專利名稱：黃藤素注射制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種黃藤素注射制劑及其制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
防已科植物黃藤是常用中草藥，其根和莖中黃藤素含量較高，可達(dá)3％左右，文獻(xiàn)記載黃藤素有良好的抗菌性能，清熱解毒；用于婦科炎癥，菌痢，腸炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼結(jié)膜炎。中國(guó)專利公報(bào)公開(kāi)了專利申請(qǐng)?zhí)枮椤?8121594.7”、名稱為“黃藤素膠囊劑”的申請(qǐng)，專利申請(qǐng)?zhí)枮椤?3117967.3”、名稱為“黃藤素的分散片劑型”的申請(qǐng)，專利申請(qǐng)?zhí)枮椤?3117415.9”、名稱為“黃藤素分散片及其制備方法”的申請(qǐng)，雖然這三份申請(qǐng)的產(chǎn)品具有一定的臨床應(yīng)用效果，但是在臨床應(yīng)用過(guò)程中我們發(fā)現(xiàn)口服制劑的起效比較慢，對(duì)于急重癥的治療極為不利。目前將黃藤素制備成注射液的產(chǎn)品在市場(chǎng)上已有銷售；但是我們?cè)谑褂眠^(guò)程中發(fā)現(xiàn)這些市售黃藤素注射液可能是由于制備工藝及使用輔料的問(wèn)題導(dǎo)致貯存過(guò)程中藥物的有效成分黃藤素在水溶液中穩(wěn)定性不高，會(huì)影響正常的使用；同時(shí)這種注射液制劑僅僅供肌注，使用人群和應(yīng)用方式受到很大限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種黃藤素注射制劑及其制備工藝。它是將黃藤素制備成注射制劑中的大輸液制劑或粉針制劑，得到的產(chǎn)品可以在保證治療效果的前提下，使產(chǎn)品質(zhì)量更加穩(wěn)定，可以長(zhǎng)期存儲(chǔ)，不會(huì)發(fā)生變質(zhì)現(xiàn)象，方便運(yùn)輸、儲(chǔ)存等、使用方法多，通過(guò)對(duì)制備方法的調(diào)整以及對(duì)制備過(guò)程中填充劑的選擇，使得到的產(chǎn)品起效迅速、療效確切、安全性及穩(wěn)定性好，同時(shí)這種制備方法成本比較合理，容易為企業(yè)接受。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的它由黃藤素加適量輔料制備成大輸液制劑或粉針制劑，所述的粉針制劑包括普通粉針劑和凍干粉針制劑。具體的說(shuō)它由0.05-0.3g黃藤素，加適量輔料，再加無(wú)菌注射用水至1000ml制備而成。它的的制備方法是取黃藤素，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.01％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值6.0～6.5，補(bǔ)加注射用水至全量，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，115℃滅菌30分鐘，即得大輸液制劑。具體的說(shuō)取黃藤素，加入注射用水，并加0.9％氯化鈉或5％葡萄糖，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.01％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值6.0～6.5，補(bǔ)加注射用水至全量，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，115℃滅菌30分鐘，即得大輸液制劑。在本發(fā)明中，如果取黃藤素，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，冷凍干燥或噴霧干燥，分裝，就可以得到粉針劑。當(dāng)然，也可以取黃藤素，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，制得粉針劑。本發(fā)明中取黃藤素，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，凍干的條件4～-10℃預(yù)凍2小時(shí)，-45℃預(yù)凍8小時(shí)后開(kāi)始抽真空，并升溫至-35℃，保持4小時(shí)；升溫至-30℃，保持8小時(shí)；升溫至-20℃，保持8小時(shí)；升溫至-10℃，保持12小時(shí)；升溫至0℃，保持2小時(shí)；升溫至10℃，保持2小時(shí)；升溫至20℃，保持2小時(shí)；升溫至30℃，保持2小時(shí)，即可以制得凍干粉針劑。這些制備條件，是經(jīng)過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)得到的，本申請(qǐng)人在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，如果不滿足這樣的工藝條件，特別是溫度和時(shí)間條件，則得到的產(chǎn)品加水后不能迅速溶解恢復(fù)到藥液原有的特性，產(chǎn)品質(zhì)量差、治療效果不好。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，選用無(wú)菌分裝粉針劑、凍干粉針劑，更有利于產(chǎn)品有效成分黃藤素的穩(wěn)定，長(zhǎng)期貯存不易分解變質(zhì)，提高了用藥的安全性；而大輸液制劑擴(kuò)大了產(chǎn)品的使用方式。而且制備工藝詳盡具體、科學(xué)合理，工藝條件要求相對(duì)簡(jiǎn)單，成本比較合理、易為企業(yè)接受。在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，本申請(qǐng)人從眾多工藝和輔料中最終篩選確定適宜的pH值、適宜的凍干工藝條件、適宜的輔料種類及用量，所得產(chǎn)品最為理想，其質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)到藥液原有的特性；含水量低，不易氧化，有利于產(chǎn)品長(zhǎng)期貯存；劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良；穩(wěn)定性好，安全性高，療效顯著。本申請(qǐng)人通過(guò)對(duì)比其他許多生產(chǎn)、工藝條件及粉針制劑的制備方法，認(rèn)為本工藝最為理想，得到的產(chǎn)品用于婦科炎癥，菌痢，腸炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼結(jié)膜炎等病癥的治療，效果顯著。
申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，可以證明本發(fā)明提供的制備方法科學(xué)合理、具有創(chuàng)新性；得到的藥物具有有效的效果；
實(shí)驗(yàn)例1工藝篩選(1)配液PH值① 配液pH值的考察配液時(shí)調(diào)pH 4.5 5.0，5.5 6.0，6.5，7.0，7.5煮沸后pH3.8 4.4，4.7 6.0，6.4 7.3，7.9外觀出現(xiàn)沉淀，出現(xiàn)少許沉淀，無(wú)明顯變化顏色加深輕搖變渾濁輕搖有輕微渾濁 輕搖有輕微渾濁② pH值調(diào)節(jié)前后指標(biāo)成分的變化結(jié)果表pH值 黃藤素％(標(biāo)示量％)調(diào)節(jié)前 99.86調(diào)節(jié)煮沸后(pH6.0)99.82結(jié)果表明，配液時(shí)調(diào)pH值應(yīng)在6.0-6.5。pH值調(diào)節(jié)前后指標(biāo)成分的變化不大。
(2)凍干支架劑篩選① 支架劑種類篩選支架劑種類 支架劑用量g/ml 成品外觀性狀12 萎縮不成型右旋糖酐15 萎縮不成型18 萎縮不成型12 成型甘露醇 15 成型18 成型12 萎縮不成型葡萄糖 15 萎縮不成型18 萎縮不成型空白藥液 色澤不均勻，萎縮不成型② 甘露醇用量篩選編號(hào)甘露醇g/ml 外觀性狀 溶解性1 12 淡黃色，均勻，外形完整完全/30s內(nèi)2 15 淡黃色，較均勻，外形較完整完全/3min內(nèi)3 18 黃棕，不均，表面有花斑完全/5min內(nèi)結(jié)果表明，選用甘露醇為支架劑，產(chǎn)品性能好。
(3)冷凍干燥條件篩選根據(jù)凍干處方及用藥量，按支架劑篩選時(shí)的凍干條件進(jìn)行冷凍干燥，條件及結(jié)果見(jiàn)表冷凍干燥條件篩選 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示4～-10℃預(yù)凍2小時(shí)，-45℃預(yù)凍8小時(shí)后開(kāi)始抽真空，并升溫至-35℃，保持4小時(shí)；升溫至-30℃，保持8小時(shí)；升溫至-20℃，保持8小時(shí)；升溫至-10℃，保持12小時(shí)；升溫至0℃，保持2小時(shí)；升溫至10℃，保持2小時(shí)；升溫至20℃，保持2小時(shí)；升溫至30℃，保持2小時(shí)為最佳冷凍條件。
實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明制劑與黃藤素注射液的比較①本發(fā)明粉針劑
②黃藤素注射液 ③本發(fā)明大輸液制劑 結(jié)果表明，本發(fā)明提供的制劑更加穩(wěn)定。
實(shí)驗(yàn)例3藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)(1)抗炎作用①對(duì)二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響動(dòng)物用健康昆明種小鼠，體重20克。將小鼠隨機(jī)分為4組，肌肉注射，第1組用生理鹽水，2組給予氫化可的松，3組給予黃藤素注射液、4組給予本發(fā)明凍干粉針劑，每日一次，末次給藥30分鐘后用微量注射器將0.05ml/只，二甲苯涂于小鼠右耳，15分鐘后處死小鼠，沿耳廓基線剪下兩耳，用8mm直徑鋼沖分別在左右耳廓相同部位打下圓耳片，扭力天平稱兩耳片濕重，以兩耳片重量差值作為腫脹程度指標(biāo)。腫脹抑制率等于對(duì)照組平均腫脹度與給藥組平均腫脹度的差除以對(duì)照組平均腫脹度再乘100％。
組別 劑量(g/kg) 動(dòng)物(只) 平均腫脹度(mg) 抑制率(％)生理鹽水 20ml/kg 8 18.20±2.10氫化可的松組 0.0058 7.12±2.50 69.30黃藤素注射液組1.2 8 10.42±4.12 34.10本發(fā)明凍干劑組1.2 8 10.10±8.0 30.14
結(jié)果表明，本發(fā)明凍干粉針制劑具有良好的抗炎作用，作用不低于黃藤素注射液。
②對(duì)大鼠子宮炎癥的影響實(shí)驗(yàn)方法，動(dòng)物選用SD種雌性大白鼠，體重約200克。動(dòng)物分4組，各組動(dòng)物在乙醚麻醉下，剪去下腹部毛，消毒后于腹正中切2cm長(zhǎng)口，暴露子宮，沿子宮左側(cè)角上1cm處作一切口，將一塑料環(huán)(管徑12mm，長(zhǎng)0.5cm，酒精消毒)放置于子宮內(nèi)，與子宮切口縫合固定，術(shù)后2小時(shí)開(kāi)始給藥，肌注，給藥體積為20ml/kg體重，7天后處死動(dòng)物，取出兩側(cè)子宮，除去脂肪，分析天平稱重，每鼠子宮左側(cè)與右側(cè)的差即為炎癥腫脹程度，計(jì)算出給藥組的腫脹率和抑制率。腫脹率等于致炎子宮平均重量與未致炎子宮平均重量的差除以未致炎子宮平均重量乘以100％，抑制率等于對(duì)照組子宮平均腫脹率與給藥組子宮平均腫脹率的差除以對(duì)照組子宮平均腫脹率乘以100％。
組別劑量(g/kg) 動(dòng)物(只)腫脹率(％)抑制率(％)生理鹽水組 20ml/kg 10 211.45氫化可的松組0.0510 6.02 96.30黃藤素注射液組 1.2 10 19.21 91.01本發(fā)明普通粉針組1.2 10 15.80 91.25結(jié)果表明，本發(fā)明粉針制劑具有良好的抗子宮炎癥作用，作用不低于于黃藤素注射液組。
(2)鎮(zhèn)痛作用對(duì)小鼠扭體反應(yīng)的抑制作用實(shí)驗(yàn)方法，將小鼠隨機(jī)分為3組，耳緣靜脈給藥8天，末次給藥90分鐘后小鼠腹腔注射0.7％冰乙酸0.1ml/10克體重，觀察計(jì)數(shù)小鼠15分鐘內(nèi)扭體次數(shù)。
組別 劑量(g/kg) 動(dòng)物(只)扭體次數(shù) 抑制率(％)對(duì)照組20ml/kg 10 32.1±4.6氫化可的松組 0.0510 10.3±3.569.74本發(fā)明大輸液組1.2 10 17.2±0.926.30結(jié)果表明，本發(fā)明大輸液制劑鎮(zhèn)痛作用明顯。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1取0.05g黃藤素，加入500ml注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.01％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，補(bǔ)加注射用水至1000ml，用10％NaOH調(diào)pH值6.0～6.5，經(jīng)0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，115℃滅菌30分鐘，即得大輸液制劑。使用方法靜脈滴注，每日一次，15天為一療程。
本發(fā)明的實(shí)施例2取0.05g黃藤素，加入500ml注射用水和9g注射用氯化鈉攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.01％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，補(bǔ)加注射用水至1000ml，用10％NaOH調(diào)pH值6.0～6.5，經(jīng)0.25μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，115℃滅菌30分鐘，即得大輸液制劑。
本發(fā)明的實(shí)施例3取0.3g黃藤素，加入1000ml注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經(jīng)0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，冷凍干燥，分裝，即得粉針劑。
本發(fā)明的實(shí)施例4取0.1g黃藤素，加入1000ml注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經(jīng)0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
本發(fā)明的實(shí)施例5取0.2g黃藤素，加入1000ml注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經(jīng)0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，在有機(jī)溶媒中重結(jié)晶，分裝，即得粉針劑。
本發(fā)明的實(shí)施例6取0.06g黃藤素，加入1000ml注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經(jīng)0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，即得凍干粉針劑。
本發(fā)明的實(shí)施例7取0.1g黃藤素，加入1000ml注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經(jīng)0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，凍干條件4～-10℃預(yù)凍2小時(shí)，-45℃預(yù)凍8小時(shí)后開(kāi)始抽真空，并升溫至-35℃，保持4小時(shí)；升溫至-30℃，保持84小時(shí)；升溫至-20℃，保持8小時(shí)；升溫至-10℃，保持12小時(shí)；升溫至0℃，保持2小時(shí)；升溫至10℃，保持2小時(shí)；升溫至20℃，保持2小時(shí)；升溫至30℃，保持2小時(shí)，即得凍干粉針劑。
本發(fā)明的實(shí)施例8取0.1g黃藤素，加入1000ml注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值6.0～6.5，按5mg/ml的比例加入甘氨酸，混勻，經(jīng)0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，凍干條件4～-10℃預(yù)凍2小時(shí)，-45℃預(yù)凍8小時(shí)后開(kāi)始抽真空，并升溫至-35℃，保持4小時(shí)；升溫至-30℃，保持8小時(shí)；升溫至-20℃，保持8小時(shí)；升溫至-10℃，保持12小時(shí)；升溫至0℃，保持2小時(shí)；升溫至10℃，保持2小時(shí)；升溫至20℃，保持2小時(shí)；升溫至30℃，保持2小時(shí)，即得凍干粉針劑。
本發(fā)明的實(shí)施例9取0.1g黃藤素，加入1000ml注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值6.0～6.5，按15mg/ml的比例加入葡聚糖，混勻，經(jīng)0.25μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，凍干條件4～-10℃預(yù)凍2小時(shí)，-45℃預(yù)凍8小時(shí)后開(kāi)始抽真空，并升溫至-35℃，保持4小時(shí)；升溫至-30℃，保持8小時(shí)；升溫至-20℃，保持8小時(shí)；升溫至-10℃，保持12小時(shí)；升溫至0℃，保持2小時(shí)；升溫至10℃，保持2小時(shí)；升溫至20℃，保持2小時(shí)；升溫至30℃，保持2小時(shí)，即得凍干粉針劑。
權(quán)利要求
1.一種黃藤素注射制劑，其特征在于它由黃藤素加適量輔料制備成大輸液制劑或粉針制劑，所述的粉針制劑包括普通粉針劑和凍干粉針制劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的黃藤素注射制劑，其特征在于它由0.05-0.3g黃藤素，加適量輔料，再加無(wú)菌注射用水至1000ml制備而成。
3.如權(quán)利要求1或2所述的黃藤素注射制劑的制備方法，其特征在于取黃藤素，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.01％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值6.0～6.5，補(bǔ)加注射用水至全量，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，115℃滅菌30分鐘，即得大輸液制劑。
4.按照權(quán)利要求3所述的黃藤素注射制劑的制備方法，其特征在于取黃藤素，加入注射用水，并加0.9％氯化鈉或5％葡萄糖，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.01％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值6.0～6.5，補(bǔ)加注射用水至全量，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，115℃滅菌30分鐘，即得大輸液制劑。
5.按照權(quán)利要求3所述的黃藤素注射制劑的制備方法，其特征在于取黃藤素，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，冷凍干燥或噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
6.按照權(quán)利要求3或5所述的黃藤素注射制劑的制備方法，其特征在于取黃藤素，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，即得粉針劑。
7.按照權(quán)利要求5或6所述的黃藤素制劑的制備方法，其特征在于取黃藤素，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，凍干的條件4～-10℃預(yù)凍2小時(shí)，-45℃預(yù)凍8小時(shí)后開(kāi)始抽真空，并升溫至-35℃，保持4小時(shí)；升溫至-30℃，保持8小時(shí)；升溫至-20℃，保持8小時(shí)；升溫至-10℃，保持12小時(shí)；升溫至0℃，保持2小時(shí)；升溫至10℃，保持2小時(shí)；升溫至20℃，保持2小時(shí)；升溫至30℃，保持2小時(shí)，即得凍干粉針劑。
全文摘要
本發(fā)明是一種黃藤素注射制劑及其制備方法，它由黃藤素加適量輔料制備成大輸液制劑或粉針制劑，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明選用無(wú)菌分裝粉針劑、凍干粉針劑，更有利于產(chǎn)品有效成分黃藤素的穩(wěn)定，長(zhǎng)期貯存不易分解變質(zhì)，提高了用藥的安全性；本發(fā)明提供的制備工藝詳盡具體、科學(xué)合理，工藝條件要求相對(duì)簡(jiǎn)單，成本比較合理、易為企業(yè)接受產(chǎn)品用于婦科炎癥，菌痢，腸炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼結(jié)膜炎等病癥的治療，效果顯著。
文檔編號(hào)A61P15/00GK1626079SQ20041004046
公開(kāi)日2005年6月15日 申請(qǐng)日期2004年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月13日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:貴陽(yáng)云巖西創(chuàng)藥物科技開(kāi)發(fā)有限公司