專利名稱：一種治療氣虛血虧顆粒劑及其質(zhì)量控制方法
〔技術(shù)領(lǐng)域〕本發(fā)明涉及一種具有補(bǔ)血養(yǎng)氣，固本止汗功效，用于氣虛血虧，表虛自汗，四肢乏力，精神不足或久病衰弱，脾胃不壯證候者的藥物及其制備方法，屬中藥領(lǐng)域。
〔背景技術(shù)〕現(xiàn)代社會(huì)，由于生活節(jié)奏日益加快，工作壓力不斷變大，人們身心勞累的發(fā)病率越來越高，而由氣虛所致的氣虛血虧，表虛自汗，四肢乏力，精神不足或久病衰弱，脾胃不壯是一種常見病、多發(fā)病，該病嚴(yán)重影響著患者的學(xué)習(xí)、工作與生活。我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥在預(yù)防治療此類疾病中有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，中藥以多活性成分、多靶點(diǎn)藥效為特色，擅長治療、調(diào)理病態(tài)生理功能，且可供長期服用。發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)，開發(fā)出制劑穩(wěn)定、用藥安全、劑量準(zhǔn)確、質(zhì)量可控、療效可靠的中藥制劑具有重要意義。
中藥黃芪精口服液是一種用于治療氣虛血虧，表虛自汗，四肢乏力，精神不足或久病衰弱，脾胃不壯證候者的中藥成藥制劑，由主原料藥黃芪等制成，具有補(bǔ)血養(yǎng)氣，固本止汗作用。
黃芪精口服液由黃芪一味藥制成，黃芪中主要有效成分為水溶性的皂苷類、多糖類成分和脂溶性的黃酮類成分?，F(xiàn)代藥理研究表明黃酮類成分是天然抗氧化物質(zhì)，它具有清除自由基和抗肝損傷以及抗炎等作用〔賀建榮.張琰等.黃芪總黃酮、黃芪多糖、甘草次酸及阿魏酸清除氧自由基作用的研究.中國美容醫(yī)學(xué).2001，10(3)191～192)。該口服液制劑工藝缺陷表現(xiàn)在1、黃芪經(jīng)醇滲漉后的滲漉液回收乙醇后，一些水溶解度差的成分會(huì)產(chǎn)生沉淀而損失，特別是其中黃酮類成分損失較大，導(dǎo)致有效成分含量降低，故在很大程度上降低了制劑的療效。2、該制劑為液體制劑，穩(wěn)定性較差，長時(shí)間放置易有沉淀產(chǎn)生，難以保證該制劑的療效。同時(shí)該制劑質(zhì)量控制方法也較差原黃芪甲甙的含量測(cè)定采用薄層掃描法，準(zhǔn)確度與重現(xiàn)性較差；且樣品處理方法繁瑣，不但不利于操作，而且誤差較大。由于上述原因，黃芪精口服液難以達(dá)到現(xiàn)代藥物的療效高、穩(wěn)定性好、質(zhì)量控制精確度高等要求。所以，本發(fā)明的內(nèi)容就是提供一種黃芪精顆粒新劑型的制備方法及其質(zhì)量控制方法。
〔發(fā)明內(nèi)容〕本發(fā)明目的之一是提供一種中藥黃芪精顆粒制劑，該顆粒藥物穩(wěn)定性強(qiáng)，提高了原制劑的穩(wěn)定性，保證了其療效；目的之二是提供一種中藥黃芪精顆粒制劑的制備方法，醇滲漉液回收乙醇后加β-環(huán)糊精助溶，使溶解度差的黃酮類有效成分得到了保留，從而提高了有效成分含量及療效；目的之三是提供中藥黃芪精顆粒制劑的質(zhì)量控制方法。
本發(fā)明黃芪精顆粒劑，由833重量份黃芪為原料藥制成，藥劑還含助溶劑25-100重量份，成型劑828重量份，含矯味劑5.7重量份。
本發(fā)明黃芪精顆粒劑，在濕法制粒前，加入助溶劑β-環(huán)糊精，加入成型劑糊精，加入矯味劑阿斯巴甜。
本發(fā)明黃芪精顆粒劑的質(zhì)量控制方法，黃芪甲苷為高效液相色譜法，并用蒸發(fā)光散射檢測(cè)器檢測(cè)，流動(dòng)相為乙腈-水；總黃酮的含量測(cè)定為紫外分光光度法，大大提高了質(zhì)量控制的準(zhǔn)確性與重復(fù)性。
本發(fā)明黃芪精顆粒劑的制備方法按如下步驟稱取833重量份黃芪備用；以上一味，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(《中國藥典》2000版一部附錄IO)，以30％乙醇為溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，滲漉至流出液無色，收集滲漉液，回收乙醇，加助溶劑β-環(huán)糊精25-100重量份，60℃攪拌1小時(shí)，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.29～1.31(50℃)，加入成型劑糊精828重量份，矯味劑阿斯巴甜5.7重量份，混勻，濕法制粒，整粒。
本發(fā)明黃芪精顆粒劑的質(zhì)量控制方法如下黃芪甲苷含量測(cè)定的具體參數(shù)是用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相為乙腈35體積水 65體積蒸發(fā)光散射檢測(cè)器檢測(cè)理論板數(shù)按黃芪甲苷峰計(jì)算應(yīng)不低于2500。
流動(dòng)相還可以為乙腈35體積0.05％乙酸水溶液65體積總黃酮含量測(cè)定的具體參數(shù)是紫外分光光度計(jì)檢測(cè)檢測(cè)波長為420nm
以甲醇為空白對(duì)照，用紫外分光光度法檢測(cè)。
〔具體實(shí)施方式
〕實(shí)施例一 黃芪精顆粒的制備稱取原料黃芪833g。
以上一味，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(《中國藥典》2000版一部附錄IO)，以30％乙醇為溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，滲漉至流出液無色，收集滲漉液，回收乙醇，加助溶劑β-環(huán)糊精50克，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30(50℃)，加入成型劑糊精828克，加矯味劑阿斯巴甜5.7克，混勻，濕法制粒，55℃烘干，整粒、分裝(8g/袋)，即得。
實(shí)施例二 黃芪精顆粒β-環(huán)糊精用量研究因制劑中有脂溶性的黃酮類成分，故加入β-環(huán)糊精助溶，以保證其含量，并增加制劑的溶解性。為了選擇β-環(huán)糊精用量的最佳條件，進(jìn)行了比較試驗(yàn)。
取4個(gè)處方量的藥材，按工藝制備，得濃縮液，將濃縮液分成等量的三份，分別加不同量的β-環(huán)糊精，再按工藝制備，制粒，分裝(8g/袋)，即得。
以總黃酮作為考察指標(biāo)，考察總黃酮的含量，結(jié)果見表1。
表1 β-環(huán)糊精用量優(yōu)選表 結(jié)果表明，β-環(huán)糊精用量為15g時(shí)助溶效果不理想，當(dāng)增加至25g時(shí)，總黃酮含量較高，如β-環(huán)糊精用量再增加為50g和100g時(shí)，與25g時(shí)指標(biāo)成分的保留率差異很小，故選擇β-環(huán)糊精的用量為25-100g，最佳為50g。
實(shí)施例三濃縮液相對(duì)密度對(duì)制粒的影響由于濃縮液的相對(duì)密度對(duì)制劑的成型影響較大，故對(duì)其進(jìn)行了考察。
表2 濃縮液相對(duì)密度對(duì)制粒的影響濃縮液的相對(duì)密度 對(duì)成型工藝的影響＜1.29 與輔料混合均勻，軟材太軟，不利制顆?；蛑屏Ｌ?.29～1.31 與輔料混合均勻，軟材適中，制粒均勻＞1.31 不利濃縮，與輔料混合不勻，軟材不易成型，不利制顆粒根據(jù)表2，以濃縮液的相對(duì)密度1.29～1.31(50℃)作為濃縮終點(diǎn)。
實(shí)施例四 黃芪精口服液與黃芪精顆粒有效成分含量及其穩(wěn)定性對(duì)比研究對(duì)“黃芪精口服液”及“黃芪精顆?！钡挠行С煞趾考捌浞€(wěn)定性進(jìn)行了對(duì)比試驗(yàn)，以總黃酮及黃芪甲苷含量為指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下。
表3 “黃芪精口服液”與“黃芪精顆?！庇行С煞址€(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)品種 檢驗(yàn)項(xiàng)目0個(gè)月 3個(gè)月 6個(gè)月 12個(gè)月黃芪總黃酮(mg/支)9.36 8.52 6.78 5.67黃芪精口服液黃芪甲苷(mg/支) 1.82 1.74 1.58 1.25黃芪總黃酮(mg/袋)22.49 22.47 22.50 22.48黃芪精顆粒黃芪甲苷(mg/袋) 2.33 2.35 2.32.34由上表可以看出，黃芪精顆粒與黃芪精口服液相比，有效成分含量(特別是總黃酮類成分提高了240％)大大提高，從而保證了其療效與質(zhì)量。
實(shí)施例五 黃芪精顆粒按下列方法質(zhì)量控制含量測(cè)定
照高效液相色譜法(中國藥典2000版一部附錄61頁)測(cè)定。
黃芪甲苷的含量測(cè)定儀器和試劑Waters 510泵，Rheodyne進(jìn)樣器，Alltech 500 ELSD，中科院大連化學(xué)物理所WDL-95色譜工作站。
甲醇為色譜純(淮陰精細(xì)化工研究院所)，水為亞沸蒸餾水，其余試劑均為分析純。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈∶水溶液(35∶65)為流動(dòng)相，流速為1ml/min；蒸發(fā)光散射檢測(cè)器檢測(cè)。理論塔板數(shù)按黃芪甲苷計(jì)算應(yīng)不低于2500。
對(duì)照品溶液的制備 精密稱取干燥至恒重的黃芪甲苷對(duì)照品適量，精密稱定，用甲醇制成1mg/ml的對(duì)照品溶液I，再稀釋4倍得0.25mg/ml的對(duì)照品溶液II，即得。
供試品溶液的制備 取本品5袋，混勻，研細(xì)，精密稱取4g，加水40ml溶解，搖勻，置分液漏斗中，用水飽和的正丁醇振搖提取3次，分別為30ml、20ml、20ml，合并正丁醇液，用1％氫氧化鈉溶液振搖洗滌2次，每次30ml，棄去氫氧化鈉液，繼續(xù)用正丁醇飽和的水洗至中性，棄去水液，正丁醇液置水浴上蒸干，殘?jiān)眉状既芙獠⑥D(zhuǎn)移至2ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，即得。
測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
本品含黃芪以黃芪甲苷(C41H68O14)計(jì)，每袋不得少于1mg。
實(shí)施例六 黃芪精顆粒按下列方法質(zhì)量控制(二)總黃酮的含量測(cè)定含量測(cè)定照紫外分光光度法(中國藥典2000版一部附錄33頁)測(cè)定。
儀器島津UV-2487紫外分光光度計(jì)。
以甲醇為空白對(duì)照，檢測(cè)波長為420nm。
對(duì)照品溶液的制備精密稱取于60℃減壓干燥至恒重的蘆丁對(duì)照品適量，精密稱定，用流動(dòng)相制成每1ml約含0.01mg的溶液，即得。
供試品溶液的制備稱取聚酰胺5g于玻璃層析柱(Φ2cm，長10cm)內(nèi)，用甲醇50ml緩慢洗滌后，再用50ml蒸餾水洗滌備用。精密稱取本品0.05g，置50ml量瓶中，加入蒸餾水適量，超聲30分鐘，冷卻至室溫，用甲醇定容，搖勻，離心10分鐘(10000rpm)，取精密量取上清液10ml緩慢加入聚酰胺柱上，用20ml蒸餾水洗滌，滴干水分，用甲醇洗脫至50ml量瓶中，定容，搖勻，作為供試品溶液。
測(cè)定法 分別取對(duì)照品溶液與供試品溶液適量置比色皿中，測(cè)定，即得。
本品含總黃酮以蘆丁(C27H30O16)計(jì)，不得少于10mg/袋。


圖1 黃芪甲苷標(biāo)品HPLC2 缺黃芪陰性樣品HPLC3 黃芪精顆粒樣品HPLC圖(4號(hào)峰為黃芪甲苷峰)
權(quán)利要求
1.一種治療氣虛血虧顆粒劑，由833重量份黃芪為原料藥制成，其特征是含助溶劑β-環(huán)糊精25-100重量份，成型劑糊精828重量份，含矯味劑阿斯巴甜5.7重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療氣虛血虧顆粒劑，含助溶劑β-環(huán)糊精50重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種治療氣虛血虧顆粒劑的制備方法，按具體步驟如下稱取黃芪，備用；以30％乙醇為溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，滲漉至流出液無色，收集滲漉液，回收乙醇，加助溶劑β-環(huán)糊精25-100重量份，60℃攪拌1小時(shí)，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30，50℃測(cè)定，加入成型劑糊精828重量份，矯味劑阿斯巴甜5.7重量份，混勻，濕法制粒，整粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種治療氣虛血虧顆粒劑的制備方法，其特征是加入的助溶劑β-環(huán)糊精為50重量份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種治療氣虛血虧顆粒劑，其黃芪含量測(cè)定方法是對(duì)照品溶液的制備 精密稱取干燥至恒重的黃芪甲苷對(duì)照品適量，精密稱定，用甲醇制成1mg/ml的對(duì)照品溶液I，再稀釋4倍得0.25mg/ml的對(duì)照品溶液II，即得；供試品溶液的制備 取顆?；靹颍屑?xì)，精密稱取4g，加水40ml溶解，搖勻，置分液漏斗中，用水飽和的正丁醇振搖提取3次，分別為30ml、20ml、20ml，合并正丁醇液，用1％氫氧化鈉溶液振搖洗滌2次，每次30ml，棄去氫氧化鈉液，繼續(xù)用正丁醇飽和的水洗至中性，棄去水液，正丁醇液置水浴上蒸干，殘?jiān)眉状既芙獠⑥D(zhuǎn)移至2ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，即得；色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，體積比為35∶65的乙腈-水為流動(dòng)相；蒸發(fā)光散射檢測(cè)器檢測(cè)分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種顆粒劑的黃芪含量測(cè)定方法，其特征是體積比為35∶65的乙腈-0.05％乙酸水溶液為流動(dòng)相；
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種治療氣虛血虧顆粒劑，其總黃酮含量測(cè)定方法是對(duì)照品溶液的制備 精密稱取于60℃減壓干燥至恒重的蘆丁對(duì)照品適量，精密稱定，用流動(dòng)相制成每1ml含0.01mg的溶液；供試品溶液的制備 稱取聚酰胺5g于玻璃層析柱內(nèi)，柱直徑2cm，柱長10cm，用甲醇50ml緩慢洗滌后，再用50ml蒸餾水洗滌備用；精密稱取本品0.05g，置50ml量瓶中，加入蒸餾水適量，超聲30分鐘，冷卻至室溫，用甲醇定容，搖勻，10000rpm離心10分鐘，精密量取上清液10ml緩慢加入聚酰胺柱上，用20ml蒸餾水洗滌，滴干水，用甲醇洗脫至50ml量瓶中，定容，搖勻，作為供試品溶液；紫外分光光度計(jì)檢測(cè)檢測(cè)波長為420nm；以甲醇為空白對(duì)照，分別取對(duì)照品溶液和供試品溶液進(jìn)行測(cè)定。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種主要用于治療氣虛血虧，表虛自汗，四肢乏力，精神不足或久病衰弱，脾胃不壯證候的中藥顆粒的制備方法和質(zhì)量控制方法。該制劑由黃芪1味中藥為原料藥制成，制備工藝中采用濕法制粒的方法，制成混懸型顆粒，盡可能地保留了有效成分，提高了藥物的穩(wěn)定性，便于連續(xù)性GMP條件下大型生產(chǎn)。該制劑的質(zhì)量控制方法包括黃芪甲苷的含量測(cè)定(用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈∶水－35∶65的為流動(dòng)相；蒸發(fā)光散射檢測(cè)器檢測(cè)，流速1.0ml/min)；總黃酮的含量測(cè)定(紫外分光光度計(jì)檢測(cè)，檢測(cè)波長為420nm)。
文檔編號(hào)A61P1/14GK1616033SQ20041007809
公開日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2004年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月23日
發(fā)明者濮桂寶 申請(qǐng)人:內(nèi)蒙古伊泰醫(yī)藥科技開發(fā)有限責(zé)任公司