專利名稱:嘧啶衍生物的制作方法
本發(fā)明涉及嘧啶衍生物、制備這類化合物的方法和含所述衍生物的藥物。
這些嘧啶衍生物具有下面通式Ⅰ的化合物和其互變異構體。
式中R1為鹵素、C1-4-烷基或鹵一(C1-4-烷基)，R2為氫、羥基或酰氧基，R3和R4各是氫或C1-4-烷基，R5為芳基或芳氧基，X為O或NH，Y為-CO-CH2-、-CH(OH)-CH2-、CH2-CH2-，-S-，-SO-或-SO2-，這里的“C1-4-烷基”表示直鏈的或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁等?！胞u-(C1-4-烷基)”表示如上所定義的帶一個或多個鹵原子的烷基，例如三氟甲基或2-氯乙基。酰氧基可取自脂族羧酸、脂環(huán)族羧酸、芳脂族羧酸或芳香羧酸，這類酸的例子有甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、環(huán)戊基丙酸、苯乙酸和苯甲酸。理想的酰氧基為C1-4-鏈烷酰氧基、“芳基”表示未取代的苯基或帶一種或多種選自鹵素、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲基、硝基和苯基取代基的苯基。這類取代的苯基的例子是2-氯苯基、2，4-或2，6-二氯苯基、2-甲苯基和2，6-二甲苯基。“芳氧基”表示如上定義的、通過氧原子結合的芳基，這類芳氧基的例子有苯氧基、2-氯苯氧基和2，4-二氯苯氧基?！胞u素”表示氟、氯、溴或碘。
式Ⅰ的化合物和其互變異構體，其中Y代表-CH(OH)-CH2-，或其中R3和R4具有不同的意義，即R3代表氫原子、R4代表C1-4-烷基，或當R3和R4代表不同的C1-4-烷基時，含有一個不對稱碳原子，并能因此而有非對映異構體存在。本發(fā)明不僅包括單個的非對映異構體，還包括其混合物。
在上式Ⅰ中，R1最好是C1-4-烷基，尤其是乙基。R2最好是羥基或C1-4鏈烷酰氧基，尤其是羥基或乙酰氧基。R3和R4最好都是氫。R5最好是二鹵苯基，尤其是2，6-二氯苯基。X最好是O。Y最好是-CO-CH2-、-CH(OH)-CH2-、-CH2-CH2-或-SO2-，尤其是-CO-CH2-或-CH(OH)-CH2-。
本發(fā)明的尤其理想的化合物是這樣一些化合物其中R1為乙基，R2為羥基或乙酰氧基，R3和R4各為氫，R5為2，6-二氯苯基，X為O，Y為-CO-CH2-或-CH(OH)-CH2-。
尤其理想的化合物是3′-0-乙?；?5′-〔3-(2，6-二氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-〔3-(2，6-二氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，和5′-〔3-(2，6-二氯苯基)-2(RS)-羥丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，本發(fā)明的其他較為理想的化合物是3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2，6-二甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷，3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2-甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷，3′-0-乙?；?5′-〔3-(2-氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，3′-0-乙酰基-2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-(2-氧代-3-苯丙基)尿核苷，3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2-氧代-3-(RS)-苯丁基〕尿核苷2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-(2-氧代-3-苯丙基)尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2-甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2，6-二甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷，5′-〔3-(2-氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2-氧代-3(RS)-苯丁基〕尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2(RS)-羥基-3-苯丙基〕尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2(RS)-羥基-3-(2-甲苯基)丙基〕尿核苷，5′-〔3-(2-氯苯基)-2(RS)羥丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2(RS)-羥基-3-(2，6-二甲苯基)丙基〕尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-(3-苯丙基)尿核苷，和5′-芐磺?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷。
其他有意義的化合物是2′，5′-二脫氧-5′-〔3-(2，6-二甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷，3′-0-乙酰基-5′-〔3(RS)-(2，4-二氯苯氧基)-2-氧丁基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-〔3(RS)-(2，4-二氯苯氧基)-2-氧丁基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，
5′-〔3(RS)-(2，4-二氯苯氧基)-2(RS)-羥丁基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-芐硫基-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-(2-氯芐硫基)-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-(2，4-二氯芐硫基)-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-(2，6-二氯芐硫基)-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-(2-氯芐磺?；?-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-(2，4-二氯芐磺酰基)-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-(2，6-二氯芐磺?；?-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，按本發(fā)明提供的方法，上式Ⅰ的化合物和其互變異構體，是由下述方法制備的(a)催化氫化式Ⅱ的化合物或其互變異構體
(式中R1、R3、R4、R5和X具有上述相同的意義，R2是氫或酰氧基)以制備式Ⅰ的化合物或其互變異構體，其中R2為氫或酰氧基，Y為-CO-CH2-，
(b)用配位金屬氫化物還原式Ⅰ化合物或其互變異構體，其中R2為氫或酰氧基，Y為-CO-CH2-，以制備式Ⅰ的化合物或其互變異構體，其中R2為氫或酰氧基，Y為-CH(OH)-CH2-;
(c)用氫取代式Ⅰ化合物或其互變異構體中的羥基，(式Ⅰ的化合物或互變異構體中R2為氫或酰氧基，Y為-CH(OH)-CH2)以制備式Ⅰ化合物或其互變異構體，其中R2為氫或酰氧基，Y為-CH2-CH2-;
(d)高溫下用通式為
(其中R3、R4、R5具有上述意義)的化合物的堿金屬衍生物同式Ⅲ化合物或其互變異構體反應，
(式中R1、R2和X具有上述含意，R7為C1-4-烷基或芳基)以制備式Ⅰ化合物或其互變異構體，其中Y為-S-;
(e)將式中Y為-S-的式Ⅰ的化合物或其互變異構體氧化，以制備式中Y為-SO-或-SO2-的式Ⅰ的化合物或其互變異構體;
(f)對其中R2為酰氧基的式Ⅰ化合物或其互變異構體進行脫酰作用，以制備其中R2為羥基的式Ⅰ化合物或其互變異構體;
可通過已知的方法，在惰性有機溶劑中，例如在諸如甲醇或乙醇等鏈烷醇溶劑中，采用貴金屬催化劑，例如采用可以承載于惰性載體物質上的鈀或鉑催化劑，進行本方法實施方案(a)中的催化氫化作用。披鈀碳(Pd/C)是較為理想的催化劑。在室溫及大氣壓力下，易于進行催化氫化作用。
本方法實施方案(b)中的還原作用可按已知的方式進行，例如，可用硼氫化鈉或硼氫化鉀處理，或者，當R2為氫時，也可用諸如鋰鋁氫化物的硼氫化鋰或堿金屬鋁氫化物處理，進行(b)的還原作用。較為便利的是，在惰性有機溶劑中，在室溫到混合物的回流溫度時，(理想的是大約在室溫時)進行上述處理。當采用堿金屬硼氫化物進行還原作用時，合適的溶劑為諸如甲醇或乙醇的鏈烷醇、諸如二乙醚或二甲氧乙烷的脂族醚以及諸如四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷的環(huán)醚。當采用堿金屬鋁氫化物進行還原作用時，可采用的合適溶劑為諸如上面提到的脂族醚和環(huán)醚。
本方法實施方案(c)中的氫取代羥基的步驟，也可通過已知的方法進行。例如，較為方便的是在酸性結合劑、尤其是例如吡啶的叔胺的存在下，低溫時，例如大約0℃時，通過用諸如甲磺酰氯的磺酰鹵處理，可首先將式Ⅰ的化合物或其互變異構體轉化成相應的磺酰酯，例如甲磺酰酯。然后，在高溫下，最好在混合物的回流溫度時，在丙酮中，例如用諸如碘化鈉的堿金屬碘化合物處理，可將所得到的磺酸酯轉化成相應的碘化物。然后，用已知的方法，例如采用披鈀硫酸鋇催化劑，通過催化氫化，將形成的碘化物轉化成所需的式Ⅰ的化合物或其互變異構體，其中Y代表-CH2-CH2-。
按本發(fā)明方法的實施方案(d)，在用式Ⅳ化合物的堿金屬衍生物、最好是鈉衍生物與式Ⅲ化合物或其互變異構體反應中，R7-SO3-基團由-SC(R3，R4，R5)基團取代。在大約為100℃時，在諸如二甲基甲酰胺的惰性有機溶劑的存在下，可方便地進行反應。由式Ⅳ化合物和諸如氫化鈉的堿金屬氫化物較為有利于形成堿金屬衍生物。
本發(fā)明方法實施方案(e)中的氧化作用，也可按已知的方式進行。例如，較為便利的是，在諸如氯仿的鹵代烴或諸如乙酸的鏈烷酸等合適當?shù)娜軇┲?，?℃至室溫時，用諸如過乙酸、過苯甲酸、間氯過苯甲酸或過苯二甲酸的有機過酸處理式Ⅲ的化合物或其互變異構體從而進行氧化作用。當將過乙酸用于氧化作用時，可方便地在原反應容器中由冰乙酸和過氧化氫制備過乙酸。采用1當量的有機過酸，得到其中Y代表-SO-的式Ⅰ化合物或其互變異構體，而采用2當量的有機過酸，則產生其中Y代表-SO2-的式Ⅰ化合物或其互變異構體。
本發(fā)明方法實施方案(f)中的脫酰作用，可通過已知的方式進行。例如，可以在諸如甲醇的C1-4-鏈烷醇中，用諸如甲醇鈉的堿金屬C1-4-烷氧化物處理，來進行脫酰。較為便利的是，這種處理在室溫下進行，盡管根據(jù)需要，也可在高溫下進行。
在本方法實施方案(a)中用作原料的式Ⅱ化合物和其互變異構體是新穎的，這類化合物和其互變異構體同時也構成了本發(fā)明的目的。例如，可以方便地在諸如氯仿的鹵化烴惰性有機溶劑中，在高溫下，較為適宜的是在反應混合物的回流溫度下，用三芳基膦，最好是三苯基膦，首先與通式為
(式中R3、R4和R5具有上述意義，)的化合物反應，就可以制備這類式Ⅱ的化合物和其互變異構體，從而產生通式為
(式中R3、R4、R5具有上述意義，R6為芳基)的氯化鏻。
然后，用強無機堿，例如用氫化鈉等堿金屬氫化物處理氯化鏻，或者用諸如氫氧化鈉的堿金屬氫化物處理氯化鏻，最后，在維悌希(Wittig)反應條件下，將形成的通式為
(式中R3、R4、R5和R6具有上述意義)的正膦與通式為
(式中R1、R2和X具有上述意義)的化合物或其互變異構體反應，從而產生式Ⅱ的化合物。
式Ⅴ的化合物是已知的化合物或已知化合物的類似物，是制備式Ⅱ化合物和其互變異構體所需的，能按類似于制備已知化合物的方式制備得到。式Ⅲ的化合物和其互變異構體用作本方法實施方案(d)中的原料，是已知的化合物或已知化合物的類似物，可按照制備已知化合物的相似方法而制備得到。
式Ⅰ的化合物和其互變異構體具有抗病毒的作用，可用于控制或預防病毒感染，例如可用來控制和預防單純性皰疹病毒感染。這些化合物抑制2型單純性皰疹(HSV-2)胸腺嘧啶核苷激酶的體外作用，可通過以下試驗步驟顯示所要鑒定的混合物含50mM Tris-HCl，PH為8，5mM氯化鎂，5mM腺苷三磷酸，0.3μM3H-胸腺嘧啶核苷(50Ci/mmol)，適當稀釋的胸腺嘧啶核苷激酶萃取液和各種濃度的試驗化合物總體積為100μl。把所需鑒定的混合物在37℃保溫30分鐘，并將其浸入沸水浴2分鐘而終止反應。然后，在纖維素紙盤上干燥各測定物為85μl的等分試樣，并通過在4mM的甲酸銨中洗滌，除去未經磷酸化的3H-胸腺嘧啶核苷。然后，通過閃爍分光光度測定法，測定留在紙盤的放射性。用對照反應的百分比來表示各種濃度試驗化合物的抑制度。然后，計算IC50值，即抑制酶活性50%時的試驗化合物的濃度。所得到的表示式Ⅰ化合物的結果匯編于下表。
表化合物試樣號 IC50(μM)7 0.002413 0.01618 0.1720 0.627 0.072式Ⅰ的化合物和其互變異構體能以藥物制劑的形式用作藥物，這類制劑含有與相容的藥物載體材料結合的化合物。這種載體可以是適于經腸道(例如口服)或非腸道用藥的有機或無機載體。這類載體的例子是水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇、和凡士林?？蓪⑺幬镏苿┡渲瞥晒腆w形式，例如片劑、糖衣丸、栓劑或膠囊劑，或可將藥劑配制成液體形式，例如溶液、懸浮液或乳濁液;可用標準的制藥操作手段(例如消毒滅菌)對這類藥物制劑進行處理和/或這些藥劑可含助劑，例如保護劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、用來改變滲透壓力的鹽類或緩沖劑。這些藥劑還可含其他治療用的有效物質。
式Ⅰ的化合物和其互變異構體能以1至1000mg、較理想的是以5至500mg的日劑量用藥于成人。對每日的劑量可一次施藥或分次施藥。上述劑量范圍僅是施藥方法的例子，可根據(jù)諸因素(如施用的特定化合物、給藥方式、所治療的指征的嚴重程度和病人的情況)對此作出增加或減少。
實例1在室溫和大氣壓下，用1.10g 10%的Pd/C催化劑，將3.30g(E)-3′-0-乙?；?5′-〔3-(2，6-二氯苯基)-2-氧亞丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷在1.50升甲醇中的溶液氫化3小時。過濾該混合物，蒸發(fā)濾液。在二乙醚中研磨殘余物，產生2.45g 3′-0-乙?；?5′-〔3-(2，6-二氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，熔點186℃。
原料的制備如下(A)將50ml草酰氯和0.5ml二甲基甲酰胺加到5.12g的(2，6-二氯苯基)乙酸在120ml甲苯中的攪拌懸浮液中。在室溫時攪拌該混合物2.5小時，然后蒸干。將殘留物懸浮于40ml二乙醚中并將此懸浮液逐步加到250ml的0.25M重氮甲烷乙醚溶液中。在室溫時攪拌該混合物2小時，然后冷卻至0℃。然后，向該混合物通入氯化氫鼓泡10分鐘。將300ml水加到該混合物中并分離有機相。用200ml碳酸氫鈉的飽和溶液和300ml水洗滌有機相，用無水的硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，產生6.04g呈白色固體狀的1-氯代-3-(2，6-二氯苯基)-2-丙酮。將這種固體溶解于21ml氯仿，加7.19g三苯基膦，攪拌該混合物，并回流加熱6小時。將該混合物冷卻，并將其倒入200ml的二乙醚中。收集所形成的沉淀物，用二乙醚洗滌，干燥，產生8.605g呈白色固體狀的〔3-(2，6-二氯苯基)-2-氧丙基〕氯化三苯鏻。將這種固體溶解于1.5升溫水中，并過濾該混合物。攪拌濾液，同時加12.5ml 5%的氫氧化鈉溶液。用二乙醚萃取該混合物兩次每次用600ml。用1升的水洗滌所匯合的萃取液，用無水硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)。使殘余物在150ml二乙醚中再結晶，產生4.286g的〔3-(2，6-二氯苯基)-2-氧亞丙基〕三苯基正膦，熔點為98°-100℃。
(B)將2.75g 3′-0-乙?；?2′-脫氧-5-乙基尿核苷、5.75g二環(huán)已基羰二亞胺和0.375ml二氯乙酸在24ml二甲亞砜中的溶液在室溫下攪拌27小時。加0.375ml吡啶和4.286g〔3-(2，6-二氯苯基)-2-氧亞丙基〕三苯基正膦，并進一步攪拌該混合物23小時。過濾該混合物，蒸發(fā)濾液。將殘留物溶解于100ml乙酸乙酯中，用水洗滌該溶液兩次每次用100ml，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用乙酸乙酯/已烷(2∶1)作洗提液，用硅膠柱對形成的樹膠進行急驟色譜法處理。得到3.84g白色固體狀的(E)-3′-0-乙酰基-5′-〔3-(2，6-二氯苯基)-2-氧亞丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，其熔點為165℃。
實例2按類似于實例1的方法，a)從(E)-3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2，6-二甲苯基)-2-氧亞丙基〕尿核苷(熔點為126℃-130℃)制得3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2，6-二甲苯基)-2-氧丙基)尿核苷(熔點為150℃-150.5℃)，其中前者是按實例1(A)和(B)的類似方法，從(2，6-二甲苯基)乙酸制得的;
b)從(E)-3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2-甲苯基)-2-氧亞丙基〕尿核苷(熔點為124℃-126℃)制得3′-0-乙酰基-2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2-甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷(熔點為156.5℃)，其中前者是由(2-甲苯基)乙酸制得的;
c)從(E)-3′-0-乙?；?5′-〔3-(2-氯苯基)-2-氧亞丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷(熔點為144℃-145℃)制得熔點為168.5℃的3′-0-乙?；?5′-〔3-(2-氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，其中前者是由(2-氯苯基)乙酸制得的;
d)從(E)-3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-(2-氧代-3-苯亞丙基)尿核苷得到3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-(2-氧代-苯丙基)尿核苷，其核磁共振(CDCl3)δ1.10(t，3)、1.85-203(m，2)、2.10-2.18(m，1)、2.30-2.40(m，3)、2.57-2.75(m，2)3.72(s，2)，3.93(m，1)、4.97(m，1)、6.27(dd，1)、7.03(s，1)、7.17-7.35(m，5)、8.83(s，1)，其中前者化合物是由苯乙酸制得的;
e)從(E)-3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-(2-氧代-3-苯亞丁基)尿核苷制得3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2-氧代-3(RS)-苯丁基〕尿核苷，其核磁共振(CDCl3)為δ1.07-1.17(dt，3)1.35-1.42(dd，3)、1.72-2.02(m，2)、2.05-2-2.13(m，1)、2.07(s，3)、2.30-2.43(m，3)、2.50-2.60(m，2)、3.73-3.82(m，1)、3.89(m，1)、4.94(m，1)、6.20(m，1)、7.01(d，1)、7.19-7.35(m，5)8.25(d，1)，其中前者化合物是由2-苯丙酸制得的。
實例3室溫時，將2g 3′-0-乙酰基-5′-〔3-(2，6-二氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5′-乙基尿核苷在45ml 0.1M甲醇鈉的甲醇溶液中的溶液攪拌1.5小時。用500ml甲醇稀釋該溶液，加入含磺酸基(H+型)的聚苯乙烯二乙烯基苯陽離子交換樹脂，攪拌該混合物10分鐘，然后過濾。蒸發(fā)濾液，在二乙醚中研磨殘留物，1.72g 5′-〔3(2，6-二氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，其熔點為229℃-230℃。
實例4按類似于實例3的方法，由(a)3′-0-乙酰基-2′，5-二脫氧-5-乙基-5′-(2-氧代-3-苯丙基)尿核苷得到2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-(2-氧代-3-苯丙基)尿核苷，其熔點為148℃-151℃;
b)由3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2-甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷制得2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2-甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷，其熔點165℃，c)由3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2，6-二甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷制得2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2，6-二甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷，其熔點為223℃-224℃。
d)由3′-0-乙?；?5′-〔3-(2-氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷制得
5′-〔3-(2-氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，其熔點為180℃-181℃，(e)由3′-0-乙酰基-2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2-氧代-3(RS)-苯丁基〕尿核苷制得2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2-氧代-3(RS)-苯丁基〕尿核苷，其熔點為145℃。
實例5室溫時，將149mg 3′-0-乙?；?5′-〔3-(2，6-二氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷和含于7毫升二甲氧基乙烷中的26mg硼氫化鈉的溶液攪拌2.5小時。通過蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物溶解于22ml 5%的氯化銨溶液，用乙酸乙酯(每次20ml)萃取兩次。用20ml水洗滌萃取液，用無硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到呈無色樹膠狀的3′-0-乙酰基-5′-〔3-(2，6-二氯苯基)-2(RS)-羥丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷。將這種生成物溶解于3ml0.1M的甲醇鈉溶液，并在室溫下攪拌1小時。然后，用150ml甲醇稀釋該溶液，將溶液與交聯(lián)的含磺酸基(H+型)的聚苯乙烯/二乙烯基苯陽離子交換樹脂一起攪拌，然后過濾，將殘留物從乙醇中結晶而得到45mg 5′-〔3-(2，6-二氯苯基)-2(RS)-羥丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，其熔點為185℃-186℃。
實例6按類似于實例5的方法，a)由3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-(3-苯基-2-氧丙基)尿核苷制得2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2(RS)-羥基-3-苯丙基〕尿核苷，其熔點為142℃，b)由3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2-甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷制得
2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2(RS)-羥基-3-(2-甲苯基)-丙基〕尿核苷，其熔點為161.5℃-163℃，c)由3′-0-乙?；?5′-〔3-(2-氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷制得5′-〔3-(2-氯苯基)-2(RS)-羥丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，其熔點為215℃-217℃，d)由3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2，6-二甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷制得2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2(RS)-羥基-3-(2，6-二甲苯基)-丙基〕尿核苷，其熔點為174-178℃。
實例7使300mg 3′-0-乙酰-5′-〔2(RS)-羥基-3-苯丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷和0.2ml甲磺酰氯在5ml吡啶中的溶液維持在0℃靜置過夜。將該混合物倒在40ml的冰/水上，攪拌，用40ml乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥和蒸發(fā)萃取液，產生330mg 3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2(RS)-甲磺酰氧基-3-苯丙基〕尿核苷。
回流下攪拌和加熱240mg后者的化合物和190mg碘化鈉在5ml丙酮中的混合物5.5小時。使該混合冷卻，然后過濾之。蒸發(fā)濾液。將殘留物溶解于50ml二氯甲烷，用50ml水洗滌，用5%硫代硫酸鈉進行洗滌兩次每次用50ml，再用50ml水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，產生250mg3′-0-乙酰基-2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2(RS)-碘代-3-苯丙基〕尿核苷。
用氨使80mg后者化合物在5ml乙醇中的溶液飽和。加50mg鈀-硫酸鋇催化劑;室溫時，在大氣壓下，氫化該混合物3天。過濾該混合物，蒸發(fā)濾液。用若干份乙酸乙酯萃取殘留物，蒸發(fā)所匯合的萃取液，產生70mg 3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-(3-苯丙基〕尿核苷。
室溫時，將70mg后者的化合物在2ml 0.1M甲醇鈉溶液中的溶液攪拌1小時。加入含磺酸基(H+型)在聚苯乙烯二乙烯基苯陽離子交換樹脂，攪拌并過濾該混合物。蒸發(fā)濾液，在二乙醚中研磨該殘留物，產生22mg 2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-(3-苯丙基)尿核苷，其熔點為160℃-162℃。
實例8用60mg 80%氫化鈉在礦物油中的分散液處理含有0.5芐硫醇的10ml干二甲基甲酰胺的溶液。泡騰停止之后，加1.64g 2′-脫氧-5-乙基-5′-0-(對甲苯磺酰)尿核苷在20ml干二甲基甲酰胺中的溶液。100℃時，在氮氣氛下，攪拌和加熱該混合物。通過薄層色譜法觀察反應過程。4小時后，蒸發(fā)混合物，產生一種油狀的殘留物。用甲醇/二氯甲烷(1∶9)洗脫液，經硅膠柱急聚色譜法，對這種油進行提純。將含有產品的液份匯合起來，蒸發(fā)，得到一種油，這種油固化并從二乙醚中再結晶，從而產生1.46g 5′-芐硫基-2′，5-二脫氧-5-乙基尿核苷，熔點為149℃-151℃。
實例9將1g 5′-芐硫基-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷溶解于10ml冰乙酸，將溶液冷卻至0℃，隨后加0.9ml 30%的過氧化氫。0℃時，攪拌該混合物1小時，然后在室溫時攪拌17小時。蒸發(fā)除去乙酸，從大約100ml的甲醇中結晶出所生成的固體，從而產生0.43g 5′-芐磺?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，其熔點為232℃-233℃。
實例10按實例1所述的類似方法，從(E)-3′-0-乙酰基-5′-〔3(RS)-(2，4-二氯苯氧基)-2-氧亞丁基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷得到3′-0-乙?；?5′-〔3(RS)-(2，4-二氯苯氧基)-2-氧丁基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷(熔點為122℃-142℃)，其中前者化合物是按類似例1(A)和(B)所述方法，由2(RS)-(2，4-二氯苯氧基)丙酸制得的。
實例11按類似于實例3所述的方法，從3′-0-乙酰基-5′-〔3(RS)-(2，4-二氯苯氧基)-2-氧丁基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷制得5′-〔3(RS)-(2，4-二氯苯氧基)-2-氧丁基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，其熔點為157℃-159℃。
實例12按類似于實例5所述的方法，從3′-0-乙酰基-5′-〔3(RS)-(2，4-二氯苯氧基)-2-氧丁基-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷制得5′-〔3(RS)-(2，4-二氯苯氧基)-2(RS)-羥丁基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，其熔點為108℃-111℃。
實例13按實例7所述的相似方法，從3′，0-乙酰基-2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2(RS)-羥基-3-(2，6-二甲苯基)丙基〕尿核苷，制得2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2，6-二甲苯基)丙基〕尿核苷，其熔點為213.5℃-214℃。
實例14按類似于實例8的方法，a)從2′-脫氧-5-乙基-5′-0-(對甲苯磺?；?尿核苷和2-氯芐硫醇制得5′-(2-氯芐硫基)-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，其熔點為147℃-148℃。
b)從2′-脫氧-5-乙基-5′-0-(對甲苯磺?；?尿核苷和2，4-二氧芐硫醇制得5′-(2，4-二氯芐硫基)-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，其熔點為169℃-170℃，c)從2′-脫氧-5-乙基-5′-0-(對甲苯磺?；?尿核苷和2，6-二氯芐硫醇制得5′-(2，6-二氯芐硫基)-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，熔點為206℃-207℃。
實例15按類似于實例9的方法，a)從5′-(2-氯芐硫基)-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷得到5′-(2-氯芐磺酰基)-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，其熔點為189℃-190℃;
b)從5′-(2，4-二氯芐硫基)-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷得到5′-(2，4-二氯芐磺酰基)-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，其熔點為217℃218℃;
c)從5′-(2，6-二氯芐硫基)-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷得到5′-(2，6-二氯芐磺?；?-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，其熔點為236℃-237℃。
下面實例說明了含式Ⅰ化合物的藥物制劑。
片劑可以含下列分組分組分 每片式Ⅰ的化合物 100mg乳糖 70mg玉米淀粉 70mg聚乙烯吡啶咯烷酮 5mg硬脂酸鎂 5mg片劑重量250mg。
權利要求
1.一種制備下面通式I的化合物
(式中R1為鹵素、C1-4-烷基或鹵(C1-4-烷基)，R2為氫、羥基或酰氧基，R3和R4各為氫或C1-4-烷基，R5為芳基或芳氧基，X為O或NH，Y為-CO-CH2-、-CH(OH)-CH2-、CH2-CH2、-S-、-SO-或-SO2-)和其互變異構體的方法包括(a)催化氫化通式Ⅱ的化合物
(其中R1、R3、R4、R5和X具有權利要求
1給定的意義，R2為氫或酰氧基，)或其互變異構體，以制備式I的化合物或其互變異構體，其中R2為氫或酰氧基，Y為-CO-CH2-；(b)用配位金屬氫化物還原式I的化合物或其互變異構體(式中R2是氫或酰氧基而Y是COCH2-)，制備式I的化合物或其互變異構體，其中R2為氫或酰氧基，Y為-CH(OH)-CH2-；(c)用氫原子取代式I的化合物或其互變異構體(其中R2為氫或酰氧基，Y為-CH(OH)-CH2-)的羥基，以便制備式I的化合物或其互變異構體，其中R2為氫或酰氧基，Y為-CH2-CH2-；(d)高溫下，將通式Ⅲ的化合物
(式中R1、R2和X具有權利要求
1所給定的意義，R7為C1-4-烷基或芳基，)或其互變異構體與通式Ⅳ的化合物的堿金屬衍生物反應，(式中R3，R4和R5具有上述意義)以便制備式I的化合物或其互變異構體，其中Y為-S-；(e)氧化其中Y為-S-的式I的化合物或其互變異構體，以便制備其中Y為-SO-或-SO2-的式I的化合物或其互變異構體；(f)對其中R2為酰氧基的式I的化合物或其互變異構體進行脫?；饔?，以便制備其中R2為羥基的式Ⅰ的化合物或其互變異構體。
2.按權利要求
1的方法，其中R5為芳基，Y為-CO-CH2-、CH(OH)-CH2-、-CH2-CH2-、-SO-或-SO2-。
3.按權利要求
1或2的方法，其中R1為C1-4-烷基。
4.按權利要求
1至3的任一項方法，其中R2為羥基或C1-4鏈烷酰氧基。
5.按權利要求
1至4的任一項方法，其中R3和R4各為氫。
6.按權利要求
1至5的任一項方法，其中R5為二鹵苯基。
7.按權利要求
1至6的任一項方法，其中X為0。
8.按權利要求
1至7任何一項的方法，其中Y是-CO-CH2，-CH(OH)-CH2-，-CH2-CH2-或-SO2-。
9.按權利要求
1至8的任一項方法，其中R1為乙基，R2為羥基或乙酰氧基，R3和R4各為氫，R5為2，6-二氯苯基，X為0，Y為-CO-CH2-或-CH(OH)-CH2。
10.按權利要求
1的方法，制備選自下列的化合物3′-0-乙酰基-5′-〔3-(2，6-二氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-〔3-(2，6-二氯苯基)-2(RS)-的羥丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，特別是5′-〔3-(2，6-二氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷。
11.按權利要求
2的方法，制備選自下列的化合物3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2，6-二甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷，3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2-甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷，3′-0-乙?；?5′-〔3-(2-氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-(2-氧代-3-苯丙基)尿核苷，3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2-氧代-3(RS)-苯丁基〕尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-(2-氧代-3-苯丙基)尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2-甲苯基)-2-氧丙基)尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2，6-二甲苯基)-2-氧丙基)尿核苷，5′-〔3-(2-氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-基尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2-氧代-3(RS)-苯丁基〕尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2(RS)-羥基-3-苯丙基〕尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2(RS)-羥基-3-(2-甲苯基)丙基〕尿核苷，5′-〔3-(2-氯苯基)-2(RS)-羥丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2(RS)-羥基-3-(2，6-二甲苯基)丙基〕尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-(3-苯基丙基)尿核苷，5′-芐磺?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷。12、按權利要求
1的方法，制備選自下列的化合物2′，5′-二脫氧-5′-〔3-(2，6-二甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷，3′-0-乙?；?5′-〔3-(RS)-(2，4-二氯苯氧基)-2-氧丁基〕-2′，5′，-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-〔3(RS)-(2，4-二氯苯氧基)-2-氧丁基〕-2′，5′，-二脫氧-5-乙基尿核苷，，5′-〔3(RS)-(2，4-二氯苯氧基)-2(RS)-羥丁基〕-2′，5′，-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-芐硫基-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-(2-氯芐硫基)-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-(2，4-二氯芐硫基)-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-(2，6-二氯芐硫基)-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-(2-氯芐磺?；?-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-(2，4-二氯芐磺?；?-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，和5′-(2，6-二氯芐磺?；?-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，
13.一種制備藥物組合物，尤其是抗病毒組合物的方法，該方法包括使根據(jù)權利要求
1至12之任一項中的式Ⅰ的化合物成為植物制劑的形式。
14.一種含權利要求
1至12之任一項中的式Ⅰ的化合物的藥物、尤其是抗病毒的藥物和治療用的惰性賦形劑。
15.用權利要求
1至12之任一項中的式Ⅰ的化合物制備用于控制和預防病毒感染的藥物。
16.每當應用權利要求
1的方法或其明顯的化學等效方法，制備通式Ⅰ的化合物和其互變異構體時，
其中R1為鹵素、C1-4-烷基或鹵(C1-4-烷基)，R2為氫、羥基或酰氧基，R3和R4各為氫或C1-4-烷基，R5為芳基或芳氧基，X為O或NH，Y為-CO-CH2-、-CH(OH)-CH2-、-CH2-CH2-、-S-、-SO-或-SO2-。
17.按權利要求
16的化合物，每當應用權利要求
2的方法或其明顯的化學等效方法制備時，化合物中的R5總是芳基，Y總是-CO-CH2-、-CH(OH)-CH2-、-CH2-CH2-、-SO-或-SO2-。
18.按權利要求
16或17的化合物，每當應用權利要求
3的方法或其明顯的化學等效方法制備時，化合物中的R1總是C1-4-烷基。
19.按權利要求
16至18之任一項中的化合物，每當應用權利要求
4的方法或其明顯的化學等效方法制備時，化合物中的R2總是羥基或C1-4鏈烷酰氧基。
20.按權利要求
16至19之任一項中的化合物，每當應用權利要求
5的方法或其明顯的化學等效方法制備時，化合物中的R3和R4總是各為氫。
21.按權利要求
16至20之任一項中的化合物，每當應用權利要求
6的方法或其明顯的化學等效方法制備時，化合物中的R5總是二鹵苯基。
22.按權利要求
16至21之任一項中的化合物，每當應用權利要求
7的方法或其明顯的化學等效方法制備時，化合物中的X總是O。
23.按權利要求
16至22之任一項中的化合物，每當應用權利要求
8的方法或其明顯的化學等效方法制備時，化合物中的Y總是-CO-CH2-、-CH(OH)-CH2-、-CH2-CH2-或-SO2-。
24.按權利要求
16至23之任一項中的化合物，每當應用權利要求
9的方法或其明顯的化學等效方法制備時，化合物中的R1為乙基，R2為羥基或乙酰氧基，R3和R4各為氫，R5為2，6-二氯苯基，X為O，Y為-CO-CH2-或-CH(OH)-CH2。
25.按權利要求
16的化合物，每當應用權利要求
10或其明顯的化學等效方法制備時，化合物選自3′-0-乙酰基-5′-〔3-(2，6-二氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-〔3-(2，6-二氯苯基)-2(RS)-羥丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，尤其是5′-〔3-(2，6-二氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷。
26.按權利要求
17的化合物，每當應用權利要求
11的方法或其明顯的化學等效方法制備時，化合物選自3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2，6-二甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷，3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2-甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷，3′-0-乙酰基-5′-〔3-(2-氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-(2-氧代-3-苯丙基)尿核苷，3′-0-乙?；?2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2-氧代-3(RS)-苯丁基〕尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-(2-氧代-3-苯丙基)尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2-甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔3-(2，6-二甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷，5′-〔3-(2-氯苯基)-2-氧丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷。2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2-氧代-3(RS)-苯丁基〕尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2(RS)-羥基-3-苯丙基〕尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2(RS)-羥基-3-(2-甲苯基)丙基〕尿核苷，5′-〔3-(2-氯苯基)-2(RS)-羥丙基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-〔2(RS)-羥基-3-(2，6-二甲苯基)丙基〕尿核苷，2′，5′-二脫氧-5-乙基-5′-(3-苯丙基)尿核苷和5′-芐磺酰基-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷。
27.按權利要求
16的化合物，每當用權利要求
12的方法或其明顯的化學等效方法制備時，化合物總是選自2′，5′-二脫氧-5′-〔3-(2，6-二甲苯基)-2-氧丙基〕尿核苷，3′-0-乙?；?5′-〔3-(RS)-(2，4-二氯苯氧基)-2-氧丁基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-〔3-(RS)-(2，4-二氯苯氧基)-2-氧丁基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷。5′-〔3-(RS)-(2，4-二氯苯氧基)-2(RS)-羥丁基〕-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷。5′-芐硫基-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷，5′-(2-氯芐硫基)-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷。5′-(2，4-二氯芐硫基)-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷。5′-(2，6-二氯芐硫基)-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷。5′-(2-氯芐磺?；?-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷。5′-(2，4-二氯芐磺?；?-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷。5′-(2，6-二氯芐磺?；?-2′，5′-二脫氧-5-乙基尿核苷。
28.上面描述的、尤其是根據(jù)實例所說明的
發(fā)明內容
。
29.通式為Ⅱ的化合物及其互變導構體
式中R1為鹵素、C1-4-烷基或(C1-4烷基)，R2′為氫或酰氧基，R3和R4各為氫或C1-4-烷基，R5為芳基或芳氧基，X為O或NH。
專利摘要
通式I的化合物
文檔編號A61K31/7042GK87105512SQ87105512
公開日1988年2月17日 申請日期1987年8月7日
發(fā)明者羅伯特·威爾遜·蘭伯特, 約瑟夫·阿姆斯特朗·馬丁, 加雷夫·約翰·托馬斯 申請人:霍夫曼·拉羅奇有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan