專利名稱：泮托拉唑凍干制劑和泮托拉唑注射劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物技術領域，描述了5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑凍干制劑和5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑注射劑。本發(fā)明還涉及5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑凍干制劑和5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑注射劑的制備方法。
DE4324014披露了在作為輔助試劑的蔗糖存在下，在-25至-30℃溫度下制備的泮托拉唑鈉鹽的倍半水合物的凍干制劑。該文獻披露了此種凍干制劑具有改善的貯存穩(wěn)定性，可在室溫下保存至少18個月并易于重建成適合給藥的液體形式。
CN1235018披露了pH值在9-12.5，不含結晶水的泮托拉唑鈉鹽的凍干注射用粉末，該制劑由泮托拉唑鈉鹽、凍干粉末載體、金屬離子絡合劑和pH值調(diào)節(jié)劑組成。
WO99/18959披露了作為化學和物理學穩(wěn)定的靜脈注射劑的水性藥物組合物，其載體中包含抗?jié)兓衔锖妥鳛榉€(wěn)定劑的甘氨酸。
發(fā)明詳述在制劑應用時，使用載體溶液重新溶解凍干藥物通常會在溶液中形成可見的和/或顯微可見的微粒。注射溶液，包括由計劃用于非腸道給藥的無菌固體物質配制的溶液，應基本不含有肉眼可見的微粒，出于對患者安全的考慮，同樣希望溶液中含有較少數(shù)量的顯微可見的微粒。USP(美國藥典)24公布了計數(shù)特定粒徑范圍內(nèi)的顯微可見的外來顆粒數(shù)的物理學檢測方法，并規(guī)定了用于對單劑大體積輸液和小體積注射液進行測試的微粒物質的限制規(guī)定(USP24，<788>注射劑的微粒物質(Particulate Matter in Injections))。
出人意料地發(fā)現(xiàn)，將泮托拉唑、乙二胺四乙酸和/或其適當?shù)柠}，以及氫氧化鈉和/或碳酸鈉的水溶液冷凍干燥，所得凍干物用溶劑重新溶解后，其顯微可見的微粒數(shù)目明顯比現(xiàn)有技術中的凍干制劑要少。本發(fā)明的凍干制劑非常穩(wěn)定且很容易用適合的溶劑重建。尤其是本發(fā)明的泮托拉唑注射劑，每瓶具有少于130，優(yōu)選是少于120個顯微可見微粒，所述微粒等于或大于10μm，微粒數(shù)目是按照USP 24(<788>注射劑中的微粒物質)的通過微粒遮光計數(shù)法測得。
5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑，在本發(fā)明中稱作泮托拉唑)在EP-A-0166287中已公開。泮托拉唑是一手性化合物。本發(fā)明中所述的泮托拉唑包括純的泮托拉唑的對映體和它們?nèi)我饣旌媳壤膶τ丑w混和物。實施例中所提及的是(S)-泮托拉唑[(-)-泮托拉唑]。本發(fā)明中泮托拉唑以實施例或優(yōu)選以其與堿形成的鹽形式存在。與堿形成的鹽的實例是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽。當以結晶形式被分離時，泮托拉唑和/或其鹽可含有不同量的溶劑。本發(fā)明的泮托拉唑還包括5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑和其鹽的所有溶劑化物，尤其是水合物。泮托拉唑和堿的鹽的水合物已經(jīng)被公開于如WO91/19710中。方便地用泮托拉唑表示泮托拉唑鈉鹽的倍半水合物(＝泮托拉唑鈉鹽×1.5H2O)及泮托拉唑鎂鹽的二水化物。
根據(jù)本發(fā)明，用于凍干過程的泮托拉唑溶液是通過加入乙二胺四乙酸和/或其適當?shù)柠}，以及氫氧化鈉和/或碳酸鈉至水性溶劑中而得。這里提到的本發(fā)明的適當?shù)囊叶匪囊宜猁}的例子有乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣二鈉、乙二胺四乙酸三鈉和乙二胺四乙酸四鈉。乙二胺四乙酸和/或其適當?shù)柠}占泮托拉唑的重量比為0.05-25％，優(yōu)選為0.25-12.5％，更優(yōu)選為1-5％。水性溶劑優(yōu)選為注射用水。隨后將泮托拉唑加入溶液中攪拌溶解。制成溶液中泮托拉唑的重量比例(m/m)優(yōu)選為0.5-10％，特別優(yōu)選為1-6％。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方式中，用于凍干過程的溶液的pH值為8或大于8，特別優(yōu)選的pH值范圍是10-13。隨即溶液過濾滅菌，灌裝于瓶中。溶液隨后用已知方法冷凍干燥。
本發(fā)明的泮托拉唑注射劑可通過將凍干產(chǎn)品用適當?shù)娜軇┤芙猥@得，合適的溶劑如生理鹽水、5％的葡萄糖水溶液，或注射用蒸餾水。優(yōu)選的本發(fā)明的泮托拉唑注射劑以靜脈注射劑形式使用。
本發(fā)明的凍干產(chǎn)品和泮托拉唑注射劑優(yōu)選所含有用于治療各種疾病的常規(guī)劑量的泮托拉唑。本發(fā)明的凍干產(chǎn)品和泮托拉唑注射劑可用于治療及預防各種據(jù)認為可使用吡啶-2-基甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑治療或消除的疾病。特別是，本發(fā)明的凍干產(chǎn)品和泮托拉唑注射劑可以用于治療胃病。凍干產(chǎn)品尤其含有5-150mg，優(yōu)選是5-60mg的泮托拉唑。可提及的實例是例如凍干產(chǎn)品或注射劑產(chǎn)品含有10、20、40、50或96mg的泮托拉唑。根據(jù)本發(fā)明，可以每日劑量(例如40mg的活性物質)的施用，例如以單次給藥，或通過多次給藥(例如每日2次，每次20mg活性物質)進行。本發(fā)明的泮托拉唑注射劑濃度可依給藥途徑變化，通常的范圍是0.05-10mg/ml，優(yōu)選為0.1-5mg/ml，以游離化合物計。例如，對于快速濃注給藥，20-120mg本發(fā)明的凍干產(chǎn)品可用10ml生理鹽水重新溶解。
以下以實施例的方式描述凍干產(chǎn)品和泮托拉唑注射劑的制備。下面的實施例用于更詳細的說明本發(fā)明，而不限定本發(fā)明。
實施例泮托拉唑凍干制劑的制備實施例1在通氮氣條件下，將0.276g乙二胺四乙酸二鈉和6.7g氫氧化鈉(1N水溶液)加入到480g4-8℃的注射用水中。12.47g泮托拉唑鈉鹽的倍半水合物加入，同時攪拌得到澄清溶液。加入注射用水，將溶液重量調(diào)整到500g。溶液的pH值為11.76。溶液用0.2μm過濾膜過濾，灌裝入玻璃瓶中(每瓶1.81g)。灌裝后的小瓶半封閉，置于冷凍干燥器(GT4 Edwards/Kniese或GT8 Amsco)中冷凍干燥。小瓶冷至-45℃，然后溫度升到-20至-5℃，真空(0.1-0.5毫巴)干燥。主要干燥結束后溫度升至30℃，真空度調(diào)整到0.01毫巴，繼續(xù)干燥3小時。得到近白色的凍干產(chǎn)品，該產(chǎn)品可以很容易的用生理鹽水溶解得到澄清溶液。對比實施例實施例2在通氮氣條件下，將12.47g泮托拉唑鈉鹽的倍半水合物加入到480g 4-8℃的注射用水中，同時攪拌得到澄清溶液。加入注射用水將溶液量調(diào)至500g。溶液的pH值為10.85。溶液用0.2μm過濾膜過濾，灌裝入玻璃瓶中(每瓶1.81g)。灌裝后的小瓶半封閉，置于冷凍干燥器(GT4 Edwards/Kniese或GT8 Amsco)中冷凍干燥。小瓶冷至-45℃，然后溫度升到-20至-5℃，真空(0.1-0.5毫巴)干燥。干燥結束后溫度升至30℃，真空度調(diào)整到0.01毫巴，繼續(xù)干燥3小時。得到近白色的凍干產(chǎn)品。實施例3在通氮氣條件下，2.45g氫氧化鈉(1N水溶液)加入到480g 4-8℃的注射用水中。加入12.47g泮托拉唑鈉鹽的倍半水合物，同時攪拌得到澄清溶液。加入注射用水將溶液量調(diào)至500g。溶液的pH值為12.02。溶液用0.2μm過濾膜過濾，灌裝入玻璃瓶中(每瓶1.81g)。灌裝后的小瓶半封閉，置于冷凍干燥器(GT4 Edwards/Kniese或GT8Amsco)中冷凍干燥。小瓶冷至-45℃，然后溫度升到-20至-5℃，真空(0.1-0.5毫巴)干燥。干燥結束后溫度升至30℃，真空度調(diào)整到0.01毫巴，繼續(xù)干燥3小時。得到近白色的凍干產(chǎn)品。實施例4在通氮氣條件下，0.05g乙二胺四乙酸二鈉加入到480g 4-8℃的注射用水中。加入12.47g泮托拉唑鈉鹽的倍半水合物，同時攪拌得到澄清溶液。加入注射用水將溶液量調(diào)至500g。溶液的pH值為10.2。溶液用0.2μm過濾膜過濾，灌裝入玻璃瓶中(每瓶1.81g)。灌裝后的小瓶半封閉，置于冷凍干燥器(GT4 Edwards/Kniese或GT8 Amsco)中冷凍干燥。小瓶冷至-45℃，然后溫度升到-20至-5℃，真空(0.1-0.5毫巴)干燥。干燥結束后溫度升至30℃，真空度調(diào)整到0.01毫巴，繼續(xù)干燥3小時。得到近白色的凍干產(chǎn)品。遮光法計數(shù)測定微粒數(shù)由實施例1-4所得的凍干產(chǎn)品配制的每瓶溶液的微粒物質按照USP 24(<788>注射劑中的微粒物質)的標準通過微粒遮光計數(shù)法測得。
每瓶中粒徑大于或等于10μm，外來的微粒的數(shù)量詳見表1所述。從表1中明顯看出，由本發(fā)明實施例1得到的產(chǎn)品配制的每瓶溶液所含顯微可見的微粒(大于或等于10μm)數(shù)少于用不同于本發(fā)明的方法所得到的產(chǎn)品(實施例2-4)的微粒數(shù)。
表1

權利要求
1.包含5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(泮托拉唑)或其鹽、泮托拉唑溶劑化物或其鹽的凍干制劑的制備方法，包括將泮托拉唑、其鹽、泮托拉唑溶劑化物或其鹽、乙二胺四乙酸和/或其適當?shù)柠}以及氫氧化鈉和/或碳酸鈉的水溶液冷凍干燥。
2.如權利要求1所述方法，包括將乙二胺四乙酸和/或其適當?shù)柠}溶解于水，加入氫氧化鈉和/或碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值到8或8以上，并加入泮托拉唑、其鹽、泮托拉唑溶劑化物或其鹽而得到溶液的步驟。
3.如權利要求1所述方法，其中乙二胺四乙酸和/或其適當?shù)柠}占泮托拉唑的重量比為0.05-25％，優(yōu)選為0.25-12.5％，更優(yōu)選為1-5％。
4.如權利要求1所述方法，其中泮托拉唑是泮托拉唑鈉鹽的倍半水合物。
5.如權利要求1所述方法，其中水溶液的pH值范圍是10-13。
6.可通過權利要求1-5所述方法制備的泮托拉唑凍干制劑。
7.可通過將權利要求6的泮托拉唑制劑重新溶解于適當?shù)娜軇┑玫降目焖贊庾⒔o藥的泮托拉唑注射劑。
8.如權利要求7所述的泮托拉唑注射劑，其中溶劑是生理鹽水。
9.包含權利要求6所述泮托拉唑凍干制劑及適合于快速濃注給藥的溶劑的注射劑藥盒。
10.泮托拉唑注射劑，每瓶具有低于130，優(yōu)選是低于120個顯微可見微粒，所述微粒大于或等于10μm，微粒數(shù)目是按照USP 24(<788>注射劑中的微粒物質)，通過微粒遮光計數(shù)法測得。
全文摘要
泮托拉唑凍干制劑，通過將泮托拉唑、乙二胺四乙酸和/或其適當?shù)柠}，及氫氧化鈉和/或碳酸鈉的水溶液冷凍干燥而得。當重新溶解成注射劑時該制劑具有優(yōu)良的特性。
文檔編號A61K9/00GK1476335SQ01819379
公開日2004年2月18日 申請日期2001年11月17日 優(yōu)先權日2000年11月22日
發(fā)明者R·迪特里希, R 迪特里希, R·林德 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司