專利名稱:取代的苯基丁烯酰胺化合物及其制備方法
本發(fā)明涉及新穎的化合物及其作為藥物的使用。
英國專利1，571，990號介紹了某些具有藥物性質(zhì)的苯基丁烯酰胺化合物。這類化合物可任意地用各種取代基(包括甲基或乙基)在苯環(huán)上取代。
本發(fā)明的化合物具有相近的結構，但需要存在一種通過叔碳原子而連接于苯環(huán)的取代基，這叔碳原子使分子具有最佳的生物活性。
本發(fā)明的化合物具有下面的通式(Ⅰ)及其鹽
式中X為R′(HO)C＝C(CN)-、R′(CO)-CH(CN)-，或
R′、R2各為氫或C1-6烷基，R3、R4和R5各為氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、鹵素取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷硫基、C2-5烷氧羰基、任意取代的苯基、任意取代的苯氧基、R′R″N-，這里R′和R″各為氫或C1-4烷基，或R′″CONH-，這里R′″為C1-4烷基，R6、R7和R8各為C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基或任意取代的苯基，或連接在碳原子上的R6和R7共同形成一個含3至7個碳原子的環(huán)烷基團，或連接在碳原子上的R6、R7和R8基共同形成含4至9個碳原子的雙環(huán)烷基團。
在活性試驗中，本發(fā)明的化合物及其藥物上可接受的鹽顯示出其治療諸如關節(jié)炎的免疫性疾病以及治療有關leukotrienes疾病的潛力。
可以理解到，其中X為R′(HO)C＝C(CN)-的上式(Ⅰ)的化合物可以以互變異構體和同分異構體的形式存在，如下面的平衡式所顯示
當通過合成方法制備時，化合物為上式(Ⅱ)和(Ⅲ)Z和E異構體的混合物，其中以Z異構體為主。可采用常規(guī)的結晶技術分離異構體Z和E。酮型是合成異構體(Ⅱ)和(Ⅲ)時的中間體。
式(Ⅰ)中，C1-6烷基團可以是支鏈的或無支鏈的，例如，可以是甲基、乙基、丙基、1-甲乙基、丁基、1-甲丙基、1，1-二甲乙基、戊基或己基。類似地，C1-4烷基可以是甲基、乙基、丙基或1-甲乙基，C1-4烷氧基和C1-4烷硫基，該兩種基團是分別取自通過氧原子或硫原子連接于苯環(huán)的這類基團。當這類基團是由鹵原子置換一個或多個氫原子鹵素取代基團時，較好的鹵原子為氟、氯或溴，尤其好的鹵原子為氟或氯。鹵素取代烷基的一個較佳例子是三氟甲基取代基。R3、R4和R5也可以是鹵素，并最好是氟、氯或溴。當R3、R4和R5為C2-5烷氧羰基時，則該基團為式ROCO-，這里R為C1-4烷基，當R3、R4或R5為任意取代的苯基或任意取代的苯氧基時，較好的是，用選自下列的1至3個基團任意取代的苯基，這些用來任意取代的基團為鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、鹵素取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷硫基、鹵素取代的C1-4烷氧羰基。
當R6、R7形成環(huán)烷基團時，這種環(huán)烷基團可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基;當R6、R7和R8一起形成雙環(huán)基時，這種雙環(huán)基最好含4至7個碳原子，雙環(huán)〔4.1.0〕庚基便是一個例子。
由于酸性羥基團的存在，自然，就有可能制備本發(fā)明化合物的鹽。這類鹽包含在本發(fā)明中。它們可以是任何已知的堿加成鹽。這類鹽的例子是那些取自氫氧化銨和堿和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽，以及取自脂族胺和芳族胺、脂族二胺和羥基烷基胺的鹽。制備這類鹽時，特別有用的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、-乙二胺、環(huán)己胺、乙醇胺。尤其好的是鉀鹽和鈉鹽類型。此外，這類鹽可以是苯環(huán)上的成鹽基團，既提供堿，又提供酸加成鹽。較為理想的是，這類鹽是藥物上可接受的，但本發(fā)明也包括其他鹽，因為這些鹽可用于制備其他化合物，或可用來獲得良好的結晶形狀。
式(Ⅰ)的優(yōu)擇化合物是這樣一些化合物，其中
(ⅰ)X為R′(HO)C＝C(CN)-，更具體X為
(ⅱ)R4和R5為氫(ⅲ)R3、R4、R5為氫(ⅳ)R2為氫(ⅴ)R2為甲基(ⅵ)R1為C1-6烷基，最好為甲基(ⅶ)R6、R7和R8各為C1-6烷基(ⅷ)R6和R7一起形成一個3至7個碳原子的環(huán)烷基團，R8為C1-6烷基(ⅸ)相對于苯環(huán)酰胺基團，對位上連接-CR6R7R8基化合物的一個優(yōu)擇基團為式
及其鹽，式中R1為C1-4烷基，R2為氫或甲基，R6、R7和R8各為C1-4烷基。
另一個化合物的擇優(yōu)基團為下式及其鹽
式中R′為C1-4烷基，R2為氫或甲基，R6和R7一起形成一個含3至7個碳原子的環(huán)烷基團，R8為C1-6烷基。
本發(fā)明還包括制備(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括(a)將式(Ⅳ)化合物同式(Ⅴ)化合物反應，
并且任意地將由此形成的鹽同酸反應，以釋放其中X為R′(HO)C＝C(CN)-的游離羥基化合物，式(Ⅳ)中M為一元堿金屬離子，式(Ⅴ)中R′及R3至R8具有上述給定的意義，(b)將式(Ⅵ)化合物與堿反應，
關且任意地將由此形成的鹽與酸反應，以釋放其中X為R′(HO)C＝C(CN)-的游離羥基化合物，式(Ⅵ)中R′至R8具有上述給定的意義，
(c)將(Ⅶ)化合物同式(Ⅷ)化合物的胺反應，
以產(chǎn)生基中X為
的化合物，式(Ⅷ)中的Y為鹵素，最好是氯，或(d)水解式(Ⅸ)化合物
這里，R′至R8具有上述給定的意義，R9為一離去基團。
上述的反應(a)最好在諸如四氫呋喃的惰性有機溶劑中、于-30℃至100℃的溫度下進行，產(chǎn)生下式的鹽，
可以在0℃至100℃的溫度下，通過諸如含水無機酸(例如鹽酸)的酸作用，將上式的鹽轉化成式(Ⅰ)所示的游離羥基化合物。
式(Ⅳ)化合物可這樣來制備例如在5℃至80℃的溫度下，在乙醇中，通過諸如堿金屬醇鹽之類的堿的作用，打開式
的合適的異噁唑衍生物的環(huán)，以產(chǎn)生其中M為堿金屬離子的化合物;或者，在-80℃至30℃的溫度下，在四氫呋喃中，將5-甲基異噁唑與丁基鋰反應，以產(chǎn)生其中M為鋰的化合物，繼之以任意地與適宜的烷基溴或烷基碘反應，以產(chǎn)生其中R′為C2-6烷基的式(Ⅳ)反應物?！?Ⅴ)化合物是市場上買得到的;或者，可以通過常規(guī)的方法，例如在二甲基甲酰胺中，將適宜的苯甲酸衍生物與二苯磷?；B氮化物、三乙胺反應，及在回流下對由此產(chǎn)生的疊氮化物加熱，便能合成式(Ⅴ)化合物。
就反應(b)而言，該反應最好在-80℃至100℃的溫度時、于惰性有機溶劑(例如四氫呋喃、乙醇或二甲基亞砜)中進行。
可由式(Ⅶ)的異噁唑鹵化物與式(Ⅷ)適當?shù)陌房s合，容易地制備出式(Ⅵ)的反應物，
式(Ⅶ)中Z為鹵素，最好是氯。
這個反應最好在諸如甲苯的惰性有機溶劑中、于-70℃至110℃的溫度下進行。
例如，可通過如下的順序反應，制備式(Ⅶ)的化合物。
可通過合適的烷基化技術，由相應的苯胺制備其中R2為C1-6烷基的式(Ⅷ)化合物，例如，用甲酰乙酐處理，繼之以用鋰鋁氫化物還原，以產(chǎn)生其中R2為甲基的化合物，或者，用適宜的(鏈)烷醇基囟化物?；?，繼之以用鋰鋁氫化物進行還原，以產(chǎn)生其中R2為C2-6烷基的化合物。另外，還可以在醚中，用(例如)鋰鋁氫化物還原相應的異氰酸酯，制備該化合物。
當R6、R7或R8包含環(huán)基團時，為制備原料，需要采用特殊的方法，盡管所涉及的所有步驟都是常規(guī)的反應步驟。例如，下面的合成圖顯示了制備其體反應物的路線。
(接下頁)
(a)Simmonds Smith反應(b)5℃時，硝酸、乙酸和乙酸酐的反應(c)氯化亞錫溶于乙酸乙酯上述反應(d)最好在5℃至100℃的溫度下、于水介質(zhì)中進行?？梢圆捎弥T如鹽酸的無機酸或者諸如氫氧化鈉的堿金屬堿。R9為水解反應中脫除的離去基團，尤其是C1-4烷氧基、苯氧基或R′R″N-，這里R′和R″各為C1-4烷基。
式(Ⅸ)化合物可以通過如下方法，由下式的適宜胺制備，
即在諸如二氯甲烷的合適溶劑中，采用諸如二環(huán)己基碳二亞胺的脫水劑，或利用熱，首先與氰基乙酸或氰基乙酸的酯進行反應，產(chǎn)生下式化合物
在乙酸酐中最好能與催化量的路易氏酸如氯化鋅起反應，這一化合物經(jīng)同三烷基原乙酸乙酯或高級烷酸酯反應，便產(chǎn)生了所希望的中間體。
可以理解到，式(Ⅰ)所示的苯環(huán)上的取代基可以互換。例如，在主要的縮合反應步驟完成之后，可通過合適的腈或烷氧羰基衍生物的水解，制備環(huán)上的羧基取代基或環(huán)上連接于苯基取代基的羧基。
在試驗中，本發(fā)明的化合物顯示出其改善免疫應答的作用，試驗證實這類化合物能抑制由刀豆球蛋白A誘發(fā)的T細胞增生和移植物對宿主的反應，即T細胞的中介作用。該化合物在輔助的關節(jié)炎試驗中也顯示出活性B.B.NEWBOULD在英國“藥理學雜志”期刊第21期第127～136頁(1963年)發(fā)表“通過Mycolaterial輔藥導致老鼠關節(jié)炎的Newbould化學治療”。
這些性質(zhì)表明，本發(fā)明的化合物具有抗炎的性能，例如，可用于治療關節(jié)炎，還可用于治療諸如全身性狼瘡和移植物排斥的免疫性疾病。
優(yōu)擇化合物，例如2-氰基-N-〔4-(1，1-二甲乙基)苯基〕-3-羥基丁-2-烯酰胺和2-氰基-N-〔4-(1，1-二甲乙基)苯基〕-3-羥基-N-甲基丁-2-烯酰胺，未顯示或幾乎未顯示出抑制環(huán)氧合酶的性質(zhì)，(這種性質(zhì)如J.Harvey和D.J.Osborn在“藥理學方法雜志”9、147～155(1983)上所述的試驗所顯示)在這點上，區(qū)別于普通的抗炎劑。正如在上述試驗中所測定的，所述系列的其他化合物抑制了5-脂氧合酶產(chǎn)物的形成，由此表明可用干治療有關leukotrienes疾病。這些病包括速發(fā)型超敏反應疾病白細胞三烯，肺系統(tǒng)過敏性反應，例如諸如外源性哮喘和工業(yè)性哮喘的肺病，與急性或慢性感染性疾病有關的其他炎性疾病，如過敏性皮膚病、變應性皮炎、牛皮癬、接觸性過敏和血管神經(jīng)性水腫、支氣管炎、膽囊纖維變性和風濕熱。此外，由于這些化合物能抑制leukotriene的形成，因而具有抵抗眾多炎性疾病的潛在活性，并且這些化合物還可用于治病癌。
可按通常所采用的藥物組合物的形式，通過各種方式施用這些化合物，例如通過口服或直腸方式，經(jīng)表面或非腸道吸入，例如經(jīng)注射，使用化合物。這類組合物構成了本發(fā)明的一部分內(nèi)容，并且組合物是按制藥工藝中已知的方法制備的，通常至少包含一種與藥物上可接受的稀釋劑或載體給合的活性化合物。在制備本發(fā)明的組合物時，一般將活性組分與某種載體混合，或用某種載體稀釋活性組分，和/或用某種載體包裝的組合物，例如可以呈膠囊、香囊、紙或其他包裝物的形式。這里，載體起著稀釋劑的作用，它可以是固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)材料，作為活性組分的載色劑、賦形劑或介質(zhì)。因此，組合物可以呈下列的形式片劑、錠劑、香囊、扁囊劑、劑、懸浮液、氣溶膠體、固體或液態(tài)介質(zhì)，例如含直至10%(重量)活性化合物的軟膏劑，軟質(zhì)和硬質(zhì)明膠膠囊、栓劑、注射溶液和懸浮液以及無菌封裝的散劑。就吸入用藥而言，特定的送藥方式包括氣霧劑噴霧器和汽化劑。
合適載體的若干例子是乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙基、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。正如先有技術中已知的那樣，可以配制本發(fā)明的化合物，以便在用藥于病人之后，迅速、持續(xù)或延遲地釋放活性組分。
當以單位劑量形式配制組合物時，較好的是，各單位劑量形式含5mg至500mg、更通常的是25mg至200mg活性組分。術語“單位劑量形式”指的是適于用作人體和動物單位劑量的物理獨立單位，各單位含有同所需藥物載體結合、能產(chǎn)生理想治療效果的預定量的活性物質(zhì)。
化合物在一個很寬的劑量范圍內(nèi)都是有效的，例如日劑量通常適合在0.5mg/kg～300mg/kg的范圍內(nèi)，而在治療成人時，更通常是日劑量在5mg/kg～100mg/kg的范圍內(nèi)。然而應該理解到，實際施用的化合物的量，將由醫(yī)生根據(jù)有關情況來確定，這些情況包括治療對象的狀況、所施用的化合物的選擇和所選擇的用藥方式，因此，從任何意義上說，上述劑量范圍不是用來限制本發(fā)明范圍的。
下面實施例將說明本發(fā)明。X為R′(HO)C＝C(CN)-的式(Ⅰ)化合物開始是作為Z異構體和E異構體的混合物制備的，其中以Z形為主。經(jīng)提純，得到產(chǎn)物純的Z異構體。
實例1(ⅰ)氰基丙酮鈉鹽機械攪拌下，使鈉塊(7.36g)溶解于無水乙醇(368ml)，在氮氣氛下進行反應。對形成的熱溶液進行攪拌，直至溫度降到約20℃。
在12分鐘的時間內(nèi)，滴加入5-甲基異噁唑(26.56g)。將形成的熱的白色懸浮液攪拌1小時12分鐘，然后在冰浴中冷卻，并攪拌1小時24分鐘。
過濾除去白色固體，用40℃～60℃石油醚(50ml)洗滌濾器。在烘箱中46℃真空干燥，產(chǎn)生氰基丙酮鈉鹽。
(ⅱ)2-氰基-N-〔4-(1，1-二甲乙基)苯基〕-3-羥基丁-2-烯酰胺在氮氣氛下，磁性攪拌含氰基丙酮鈉鹽(4.88克)的經(jīng)鈉干燥和蒸餾的四氫呋喃(70ml)。
添加含4-(1，1-二甲乙基)-異氰酸苯酯(8.06g)的無水四氫呋喃(38ml)的溶液，在7分鐘的時間內(nèi)，用1.5℃至5℃的冰浴冷卻。移去冰浴，進一步將形成的懸浮液攪拌10分鐘，然后，在66℃的油浴中攪拌30分鐘。
在50℃，真空(水泵)蒸發(fā)所形成的微濁黃色溶液，產(chǎn)生一種米色的泡沫。
加入冰/水(100ml)和甲醇(16ml)，攪拌并添加濃鹽酸將PH調(diào)整至1。濾出白色固體，用無水乙醇(20ml)和水(20ml)的混合物洗滌濾器二次。在烘箱中50℃真空干燥這種固體，然后，在磁性攪拌下，使其溶解于沸騰的無水乙醇(190ml)。移去加熱罩，環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌4小時。濾出白色的結晶體，在烘箱中50℃真空干燥，產(chǎn)生標題化合物2-氰基-N-〔4-(1，1-二甲乙基)苯基〕-3-羥基丁-2-烯酰胺(熔點134℃～135℃)。
實例2(ⅰ)乙氧基亞甲基乙酰乙酸乙酯將乙酰乙酸乙酯(130.14g)、原甲酸三乙酯(148.2g)和乙酸酐(204.18g)回流加熱90分鐘。通過旋轉式汽化器除去多余的揮發(fā)性副產(chǎn)物，留下一種暗紅色的油(約400ml)。減壓下，通過一個15cm的維格羅分餾柱蒸餾，產(chǎn)生128g凈油(沸點100℃～110℃，1mm水銀柱壓)。該產(chǎn)物為Z和E(1∶1)乙氧基亞甲基乙酰乙酯的混合物。
(ⅱ)5-甲基異噁唑-4-基羧酸乙酯將鹽酸羥胺(52.6g)溶解于水(150ml)中，并攪拌，同時加入冰冷的含氫氧化鈉(30.28g)的水(100ml)溶液。將該溶液攪拌15分鐘，然后加無水乙醇(600ml)，并再次將溶液攪拌15分鐘。將乙氧基亞甲基乙酰乙酸乙酯(128g)溶解于無水乙醇(100ml)，將該混合物加到羥胺溶液。經(jīng)過30小時的攪拌之后，通過旋轉式的汽化器(45℃的浴器)除去溶劑。通過一個15cm的維格羅分餾柱將產(chǎn)生的透明油進行減壓蒸餾。在50℃～/0.5mmHg時，收集到透明油產(chǎn)物。
(ⅲ)5-甲基異噁唑-4-基羧酸在10M的HCC(500ml)中，將5-甲基異噁唑-4-基羧酸乙酯(65g)加熱3小時。經(jīng)冷卻，結晶出產(chǎn)物。過濾和干燥該產(chǎn)物，產(chǎn)生42g白色結晶固體，熔點為134℃～136℃。
(ⅳ)5-甲基異噁唑-4-基碳酰氯將亞硫酰氯(118g)加到5-甲基異噁唑-4-基羧酸(42g)，室溫下，攪拌加入二甲基甲酰胺(0.2ml)，攪拌下，將該溶液回流加熱2小時。在50℃真空下，除去過剩的亞硫酰氯，然后通過15cm的維格羅分餾柱使殘留物減壓蒸餾從而產(chǎn)生一種油，沸點在32℃～34℃/0.1mmHg。
(ⅴ)4-(1，1-二甲乙基)-N-甲苯胺在氮氣氛下，將氫化鋰鋁(6.91g)加到在干燥裝置中經(jīng)過3A型分子篩干燥，磁性攪拌著的乙醚(200ml)中。
經(jīng)過在冰浴中冷卻后，3℃至10℃時，在57分鐘的時間內(nèi)，滴加入1-(1，1-二甲乙基)-4-異氰酸苯(由EMKACHEMIE供應)的無水乙醚(10ml)溶液。
移去冰浴器，經(jīng)過8分鐘的攪拌后，將反應混合物回流加熱1小時17分鐘。
經(jīng)過在冰浴中冷卻后，用9分鐘的時間滴入水(6.9ml)，接著，在23分鐘的時間內(nèi)，滴入15%W/V的氫氧化鈉水溶液(6.9ml)，然后用48分鐘的時間再次滴入水(21ml)。
使形成的白色懸浮液維持在室溫過夜。過濾脫除白色的粒狀固體，并用乙醚洗滌濾器。
合并的濾液和洗液用MgSO4干燥，過濾，真空蒸發(fā)，產(chǎn)生黃色的油/固體混合物。
上述混合物在40℃～60℃的石油醚(15ml)中攪拌和過濾，用40℃～60℃的石油醚(2×15ml)洗滌濾器上的白色結晶固體。
合并石油醚濾液和洗液，真空蒸發(fā)產(chǎn)生一種黃色的油。
通過一個短的維格羅分餾柱，兩次蒸餾這種油，產(chǎn)生兩批餾分，沸點分別為76℃～77℃/3.5mm和87℃～88℃/3.5mm，將這兩批餾分合并用于下一步。
(ⅵ)N-〔4-(1，1-二甲乙基)苯基〕-N-甲基-5-甲基異噁唑-4-基-羰酰胺將含5-甲基異噁唑-4-基碳酰氯(6.51g)的經(jīng)3A型分子篩干燥的二氯甲烷(7ml)的溶液，滴加到經(jīng)過冰浴冷卻和磁性攪拌的含4-(1，1-二甲乙基)-N-甲基苯胺(7.3g)和經(jīng)3A分子篩干燥的吡啶(3.96g)的無水二氯甲烷(40ml)的溶液。
在3.5℃至17℃，于23分鐘的時間內(nèi)進行加入。在這段時間內(nèi)，分離結晶固體。
移去冷卻浴，環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌25.5小時。
將反應混合物倒入水(100ml)中，搖振之后，除去上層水相，用二氯甲烷(50ml)萃取。
合并二氯甲烷溶液，用1.5N鹽酸(75ml)洗滌，然后用水(3×75ml)洗滌。用MgSO4干燥，過濾，真空蒸發(fā)，留下一種米色的產(chǎn)物，其熔點為100℃。
(ⅶ)2-氰基-N-〔4-(1，1-二甲乙基)苯基〕-3-羥基-N-甲基丁-2-烯酰胺磁性攪拌在無水乙醇(200ml)和1N的氫氧化鉀溶液(36ml)中的N-〔4-(1，1-二甲乙基)苯基〕-N-甲基-5-甲基異噁唑-4-基羰酰胺(9.8g)，10分鐘內(nèi)生成了一種透明溶液。
在環(huán)境溫度下26小時攪拌之后，45℃時，真空蒸發(fā)上述溶液，得到一種淺褐色的液體，在水(200ml)和乙醚(100ml)中，將其搖振。
除去水相(PH8)，再次用乙醚(100ml)洗滌，然后加入5N的鹽酸，將PH調(diào)整至1。
過濾除去米色的沉淀物，用水(總體積為700ml)洗滌濾器。
在45℃的真空干燥后，得到固體產(chǎn)物，熔點為110℃。
從83%的含水乙醇重結品產(chǎn)生純產(chǎn)物晶體，其熔點為111℃～112℃。
實例3(ⅰ)4-(1，1-二甲乙基)苯胺將無水乙醇(20ml)加到帕爾氫化瓶(500ml容積)中的10%鈀一炭(0.2g)上。加入1-(1，1-二甲乙基)-4-硝基苯(50g)在無水乙醇(100ml)中的溶液。將氫氣通入瓶中，并以60磅/(英寸)2搖動該混合物過夜。在氮氣氛下，通過硅藻土過沿，除去催化劑，真空減少濾液，在96℃/0.3mmHg時蒸餾殘留物，產(chǎn)生一種油-4-(1，1-二甲乙基)苯胺。
(ⅱ)N-〔4-(1，1-二甲乙基)苯基〕-5-甲基異噁唑-4-基-羰酰胺在室溫于氮氣氛下，用5分鐘的時間，將無水CHCl3(10ml)中的5-甲基異噁唑-4-基碳酰氯(1.95g)滴加到攪拌著的4-(1，1-二甲乙基)苯胺(2g)和吡啶(1.06g)的無水CHCl3(50ml)溶液。20小時后，用2M的HCl(2×100ml)和鹽水(1×100ml)洗滌反應混合物，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。從1∶1的正己烷∶二乙醚再結晶出產(chǎn)物，烷點為127℃～128℃。
按類似的方法，制備了下列化合物N-〔2-溴代-4-(1，1-二甲乙基)苯基〕-5-甲基異噁唑-4-基-羰酰胺，熔點為134℃～139℃是(從沸點為100℃/0.1mmHg的1-氨基-2-溴代-(1，1-二甲乙基)苯得到的)。
N-〔2-氯代-4-(1，1-二甲乙基)苯基〕-5-甲基異噁唑-4-基-羰酰胺，熔點為126℃～127℃(是從沸點84℃/0.1mmHg1-氨基-2-氯代-(1，1-二甲乙基)苯得到的)。
N-〔4-(1，1-二甲丙基)苯基〕-5-甲基異惡唑-4-基-羰酰胺，熔點為118℃～120℃〔是從1-氨基-4-(1，1-二甲丙基)苯得到的(“化學合成雜志”1958，2060～2062頁)〕。
N-〔4-(1，1-二甲丁基)苯基〕-5-甲基異噁唑-4-基-羰酰胺，粘滯的油〔是從1-氨基-4-(1，1-二甲丁基)苯得到的(英國“化學合成雜志”58，439～441(1936))〕。
N-〔4-(1，1-二甲戊基)苯基〕-5-甲基異惡唑-4-基-羰酰胺-粘滯的油〔是從1-氨基-4-(1，1-二甲戊基)苯得到的(美國“化學合成雜志”59，2001～2003，1937)〕。
N-〔4-(1-甲基環(huán)丙基)苯基〕-5-甲基異惡唑-4-基-羰酰胺，粘滯的油〔是從1-氨基-4-(1-甲基環(huán)丙基)苯得到的，其沸點為65℃～70℃/0.25mmHg，它是通過還原1-(1-甲環(huán)丙基)-4-硝基萃制得的(柏林化學106，525～548，1973)〕。
實例42-氰基-N-〔4-(1，1-二甲丙基)苯基〕-3-羥基丁-2-烯酰胺將N-〔4-(1，1-二甲丙基)苯基〕-5-甲基異噁唑-4-基-羰酰胺(2.612g)溶解于無水乙醇(150ml)，并在室溫下攪拌，同時滴加入氫氧化鈉(0.383g)的水溶液(40ml)。室溫下，將該反應混合物再攪拌16小時，然后通過旋轉式的汽化器(50℃的浴器)除去乙醇。用2M的HCl(水溶液)將生成的水溶液酸化至PH1。過濾收集白色的沉淀物，用水(4ml)洗滌，在烘箱中50℃真空干燥。所得產(chǎn)物的熔點為137℃至138.5℃。
按相似的方法制備下列化合物2-氰基-N-〔4-(1，1-二甲丁基)苯基〕-3-羥基丁-2-烯酰胺，熔點98℃～100℃。
2-氰基-N-〔4-(1，1-二甲戊基)苯基〕-3-羥基丁-2-烯酰胺，熔點118℃至119℃(117℃時軟化)。
2-氰基-N-〔4-(1-甲基環(huán)丙基)苯基〕-3-羥基丁-2-烯酰胺，熔點為159.5℃～161℃分解(157℃時軟化)。
實例5通過實例，給出下列藥物配方。
(ⅰ)注射配方由下列物質(zhì)配制而成含5mg/ml活性組分的注射配方活性組分 250mg0.1M氫氧化鈉 10mgN/10鹽酸 2ml5%Poloxamer F28的等滲鹽水配至 50ml(ⅱ)硬質(zhì)膠囊配方活性組分 100mg1%聚硅氧淀粉 50mg流動性淀粉 50mg(ⅲ)片劑配方活性組分 100mg微晶纖維素 185mg羧甲基纖維素鈉 3mg(交聯(lián))Povidone 10mg硬脂酸鎂 1mg實例6(將鼠脾細胞的刀豆球蛋白A應答)用于原始的體外測定，以測定本發(fā)明化合物的活性。文獻中已描述了許多測定刀豆球蛋白A應答的方法。這里所采用的方法同Lacombe等人在FEBS(3048 191，227～230)上描述的方法相似，只是在不用Hepes這一點有改變，每培養(yǎng)井使用了2×105細胞，采用的刀豆球蛋白A在3Mg/ml2-巰基乙醇的需要量為2×10-5M(2×10-5M)，并且在收獲細胞之前4小時，加入0.1 μCi經(jīng)過研制的胸苷。
在10微摩爾的劑量時，實施例1、3和4的化合物顯示出大于50%的抑制度。
權利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物及其鹽的方法，
式中X為R′(HO)C=C(CN)-、R′(CO)-(CH)-，或
R′和R2各為氫或C1-6烷基，R3、R4和R5各為氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、鹵素取代的C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷硫基、C2-5烷氧羰基、任意取代的苯基、任意取代的苯氧基、R′R″N-這里R′和R″各為氫或C1-4烷基或R′″CONH-這里R′″為C1-4烷基，R6、R7和R8各為C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基或任意取代的苯基，或連接在碳原子上的R6和R7共同形成一個含3至7個碳原子的環(huán)烷基團，或連接在碳原子上的R6、R7和R8共同形成一個含4至9個碳原子的雙環(huán)烷基團，該方法包括(a)將式(Ⅳ)的化合物
與式(Ⅴ)的化合物反應，以及任意將由此形成的鹽
與酸反應，以釋放出其中X為R′(HO)C=(CN)-的游離羥基化合物，式(Ⅳ)中M為一元堿金屬離子，式(Ⅴ)中R′及R3至R8具有上述給定的意義，(b)將式(Ⅵ)的化合物與堿反應，以及任意地將由此形成的鹽與酸反應，以釋放其中X為R′(HO)C=C(CN)-的游離羥基化合物，
式(Ⅵ)中R′至R8具有上述給定的意義，(c)將式(Ⅶ)化合物與(Ⅷ)化合物的胺反應，
以產(chǎn)生其中X為
的化合物，這里Y為鹵素，最好為氯，或(d)水解式(Ⅸ)化合物
式中R′至R8具有上述給定的意義，R9為離去基團。
2.按權利要求
1的方法，制備其中R3、R4和R5為氫的化合物。
3.按權利要求
1和2中任一項的方法，制備其中X為R′(HO)C＝C(CN)-或
的化合物。
4.按前面權利要求
的任一項的方法，制備其中R′為甲基的化合物。
5.按前面權利要求
的任一項的方法，制備其中X為的化合物。
6.按權利要求
1的方法，制備下式的化合物及其鹽，
式中R′為C1-4烷基，R2為氫或甲基，R6、R7、R8各為C1-4烷基。
7.按權利要求
1的方法，制備下式的化合物及其鹽，
式中R′為C1-4烷基，R2為氫或甲基，R6和R7共同形成一個3至7個碳原子的環(huán)烷基團，R8為C1-4烷基。
專利摘要
本發(fā)明涉及具有藥用特性的下式(I)化合物及其鹽，以及它們的制備方法。
文檔編號A61K31/275GK87105516SQ87105516
公開日1988年2月24日 申請日期1987年8月7日
發(fā)明者彼得·撒迪厄斯·加拉格爾, 特倫斯·艾倫·?？怂? 格雷厄姆·沃爾特·穆利阿 申請人:利利工業(yè)公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan