專利名稱：水飛薊素軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療肝炎、早期肝硬化和高血脂癥的水飛薊素軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
水飛薊是一種二年生的草本菊科植物，原產(chǎn)于歐洲。種子中富含黃酮木酯素——水飛薊素，主要化學(xué)成分為水飛薊賓、水飛薊寧和水飛薊亭，我國(guó)從70年代開始引種水飛薊，在遼寧、陜西、江蘇、黑龍江等地大量種植。臨床用其提取物—水飛薊素，將其制成片劑(商品名利肝靈)，用于保肝及慢性肝炎、早期肝硬化的治療。現(xiàn)在也有進(jìn)口產(chǎn)品(商品名利加隆，德國(guó)生產(chǎn))在我國(guó)市場(chǎng)上銷售。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，水飛薊素腹腔注射給藥，具有較強(qiáng)的抗細(xì)胞毒、保護(hù)肝細(xì)胞、降低轉(zhuǎn)氨酶及降血脂作用，但口服給藥后，效果不理想，甚至有報(bào)道口服給藥無效或需要較大劑量給藥才有效。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果也與此相似。其主要原因是水飛薊素本身溶解度差(其水溶性、脂溶性均不好)，口服不易吸收，造成生物利用度低，難以到達(dá)作用部位。國(guó)產(chǎn)水飛薊素片在人工胃液中的溶出度低，50分鐘釋放總量低于30％，影響水飛薊素臨床療效的發(fā)揮。
經(jīng)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，1988年，Bruno Gabetta等首先報(bào)道了將水飛薊素與大豆磷脂結(jié)合形成復(fù)合物可提高水飛薊素的口服生物利用度，對(duì)該復(fù)合物的膠囊劑、片劑及懸浮液申請(qǐng)了美國(guó)專利[US Patent 4764508，1988]，該專利在制備工藝上，采用將水飛薊素與磷脂混合，在有機(jī)溶媒中加熱，然后，蒸出溶媒，再加入石油醚使復(fù)合物固化濾出。最后按常規(guī)方法做各種制劑。操作比較繁雜，并且使用了毒性較大的二氧六環(huán)和石油醚做溶劑和固化劑。目前尚未見利用磷脂化技術(shù)制備水飛薊素軟膠囊的文獻(xiàn)報(bào)道和上市產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種磷脂化水飛薊素軟膠囊及其制備方法，即直接將水飛薊素與磷脂及其他基質(zhì)混合加熱后，包封制得，不必將水飛薊素磷脂復(fù)合物在溶劑中固化取出，避免使用二氧六環(huán)、石油醚等有毒溶劑，并簡(jiǎn)化了操作。所制備的軟膠囊具有生物利用度高、副作用小、藥效高的特點(diǎn)?？捎糜谥委熂毙愿窝住⒙愿窝?、遷延性肝炎、早期肝硬化和高血脂癥等疾病。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，本發(fā)明由水飛薊素和大豆磷脂及其它基質(zhì)組成，水飛薊素所占重量百分比為4％-40％，大豆卵磷脂4％-50％。所述的其它基質(zhì)各組分的重量百分比為聚乙二醇400為30％-95％、聚乙二醇6000為0％-5％、甘油5％-40％，或植物油30％-95％、蜂蠟1％-10％。
本發(fā)明組分重量百分比的進(jìn)一步限定為水飛薊素5％-20％，大豆卵磷脂5％-25％，所述的其它基質(zhì)為聚乙二醇40050％-80％、聚乙二醇60000％-3％、甘油10％-20％，或植物油50％-80％、蜂蠟2％-5％。
本發(fā)明所述植物油為大豆油、椰子油、茶油、菜油、蓖麻油之一或幾種。
本發(fā)明所述水飛薊素軟膠囊制備方法為取水飛薊素和大豆磷脂與基質(zhì)混合于50-100℃加熱溶解或先將水飛薊素與大豆磷脂在溶劑中加熱，磷脂化后，再加入上述基質(zhì)混合均勻，以明膠為囊皮，壓制成軟膠囊，包裝，得到成品。
所述的溶劑，是指甲醇、乙醇、丙酮中的一種，進(jìn)一步限定為乙醇。
本發(fā)明具有下列優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明將藥物與磷脂結(jié)合成脂質(zhì)體，增加難溶性藥物水飛薊素的脂溶性，使藥物易吸收，增加藥物口服后的生物利用度，藥效發(fā)揮迅速，毒副作用小。(2)本發(fā)明使用的脂溶性基質(zhì)與藥物相溶性好，增加了藥物的穩(wěn)定性；(3)本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，避免使用有毒的有機(jī)溶劑，易于操作和工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)；(4)產(chǎn)品密封性好、安全、劑量準(zhǔn)確、劑型穩(wěn)定，外型美觀，攜帶和使用方便。
具體實(shí)施例方式
結(jié)合本發(fā)明內(nèi)容提供以下實(shí)施例實(shí)施例一處方組成水飛薊素軟膠囊中，水飛薊素所占重量百分比為5％，大豆卵磷脂5％、聚乙二醇400為80％、聚乙二醇6000為2％、甘油18％。
制備方法水飛薊素0.5kg(5％)，加入大豆卵磷脂0.5kg(5％)，聚乙二醇400為8.0kg(80％)、聚乙二醇6000為0.2kg(2％)、甘油1.8kg(18％)，于攪拌下50℃加熱5小時(shí)，放冷，得粘稠狀溶液，以明膠為囊皮，在HSR-800型膠囊機(jī)上壓制成軟膠囊，包裝，得到成品20000粒。結(jié)果表面光滑、圓潤(rùn)，內(nèi)溶物穩(wěn)定、均勻、不分層、流動(dòng)性好。
實(shí)施例二處方組成水飛薊素軟膠囊中，水飛薊素所占重量百分比為5％，大豆卵磷脂12％、聚乙二醇400為70％、聚乙二醇6000為3％、甘油10％。
制備方法水飛薊素0.5kg(5％)，加入大豆卵磷脂1.2kg(12％)，聚乙二醇400為7.0kg(70％)、聚乙二醇6000為0.3kg(3％)、甘油1.0kg(10％)，于攪拌下75℃加熱5小時(shí)，放冷，得粘稠狀溶液，以明膠為囊皮，在HSR-800型膠囊機(jī)上壓制成軟膠囊，包裝，得到成品20000粒。結(jié)果表面光滑、圓潤(rùn)，內(nèi)溶物穩(wěn)定、均勻、不分層、流動(dòng)性好。
實(shí)施例三處方組成水飛薊素軟膠囊中，水飛薊素所占重量百分比為10％，大豆卵磷脂10％、聚乙二醇400為65％、甘油15％。
制備方法水飛薊素1.0kg(10％)，加入大豆卵磷脂1.0kg(10％)，聚乙二醇400為6.5kg(65％)、甘油1.5kg(15％)，于攪拌下100℃加熱5小時(shí)，放冷，得粘稠狀溶液，以明膠為囊皮，在HSR-800型膠囊機(jī)上壓制成軟膠囊，包裝，得到成品20000粒。結(jié)果表面光滑、圓潤(rùn)，內(nèi)溶物穩(wěn)定、均勻、不分層、流動(dòng)性好。
實(shí)施例四處方組成水飛薊素軟膠囊中，水飛薊素所占重量百分比為20％，基質(zhì)各組分的重量百分比為大豆卵磷脂24％、植物油53％、蜂蠟3％。
制備方法水飛薊素2.0kg(20％)，加入大豆卵磷脂2.4kg(24％)，乙醇2L，加熱回流2小時(shí)，減壓下蒸出乙醇，加入植物油5.3kg(53％)、蜂蠟0.3kg(3％)，混合研磨均勻，以明膠為囊皮，在HSR-800型膠囊機(jī)上壓制成軟膠囊，包裝，得到成品20000粒。結(jié)果表面光滑、圓潤(rùn)，內(nèi)溶物穩(wěn)定、均勻、不分層、流動(dòng)性好。
實(shí)施例五處方組成水飛薊素軟膠囊中，水飛薊素所占重量百分比為10％，大豆卵磷脂24％、植物油64％、蜂蠟2％。
制備方法水飛薊素1.0kg(10％)，加入大豆卵磷脂2.4kg(24％)，乙醇1.5L，加熱回流2小時(shí)，減壓下蒸出乙醇，加入植物油6.4kg(64％)、蜂蠟0.2kg(2％)，混合研磨均勻，以明膠為囊皮，在HSR-800型膠囊機(jī)上壓制成軟膠囊，包裝，得到成品20000粒。結(jié)果表面光滑、圓潤(rùn)，內(nèi)溶物穩(wěn)定、均勻、不分層、流動(dòng)性好。
實(shí)施例六處方組成水飛薊素軟膠囊中，水飛薊素所占重量百分比為10％，大豆卵磷脂5％、植物油80％、蜂蠟5％。
制備方法水飛薊素1.0kg(10％)，加入大豆卵磷脂0.5kg(5％)，乙醇1L，加熱回流2小時(shí)，減壓下蒸出乙醇，加入植物油8kg(80％)、蜂蠟0.5kg(5％)，混合研磨均勻，以明膠為囊皮，在HSR-800型膠囊機(jī)上壓制成軟膠囊，包裝，得到成品20000粒。結(jié)果表面光滑、圓潤(rùn)，內(nèi)溶物穩(wěn)定、均勻、不分層、流動(dòng)性好。
權(quán)利要求
1.一種水飛薊素軟膠囊，其特征在于，由水飛薊素和大豆磷脂及其它基質(zhì)組成，水飛薊素所占重量百分比為4％-40％，大豆卵磷脂4％-50％，所述的其它基質(zhì)各組分的重量百分比為聚乙二醇400為30％-95％、聚乙二醇6000為0％-5％、甘油5％-40％，或植物油30％-95％、蜂蠟1％-10％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水飛薊素軟膠囊，其特征是，以下對(duì)各組分重量百分比的進(jìn)一步限定為水飛薊素5％-20％，大豆卵磷脂5％-25％，所述的其它基質(zhì)為聚乙二醇40050％-80％、聚乙二醇60000％-3％、甘油10％-20％，或植物油50％-80％、蜂蠟2％-5％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水飛薊素軟膠囊，其特征是，所述植物油為大豆油、椰子油、茶油、菜油、蓖麻油之一或幾種。
4.一種水飛薊素軟膠囊制備方法，其特征在于，取水飛薊素和大豆磷脂與基質(zhì)混合，水飛薊素所占重量百分比為4％-40％，大豆卵磷脂4％-50％，基質(zhì)各組分的重量百分比為聚乙二醇400為30％-95％、聚乙二醇6000為0％-5％、甘油5％-40％，或植物油30％-95％、蜂蠟1％-10％，加熱50-100℃溶解或先將水飛薊素與大豆磷脂在溶劑中加熱，磷脂化后，再加入上述基質(zhì)混合均勻，以明膠為囊皮，壓制成軟膠囊，包裝，得到成品。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的水飛薊素軟膠囊制備方法，其特征是，所述的溶劑，是指甲醇、乙醇、丙酮中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的水飛薊素軟膠囊制備方法，其特征是，所述的溶劑進(jìn)一步限定為乙醇。
全文摘要
一種用于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域水飛薊素軟膠囊及其制備方法，取水飛薊素和大豆磷脂與基質(zhì)混合，水飛薊素所占重量百分比為4％－40％，大豆卵磷脂4％－50％，基質(zhì)各組分的重量百分比為聚乙二醇400為30％－95％、聚乙二醇6000為0％－5％、甘油5％－40％，或植物油30％－95％、蜂蠟1％－10％，加熱50－100℃溶解或先將水飛薊素與大豆磷脂在溶劑中加熱，磷脂化后，再加入上述基質(zhì)混合均勻，以明膠為囊皮，壓制成軟膠囊，包裝，得到成品。本發(fā)明避免使用二氧六環(huán)、石油醚等有毒溶劑，并簡(jiǎn)化了操作。所制備的軟膠囊具有生物利用度高、副作用小、藥效高的特點(diǎn)?？捎糜谥委熂毙愿窝?、慢性肝炎、遷延性肝炎、早期肝硬化和高血脂癥等疾病。
文檔編號(hào)A61P1/16GK1586468SQ200410052608
公開日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2004年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月8日
發(fā)明者李紹順, 王崢, 郭曉娟 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)