專利名稱：鹽酸尼卡地平滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品及其制備方法，具體地說是鹽酸尼卡地平滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸尼卡地平為鈣通道阻滯劑(慢通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑)，可抑制心肌與血管平滑肌的跨膜鈣離子內(nèi)流而不改變血鈣濃度。鹽酸尼卡地平具有高度的血管選擇性，對血管平滑肌的鈣離子拮抗作用強于對心肌的作用。
動物實驗中鹽酸尼卡地平擴張冠狀血管平滑肌。鹽酸尼卡地平可增加慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的運動耐受量，減少心絞痛發(fā)作頻率。
鹽酸尼卡地平降低人體外周血管阻力，使血壓下降，可降低輕、中度高血壓患者的收縮壓和舒張壓，但是不改變血壓的晝夜節(jié)律變化。此作用在高血壓患者大于正常血壓者，降壓時有反射性心率加快和心肌收縮性增強。
鹽酸尼卡地平增加心臟射血分數(shù)及心排血量，左室舒張末壓改變不多。
可短暫增加尿鈉排泄。
鹽酸尼卡地平阻滯慢鈣通道而不影響快鈉通道。麻醉狗實驗表明鹽酸尼卡地平擴張冠狀動脈并增加局部心肌血流量，但不影響房室傳導(dǎo)。
鹽酸尼卡地平口服吸收完全，20分鐘后血中可測得本品，血藥濃度峰值出現(xiàn)于服藥后0.5～2小時(平均1小時)，餐后服用鹽酸尼卡地平血藥濃度降低。由于飽和肝臟首過代謝，呈非線性動力學特征。口服20mg、30mg和40mg本品(一日3次)穩(wěn)態(tài)時的達峰濃度分別為36ng/ml、88ng/ml和133ng/ml，且個體差異較大。每日給藥3次，2至3天后血藥濃度達穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)時的血藥濃度比單劑量給藥時高2倍，平均消除半衰期8.6小時。口服30mg鹽酸尼卡地平穩(wěn)態(tài)時的生物利用度為35％。鹽酸尼卡地平的血漿蛋白結(jié)合率高(＞95％)，在不同種屬動物間相近。在肝臟廣泛代謝，60％從尿中排出，35％從糞便排出，尿中檢測到的原型藥物小于1％。給藥后48小時內(nèi)回收的藥物總量為90％。鹽酸尼卡地平不誘導(dǎo)自身代謝，也不誘導(dǎo)肝微粒體代謝酶。由于鹽酸尼卡地平在肝臟廣泛代謝，血藥濃度水平受肝功能變化的影響。嚴重肝功能失?；颊叩捏w內(nèi)藥物濃度高于正常受試者，半衰期明顯延長。
鹽酸尼卡地平在腎功能不全患者(基線血肌酐濃度1.2～5.5mg/dl)體內(nèi)的血藥濃度高于健康受試者?？诜?0mg(一日3次)鹽酸尼卡地平達穩(wěn)態(tài)時，腎功能不全患者Cmax和AUC比健康受試者高2倍。
目前上市銷售的僅有鹽酸尼卡地平片，臨床用于高血壓和勞力型心絞痛。
鹽酸尼卡地平幾乎無味，在水中幾乎不溶，其片劑崩解時間長，吸收差，生物利用度低，輔料用量比例大，兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用不方便，依從性差，影響了鹽酸尼卡地平治療作用的發(fā)揮。
本發(fā)明就是通過應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制成鹽酸尼卡地平滴丸劑，從而克服鹽酸尼卡地平片的以上缺陷，使鹽酸尼卡地平的治療作用得以充分發(fā)揮。

發(fā)明內(nèi)容
通過應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制成的鹽酸尼卡地平滴丸不僅具有崩解溶散快，質(zhì)量穩(wěn)定，藥丸體積小，既可以吞服也可以含服，攜帶和服用方便，起效迅速，依從性好，特別適合兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用的特點，而且還具有生產(chǎn)條件和生產(chǎn)設(shè)備簡單，生產(chǎn)成本低，與片劑相比輔料用量減少的優(yōu)點，充分體現(xiàn)了新藥研究開發(fā)以人為本的精神。
為達到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案將1重量份經(jīng)超微粉碎的鹽酸尼卡地平細粉加入至1～10重量份熔融的基質(zhì)中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
本發(fā)明中鹽酸尼卡地平的化學名稱為2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羥酸，3-[β-(N-芐基-N-甲氨基)]乙酯-5-甲酯基酸鹽，結(jié)構(gòu)式為 HCl，分子式為C26H29N3O6·HCl，分子量為515.99。
本發(fā)明中的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲蠟等。
本發(fā)明中的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
下面經(jīng)過檢測對照說明本發(fā)明的有益效果一、檢測指標及方法崩解(溶散)時限照崩解時限檢查法(中國藥典2000年版二部附錄X A)檢查。
二、市售鹽酸尼卡地平片崩解時間檢測結(jié)果60分鐘三、實例1樣品崩解(溶散)時間檢測結(jié)果3分鐘四、實例2樣品崩解(溶散)時間檢測結(jié)果2分鐘五、實例3樣品崩解(溶散)時間檢測結(jié)果4分鐘六、實例4樣品崩解(溶散)時間檢測結(jié)果6分鐘七、實例5樣品崩解(溶散)時間檢測結(jié)果5分鐘八、實例6樣品崩解(溶散)時間檢測結(jié)果9分鐘具體實施方式
一、實例1處方鹽酸尼卡地平5g聚乙二醇600015g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸尼卡地平細粉加入至熔融的聚乙二醇6000基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
二、實例2處方鹽酸尼卡地平5g聚乙二醇400015g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸尼卡地平細粉加入至熔融的聚乙二醇4000基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
三、實例3處方鹽酸尼卡地平 5g聚乙二醇6000 5g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸尼卡地平細粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
四、實例4處方鹽酸尼卡地平 5g單硬脂酸甘油酯 15g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸尼卡地平細粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質(zhì)中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
五、實例5處方鹽酸尼卡地平5g聚乙二醇600010g泊洛沙姆5g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸尼卡地平細粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
六、實例6處方鹽酸尼卡地平 5g單硬脂酸甘油酯 15g泊洛沙姆 1g制成 1000粒制法取鹽酸尼卡地平和泊洛沙姆經(jīng)超微粉碎過200目篩的混合細粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質(zhì)中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
權(quán)利要求
1.鹽酸尼卡地平滴丸及其制備方法，其特征在于將1重量份經(jīng)超微粉碎的鹽酸尼卡地平細粉加入至1～10重量份熔融的基質(zhì)中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
2.權(quán)利要求1所述的鹽酸尼卡地平的分子式為C26H29N3O6·HCl，分子量為515.99，結(jié)構(gòu)式為 HCl。
3.權(quán)利要求1所述的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲蠟等。
4．權(quán)利要求1所述的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本發(fā)明通過應(yīng)用超微粉碎和滴丸劑生產(chǎn)工藝技術(shù)制成的鹽酸尼卡地平滴丸，可以達到提高崩解溶散速度，起效迅速，提高藥物穩(wěn)定性，減少輔料用量，降低生產(chǎn)成本，攜帶和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依從性好，特別適合于兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用。
文檔編號A61P9/12GK1562011SQ20041003036
公開日2005年1月12日 申請日期2004年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月29日
發(fā)明者錢進, 許軍, 彭紅, 李平, 朱丹, 劉孝樂 申請人:南昌弘益科技有限公司