專利名稱：包含曲克蘆丁的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含曲克蘆丁的藥物組合物，具體地說，涉及含有曲克蘆丁的速釋組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
蘆丁的可溶性羥乙基化衍生物曲克蘆丁(Troxerutin，分子式C33H42O19)，是維腦路通的主要組分，其化學(xué)名為7，3’，4’-三羥乙基蘆丁，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 曲克蘆丁(維腦路通)是具有廣泛藥理活性的活性物質(zhì)，在臨床上可用于治療缺血性腦血管病(例如腦血栓形成和腦栓塞)、腦中風(fēng)、腦出血、動(dòng)脈硬化、血栓性靜脈炎、心肌梗塞；同時(shí)能對(duì)抗5-羥色胺緩激肽引起的血管損傷，增加毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管通透性，臨床用于治療通透性增高引起的水腫等，具有療效確切、安全可靠等特點(diǎn)。與此同時(shí)，臨床又發(fā)現(xiàn)了新的適應(yīng)癥(例如治療中心性視網(wǎng)膜炎，視網(wǎng)膜水腫等)。
目前生產(chǎn)和使用的曲克蘆丁是以7，3’，4’-的羥乙基蘆丁為主的混合物，其它成份包括7-羥乙基蘆丁、4’，7-二羥乙基蘆丁和3’，4’，5，7-四羥乙基蘆丁等。國內(nèi)外上市的曲克蘆丁劑型包括口服劑型和注射劑(梅丹等，中國藥學(xué)雜志1998，33(10)605-608)。在臨床上，散劑、片劑、膠囊劑等口服劑型的應(yīng)用較多，但是均存在一定的缺陷，例如散劑具有主成分含量高、劑量大、溶出快的優(yōu)點(diǎn)，但與包衣片劑相比，服用不方便；而包衣片則因其配方中使用聚合物、膠類、糖類、不溶性遮光劑及色素等，溶出時(shí)間往往會(huì)有延遲。上述缺點(diǎn)極大地限制了曲克蘆丁的臨床應(yīng)用，例如由于片劑的崩解和溶出都較慢，不適于腦栓塞、腦中風(fēng)、腦出血或心肌梗塞的急救；片劑和膠囊劑不適于特定人群(例如老人、吞咽困難的患者)施用等等。然而，已有技術(shù)中并未明確教導(dǎo)相應(yīng)的解決方案。
因此，本領(lǐng)域非常需要開發(fā)出新的曲克蘆丁口服藥物劑型，該制劑在有效地改善產(chǎn)品崩解和溶出特性，希望能在藥物快速起效的狀況下，發(fā)揮特殊的作用(例如用于急救)，同時(shí)還能提高患者的治療依從性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人對(duì)制藥工藝進(jìn)行了深入的研究，特別是通過對(duì)特定藥用賦形劑的篩選、組方，有效地解決上述問題，在此基礎(chǔ)上的進(jìn)一步研究即完成了本發(fā)明。
在本發(fā)明中，所述曲克蘆丁是指對(duì)蘆丁進(jìn)行不同位置的羥乙基取代物的混合物，其中7，3’，4’-羥乙基蘆丁的含量?jī)?yōu)選高于50％(重量)，更優(yōu)選含有高于60％(重量)的7，3’，4’-羥乙基蘆丁，進(jìn)一步優(yōu)選高于80％(重量)的7，3’，4’-羥乙基蘆丁。有利的是，也可以采用7，3’，4’-羥乙基蘆丁單體。適于本發(fā)明的活性成分可以是固體、粉末或顆粒、結(jié)晶形式提供。
一方面，為了進(jìn)一步改善和控制所述活性成分的溶出性能及其生物利用度，本發(fā)明將其制成了滴丸劑型?，F(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)了許多活性成分的滴丸制備方法，但是本發(fā)明人在先導(dǎo)研究中發(fā)現(xiàn)除了水不溶性基質(zhì)明顯不適用于制備曲克蘆丁滴丸以外，常規(guī)采用原料加入適當(dāng)溶劑與水溶性基質(zhì)后，制備的曲克蘆丁滴丸的過程中發(fā)現(xiàn)二者混合不均勻，導(dǎo)致滴丸表面花斑，滴丸圓整度差，在溶散試驗(yàn)中，溶解時(shí)間變長，這表明曲克蘆丁滴丸的制備及其理化性能是難于預(yù)料的，與傳統(tǒng)理論相違背。出現(xiàn)上述問題可能是與曲克蘆丁分子結(jié)構(gòu)中含有與多糖相類似的結(jié)構(gòu)有關(guān)。
在先導(dǎo)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明人確定采用聚乙二醇基質(zhì)制備曲克蘆丁滴丸，所述聚乙二醇優(yōu)選聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000或其混合體系。在一個(gè)技術(shù)方案中，當(dāng)采用單一輔料時(shí)，優(yōu)選為聚乙二醇4000；在另一技術(shù)方案中，當(dāng)采用兩種或兩種以上混合物形式的輔料時(shí)，其比例為PEG400∶PEG4000∶PEG6000∶PEG10000＝(0-1)∶(0-1)∶(0-1)∶(0-1)，優(yōu)選為PEG400∶PEG4000∶PEG6000∶PEG10000＝(0-0.2)∶(0-1)∶(0-0.9)∶(0-0.1)。
本發(fā)明藥物組合物中曲克蘆丁與聚乙二醇的重量比優(yōu)選為1∶1.5-5.5，進(jìn)一步優(yōu)選為1∶2.5-3.5。滴丸完成后，可以采用素丸直接使用；或采用薄膜包衣技術(shù)制成包衣滴丸，可有效防止主藥的引濕性而導(dǎo)致的滴丸吸濕、溶解粘連現(xiàn)象，保證滴丸在保存中的質(zhì)量穩(wěn)定性，所述包衣材料包括例如常規(guī)包衣材料或歐巴代包衣材料。
另外，本發(fā)明滴丸中示例性組分及其制劑工藝參數(shù)選擇如下表所列
項(xiàng)目 范圍 優(yōu)選范圍聚乙二醇400 0-1 0-0.2聚乙二醇40000-1 0-1聚乙二醇60000-1 0-0.9聚乙二醇10000 0-1 0-0.1主藥-基質(zhì)比例 1∶1.5-5.5 1∶2.5-3.5化料溫度60-100℃85-100℃滴制溫度60-100℃80-100℃冷凝介質(zhì) 液體石蠟、二甲基硅油 -8-40℃ 液體石蠟15-18℃，硅冷凝液溫度(過低可導(dǎo)致丸型不圓整) 油18-22℃滴頭至冷凝液距離0-60cm 25-45cm包衣液濃度 8-20％ 12-15％包衣增重1-8％2-6％本發(fā)明包含曲克蘆丁的滴丸表面光滑、硬度適當(dāng)且圓整度好，粒徑為3.5mm左右，適于容易地、沒有任何不適地給藥。下表為曲克蘆丁滴丸與市售片劑的比較數(shù)據(jù)。
項(xiàng)目 滴丸片劑溶散時(shí)間(分鐘)5.0 325分鐘溶出度 95％以上20-40％口感 微甜味 無味外觀 亮黃色、愉悅感 紅棕色、普通以下實(shí)施例旨在進(jìn)一步說明，并不對(duì)本發(fā)明范圍加以限制。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1滴丸(素丸)處方組成用量(mg/粒)曲克蘆丁 11(含7，3’，4’-三羥乙基蘆丁88％)聚乙二醇4000 27.5制劑工藝按1000粒量投料，主藥混合前過篩80目。將主藥與輔料按照比例混合均勻；轉(zhuǎn)入化療罐，加熱化療罐使化料溫度為95℃；將藥液轉(zhuǎn)入至滴丸機(jī)，維持藥液溫度(滴制溫度)為90℃；開始滴制，冷凝介質(zhì)為液體石蠟，溫度為16℃；滴丸機(jī)滴頭至冷凝液距離25cm。滴制完畢，過濾并擦干得滴丸。
實(shí)施例2滴丸(素丸)處方組成用量(mg/粒)曲克蘆丁 15(含7，3’，4’-三羥乙基蘆丁67％)聚乙二醇4000 18.5聚乙二醇6000 14.5制劑工藝按1000粒量投料，主藥混合前過篩80目。將主藥與輔料按照比例混合均勻；轉(zhuǎn)入化療罐，加熱化療罐使化料溫度為100℃；將藥液轉(zhuǎn)入至滴丸機(jī)，維持藥液溫度(滴制溫度)為90℃；開始滴制，冷凝介質(zhì)為硅油，溫度為21℃；滴丸機(jī)滴頭至冷凝液距離30cm。滴制完畢，過濾并擦干得滴丸。
實(shí)施例3滴丸(素丸)處方組成 用量(mg/粒)曲克蘆丁 13.5(含7，3’，4’-三羥乙基蘆丁74％以上)聚乙二醇4004.2聚乙二醇6000 25.5制劑工藝按1000粒量投料，主藥混合前過篩80目。將主藥與輔料按照比例混合均勻；轉(zhuǎn)入化療罐，加熱化療罐使化料溫度為100℃；將藥液轉(zhuǎn)入至滴丸機(jī)，維持藥液溫度(滴制溫度)為85℃；開始滴制，冷凝介質(zhì)為液體石蠟，溫度為18℃；滴丸機(jī)滴頭至冷凝液距離30cm。滴制完畢，過濾并擦干得滴丸。
實(shí)施例4包衣滴丸制劑工藝1).取實(shí)施例1所得素丸，進(jìn)行如下操作。
2).滴丸采用歐巴代II包衣劑，按歐巴代II包衣劑常規(guī)配制包衣液，進(jìn)行包衣。全水為溶劑，包衣液固含量15％。進(jìn)風(fēng)溫度為85℃，片床溫度為35-38℃，霧化壓力為1.5bar，包衣鍋轉(zhuǎn)速為22轉(zhuǎn)/分，進(jìn)料流速3.5g/min。產(chǎn)品衣膜強(qiáng)度好，附著力較好，著色均勻。
權(quán)利要求
1.一種速釋藥物組合物，其特征是由曲克蘆丁和聚乙二醇組成。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中聚乙二醇選自聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000或它們的混合體系。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中聚乙二醇是聚乙二醇4000。
4.權(quán)利要求1的組合物，所述曲克蘆丁中含有高于50％(重量)的7，3’，4’-羥乙基蘆丁。
5.權(quán)利要求1的組合物，所述曲克蘆丁中含有高于60％(重量)的7，3’，4’-羥乙基蘆丁。
6.權(quán)利要求1的組合物，所述曲克蘆丁中含有高于80％(重量)的7，3’，4’-羥乙基蘆丁。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中曲克蘆丁與聚乙二醇的重量比為1∶1.5-5.5。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中曲克蘆丁與聚乙二醇的重量比為1∶2.5-3.5。
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的組合物，為滴丸劑型。
10.權(quán)利要求9的組合物，進(jìn)一步包衣為包衣滴丸。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，公開了包含曲克蘆丁的藥物組合物，具體地說是涉及含有曲克蘆丁的滴丸劑，本發(fā)明還公開了曲克蘆丁滴丸劑的制備方法，本發(fā)明的滴丸劑起效快，療效好。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1559421SQ200410014270
公開日2005年1月5日 申請(qǐng)日期2004年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月10日
發(fā)明者管建立 申請(qǐng)人:管建立