專利名稱：一種治療神經(jīng)衰弱的顆粒劑的制備方法及質(zhì)量控制方法
〔技術(shù)領(lǐng)域〕本發(fā)明涉及一種具有生精補(bǔ)髓，增強(qiáng)腦力功效，治療神經(jīng)衰弱，失眠，健忘，頭痛的藥物及其制備方法，屬中藥領(lǐng)域。
〔背景技術(shù)〕神經(jīng)衰弱，失眠，健忘，頭痛已成為現(xiàn)今社會(huì)的常見(jiàn)病，對(duì)治療這類疾病的藥物研究也更為重視，應(yīng)用也日益廣泛?，F(xiàn)代化學(xué)藥物中鎮(zhèn)靜劑的使用會(huì)帶來(lái)顯著的副作用，至今還沒(méi)有一種治療該類疾病的安全性高、可供長(zhǎng)期服用的藥物。而發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)，開發(fā)制劑穩(wěn)定、用藥安全、劑量準(zhǔn)確、質(zhì)量可控、療效可靠的中藥制劑具有重要意義。中藥安神補(bǔ)腦液是一種用于治療神經(jīng)衰弱，失眠，健忘，頭痛的中藥成藥制劑，由主原料藥鹿茸、制何首烏、淫羊藿、干姜、甘草、大棗、維生素B1制成。但目前該藥物制劑為液體制劑，劑型落后，藥物穩(wěn)定性差；含乙醇、防腐劑及大量單糖漿，乙醇、防腐劑和過(guò)多糖分的攝入對(duì)人體并無(wú)好處，影響制劑的安全使用；對(duì)同時(shí)乙醇過(guò)敏患者或某些忌糖疾病的病人還會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏、高血糖等不良反應(yīng)。
〔發(fā)明內(nèi)容〕本發(fā)明的目的之一是提供一種中藥安神補(bǔ)腦顆粒劑，以克服液體制劑含乙醇、防腐劑及過(guò)多糖分對(duì)人體的不良影響，并達(dá)到服用方便的目的，同時(shí)本制劑比原劑型的藥物穩(wěn)定性顯著提高。本發(fā)明的目的之二是提供該中藥安神補(bǔ)腦顆粒劑的制備方法和質(zhì)量控制方法。
本發(fā)明中藥“安神補(bǔ)腦顆粒劑”由30重量份鹿茸、625重量份制何首烏、500重量份淫羊藿、125重量份干姜、62.5重量份甘草、125重量份大棗、5重量份維生素B1原料藥制成，藥劑還含成型劑糊精900-1200重量份及矯味劑甜菊糖苷100重量份。
本發(fā)明中藥“安神補(bǔ)腦顆粒劑”還使用β-環(huán)糊精包合揮發(fā)油工藝，使揮發(fā)油中的有效成分姜烯的保留率提高到兩倍以上，β-環(huán)糊精的用量為6.8-13.6重量份。
原制劑標(biāo)準(zhǔn)中使用了乙醇以助溶方中溶解性較差的活性成分，為提高這些溶解性較差的活性成分在水中的溶解度，增加顆粒劑的溶化性，本發(fā)明中藥“安神補(bǔ)腦顆粒劑”使用β-環(huán)糊精包合藥液以助溶的方法，使淫羊藿中的淫羊藿苷及總黃酮[淫羊藿苷具有延緩腦組織衰老，抑制老齡小鼠腦及血中膽堿酯酶活性.孟憲麗，曾南，張藝等.中國(guó)中藥雜志.1996，21(11)683；淫羊藿總黃酮對(duì)家兔血小板功能及小鼠鎮(zhèn)靜催眠及耐力作用的影響.高其銘，袁秉祥，李生正等.西北藥學(xué)雜志，1992；(3)15]，干姜中的6-姜酚[6-姜酚具有抑制血小板聚集、清除自由基、抗炎、鎮(zhèn)痛的作用.陳惠芳.植物活性成分辭典，第一冊(cè)，北京，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2001902]，制何首烏中的卵磷脂[卵磷脂能促進(jìn)血液細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育，為其補(bǔ)肝腎、益精血的主要成分.徐楚江，主編.中藥炮制學(xué)，上海，上?？萍汲霭嫔?985145]等大量有效成分得以保留，β-環(huán)糊精的用量為500-800重量份。
本中藥安神補(bǔ)腦顆粒劑的制備方法按如下步驟稱取30重量份鹿茸、625重量份制何首烏、500重量份淫羊藿、125重量份干姜、62.5重量份甘草、125重量份大棗、5重量份維生素B1，備用；以上七味，干姜加1000重量份水提取揮發(fā)油4小時(shí)，揮發(fā)油用6.8-13.6重量份β-環(huán)糊精包合，包合液備用。藥渣與制何首烏、淫羊藿、大棗、甘草加水煎煮三次，第一次2小時(shí)，加水量為14375重量份，第二、三次各1小時(shí)，加水量均為11500重量份，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至流浸膏狀(相對(duì)密度約1.30，50℃)，加乙醇至70％，沉淀，濾過(guò)，濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度約1.08～1.10(50℃)，備用。將鹿茸粗粉加水煎煮五次，時(shí)間依次4、4、3、3、2小時(shí)，加水量分別為300、300、240、240、180重量份，分次濾過(guò)，合并濾液，濃縮至原生藥的1/2，加蜂蠟，靜置至蠟層完全凝固后，除去蠟層，抽濾至澄明。加80％乙醇至含醇量為40％，室溫放置48小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至相對(duì)密度約1.05～1.15(50℃)，加乙醇至含醇量為60％，室溫放置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至相對(duì)密度約1.05～1.15(50℃)。將上述藥液、揮發(fā)油包合液、鹿茸提取液加入β-環(huán)糊精500-800重量份助溶，再加成型劑糊精900-1200重量份，充分?jǐn)嚢?，濾過(guò)，在噴霧狀態(tài)下通入熱空氣，進(jìn)行噴霧干燥，熱空氣進(jìn)風(fēng)溫度180℃，出風(fēng)溫度80℃，噴干粉加及維生素B1混合；矯味劑甜菊糖苷100重量份，混勻，物料在18-60℃溫度下干式制粒，整粒，得顆粒，分裝，每袋2g，即得。
本發(fā)明安神補(bǔ)腦顆粒劑的質(zhì)量控制方法，包括制劑中淫羊藿的鑒別方法和淫羊藿苷和維生素B1的含量測(cè)定方法。
本發(fā)明安神補(bǔ)腦顆粒劑的質(zhì)量控制方法，其中制劑中淫羊藿的鑒別方法的具體步驟是取本品6g，研細(xì)，加乙醇20ml回流提取，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)?ml乙醇溶解，作為供試品溶液。另取淫羊藿對(duì)照藥材0.5g，同法制成對(duì)照藥材溶液。照薄層色譜法(《中國(guó)藥典》2000版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠H薄層板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水(10∶1∶1∶1)為展開劑，取出，晾干，噴5％三氯化鋁試液，105℃烘5分鐘，再置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。
本發(fā)明安神補(bǔ)腦顆粒劑的質(zhì)量控制方法，其中測(cè)定制劑中淫羊藿苷含量的具體參數(shù)是用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相為乙腈30體積0.1％三氟乙酸水溶液 70體積檢測(cè)波長(zhǎng)為270nm；理論板數(shù)按淫羊藿苷峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。
其中流動(dòng)相還可以是以甲醇-0.1％磷酸水溶液(30∶70)(v/v)或甲醇-0.1％三氟乙酸水溶液(30∶70)(v/v)。
本發(fā)明安神補(bǔ)腦顆粒劑的質(zhì)量控制方法，其中測(cè)定制劑中維生素B1含量的具體參數(shù)是用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相為甲醇 23體積10mmol/L庚烷基磺酸鈉水(含1％冰醋酸、0.2％三乙胺) 77體積檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm；理論板數(shù)按維生素B1峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。
流動(dòng)相還可以為甲醇23體積10mmol/L十八烷基磺酸鈉水(含1％冰醋酸、0.2％三乙胺) 77體積本發(fā)明安神補(bǔ)腦顆粒劑采用干姜揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包合工藝，從而增加揮發(fā)油的穩(wěn)定性，同時(shí)本發(fā)明的制劑還使用了β-環(huán)糊精助溶技術(shù)，使制劑中的有效成分更好的得以保留，提高了制劑的療效。
本發(fā)明將安神補(bǔ)腦口服液改為顆粒劑(固體制劑)，藥物穩(wěn)定性好，易貯藏、運(yùn)輸。該制劑不含乙醇、防腐劑和單糖漿，服用更安全。
本發(fā)明的制劑還由噴霧干燥、干式制粒的新技術(shù)制備而成。噴霧干燥技術(shù)使方中有效成分不被破壞而充分保留，克服了目前糖漿劑呈水溶液狀態(tài)，有效成分易降解而不穩(wěn)定的弊端。干式制粒方法是將藥物干粉加適量粘合劑輔料PVP，直接干燥狀態(tài)下機(jī)械壓制、成整而成，使淫羊藿苷和維生素B1等有效成分穩(wěn)定不變。上述方法操作過(guò)程簡(jiǎn)單，便于連續(xù)性GMP條件下大型生產(chǎn)。
本發(fā)明提供了制劑中淫羊藿的鑒別方法以及制劑中淫羊藿苷和維生素B1的含量測(cè)定方法。制劑增加質(zhì)控方法，提高了藥物的質(zhì)量控制，保證了制劑均一性及有效性。
〔具體實(shí)施方式
〕實(shí)施例一 安神補(bǔ)腦顆粒劑的制備稱取原料鹿茸30g、制何首烏625g、淫羊藿500g、干姜125g、甘草62.5g、大棗125g、維生素B1 5g，備用；以上七味，干姜加1000g水提取揮發(fā)油4小時(shí)，揮發(fā)油用10.2g β-環(huán)糊精包合，包合液備用。藥渣與制何首烏、淫羊藿、大棗、甘草加水煎煮三次，第一次2小時(shí)，加水量為14375g，第二、三次各1小時(shí)，加水量均為11500g，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至流浸膏狀(相對(duì)密度約1.30，50℃)，加乙醇至70％，沉淀，濾過(guò)，濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度約1.08～1.10(50℃)，備用。將鹿茸粗粉加水煎煮五次，時(shí)間依次4、4、3、3、2小時(shí)，加水量分別為300、300、240、240、180g，分次濾過(guò)，合并濾液，濃縮至原生藥的1/2，加蜂蠟，靜置至蠟層完全凝固后，除去蠟層，抽濾至澄明。加80％乙醇至含醇量為40％，室溫放置48小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至相對(duì)密度約1.05～1.15(50℃)，加乙醇至含醇量為60％，室溫放置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至相對(duì)密度約1.05～1.15(50℃)。將上述藥液、揮發(fā)油包合液、鹿茸提取液加入β-環(huán)糊精500g助溶，再加糊精1200g，充分?jǐn)嚢?，濾過(guò)，在噴霧狀態(tài)下通入熱空氣，進(jìn)行噴霧干燥，熱空氣進(jìn)風(fēng)溫度180℃，出風(fēng)溫度80℃，噴干粉加及維生素B1混合再加入甜菊糖苷100g，混勻，物料在18-60℃溫度下干式制粒，整粒，得棕色顆粒2000g，按每次服用量2g分裝成袋。
實(shí)施例二 干姜揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合條件的選擇為了增加揮發(fā)油的穩(wěn)定性，保證制劑的療效，我們采用飽和水溶液法，將方中干姜揮發(fā)油進(jìn)行包合，并用正交試驗(yàn)法篩選最佳包合工藝條件。
飽和水溶液法包合精密稱取β-環(huán)糊精適量，置于150ml具塞三角瓶中，加入蒸餾水100ml，水浴加熱使溶解，降至規(guī)定溫度，加入揮發(fā)油與無(wú)水乙醇的等量混合物，超聲包合一定時(shí)間，置冰箱冷藏24小時(shí)，抽濾，用石油醚(30～60℃)洗滌(10、5、5ml)，抽干，40℃干燥4小時(shí)即得包合物。
設(shè)立β-環(huán)糊精與油的配比，包合溫度，超聲時(shí)間為三個(gè)主要因素，各取三個(gè)水平，進(jìn)行正交試驗(yàn)。試驗(yàn)數(shù)據(jù)及其計(jì)算見(jiàn)表1、表2。
表1 β-環(huán)糊精包合揮發(fā)油正交試驗(yàn)結(jié)果 表2 β-環(huán)糊精包合揮發(fā)油正交試驗(yàn)方差分析表方差來(lái)源 平方和自由度均方 F顯著性β-CD油 87.41 2 43.70 9.79 不顯著包合溫度(℃) 453.502 226.7550.80顯著超聲時(shí)間(min) 24.25 2 12.12 2.72 不顯著誤差 8.93 2 4.46由直觀分析可見(jiàn)，影響揮發(fā)油包合的順序?yàn)榘蠝囟龋睛?環(huán)糊精與油的配比＞時(shí)間，以包合溫度影響最大。由表2的方差分析可以看出，包合溫度對(duì)揮發(fā)油包合有顯著性影響，β-環(huán)糊精與油的配比與超聲時(shí)間對(duì)揮發(fā)油包合無(wú)顯著性影響，其中β-CD與油的配比為4∶1-8∶1，包結(jié)溫度為30-40℃，攪拌時(shí)間為15-30min。最佳包合工藝條件為β-環(huán)糊精與油的配比為6∶1，包合溫度為40℃，超聲時(shí)間為45min。
實(shí)施例三 β-環(huán)糊精分散助溶條件的選擇由于本方中含有水溶解性較差的活性成分，故采用β-環(huán)糊精使其更好的分散，增加顆粒劑的溶化性。為了選擇β-環(huán)糊精分散的最佳條件，進(jìn)行了三次比較試驗(yàn)。
稱取原料鹿茸90g、制何首烏1875g、淫羊藿1500g、干姜375g、甘草187.5g、大棗375g；取干姜、制何首烏、淫羊藿、大棗、甘草水煎液的濃縮藥液、干姜揮發(fā)油包合液及鹿茸提取液混勻后的藥液，分成等量的三份，分別加不同量的β-環(huán)糊精，攪勻后進(jìn)行試驗(yàn)。以總姜酚、總黃酮及淫羊藿苷作為考察指標(biāo)，考察其對(duì)及淫羊藿苷的保留率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。
表3 β-環(huán)糊精用量對(duì)淫羊藿苷保留率的影響 結(jié)果表明，β-環(huán)糊精用量為200g時(shí)助溶效果不理想，當(dāng)增加至500g時(shí)，指標(biāo)成分總姜酚、總黃酮及淫羊藿苷的保留率較高，如β-環(huán)糊精用量再增加為800g時(shí)，與500g時(shí)指標(biāo)成分的保留率差異很小，故選擇β-環(huán)糊精的用量為500-800g，最佳為500g。
因此，干姜、制何首烏、淫羊藿、大棗、甘草水煎液的濃縮藥液、干姜揮發(fā)油包合液、鹿茸提取液混勻后的藥液β-環(huán)糊精分散助溶的用量為500g。
實(shí)施例四 安神補(bǔ)腦口服液、安神補(bǔ)腦顆粒劑的有效成分含量比較(一)表4 安神補(bǔ)腦口服液、安神補(bǔ)腦顆粒劑的有效成分含量比較試驗(yàn)(一)樣品 姜烯含量(mg)6-姜酚含量(mg) 卵磷脂含量(mg)安神補(bǔ)腦口服液 0.177/支0.064/支2.67/支安神補(bǔ)腦顆粒劑 0.372/袋0.12/袋 4.83/袋提高率 110％ 87.5％ 80.9％結(jié)果表明，采用β-環(huán)糊精包合干姜揮發(fā)油后，安神補(bǔ)腦顆粒劑制劑中揮發(fā)油成分姜烯的含量較安神補(bǔ)腦顆粒口服液中的含量顯著提高；使用β-環(huán)糊精助溶技術(shù)后，使制劑中的有效成分6-姜酚、卵磷脂的溶解度增加，保證制劑的療效。
實(shí)施例五 安神補(bǔ)腦口服液、安神補(bǔ)腦顆粒劑的有效成分含量比較(二)表5 安神補(bǔ)腦口服液、安神補(bǔ)腦顆粒劑的有效成分含量比較試驗(yàn)(二)樣品淫羊藿苷含量2，2，5，4’-四羥基二苯乙 維生素B1含量(mg)烯-2-O-葡萄糖苷含量(mg)(mg)安神補(bǔ)腦口服液 1.72/支 2.12/支3.41/支安神補(bǔ)腦顆粒劑 2.14/袋 3.23/袋4.72/袋濕法制粒安神補(bǔ)腦顆粒劑 1.94/袋 2.73/袋4.37/袋結(jié)果表明，采用噴霧干燥、干式制粒的新技術(shù)，可以通過(guò)瞬間干燥技術(shù)，使熱不穩(wěn)定的有效成分如2，2，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-O-葡萄糖苷不被破壞而充分保留，克服了目前糖漿劑呈水溶液狀態(tài)，有效成分降解的弊端。
實(shí)施例六 安神補(bǔ)腦顆粒劑中淫羊藿的薄層鑒別取本品6g，研細(xì)，加乙醇20ml回流提取，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)?ml乙醇溶解，作為供試品溶液。另取對(duì)照藥材0.5g，同法制成對(duì)照藥材溶液。照薄層色譜法(《中國(guó)藥典》2000版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠H薄層板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水(10∶1∶1∶1)為展開劑，取出，晾干，噴5％三氯化鋁試液，105℃烘5分鐘，再置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。
實(shí)施例七 安神補(bǔ)腦顆粒劑中淫羊藿苷含量測(cè)定照高效液相色譜法(《中國(guó)藥典》2000版一部附錄VI D)測(cè)定。
其中流動(dòng)相系統(tǒng)試驗(yàn)表明以甲醇-0.1％磷酸水溶液(30∶70)(v/v)或甲醇-0.1％三氟乙酸水溶液(30∶70)(v/v)為流動(dòng)相時(shí)與以甲醇-0.1％三氟乙酸水溶液(30∶70)(v/v)取得相似的分析圖譜，但三氟乙酸、乙酸為有機(jī)酸，它對(duì)色譜儀器及色譜柱的影響均比磷酸小，以三氟乙酸作流動(dòng)相pH試劑更適宜。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)Waters 600泵，紫外486檢測(cè)器，Rheodyne進(jìn)樣器。
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以體積比為30∶70的乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為270nm。理論板數(shù)按淫羊藿苷峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。
對(duì)照品溶液的制備精密稱取于60℃干燥至恒重的淫羊藿苷對(duì)照品適量，用流動(dòng)相制成每1ml含0.282mg淫羊藿苷的溶液，即得；供試品溶液的制備取本品1g至25ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，膜濾，即得；測(cè)定分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，用外標(biāo)法計(jì)算，即得。
本品每袋含淫羊藿以淫羊藿苷計(jì)不少于1.74mg。
實(shí)施例八 安神補(bǔ)腦顆粒劑中維生素B1含量測(cè)定(一)照高效液相色譜法(《中國(guó)藥典》2000版一部附錄VI D)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)Waters 600泵，紫外486檢測(cè)器，Rheodyne進(jìn)樣器。
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以體積比為23∶77的甲醇∶10mmol/L庚烷基磺酸鈉水(含1％冰醋酸、0.2％三乙胺)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm；流速1.0ml/min。理論板數(shù)按維生素B1峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。
對(duì)照品溶液的制備精密稱取于60℃干燥至恒重的維生素B1對(duì)照品適量，用流動(dòng)相制成每1ml含0.254mg維生素B1的溶液，即得；供試品溶液的制備取本品0.5g，精密稱定，置25ml量瓶中，精密加入1％鹽酸20ml，超聲提取15分鐘，放冷，加1％鹽酸至刻度，搖勻，靜置，取上清液適量，離心(每分鐘轉(zhuǎn)速10000轉(zhuǎn))10分鐘，取上清液，即得。
測(cè)定分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，用外標(biāo)法計(jì)算，即得。
本品每袋含維生素B1不少于4.01mg。
實(shí)施例九 安神補(bǔ)腦顆粒劑中維生素B1含量測(cè)定(二)照高效液相色譜法(《中國(guó)藥典》2000版一部附錄VI D)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)Waters 600泵，紫外486檢測(cè)器，Rheodyne進(jìn)樣器。
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以體積比為23∶77的甲醇∶10mmol/L十八烷基磺酸鈉水(含1％冰醋酸、0.2％三乙胺)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm；流速1.0ml/min。理論板數(shù)按維生素B1峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。
對(duì)照品溶液的制備精密稱取于60℃干燥至恒重的維生素B1對(duì)照品適量，用流動(dòng)相制成每1ml含0.254mg維生素B1的溶液，即得；供試品溶液的制備取本品0.5g，精密稱定，置25ml量瓶中，精密加入1％鹽酸20ml，超聲提取15分鐘，放冷，加1％鹽酸至刻度，搖勻，靜置，取上清液適量，離心(每分鐘轉(zhuǎn)速10000轉(zhuǎn))10分鐘，取上清液，即得。
測(cè)定分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，用外標(biāo)法計(jì)算，即得。
本品每袋含維生素B1不少于4.0mg。
本安神補(bǔ)腦顆粒劑采用上述方法進(jìn)行質(zhì)量控制，與安神補(bǔ)腦口服液現(xiàn)有的質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)相比較，本發(fā)明的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有了顯著的提高，更有效地控制了產(chǎn)品的質(zhì)量，確保藥物的療效。


圖1缺淫羊藿陰性樣品HPLC2淫羊藿苷對(duì)照品HPLC3安神補(bǔ)腦顆粒樣品HPLC圖(測(cè)淫羊藿苷)圖4缺維生素B1陰性樣品HPLC5維生素B1對(duì)照品HPLC6安神補(bǔ)腦顆粒樣品HPLC圖(測(cè)維生素B1)
權(quán)利要求
1.一種治療神經(jīng)衰弱的顆粒劑，由30重量份鹿茸、625重量份制何首烏、500重量份淫羊藿、125重量份干姜、62.5重量份甘草、125重量份大棗、5重量份維生素B1為原料藥制成，其特征是含有揮發(fā)油包合劑β-環(huán)糊精6.8-13.6重量份；脂溶性成分的助溶劑β-環(huán)糊精500-800重量份；含矯味劑甜菊糖苷100重量份；含有成型劑糊精900-1200重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療神經(jīng)衰弱的顆粒劑的制備方法，按具體步驟如下以上七味，干姜加1000重量份水提取揮發(fā)油4小時(shí)，揮發(fā)油用10.2重量份β-環(huán)糊精包合，包合液備用。藥渣與制何首烏、淫羊藿、大棗、甘草加水煎煮三次，第一次2小時(shí)，加水量為14375重量份，第二、三次各1小時(shí)，加水量均為11500重量份，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至流浸膏狀，相對(duì)密度1.30，50℃測(cè)定，加乙醇至70％，沉淀，濾過(guò)，濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.08～1.10，50℃測(cè)定，備用，將鹿茸粗粉加水煎煮五次，時(shí)間依次4、4、3、3、2小時(shí)，加水量分別為300、300、240、240、180重量份，分次濾過(guò)，合并濾液，濃縮至原生藥的1/2，加蜂蠟，靜置至蠟層完全凝固后，除去蠟層，抽濾至澄明，加80％乙醇至含醇量為40％，室溫放置48小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至相對(duì)密度1.05～1.15，50℃測(cè)定，加乙醇至含醇量為60％，室溫放置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至相對(duì)密度為1.05～1.15，50℃測(cè)定，將上述藥液、揮發(fā)油包合液、鹿茸提取液混勻；加入β-環(huán)糊精500～800重量份助溶，再加成型劑糊精900-1200重量份，充分?jǐn)嚢?，濾過(guò)，在噴霧狀態(tài)下通入熱空氣，進(jìn)行噴霧干燥，熱空氣進(jìn)風(fēng)溫度180℃，出風(fēng)溫度80℃，噴干粉加矯味劑甜菊糖苷100重量份及維生素B1，混勻，物料在18-60℃溫度下干式制粒，整粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療神經(jīng)衰弱的顆粒劑，其淫羊藿的鑒別方法是取本品6g，研細(xì)，加乙醇20ml回流提取，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)?ml乙醇溶解，作為供試品溶液；另取對(duì)照藥材0.5g，同法制成對(duì)照藥材溶液，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠H薄層板上，以體積比為10∶1∶1∶1的醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水為展開劑，取出，晾干，噴5％三氯化鋁試液，105℃烘5分鐘，再置紫外光燈下檢視，波長(zhǎng)為365nm，供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療神經(jīng)衰弱的腦顆粒劑，其淫羊藿苷含量測(cè)定方法是對(duì)照品溶液的制備精密稱取于60℃干燥至恒重的淫羊藿苷對(duì)照品適量，用流動(dòng)相制成每1ml含0.282mg淫羊藿苷的溶液，即得；供試品溶液的制備取本品1g至25ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，膜濾，即得；色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；體積比為30∶70的乙腈0.1％三氟乙酸水溶液為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為270nm；流速1ml/min；分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀測(cè)定。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種治療神經(jīng)衰弱的顆粒劑的淫羊藿苷含量測(cè)定方法，其特征是體積比為30∶70的乙腈0.1％乙酸水溶液為流動(dòng)相。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種治療神經(jīng)衰弱的顆粒劑的淫羊藿苷含量測(cè)定方法，其特征是體積比為30∶70的乙腈0.1％磷酸水溶液為流動(dòng)相。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療神經(jīng)衰弱的顆粒劑，其維生素B1含量測(cè)定方法是對(duì)照品溶液的制備精密稱取于60℃干燥至恒重的維生素B1對(duì)照品適量，用流動(dòng)相制成每1ml含0.254mg維生素B1的溶液，即得；供試品溶液的制備取本品0.5g，精密稱定，置25ml量瓶中，精密加入1％鹽酸20ml，超聲提取15分鐘，放冷，加1％鹽酸至刻度，搖勻，靜置，取上清液適量，離心10分鐘，每分鐘轉(zhuǎn)速10000轉(zhuǎn)，取上清液，即得；色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相為甲醇23體積含1％冰醋酸、0.2％三乙胺的10mmol/L庚烷基磺酸鈉水77體積；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm；分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療神經(jīng)衰弱的顆粒劑的制備方法及質(zhì)量控制方法。該治療神經(jīng)衰弱的顆粒劑由鹿茸等7味中藥為原料藥制成，含成型劑糊精900－1200重量份；制劑還含矯味劑甜菊糖苷100重量份；采用了β－環(huán)糊精包合揮發(fā)油工藝，β－環(huán)糊精的用量為6.8－13.6重量份；采用了β－環(huán)糊精助溶技術(shù)，β－環(huán)糊精用量為500－800重量份。制備工藝中還采用噴霧干燥及干式制粒的方法，使有效成分完全保留，便于連續(xù)性GMP條件下大型生產(chǎn)。本藥不含防腐劑和單糖漿，服用更安全，藥物穩(wěn)定性好，更具有服用方便、劑量準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)。通過(guò)對(duì)制劑中淫羊藿的薄層鑒別以及淫羊藿苷和維生素B1的含量測(cè)定來(lái)提高藥物的質(zhì)量控制，保證了制劑均一性及有效性。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1586610SQ20041007809
公開日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2004年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月23日
發(fā)明者濮桂寶 申請(qǐng)人:內(nèi)蒙古伊泰醫(yī)藥科技開發(fā)有限責(zé)任公司