魚腥草素為原料制備的魚腥草素鈉，含量大于等于95％且小于100％；制劑制備片劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑、1/2重量崩解劑分別過篩；取助溶劑，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，制粒，整粒，將另外1/2崩解劑和潤滑劑加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，壓片，得到片劑；膠囊劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑、1/2重量崩解劑分別過篩；取助溶劑，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，制粒，整粒，將另外1/2崩解劑和潤滑劑加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，裝入膠囊，得到膠囊劑；顆粒劑的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取填充劑、1/2重量崩解劑分別過篩；取助溶劑，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，將無水乙醇加入上述混合好的原料中，制粒，整粒，將另外1/2崩解劑和潤滑劑加入干顆粒中，于混合器中混合均勻，包裝得到顆粒劑；軟膠囊的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取助溶劑，粉碎過篩；取上述原料與聚乙二醇在膠體磨中壓制成軟膠囊內(nèi)容物，制備成軟膠囊劑；微丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取助溶劑，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成微丸劑；滴丸的制備取金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉粉碎過篩；取助溶劑，粉碎過篩；取上述原料混合均勻，制備成滴丸劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種復(fù)方金銀花有機(jī)酸藥物組合物，其中制劑溶出度的測定方法為取固體制劑按照中國藥典2005版二部附錄XC第一法，以水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，經(jīng)45分鐘，取溶液，濾過，得供試品溶液；(1)金銀花有機(jī)酸、黃芩苷溶出度測定色譜條件以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；梯度洗脫，流動相變化為0-70分鐘時流動相0.2％磷酸二氫鈉溶液∶乙腈體積比＝94∶6-70∶30；70-75分鐘流動相0.2％磷酸二氫鈉溶液∶乙腈體積比＝70∶30-20∶80；75-80分鐘流動相0.2％磷酸二氫鈉溶液∶乙腈體積比＝20∶80；檢測波長327nm；流速為1.0ml/min；對照品溶液的配制精密稱定綠原酸對照品、3，5-二咖啡?？鼘幩釋φ掌贰?，4-二咖啡?？鼘幩釋φ掌?，置容量瓶中，加無水乙醇，超聲使溶解，再加水，超聲處理，放冷，加水至刻度，搖勻，備用；精密稱定黃芩苷對照品，置容量瓶中，加無水乙醇超聲處理，精密量取綠原酸對照品、3，5-二咖啡?？鼘幩釋φ掌?、3，4-二咖啡酰奎寧酸對照品溶液至此容量瓶中，再加水至近刻度，超聲處理，放冷，加水至刻度，搖勻，即得；供試品溶液的配制精密量取45分鐘溶出液，濾過，定容，搖勻，以微孔濾膜濾過，取濾液做為供試品溶液；測定法精密量取對照品溶液和供試品溶液，分別注入液相色譜儀，依法測定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量，即得；(2)魚腥草素鈉的檢測分析高效液相色譜條件為用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-0.2％磷酸二氫鈉溶液-四丁基氫氧化銨體積比＝50∶50∶1.25為流動相；檢測波長283nm；對照品溶液的配制精密稱取魚腥草素鈉對照品置容量瓶中，加流動相超聲使溶解，并以流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；供試品溶液的配制精密量取45分鐘溶出液，定容，濾過，取濾液做為供試品溶液；測定法精密量取對照品溶液和供試品溶液，分別注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種復(fù)方金銀花有機(jī)酸藥物組合物，其制備方法中助溶劑為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀和葡甲胺中的一種或幾種。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種復(fù)方金銀花有機(jī)酸藥物組合物，其制備方法中填充劑為乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或幾種。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種復(fù)方金銀花有機(jī)酸藥物組合物，其制備方法中崩解劑為羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素中的一種或幾種。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種復(fù)方金銀花有機(jī)酸藥物組合物，其制備方法中潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種復(fù)方金銀花有機(jī)酸藥物組合物在制備治療外感發(fā)熱、風(fēng)溫肺熱、風(fēng)熱喉痹證、感冒、急性咽炎、急性肺炎、呼吸道感染藥物方面中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方金銀花有機(jī)酸藥物組合物及其制劑制備方法，其特征在于原料藥為不同重量份組分有效部位金銀花有機(jī)酸、黃芩苷、魚腥草素鈉，建立了科學(xué)的質(zhì)量控制方法和溶出度測定方法，通過抑菌、抗病毒、抗炎與免疫調(diào)節(jié)等藥效篩選實(shí)驗(yàn)確定本申請?jiān)纤幩幬锝M合配比與用量，通過溶出度實(shí)驗(yàn)確定藥用賦形劑與制劑制備方法，藥理實(shí)驗(yàn)表明，本申請各組制劑具有更好的藥理作用。
文檔編號A61K31/216GK101032544SQ20071008655
公開日2007年9月12日 申請日期2007年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月14日
發(fā)明者顧群, 李志剛, 魏俊玲, 郭小鵬, 渠守峰, 米長江, 阮愛華, 金治剛, 林治榮 申請人:北京本草天源藥物研究院