專利名稱：一種尼莫地平靜脈制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及到一種用于抗高血壓藥用靜脈制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
尼莫地平屬雙氫吡啶類鈣拮抗劑。正常情況下，平滑肌的收縮依賴于Ca2'進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)， 引起跨膜電流的去極化。尼莫地平通過(guò)有效地阻止Ca2進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、抑制平滑肌收縮，達(dá)到 解除血管痙攣之目的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，尼莫地平對(duì)腦動(dòng)脈的作用遠(yuǎn)較全身其他部位動(dòng)脈的作 W強(qiáng)L亇多，并且由于它具有很高的嗜脂性特點(diǎn)，易透過(guò)血腦屏障.當(dāng)用F蛛網(wǎng)股卜隙出血的治 療時(shí)，腦脊液中的濃度可達(dá)12. 5ng/mL容易通過(guò)血腦屏障而作用于腦血管及神經(jīng)細(xì)胞。藥理 特性是選擇性擴(kuò)張腦血管，而無(wú)盜血現(xiàn)象，在增加腦血流量的同時(shí)而不影響腦代謝。可拮抗 K、 5-HT、花生四烯酸，過(guò)氧化氫、TXA2、 DGF2a和蛛網(wǎng)膜卜腔出血所致腦血管痙攣。有向 精神性作用即抗抑郁和改善學(xué)習(xí)、記憶功能。另有降低紅血球脆性，血漿粘稠性和抑制血小 板聚集作用。
尼莫地平為選擇性地作用于腦血管平滑肌的鈣離子拮抗劑，對(duì)缺血性腦損傷冇保護(hù)作 用，尤其是對(duì)缺血性腦血管痙孿的作用更明顯，可以改善腦血流量，促進(jìn)腦細(xì)胞恢復(fù)，冇保 護(hù)和促進(jìn)記憶的作用，同時(shí)又可用于多種臨床適應(yīng)癥等特點(diǎn)。主要用T治療和預(yù)防蛛網(wǎng)膜卜 腔出血所致的腦血管痙攣，腦梗塞缺血性中風(fēng)、偏頭痛、突發(fā)性耳聾、老年性癡呆、腦外傷 恢復(fù)期，也可用于輕中度高血壓，對(duì)高血壓合并腦血管病的患者可優(yōu)先選用。P，此，尼莫地 平相關(guān)制劑尤其是注射劑一直為國(guó)內(nèi)臨床市場(chǎng)一線上處方數(shù)量較多的心腦血管用藥。
由丁-尼莫地平本身為一種水難溶性的分子，因此均相清澈溶液的制成是靜脈注射劑制備 的研究重點(diǎn)，這里選擇與尼莫地平相容性好且安全性好的相關(guān)輔料是處方絢成的關(guān)鍵，是恰 當(dāng)?shù)膌:藝技術(shù)成型制劑的關(guān)鍵。
市售相關(guān)注射劑制備處方不一，但差異不大。處方多見(jiàn)丁-以不同的增溶劑、表面活性劑、 輔助增溶劑、PH調(diào)節(jié)劑、賦性劑、防腐劑、穩(wěn)定劑等輔料以及一定量的溶劑纟目成，通過(guò)采 用成"助溶法"、或"包合技術(shù)"、或"脂質(zhì)體制備技術(shù)"、或"納米技術(shù)"的應(yīng)川來(lái)制成澄 清液，之后制成相應(yīng)劑型的注射劑。其中增溶劑一般有泊洛沙姆、吐溫-80、聚氧乙烯氫化 蓖麻油、聚乙烯吡咯垸酮、丙二醇等，表面活性劑包括吐溫類、司盤類及磷脂類，，輔助增 溶劑有聚乙二醇類、羥丙基-e-環(huán)糊精等，賦性劑有葡萄糖、甘油和甘露醇，溶劑有酒精、 注射用水等。
這里，吐溫-80、聚氧乙烯氫化蓖麻油、丙二醇等輔料用輩較大時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生溶血現(xiàn)象，
聚乙烯吡咯烷酮靜脈注射時(shí)能妨礙凝血的過(guò)程，酒精對(duì)血管有一定的刺激作用，羥丙基-e -環(huán)糊精也有一定的腎毒性和致癌性的文獻(xiàn)報(bào)道。因此，這些存在安全性問(wèn)題輔料的應(yīng)用，使 得市售相關(guān)注射劑難以更好地保證臨床上安全用藥。另外，市售一些相關(guān)溶液注射劑，雖成品本身具有良好的溶解性和穩(wěn)定性，但在其使用 過(guò)程中，常出現(xiàn)遇冷(例如冬季)或加入稀釋劑或靜脈滴加過(guò)程而出現(xiàn)析結(jié)品的現(xiàn)象，這是 閃為低溫或稀釋或輸液器壁管吸附，使得原溶液的相平衡體系被打破而致結(jié)晶析山。使用時(shí) 的結(jié)晶問(wèn)題不僅會(huì)降低藥品的藥效，更可怕的是這會(huì)引起靜脈炎、血管堵塞等嚴(yán)重副反應(yīng)， 甚至造成致命危險(xiǎn)。
綜上所述，找到一種更安全的尼莫地平處方組成和更好更適合的注射劑制備技術(shù)和方 法，對(duì)保證臨床安全用藥是十分必要的。
針對(duì)尼莫地平水溶性難點(diǎn)的解決，國(guó)內(nèi)有數(shù)篇不同方法的相關(guān)專利申請(qǐng)。目前有關(guān)專利 情況檢索諸見(jiàn)于，申請(qǐng)?zhí)?3150786.7，發(fā)明組合物含有尼莫地平和泊洛沙姆以及其他共 表面活性劑；申請(qǐng)?zhí)?00310110369. X,組合物由尼莫地平，聚乙二醇400,吐溫-80， 羥丙基-P-環(huán)糊精和注射用水組成；中請(qǐng)?zhí)?00310112724. 7，其特征是由尼莫地平、磷 脂、膽固醇、表面活性劑、抗氧劑組成；申請(qǐng)?zhí)?200410090422.9，注射液組合物包括 尼莫地平、磷脂、注射用精制油、等滲調(diào)節(jié)劑和適量注射用水；申請(qǐng)?zhí)?00510119789.3， 組合物由尼莫地平、表面活性劑、聚乙二醇類溶劑、甘油和甘露醇等賦性劑組成；申請(qǐng) 號(hào)200710143387.6，組合物尼莫地平、山梨醇或失水山梨醇脂肪酸單脂類表面活性劑、 尼莫地平的良性溶劑、輔助增溶劑和注射用水組成；申請(qǐng)?zhí)?2155645.8，組合物中還含 有磷脂、環(huán)糊精及其衍生物或表面活性劑。
總之，經(jīng)相關(guān)專利和現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)檢索結(jié)果顯示，均未見(jiàn)本發(fā)明相同的內(nèi)容報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服尼莫地平注射劑現(xiàn)有的制劑技術(shù)不足，為臨床上本類藥物的使用 提供一種療效好且更安全、更可靠的注射劑及其制備方法。
本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明組分及其重量百分比為尼莫地平 0. 2mg/ml，氯化鈉O. 0廣10。/。(w/w)，余量為注射用水
本發(fā)明的尼莫地平靜脈制劑的制備方法包括如下步驟
① 處方量的氯化鈉溶于處方量適量的注射用水中，保溫至一定溫度恒溫；
② 加入處方量的尼莫地平攪拌，使其充分溶解，然后于一定溫度保溫一定時(shí)間；
③ 用常用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值5. 5 7. 5，測(cè)定含量，加注射用水定容；
④ 經(jīng)0.22um的濾膜過(guò)濾，灌封于棕色安瓿瓶(或灌裝于輸液瓶，加塞，壓蓋)，115 。C滅菌30min，檢漏，即得。
所述的常用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)包括有機(jī)/無(wú)機(jī)酸類、有機(jī)/無(wú)機(jī)堿類ra調(diào)節(jié)劑及其溶液，優(yōu)
選鹽酸或氫氧化鈉及其溶液。
所述的一定溫度保溫為50 80°C ,優(yōu)選60 70°C 。 所述的保溫一定時(shí)間是指1 4小時(shí)，優(yōu)選2 3小時(shí)。本發(fā)明具有下列優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明組分采用"過(guò)飽和"技術(shù)制備注射劑的均相澄潔溶液，使 得處方組成更加簡(jiǎn)練。所得成品本身既具有良好的溶解性和穩(wěn)定性，又不會(huì)出現(xiàn)貯藏和臨床 使用過(guò)程中的結(jié)晶問(wèn)題，可安全用于臨床治療老年性癡呆癥、高血壓、腦血管病、偏頭痛-、 腦血管痙攣、中風(fēng)等疾病并且藥效顯著。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 處方
氯化鈉 8.9g 尼莫地平0.2g
1000ral(10ml/支)
工藝將處方量的氯化鈉溶于處方量2/3的注射用水中，于6(TC保溫至恒溫，加入處 方量的尼莫地平攪拌40min，使充分溶解，然后保溫3h。然后，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值6. 0，測(cè) 定含量，加注射用水定容。經(jīng)0.22um的濾膜過(guò)濾，灌裝于棕色安瓿瓶中，融封，115°C 滅菌30min，檢漏，即得水針制劑。
實(shí)施例2
處方
氯化鈉 8.8g 尼莫地平0. 2g
1000ml(10ml/支)
T:藝將處方量的氯化鈉溶于處方量2/3的注射用水中，于7(TC保溫至恒溫，加入處 方量的尼莫地平攪拌40min，使充分溶解，然后保溫3h。然后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值6. 5， 測(cè)定含量，加注射用水定容。經(jīng)O. 22um的濾膜過(guò)濾，灌裝于棕色安瓿瓶中，融封，115 'C滅菌30min，檢漏，即得水針制劑。
實(shí)施例3 處方
氯化鈉 8. 8g 尼莫地平0.2g
1000ml(100ml/瓶)
:l:藝將處方量的氯化鈉溶于處方量2/3的注射用水中，于7(TC保溫至恒溫，加入處 方量的尼莫地平攪拌40min，使充分溶解，然后保溫3h。然后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值6. 8, 測(cè)定含量，加注射用水定容。經(jīng)0.22um的濾膜過(guò)濾，灌裝于棕色輸液瓶中，加塞，壓蓋, 115。C滅菌30min，檢漏，即得輸液制劑。
5實(shí)施例4 處方
氯化鈉 8. 7g 尼莫地平0. 2g
1000ml(100ml/瓶)
工藝將處方量的氯化鈉溶于處方量2/3的注射用水中，于5(TC保溫至恒溫，加入處 方量的尼莫地平攪拌40min,使充分溶解，然后保溫4h。然后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值7. 1 ， 測(cè)定含量，加注射用水定容。經(jīng)0.22ura的濾膜過(guò)濾，灌裝于棕色輸液瓶中，加塞，壓蓋， 115。C滅菌30rain，檢漏，即得輸液制劑。
成品驗(yàn)證如下
1、主要指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 方法水針按實(shí)施例2的處方和制備工 制備樣品，分別取連續(xù)三批樣品按SFDA頒
指標(biāo)名稱 標(biāo)準(zhǔn)要求
水針無(wú)色澄明液體，味甜 外觀性狀輸液無(wú)色澄明液體，味甜 pH值 5. 5 7. 5
澄明度 符合規(guī)定 含量 90% 110%
結(jié)論相關(guān)指標(biāo)質(zhì)量檢測(cè)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)
:制備樣品，輸液按實(shí)施例3的處方和制備i:藝
的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。結(jié)果如卜 檢測(cè)結(jié)果
S080104 S080105 S080106 符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定 符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定
6.0 6.0 6.0 符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定
100. 9 100. 9 100. 9
2、成品低溫時(shí)溶液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
方法取上述水針連續(xù)三批樣品，在不同溫度下放置3個(gè)月后觀察。結(jié)果如下:
溫度圍(°C) 溶液穩(wěn)定性
S080104 S080105 S080106
25 均相澄清液 均相澄清液 均相澄清液
15 均相澄清液 均相澄清液 均相澄清液
10 均相澄清液 均相澄清液 均相澄清液
5 均相澄清液 均相澄清液 均相澄清液
結(jié)論成品低溫時(shí)溶液穩(wěn)定性好。
3、成品加入稀釋劑(氯化鈉或葡萄糖)中結(jié)晶現(xiàn)象觀察結(jié)果
方法取上述水針連續(xù)三批樣品，加入稀釋劑后放置12個(gè)小時(shí)后觀察。結(jié)果如下:
稀釋劑 結(jié)晶現(xiàn)象S080104 S080105 S080106
5°/。葡萄糖溶液 無(wú)結(jié)晶 無(wú)結(jié)晶 無(wú)結(jié)晶
5%葡萄糖生理鹽水溶液 無(wú)結(jié)晶 無(wú)結(jié)晶 無(wú)結(jié)晶 結(jié)論成品加入稀釋劑無(wú)結(jié)晶析出。
4 、不同材質(zhì)靜脈輸液器滴加過(guò)程中結(jié)晶現(xiàn)象觀察結(jié)果
方法取上述輸液連續(xù)三批樣品，用不同材質(zhì)靜脈輸液器滴加后觀察。結(jié)果如下:
輸液器材質(zhì) 聚氯乙烯(PVC)輸液器 聚乙烯(PE)輸液器
滴加時(shí)間結(jié)晶現(xiàn)象
H中)S080104S080105S080106S080104S080105S080106
30無(wú)結(jié)晶無(wú)結(jié)晶無(wú)結(jié)晶無(wú)結(jié)晶無(wú)結(jié)晶無(wú)結(jié)晶
60無(wú)結(jié)晶無(wú)結(jié)晶無(wú)結(jié)晶無(wú)結(jié)晶無(wú)結(jié)晶無(wú)纟n晶
90無(wú)結(jié)晶無(wú)結(jié)晶無(wú)纟吉晶無(wú)結(jié)晶無(wú)結(jié)晶無(wú)結(jié)晶
120無(wú)結(jié)晶無(wú)結(jié)晶無(wú)結(jié)晶無(wú)結(jié)晶無(wú)結(jié)晶無(wú)結(jié)晶
結(jié)論不同材質(zhì)靜脈輸液器滴加過(guò)程中無(wú)結(jié)晶析出。
權(quán)利要求
1、一種尼莫地平靜脈制劑及其制備方法，其特征在于，組分及其重量百分比為尼莫地平0.2mg/ml，氯化鈉0.01~10％(w/w)，余量為注射用水。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l，其特征在于所述的一種尼莫地平靜脈制劑包括水針和輸液。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1，其特征在于所述的一種尼莫地平靜脈制劑的制備方法包括如下步驟① 處方量的氯化鈉溶于處方量適量的注射用水中，于一定溫度保溫；② 加入處方量的尼莫地平攪拌，使其充分溶解，然后于一定溫度保溫一定時(shí)間；③ 用常用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值5. 5 7. 5，測(cè)定含量，加注射用水定容；④ 經(jīng)0.22um的濾膜過(guò)濾，灌封于棕色安瓿瓶(或灌裝于輸液瓶，加塞，壓蓋)、滅菌、 檢漏等:l:序加工，即得水針(或輸液)。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于常用ra調(diào)節(jié)劑包括有機(jī)/無(wú)機(jī)酸類、有機(jī)/無(wú)機(jī)堿類pH調(diào)節(jié)劑及其溶液，優(yōu)選鹽酸或氫氧化鈉及其溶液。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于其所述的一定溫度為50 80°C，優(yōu)選60 70°c。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于其所述的保溫一定時(shí)間是指1 4小時(shí)，優(yōu) 選2 3小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種尼莫地平靜脈制劑(包括水針和輸液)及其制備方法。其特征在于原料是尼莫地平、氯化鈉；將處方量的尼莫地平加入處方量適量的氯化鈉溶液中，制備成濃溶液備用，用常用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值5.5～7.5，加注射用水定容，再經(jīng)過(guò)濾、灌封(或灌裝，加塞，壓蓋)、滅菌、檢漏等工序加工，即得水針(或輸液)。所得成品于低溫貯藏或在臨床使用時(shí)的穩(wěn)定性較好，不會(huì)出現(xiàn)渾濁或結(jié)晶現(xiàn)象。
文檔編號(hào)A61P9/12GK101574317SQ200810105790
公開(kāi)日2009年11月11日 申請(qǐng)日期2008年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月5日
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