專利名稱：環(huán)孢素a固體分散體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種化合物環(huán)孢素A固體分散體及其制備方法。
背景技術(shù)：
環(huán)孢素A(英文名Cyclosporine A，Cyclosporin A)其化學(xué)名稱為環(huán)[[(E)-(2S，3R，4R)-3-羥基-4-甲基-2-(甲氨基)-6-辛烯酰]-L-2氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-纈氨酰]，分子式C62H111N11O12；分子量1202.63，具有下述化學(xué)結(jié)構(gòu)， 環(huán)孢素A是1772年從真菌(Tolypocladium Inflatum Gams)中提取出來的一種親脂性環(huán)狀多肽，由11個氨基酸組成，難溶于水，熔點148-151℃。1976年發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A具有免疫抑制作用，是一個強效的免疫抑制劑，1978年開始用于腎移植病人，20世紀(jì)80年代以來被廣泛地應(yīng)用于臨床器官移植，用以提高移植后的存活率，已經(jīng)成為當(dāng)前最主要的免疫抑制劑之一。
環(huán)孢素A不但是器官移植后的常用藥物，廣泛用于防治實質(zhì)性器官和骨髓等同種異體移植時的排斥反應(yīng)，而且也逐漸應(yīng)用于其它疾病的治療，如自身免疫性疾病、皮膚科疾病、自身免疫性血液病、哮喘及多發(fā)性骨髓瘤等。目前臨床上的主要劑型有軟膠囊劑(微乳，新山地明)、口服液(油溶液)和注射劑。
環(huán)孢素A在水中溶解度極小，幾乎不溶解，生物利用度低，無法由原料藥直接制備成合格的口服制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種環(huán)孢素A固體分散體，具體涉及一種溶出快、生物利用度高的環(huán)孢素A固體分散體及其制備方法。本發(fā)明具有溶出快、生物利用度高的優(yōu)點，便于制藥企業(yè)生產(chǎn)多種固體劑型的環(huán)孢素A。
本發(fā)明采用環(huán)孢素A(廣東省臺山市化學(xué)制藥有限公司)為活性成分，加入載體材料，包括聚維酮、聚乙二醇類、泊洛沙姆、Gelucire44/14和Gelucire50/13、聚氧乙烯硬脂酸酯類、甘露醇、微晶纖維素和環(huán)糊精及其衍生物，分別采用溶劑法、溶劑-熔融法、研磨法、噴霧干燥法、冷凍干燥法制備環(huán)孢素A固體分散體。
本發(fā)明的環(huán)孢素A固體分散體可分別按下述方法制備1、溶劑法亦稱共沉淀法取載體材料與環(huán)孢素A，投料比為4∶1-20∶1，加入有機溶劑無水乙醇、氯仿、二氯甲烷、95％乙醇、丙酮或甲醇，攪拌，使溶解；于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去大部分溶劑，水浴溫度為25-65℃，按投料量和水浴溫度確定蒸發(fā)時間為0.1-4h；之后，置真空干燥箱中干燥10-30h，溫度可在室溫至60℃之間；干燥物經(jīng)研磨后，過60-120目篩得粉末，即得本發(fā)明固體分散體。
所得固體分散體可制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、栓劑或滴丸劑。其中制片劑和膠囊劑，可加入助流劑和潤滑劑，包括滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠或它們的混合物，用量為總處方量的0.1-5％；可加入崩解劑包括淀粉5-20％、羧甲基淀粉鈉1-6％、交聯(lián)聚維酮0.5-6％或低取代羥丙基纖維素2-5％；可加入其他輔料，包括預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、淀粉、糊精或它們的混合物，用量占處方量的15-60％；載體材料可選擇聚乙二醇、泊洛沙姆、聚維酮、聚氧乙烯硬脂酸酯類和甘露醇。
2、溶劑-熔融法取載體材料，于50-90℃水浴中加熱使其熔融，滴加并攪拌用有機溶劑如無水乙醇、甲醇、95％乙醇、丙酮、氯仿或乙醚溶解的環(huán)孢素A，根據(jù)投料量繼續(xù)攪拌30-150分鐘，將熔融物倒入培養(yǎng)皿或不銹鋼平板上平鋪，-20℃冷凍2-8小時；置真空干燥箱干燥10-30小時，溫度可在室溫至65℃之間；或?qū)⒗鋬鑫镏糜诟稍锲鳎覝胤胖?-5天；干燥物粉碎，過60-120目篩，即得本發(fā)明固體分散體。
所得固體分散體可制成片劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑或滴丸劑。其中制片劑和膠囊劑，可加入助流劑和潤滑劑，包括滑石粉、十二烷基硫酸鎂、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠或它們的混合物，用量為總處方量的0.1-5％；可加崩解劑，包括淀粉5-20％、羧甲基淀粉鈉1-6％、交聯(lián)聚維酮0.5-6％或低取代羥丙基纖維素2-5％；可加其他輔料，包括預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、淀粉、糊精或它們的混合物，用量占處方量的15-60％；載體材料可選擇聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、Gelucire44/14和Gelucire50/13，或其中任意兩種或三種載體混合使用。
3、研磨法取載體材料與環(huán)孢素A，混勻，置研缽中研磨，轉(zhuǎn)速100-600rpm，研磨時間10-60min。取出，過80-100目篩，即得本發(fā)明固體分散體。
所得固體分散體可直接壓片、制備膠囊劑或濕法制顆粒壓片。其中載體材料與藥物的投料質(zhì)量比為4∶1-20∶1，所述載體材料可選用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、艾維素PH102、艾維素PH101、艾維素PH301、艾維素PH302、艾維素PH M06、艾維素PH M15、艾維素PH M25、艾維素KG801、艾維素RC A591NF、環(huán)糊精及其衍生物、聚維酮類和乳糖。
4、噴霧干燥法取載體材料與環(huán)孢素A，混勻，加入60-90％乙醇，攪拌使溶解。噴霧干燥，得本發(fā)明固體分散體。所得固體分散體可進一步制成片劑或膠囊劑。
其中載體材料與藥物的投料重量比為4∶1-20∶1，所述載體材料可選用聚維酮、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、環(huán)糊精及其衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯類、乳糖和甘露醇。
5、冷凍干燥法取載體材料，加蒸餾水，攪拌，使溶解，將此溶液與藥物環(huán)孢素A共置研缽中，研磨，轉(zhuǎn)速100-600rpm，研磨時間為20-70min。冷凍干燥，凍干時間為15-48h。取出，研磨，過60-100目篩，即得本發(fā)明固體分散體。
所得固體分散體可裝膠囊、壓片。其中，載體材料與藥物的投料重量比為4∶1-20∶1，蒸餾水量為載體材料重的10-100倍。所述載體材料可選用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚氧乙烯硬脂酸酯類、聚維酮類、乳糖和甘露醇。
本發(fā)明環(huán)孢素A固體分散體能增大藥物的溶解度，加快藥物的溶出速度。藥物在水中的溶解度和在溶出介質(zhì)中60分鐘累積溶出百分率分別比原料藥物提高5-300倍和3-15倍。經(jīng)大鼠灌胃給藥，體內(nèi)藥動學(xué)實驗結(jié)果表明該發(fā)明與新山地明(Neoral)生物等效。
本發(fā)明采用差示掃描量熱分析(DSC)、X-射線衍射分析對所制備的各類固體分散體進行考察。DSC結(jié)果顯示，所述固體分散體中均未觀察到藥物的熔點峰，提示不宜采用DSC方法對此固體分散體進行鑒定。X-射線衍射結(jié)果表明環(huán)孢素A原料藥在5-30°間有強衍射峰，制成固體分散體后，除了以泊洛沙姆188為載體制備的固體分散體外(載體與藥物之比為8∶1)，藥物的結(jié)晶衍射峰消失，表明藥物高度分散在載體材料中，以分子形式或無定型狀態(tài)分散于其中。
本發(fā)明采用體外溶出度實驗測定藥物的溶出情況，結(jié)果表明，其在體外溶出情況良好，較原料藥有明顯改善。結(jié)果如下1、體外溶出度實驗按中國藥典2000年版附錄中第二法或第三法(小杯法)測定藥物體外溶出度。介質(zhì)為0.01％W/V聚山梨酯80、0.1N HCl/乙腈(7/3，體積比)、0.1％的十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液、pH7.4磷酸鹽緩沖液或蒸餾水，轉(zhuǎn)速100rpm，溫度37±0.5℃。
2、體外溶出度實驗以環(huán)孢素A原料藥為對照，測定本發(fā)明環(huán)孢素A固體分散體在體外的溶出情況。結(jié)果表明本發(fā)明固體分散體60分鐘體外累積溶出百分率為55.79-100.33％(標(biāo)示量)，較原料藥物有顯著性提高。其中以泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、Gelucire 50/13和Gelucire 44/14為載體制備的固體分散體，溶出速率提高尤為顯著。


圖1是本發(fā)明固體分散體與Neoral大鼠體內(nèi)血藥濃度-時間曲線。
具體實施例方式
實施例1取1g環(huán)孢素A和8g聚氧乙烯(40)硬脂酸酯置燒杯中，加入15ml無水乙醇，攪拌使完全溶解。在40℃水浴中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)25分鐘，將溶劑蒸干。轉(zhuǎn)移至真空干燥箱中繼續(xù)干燥24h(室溫)，取出，研磨，過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體60min體外累積溶出百分率為94.40±1.51％(n＝6)。
實施例2取1g環(huán)孢素A和8g聚維酮K-29/32置燒杯中，加入20ml無水乙醇，攪拌使完全溶解。在40℃水浴中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)25分鐘，將溶劑蒸干。轉(zhuǎn)移至真空干燥箱中繼續(xù)干燥24h(50℃)，取出，研磨，過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體60min體外累積溶出百分率為55.79±11.92％(n＝6)。
實施例3取1g環(huán)孢素A和10g泊洛沙姆407置燒杯中，加入25ml無水乙醇，攪拌使完全溶解。在40℃水浴中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)25分鐘，將溶劑蒸干。轉(zhuǎn)移至真空干燥箱中繼續(xù)干燥24h(40℃)，取出，研磨，過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體60min體外累積溶出百分率為91.83±5.19％(n＝6)。
實施例4取1g環(huán)孢素A和12g泊洛沙姆407置燒杯中，加入25ml無水乙醇，攪拌使完全溶解。在40℃水浴中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)25分鐘，將溶劑蒸干。轉(zhuǎn)移至真空干燥箱中繼續(xù)干燥24h(40℃)，取出，研磨，過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體60min體外累積溶出百分率為87.67±7.40％(n＝6)。
實施例5取10g泊洛沙姆188于燒杯中，置70℃水浴上，待完全熔融，邊攪拌邊加入用4ml無水乙醇溶解的藥物1g，加畢，繼續(xù)攪拌至溶劑揮去后，迅速倒入培養(yǎng)皿中平鋪，于冰箱冷凍層放置4h，取出置真空干燥器中放置24h(35℃)，待脆化，取出粉碎后過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體60min體外累積溶出百分率為90.40±1.06％(n＝6)。
實施例6取11g泊洛沙姆188于燒杯中，置70℃水浴上，待完全熔融，邊攪拌邊加入用4ml無水乙醇溶解的藥物1g，加畢，繼續(xù)攪拌至溶劑揮去后，迅速倒入培養(yǎng)皿中平鋪，于冰箱冷凍層放置4h，取出置真空干燥器中放置24h(35℃)，待脆化，取出粉碎后過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體60min體外累積溶出百分率為92.14±1.58％(n＝6)。
實施例7取12g泊洛沙姆188于燒杯中，置70℃水浴上，待完全熔融，邊攪拌邊加入用4ml無水乙醇溶解的藥物1g，加畢，繼續(xù)攪拌至溶劑揮去后，迅速倒入培養(yǎng)皿中平鋪，于冰箱冷凍層放置4h，取出置真空干燥器中放置24h(35℃)，待脆化，取出粉碎后過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體60min體外累積溶出百分率為99.32±0.34％(n＝6)。
實施例8取8g泊洛沙姆407，于燒杯中，置于90℃水浴上，待完全熔融，邊攪拌邊加入用4ml無水乙醇溶解的藥物1g，加畢，繼續(xù)攪拌至溶劑揮去后，迅速倒入培養(yǎng)皿中平鋪，于冰箱冷凍層放置4h，取出置真空干燥器中放置24h(40℃)，待脆化，取出粉碎后過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體60min體外累積溶出百分率為95.14±3.77％(n＝6)。
實施例9取5g泊洛沙姆407，于燒杯中，置于90℃水浴上，待完全熔融，邊攪拌邊加入用4ml無水乙醇溶解的藥物1g，加畢，繼續(xù)攪拌至溶劑揮去后，迅速倒入培養(yǎng)皿中平鋪，于冰箱冷凍層放置4h，取出置真空干燥器中放置24h(40℃)，待脆化，取出粉碎后過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體60min體外累積溶出百分率為100.33±5.99％(n＝6)。
實施例10取6g聚氧乙烯(40)硬脂酸酯于燒杯中，置于70℃水浴上，待完全熔融，邊攪拌邊加入用4ml無水乙醇溶解的藥物1g，加畢，繼續(xù)攪拌至溶劑揮去后，迅速倒入培養(yǎng)皿中平鋪，于冰箱冷凍層放置4h，取出置真空干燥器中放置24h，取出粉碎后過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體60min體外累積溶出百分率為87.28±4.19％(n＝6)。
實施例11
取7g聚氧乙烯(40)硬脂酸酯于燒杯中，置于70℃水浴上，待完全熔融，邊攪拌邊加入用4ml無水乙醇溶解的藥物1g，加畢，繼續(xù)攪拌至溶劑揮去后，迅速倒入培養(yǎng)皿中平鋪，于冰箱冷凍層放置4h，取出置真空干燥器中放置24h，取出粉碎后過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體60min體外累積溶出百分率為93.34±4.28％(n＝6)。
實施例12取5g Gelucire 50/13于燒杯中，置70℃水浴上，待完全熔融，加入3g微晶纖維素(艾維素PH302)，攪勻。邊攪拌邊加入用4ml無水乙醇溶解的藥物1g，加畢，繼續(xù)攪拌至溶劑揮去后，迅速倒入培養(yǎng)皿中平鋪，于冰箱冷凍層放置4h，取出置真空干燥器中放置24h(室溫)，待脆化，取出粉碎后過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體60min體外累積溶出百分率為80.12±5.22％(n＝6)。
實施例13取Gelucire 50/13和Gelucire 44/14各2.5g于燒杯中，置70℃水浴上，待完全熔融，加入3g微晶纖維素(艾維素PH302)，攪勻。邊攪拌邊加入用4ml無水乙醇溶解的藥物1g，加畢，繼續(xù)攪拌至溶劑揮去后，迅速倒入培養(yǎng)皿中平鋪，于冰箱冷凍層放置4h，取出置真空干燥器中放置24h(室溫)，待脆化，取出粉碎后過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體60min體外累積溶出百分率為85.34±4.12％(n＝6)。
實施例14取0.5g環(huán)孢素A和6g微晶纖維素(艾維素PH302)，共置研缽中，研磨，轉(zhuǎn)速為200rpm，研磨時間為3h，過100目篩，即得。該發(fā)明固體分散體60min體外累積溶出百分率為72.96±5.09％(n＝6)。
實施例15取0.5g過80目篩的環(huán)孢素A，以90％乙醇50ml溶解，過濾，得藥物組。取5g聚維酮K29/32，以75％乙醇500ml溶解，過濾，得載體材料溶液。將藥物溶液與載體溶液在攪拌下混勻，用電熱噴霧干燥器進行噴霧干燥。進風(fēng)溫度為60℃，加樣速度20ml/min。制得干燥疏松的粉末狀固體分散物。該發(fā)明固體分散體60min體外累積溶出百分率為71.46±8.8％(n＝6)。
實施例16
取0.25g環(huán)孢素A和5g聚維酮K29/32共置研缽中，研磨，轉(zhuǎn)速300rpm，研磨時間3g，過100目篩，即得。該發(fā)明固體分散體60min體外累積溶出百分率為83.14±3.98％(n＝6)。
實施例17取1.5g聚乙二醇6000，加入蒸餾水150ml，攪拌使完全溶解，將此溶液與0.125g環(huán)孢素A共置于研缽中，研磨，轉(zhuǎn)速200rpm，研磨時間80min。將藥液轉(zhuǎn)移至500ml圓底燒瓶中，預(yù)凍，冷凍干燥52h。取出，粉碎，過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體60min體外累積溶出百分率為67.77±2.52％(n＝6)。
實施例18取1.5g聚維酮K29/32，加入蒸餾水150ml，攪拌使完全溶解，將此溶液與0.125g環(huán)孢素A共置于研缽中，研磨，轉(zhuǎn)速200rpm，研磨時間80min。將藥液轉(zhuǎn)移至500ml圓底燒瓶中，預(yù)凍，冷凍干燥50h。取出，粉碎，過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體60min體外累積溶出百分率為67.31±8.70％(n＝6)。
權(quán)利要求
1.環(huán)孢素A固體分散體，其特征是含有活性成分環(huán)孢素A和載體材料，所述載體材料包括聚維酮、聚乙二醇類、泊洛沙姆、Gelucire44/14和Gelucire50/13、聚氧乙烯硬脂酸酯類、甘露醇、微晶纖維素和環(huán)糊精及其衍生物。
2.按權(quán)利要求1所述的環(huán)孢素A固體分散體，其特征是所述的載體材料與藥物的重量比為4∶1-20∶1。
3.按權(quán)利要求1所述的環(huán)孢素A固體分散體的制備方法，其特征是通過溶劑法或溶劑-熔融法或研磨法或噴霧干燥法或冷凍干燥法制備
4.按權(quán)利要求3的制備方法，其中溶劑法，是通過下述步驟，取載體材料與環(huán)孢素A，投料比為4∶1-20∶1，加入有機溶劑攪拌，使溶解；旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，水浴25-65℃，蒸發(fā)0.1-4h，真空干燥10-30h，溫度為室溫至60℃，干燥物研磨，過60-120目篩得粉末。
5.按權(quán)利要求4的制備方法，其中所述有機溶劑為無水乙醇、氯仿、二氯甲烷、95％乙醇、丙酮和甲醇，所述載體材料是聚維酮、聚乙二醇類、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯硬脂酸酯類。
6.按權(quán)利要求3的制備方法，其中溶劑-熔融法，是通過下述步驟，取載體材料，50-90℃水浴加熱使其熔融，滴加環(huán)孢素A液，攪拌30-150分鐘，將熔融物倒出平鋪，置-20℃冷凍2-8小時；真空干燥10-30小時，溫度為室溫至60℃之間；或?qū)⒗鋬鑫镏酶稍锲髦?，室溫下放?-5天；粉碎干燥物，過60-120目篩。
7.按權(quán)利要求6的制備方法，其中所述載體材料是聚維酮、聚乙二醇類、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13和聚氧乙烯硬脂酸酯類。
8.按權(quán)利要求3的制備方法，其中研磨法，是通過下述步驟，取載體材料與環(huán)孢素A，混勻，共置研缽中，研磨，轉(zhuǎn)速100-600rpm，研磨時間10-60min。取出，過80-100目篩。
9.按權(quán)利要求8的制備方法，其中所述載體材料是艾維素PH101、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、艾維素PH102、艾維素PH301、艾維素PH302、艾維素PH M06、艾維素PH M15、艾維素PH M25、艾維素KG801、艾維素RC A591NF、環(huán)糊精及其衍生物、聚維酮類和乳糖。
10.按權(quán)利要求3的制備方法，其中噴霧干燥法，是通過下述步驟，取載體材料與環(huán)孢素A，混勻，加入60-90％乙醇，攪拌使溶解，噴霧干燥。
11.按權(quán)利要求10的制備方法，其中所述載體材料是聚維酮、聚乙二醇類、聚氧乙烯硬脂酸酯類、環(huán)糊精及其衍生物、乳糖和甘露醇。
12.按權(quán)利要求3的制備方法，其中冷凍干燥法，是通過下述步驟，取載體材料，加入蒸餾水，攪拌，使溶解，將溶液與藥物環(huán)孢素A共置于研缽中，研磨，轉(zhuǎn)速100-600rpm，研磨20-70min，冷凍干燥，15-48h，取出，再研磨，過60-100目篩。
13.按權(quán)利要求12的制備方法，其中所述載體材料是聚乙二醇類、泊洛沙姆407、環(huán)糊精及其衍生物、聚維酮類、乳糖和甘露醇。
14.按權(quán)利要求1所述的環(huán)孢素A固體分散體，可制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑或栓劑。
15.按權(quán)利要求14所述的環(huán)孢素A固體分散體，其中制片劑和膠囊劑，可加入助流劑和潤滑劑，包括滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠或它們的混合物，用量為總處方量的0.1-5％；可加入崩解劑，包括淀粉5-20％、羧甲基淀粉鈉1-6％、交聯(lián)聚維酮0.5-6％或低取代羥丙基纖維素2-5％；可加入其他輔料，包括預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、淀粉、糊精或它們的混合物，用量占處方量的15-60％。
全文摘要
本發(fā)明屬化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種免疫抑制劑環(huán)孢素A固體分散體及其制備方法。本發(fā)明采用環(huán)孢素A為藥物活性成分，加入載體材料，分別采用溶劑法、溶劑—熔融法、研磨法、噴霧干燥法、冷凍干燥法制備環(huán)孢素A固體分散體，固體分散體可進一步制成膠囊劑、片劑、顆粒劑、栓劑和滴丸劑。本發(fā)明能增大藥物溶解度和溶出速度，藥物在水中的溶解度和在溶出介質(zhì)中60分鐘累積溶出百分率分別比原料藥物提高5－300倍和3－15倍，能提高藥物在體內(nèi)的吸收。
文檔編號A61K38/12GK1559606SQ20041001644
公開日2005年1月5日 申請日期2004年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月19日
發(fā)明者柳晨, 裴元英, 林富源, 馮明發(fā), 柳 晨 申請人:復(fù)旦大學(xué), 臺山市化學(xué)制藥有限公司