專利名稱：一種新的溶菌酶復(fù)方注射制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種溶菌酶復(fù)方新的制劑方式。該制劑是含有溶菌酶和四環(huán)素類抗生素的復(fù)方注射制劑，包括注射用粉針、注射用凍干粉針、注射液、大輸液，其中含有1mg-100g/支的溶菌酶和相應(yīng)比例量的四環(huán)素類抗生素。該制劑臨床上適用于各種感染性疾病的治療，以及與其他抗生素合用增強(qiáng)療效，用于各種難治的感染病癥以及癌癥的輔助治療。
背景技術(shù)：
溶菌酶(Lysozyme，Mrcopeptide-N-acetylmuramoylhydrolase，Muramidase，Mucopeptide glycohydrolase，EC3.2.1.17)是人體內(nèi)源性活性酶，它廣布于人體心、肝、脾、肺、腎等多種器官組織中，是人體非特異性免疫中一種重要的體液免疫因子。研究發(fā)現(xiàn)，溶菌酶對(duì)革蘭氏陽性菌有較強(qiáng)的殺滅作用，最新的研究發(fā)現(xiàn)其有良好的抗病毒活性，溶菌酶的抗菌作用是通過作用于N-乙酰氨基葡萄糖及N-乙酰胞壁酸之間的β-1，4鍵，使細(xì)菌細(xì)胞壁中的粘多糖成分水解，導(dǎo)致細(xì)胞壁破裂，細(xì)胞內(nèi)容物逸出而使細(xì)菌溶解。溶菌酶抗病毒作用是通過與帶負(fù)電荷的病毒蛋白結(jié)合，與RNA、DNA、脫輔基蛋白形成復(fù)鹽，使病毒失活。
強(qiáng)力霉素(多西環(huán)素，脫氧土霉素，多喜霉素，Doxycycline，6-甲基-4-(二甲氨基)-3，5，10，12，12a，-五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽半乙醇半水合物)，是一種半合成四環(huán)素類衍生物，是土霉素6位上的羥基人工脫氧而成，這種結(jié)構(gòu)上的變化，在藥理性能上表現(xiàn)出一些優(yōu)點(diǎn)，不僅抗菌活性高(抗菌活性比四環(huán)素強(qiáng)2-10倍)，耐藥菌株少(對(duì)四環(huán)素耐藥菌株如金黃色葡萄球菌仍有效)，與天然四環(huán)素類無明顯交叉耐藥性，而且半衰期長達(dá)15-22小時(shí)。經(jīng)各種途徑吸收后，其在體內(nèi)廣泛分布，在肝，腎，骨和牙中濃度最高。40％以上的強(qiáng)力霉素在體內(nèi)代謝，代謝物無微生物活性，且大部分經(jīng)膽汁和腸分泌從糞便中排除，因此腎功能不全患者使用本品后在體內(nèi)無明顯積聚現(xiàn)象，故本品對(duì)腎功能損害患者的抗感染治療尤為適宜。
強(qiáng)力霉素抗菌譜廣，除對(duì)常見的革蘭氏陽性球菌、陰性桿菌具有一定抗菌作用外，還對(duì)衣原體，立克次體，支原體和螺旋體等原蟲有抑制作用。近來的研究還發(fā)現(xiàn)除了良好的抑菌作用外，強(qiáng)力霉素還有抗逆轉(zhuǎn)錄作用，另外還可抑制金屬蛋白酶，從而減少癌細(xì)胞明膠分解和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。
我們在對(duì)此溶菌酶和強(qiáng)力霉素復(fù)方制劑的研究中發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)力霉素和溶菌酶兩者均是廣譜抗菌藥物，兩者合用抗菌效果增強(qiáng)，除對(duì)革蘭氏陽性菌和陰性菌有作用外，還可抑制立克次體、支原體、病毒等感染。同時(shí)，強(qiáng)力霉素具有一定的鎮(zhèn)咳、祛痰和平喘作用，對(duì)敏感菌所致的上呼吸道、老年慢性支氣管炎等有較好的療效，在治療慢性支氣管炎療效較好。溶菌酶是雞蛋清提取物本身幾無副作用，強(qiáng)力霉素相對(duì)于其他抗生素副作用小，該復(fù)方的主要副作用很小，主要為胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹瀉，僅占服藥人數(shù)的1/5不到。
同時(shí)我們研究也發(fā)現(xiàn)，復(fù)方中溶菌酶屬于蛋白質(zhì)口服較難被吸收，起效慢，生物利用度較低。而強(qiáng)力霉素作用維持時(shí)間長，口服后吸收較快，3小時(shí)后就可發(fā)揮最大效應(yīng)，主要由腎臟緩慢排泄，成人一次口服200毫克，24小時(shí)內(nèi)排出32％，48小時(shí)內(nèi)排出41％，有效血藥濃度比四環(huán)素、士霉素長，更適合治療慢性炎癥。由于制劑的形式?jīng)Q定了口服制劑存在溶菌酶吸收差、起效慢而強(qiáng)力霉素吸收快維持時(shí)間長的兩者在吸收和代謝上的差異。
根據(jù)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，目前強(qiáng)力霉素和溶菌酶市場上均有單方的口服制劑和注射制劑，據(jù)此，我們開發(fā)了該復(fù)方的注射制劑，發(fā)現(xiàn)溶菌酶強(qiáng)力霉素注射制劑能夠改善口服制劑的缺陷，有效提高該復(fù)方的療效，達(dá)到如下目的1、起效快，注射制劑直接進(jìn)入循環(huán)，避免了溶菌酶口服吸收差的問題，兩者能夠同時(shí)在體內(nèi)在血藥濃度動(dòng)態(tài)變化上達(dá)到協(xié)同，同時(shí)又發(fā)揮了強(qiáng)力霉素體內(nèi)維持時(shí)間長的特征，達(dá)到兼有時(shí)間依賴效果和濃度依賴效果的殺菌目的。2、副作用小，避免了口服強(qiáng)力霉素對(duì)胃腸道的刺激作用。
在此基礎(chǔ)上，我們對(duì)四環(huán)素類抗生素和溶菌酶的組合配方進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)溶菌酶配合四環(huán)素類抗生素的復(fù)方，制備的注射制劑比口服制劑有更好的療效。
本發(fā)明涉及四環(huán)素類抗生素和溶菌酶的復(fù)方，其中所選用的溶菌酶可以是用已知的方法將溶菌酶制備成鈉鹽、鉀鹽、鋇鹽、鈣鹽等其他形式的金屬鹽，以及這些鹽可以形成的各種水化合物或結(jié)晶。其中溶菌酶可以是單聚體，也可以是二聚體或者多聚體，或者是從植物、動(dòng)物提取的也可以是基因工程制備的。
其中所選用的四環(huán)素類抗生素可以是土霉素、甲烯土霉素、脫氧土霉素、四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、賴氨四環(huán)素、米諾環(huán)素、強(qiáng)力霉素、去甲金霉素等。用已知的方法通過強(qiáng)力霉素與相應(yīng)的酸進(jìn)行反應(yīng)得到強(qiáng)力霉素的可藥用鹽。它包括鹽酸鹽、乙酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、連二硫酸鹽、磷酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯苯氧基乙酸鹽、羥乙酸鹽、門冬氨酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、對(duì)氯苯氨基異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環(huán)己烷羧酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、十六酸鹽、十八酸鹽、十八烷酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、金剛烷羧酸鹽、谷氨酸鹽、吡咯烷酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、1-葡糖磷酸鹽、palmaoate、glycoxylate。在這些鹽中，特別優(yōu)選鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽和氯苯氧基乙酸鹽。
本發(fā)明所描述的注射制劑包括注射液、注射用粉針、注射用凍干粉針、大輸液等劑型。
用常規(guī)方法，將活性成分與緩沖液、穩(wěn)定劑、防腐劑、增溶劑、張度劑和懸浮劑進(jìn)行混合，得到注射制劑。根據(jù)已知的技術(shù)，隨后將這些混合成分的滅菌，然后包裝成靜脈注射、肌肉注射的形式。
緩沖液可以使用基于有機(jī)磷酸鹽的緩沖液、生理鹽水、葡萄糖注射液等，用來平衡pH。
懸浮劑可以采用甲基纖維素、羥乙基纖維素、阿拉伯膠和羧甲基纖維素鈉。增溶劑可以是聚氧乙烯、吐溫80、姻酰胺或Macrogol固化的蓖麻油。
穩(wěn)定劑可以是亞琉酸鈉、焦亞硫酸鈉、甘露糖醇、麥芽糖、硫酸軟骨素、環(huán)糊精、糊精、明膠、人血清白蛋白、乳糖、糖苷、低分子右旋糖苷等。
防腐劑可以是對(duì)一羥苯甲酸鈉、抗壞血酸、甲酚和氯甲酚等。
根據(jù)本發(fā)明所定義的藥物復(fù)方，可以是藥物組合物的形式存在，其中兩種活性成分是同一個(gè)組合物中的基本組分混合在一起的，或者指含有兩個(gè)獨(dú)立組合物成分的藥盒，第一個(gè)組合物中含有溶菌酶、或其任一形式的藥學(xué)上可以接受的活性成分、或其可藥用鹽作為唯一的活性成分，第二個(gè)組合物中含有四環(huán)素類抗生素、或其前體或代謝產(chǎn)物等任一形式的活性成分、或其可藥用鹽或其一水或多水化合物作為唯一的活性成分。當(dāng)藥物聯(lián)合呈藥盒形式時(shí)，構(gòu)成藥盒的兩種組合物的給藥盡管是單獨(dú)進(jìn)行的，但是為了聯(lián)合治療，是同時(shí)進(jìn)行的。
本發(fā)明溶菌酶復(fù)方含有治療有效量的各種話性成分。因此，溶菌酶和四環(huán)素類抗生素的各自用量比值相應(yīng)地變化。優(yōu)選地，溶菌酶與四環(huán)素類抗生素或其可藥用鹽的重量比值范圍為20∶1-1∶20，優(yōu)選5∶1-1∶5。
當(dāng)溶菌酶和四環(huán)素類抗生素或其可藥用鹽混合后在同一單位制劑中時(shí)，單位劑量優(yōu)選的含有1mg-100g的溶菌酶，優(yōu)選地采用10mg-1000mg的溶菌酶量，和1mg-100g的四環(huán)素類抗生素，優(yōu)選地采用10mg-1000mg的四環(huán)素類抗生素量。制劑的給藥劑量自然地取決于給藥模式、治療適應(yīng)癥和患者的年齡及體質(zhì)體重。在本發(fā)明專利中，雖然采用強(qiáng)力霉素作為范例進(jìn)行描述，但其所對(duì)應(yīng)的內(nèi)容是包涵了所有四環(huán)素類抗生素的。
參照下面的實(shí)施實(shí)例來描述本發(fā)明的藥物組合物的應(yīng)用和請(qǐng)求保護(hù)的用途優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)施實(shí)例實(shí)例一溶菌酶復(fù)方注射制劑用原料的制備來自雞蛋清、人尿/眼淚中提取的、或生物工程表達(dá)的人源化的溶菌酶原料，經(jīng)過精制純化，去熱源，無菌處理，經(jīng)過動(dòng)物試驗(yàn)檢查，達(dá)到注射用品標(biāo)準(zhǔn)。
采用符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的強(qiáng)力霉素原料，無菌條件下重結(jié)晶，并提高純度符合注射用標(biāo)準(zhǔn)，制備成無菌注射用強(qiáng)力霉素原料。
實(shí)例二溶菌酶復(fù)方注射液的制備注射用溶菌酶無菌原料20g，注射用強(qiáng)力霉素?zé)o菌原料100g，溶于20升注射用鹽水，攪拌溶解充分混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.0，攪勻，測定pH值、澄明度及含量合格后，用0.22μm微孔濾膜濾過至澄明，每瓶按1ml的量無菌分裝于10000瓶2ml管制瓶中，密封，按注射液生產(chǎn)工藝程序操作，其中每支注射液中含有20mg溶菌酶和100mg強(qiáng)力霉素。按注射液生產(chǎn)規(guī)程進(jìn)行目檢、化驗(yàn)、包裝等工序的操作，化驗(yàn)合格后，移入成品庫。
實(shí)例三溶菌酶復(fù)方注射液的制備注射用溶菌酶無菌原料50g，注射用強(qiáng)力霉素?zé)o菌原料100g，溶于50升注射用葡萄糖溶液，攪拌溶解充分混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.0，攪勻，測定pH值、澄明度及含量合格后，用0.22μm微孔濾膜濾過至澄明，每瓶按1ml的量無菌分裝于10000瓶5ml管制瓶中，密封，其中每支注射液中含有50mg溶菌酶和100mg強(qiáng)力霉素。按注射液生產(chǎn)規(guī)程進(jìn)行目檢、化驗(yàn)、包裝等工序的操作，化驗(yàn)合格后，移入成品庫。
實(shí)例四溶菌酶復(fù)方大輸液的制備注射用溶菌酶無菌原料50g，注射用強(qiáng)力霉素?zé)o菌原料100g，溶于100升注射用鹽水，攪拌溶解充分混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.0，攪勻，測定pH值、澄明度及含量合格后，用0.22μm微孔濾膜濾過至澄明，每瓶按100ml的量無菌分裝于1000瓶100ml輸液瓶中，密封，無菌過濾后分裝，密封，按大輸液生產(chǎn)工藝程序操作，其中每支輸液中含有50mg溶菌酶和100mg強(qiáng)力霉素。按大輸液生產(chǎn)規(guī)程進(jìn)行目檢、化驗(yàn)、包裝等工序的操作，化驗(yàn)合格后，移入成品庫。
實(shí)例五溶菌酶復(fù)方大輸液的制備注射用溶菌酶無菌原料100g，注射用強(qiáng)力霉素?zé)o菌原料200g，溶于100升注射用鹽水，攪拌溶解充分混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.0，攪勻，測定pH值、澄明度及含量合格后，用0.22μm微孔濾膜濾過至澄明，每瓶按250ml的量無菌分裝于400瓶大輸液，密封。其中每支輸液中含有250mg溶菌酶和500mg強(qiáng)力霉素。按大輸液生產(chǎn)規(guī)程進(jìn)行目檢、化驗(yàn)、包裝等工序的操作，化驗(yàn)合格后，移入成品庫。
實(shí)例六溶菌酶復(fù)方注射用粉針的制備采用注射用溶菌酶無菌原料20g，注射用強(qiáng)力霉素?zé)o菌原料100g，兩者充分混合均勻，分裝，密封，按無菌粉針生產(chǎn)工藝程序操作，制備成10000瓶無菌粉針，其中每瓶含有20mg溶菌酶和100mg強(qiáng)力霉素。按凍干粉針劑生產(chǎn)規(guī)程進(jìn)行目檢、化驗(yàn)、包裝等工序的操作，化驗(yàn)合格后，移入成品庫。
實(shí)例七溶菌酶復(fù)方注射用粉針的制備采用注射用溶菌酶無菌原料50g，注射用強(qiáng)力霉素?zé)o菌原料100g，兩者充分混合均勻，分裝，密封，按無菌粉針生產(chǎn)工藝程序操作，制備成10000瓶無菌粉針，其中每瓶含有50mg溶菌酶和100mg強(qiáng)力霉素。按凍干粉針劑生產(chǎn)規(guī)程進(jìn)行目檢、化驗(yàn)、包裝等工序的操作，化驗(yàn)合格后，移入成品庫。
實(shí)例八溶菌酶復(fù)方注射用凍干粉針的制備采用注射用溶菌酶無菌原料20g，注射用強(qiáng)力霉素?zé)o菌原料100g，低分子右旋糖苷100g，溶于10000ml注射液中，攪拌溶解充分混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.0，攪勻，測定pH值、澄明度及含量合格后，用0.22μm微孔濾膜濾過至澄明，每瓶按1ml的量無菌分裝于10000瓶2ml管制瓶中，于凍干機(jī)內(nèi)降溫至-40℃，開啟真空系統(tǒng)，以每小時(shí)2-4℃自然升溫至35℃停機(jī)、壓塞、出箱、軋蓋，按無菌凍干粉針生產(chǎn)工藝程序操作，其中每瓶含有20mg溶菌酶和100mg強(qiáng)力霉素。按凍干粉針劑生產(chǎn)規(guī)程進(jìn)行目檢、化驗(yàn)、包裝等工序的操作，化驗(yàn)合格后，移入成品庫。
實(shí)例九溶菌酶復(fù)方注射用凍干粉針的制備采用注射用溶菌酶無菌原料20g，注射用強(qiáng)力霉素?zé)o菌原料100g，β-環(huán)糊精80g，溶于10000ml注射液中，攪拌溶解充分混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.0，攪勻，測定pH值、澄明度及含量合格后，用0.22μm微孔濾膜濾過至澄明，每瓶按1ml的量無菌分裝于10000瓶2ml管制瓶中，于凍干機(jī)內(nèi)降溫至-40℃，開啟真空系統(tǒng)，以每小時(shí)2-4℃自然升溫至35℃停機(jī)、壓塞、出箱、軋蓋，按無菌凍干粉針生產(chǎn)工藝程序操作，其中每瓶含有20mg溶菌酶和100mg強(qiáng)力霉素。按凍干粉針劑生產(chǎn)規(guī)程進(jìn)行目檢、化驗(yàn)、包裝等工序的操作，化驗(yàn)合格后，移入成品庫。
實(shí)例十溶菌酶和四環(huán)素類抗生素復(fù)方抗菌活性比較按照1∶1重量比例將溶菌酶和四環(huán)素類抗生素等比例混合，制備成如下復(fù)方1、復(fù)方A溶菌酶+甲烯土霉素；2、復(fù)方B溶菌酶+脫氧土霉素3、復(fù)方C溶菌酶+氫吡四環(huán)素4、復(fù)方D溶菌酶+賴氨四環(huán)素5、復(fù)方E溶菌酶+米諾環(huán)素6、復(fù)方F溶菌酶+強(qiáng)力霉素7、復(fù)方G溶菌酶+去甲金霉素采用臨床分離的菌株，測定各個(gè)復(fù)方的抑菌效果，如下表表1、溶菌酶復(fù)方抑菌效果(MIC，mg/ml)

表2、溶菌酶復(fù)方對(duì)支原體抑菌效果(MIC，μg/ml)

權(quán)利要求
1)一種溶菌酶復(fù)方注射制劑，該制劑臨床上適用于各種感染性疾病的治療，以及與其他抗生素合用增強(qiáng)療效，用于各種難治的感染病癥以及癌癥的輔助治療。
2)根據(jù)權(quán)利要求1描述的制劑，其特征在于該制劑是含有一種或多種輔助劑或/和賦型劑的藥物組合，其中含有溶菌酶和四環(huán)素類抗生素組成，其中溶菌酶可以是單聚體，也可以是二聚體或多聚體，或者是從植物、動(dòng)物提取的也可以是基因工程制備的，或者是上述來源的溶菌酶的各種鹽的形式，如鈉鹽、鉀鹽、鋇鹽、鈣鹽等其他形式的金屬鹽，以及這些鹽可以形成的各種水化合物或結(jié)晶。其中四環(huán)素類抗生素可以是任意一種可藥用的鹽，包括鹽酸鹽、乙酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、連二硫酸鹽、磷酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯苯氧基乙酸鹽、羥乙酸鹽、門冬氨酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、對(duì)氯苯氨基異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環(huán)己烷羧酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、十六酸鹽、十八酸鹽、十八烷酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、金剛烷羧酸鹽、谷氨酸鹽、吡咯烷酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、1-葡糖磷酸鹽、palmaoate、glycoxylate。優(yōu)選鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽和氯苯氧基乙酸鹽。
3)根據(jù)權(quán)利要求2描述的制劑，其特征在于該制劑是其所含有的抗生素可以是四環(huán)素類抗生素中的任意一種或任意兩種，如土霉素、甲烯土霉素、脫氧土霉素、四環(huán)素、氫吡四環(huán)素、賴氨四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、米諾環(huán)素、去甲金霉素等。優(yōu)選地采用強(qiáng)力霉素、米諾環(huán)素、去甲金霉素等。
4)根據(jù)權(quán)利要求2描述的制劑，其特征在于該制劑是含有1mg-100g/支溶菌酶，優(yōu)選地，溶菌酶含量在10mg-1000mg之間。
5)根據(jù)權(quán)利要求2描述的制劑，其特征在于溶菌酶和四環(huán)素類抗生素的各自用量比值根據(jù)制劑形式和用途相應(yīng)地變化，兩者可藥用鹽的重量比值范圍為20∶1-1∶20，優(yōu)選地5∶1-1∶5。
6)根據(jù)權(quán)利要求2描述的制劑，其特征在于該制劑是含有一種或多種輔助劑或/和賦型劑，其輔助劑/賦形劑可以是緩沖液、穩(wěn)定劑、防腐劑、增溶劑、張度劑和懸浮劑，這些輔助劑/賦形劑包括基于有機(jī)磷酸鹽的緩沖液、生理鹽水、葡萄糖注射液等；甲基纖維素、羥乙基纖維素、阿拉伯膠和羧甲基纖維素鈉；聚氧乙烯、吐溫80、姻酰胺或Macrogol固化的蓖麻油；亞琉酸鈉和焦亞硫酸鈉；對(duì)一羥苯甲酸鈉、抗壞血酸、甲酚和氯甲酚；低分子右旋糖苷等，以及其他任意可以藥用的輔料。
7)根據(jù)前述權(quán)利要求所描述的制劑，其特征在于該制劑是注射用粉針、注射用凍干粉針、注射液、大輸液等注射制劑形式。
8)根據(jù)權(quán)利要求7描述的制劑，其特征在于該制劑所描述的注射液是按如下方法制備的首先制備兩種無菌注射用溶菌酶和強(qiáng)力霉素原料，然后將兩種原料和輔料溶于注射液中充分混合，調(diào)節(jié)pH、澄明度及含量合格后無菌過濾分裝密封后，制備成1-20ml容量的注射液。其中注射液可以是生理鹽水、葡萄糖注射液或其他可藥用的溶液。上面的制備方法中是以強(qiáng)力霉素作為四環(huán)素類抗生素為范例的，強(qiáng)力霉素可以用權(quán)利要求3所描述的任意一種抗生素所替代。
9)根據(jù)權(quán)利要求7描述的制劑，其特征在于該制劑所描述的注射用粉針制劑是按如下方法制備的采用兩種無菌注射用溶菌酶和強(qiáng)力霉素原料加上藥用輔料充分混合，分裝密封后，制備成注射用粉針。上面的制備方法中是以強(qiáng)力霉素作為四環(huán)素類抗生素為范例的，強(qiáng)力霉素可以用權(quán)利要求3所描述的任意一種抗生素所替代。
10)根據(jù)權(quán)利要求7描述的制劑，其特征在于該制劑所描述的凍干粉針制劑是按如下方法制備的采用注射用無菌原料溶菌酶、強(qiáng)力霉素和藥用輔料充分溶解于注射液中，調(diào)節(jié)pH值、澄明度及含量合格后無菌過濾分裝，凍干后密封，制備成無菌凍干粉針。上面的制備方法中是以強(qiáng)力霉素作為四環(huán)素類抗生素為范例的，強(qiáng)力霉素可以用權(quán)利要求3所描述的任意一種抗生素所替代。
11)根據(jù)權(quán)利要求7描述的制劑，其特征在于該制劑所描述的大輸液制劑是按如下方法制備的首先制備兩種無菌注射用溶菌酶和強(qiáng)力霉素原料，然后將兩種原料和藥用輔料溶于注射液中充分混合，調(diào)節(jié)pH值、澄明度及含量合格后無菌過濾分裝密封后，制備成50-500ml容量的注射液。其中注射液可以是生理鹽水、葡萄糖注射液或其他可藥用的溶液。上面的制備方法中是以強(qiáng)力霉素作為四環(huán)素類抗生素為范例的，強(qiáng)力霉素可以用權(quán)利要求3所描述的任意一種抗生素所替代。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的溶菌酶復(fù)方制劑方式。該制劑是含有溶菌酶和四環(huán)素類抗生素的復(fù)方注射制劑，包括注射用粉針、注射用凍干粉針、注射液、大輸液，其中含有1mg－100g/支的溶菌酶和相應(yīng)比例量的抗生素。該制劑臨床上適用于各種感染性疾病的治療，以及與其他抗生素合用增強(qiáng)療效，用于各種難治的感染病癥以及癌癥的輔助治療。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1785428SQ200410052570
公開日2006年6月14日 申請(qǐng)日期2004年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月8日
發(fā)明者王霆, 孫明杰 申請(qǐng)人:廣州威爾曼新藥開發(fā)中心有限公司