專利名稱:?；苌锏闹谱鞣椒?br>本發(fā)明是關(guān)于式Ⅰ的酰基衍生物或這些化合物的易水解的酯類或鹽類和式Ⅰ化合物或其酯類或鹽類的水合物
式Ⅰ中，m為零、1或2，R1為氫或一種?；?R2為氫，低級(jí)烷氧基，氨基，低級(jí)烷硫基或低級(jí)烷酰氨基;R31為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，鹵代-低級(jí)烷基或鹵代-苯基;Z為R30-C或氮;R30為氫或鹵素，或R30與R31一起代表1個(gè)C3-C5亞烷基，一個(gè)C2-C4亞烷基單氧基或一個(gè)C1-C2亞烷基二氧基;R32為氫，鹵素，低級(jí)烷基或可被取代的含一，二或三個(gè)氧、氮和/或硫原子的5或6元雜環(huán);R33為氫或鹵素，或R32和R33一起代表一個(gè)C1-C4亞烷二氧基基團(tuán)。
本說明書中所用的術(shù)語“低級(jí)烷基”或“烷基”意指為含1到8，最好為1到4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈的飽和的烴基，例如，甲基、乙基、正-丙基，異丙基，叔丁基等。
本文中，術(shù)語“低級(jí)烷氧基”或“烷氧基”意指直鏈或支鏈的烴氧基，其中“烷基”部分為如前所定義的低級(jí)烷基。范例為甲氧基、乙氧基，正-丙氧基等。
本文中的術(shù)語“鹵”或“鹵素”代表其所有4種鹵素，即氯、溴、碘或氟，除非另有注明。
而術(shù)語“芳基”意指取代的或非取代的芳基部分，例如苯基，甲苯基，二甲苯基，
基，異丙苯基，萘基等等，其中所說的芳基可具有1到3個(gè)合適的取代基，例如鹵素(如氟、氯、溴)，羥基等等。
文中所用術(shù)語“低級(jí)鏈烷酰基”或“鏈烷?；币庵甘絉25-CO-代表的基團(tuán)，其中R25為氫或C1到C6烷基，該基團(tuán)的例子為乙酰基，甲?；?，丙?；?，正-丁酰基等等。
術(shù)語“取代的苯基”意指苯基被鹵素(如氯、溴、氟)，低級(jí)烷基、氨基、硝基或三氟甲基單或雙取代。
術(shù)語“取代的烷基”意即被例如鹵素(如氯、氟、溴)，三氟甲基、氨基、氰基等取代的“低級(jí)烷基”部分。
術(shù)語“低級(jí)鏈烯基”或“鏈烯基”意指含2-6碳原子的并含一個(gè)烯屬雙鍵的直鏈或支鏈烴基，即式為CnH2n的化合物的基團(tuán)，其中n為2-6，例如，烯丙基，乙烯基等等。
術(shù)語“芳烷基”意即含芳香和脂肪兩種結(jié)構(gòu)的烴基，即烴基中低級(jí)烷基的氫原子被單環(huán)芳基，例如苯基，甲苯基等所取代。
所謂“含1～4個(gè)氧、氮和/或硫原子的5、6或7元雜環(huán)”是用來代表例如6元的含氮雜環(huán)如吡啶基，哌啶基，哌啶子基，N-氧化吡啶基，嘧啶基，哌嗪基，噠嗪基，N-氧化噠嗪基等，而5元含氮的雜環(huán)例如為吡咯烷基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1H-四唑基，2H-四唑基等及其他。每一個(gè)這些雜環(huán)可進(jìn)一步被取代，而作為其取代基可以提及的是，例如為低級(jí)烷基，諸如甲基，乙基，正丙基等，低級(jí)烷氧基，諸如甲氧基，乙氧基等，鹵素如氯，溴等，鹵素取代的低級(jí)烷基如三氟甲基，三氯乙基等，氨基，巰基，羥基，氨基甲酰基或羧基等。
術(shù)語“環(huán)-低級(jí)烷基”或“環(huán)烷基”意即3-7元飽和的碳環(huán)部分，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基等。
R30和R31可一起為“C3-C5亞烷基”，如，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-或-CH(CH3)-(CH2)2-;或?yàn)椤癈2-C4亞烷基單氧基”，如-(CH2)2-O-，-(CH2)3-O-，-(CH2)4-O-或-CH(CH3)-CH2-O-;或者，也可為“C1-C2亞烷基二氧基”，如-O-CH2-O-，-O-(CH2)2-O-或-O-CH(CH3)-O-。最好形成一個(gè)5或6元稠環(huán)。R32或R33可一起表示“C1-C4亞烷基二氧基”，如-O-CH2-O-，-O-(CH2)2-O-，-O-(CH2)3-O-，-O-(CH2)4-O-，-O-CH(CH3)-O-，-O-CH(CH3)-CH(CH3)-O-等等。最好形成5或6元稠環(huán)。
本文中使用的與R1有關(guān)的術(shù)語“酰基”，意為并包括從有機(jī)酸(即羧酸)通過除去其羥基后衍生的所有有機(jī)基團(tuán)。雖然基團(tuán)R1可為許多?；鶊F(tuán)中的任一個(gè)，但優(yōu)選的只是某些?；鶊F(tuán)。
作為范例的一些?；窃谶^去已被用于酰化包括6-氨基青霉烷酸及其衍生物和7-氨基頭孢烷酸及其衍生物的β-內(nèi)酰胺抗菌素的那些?；?例如，見由Flynn主編的Cephalosporins andPenicillins，Academic Press(1972);比利時(shí)專利866038，1978年10月17日公開;比利時(shí)專利867994，1978年12月11日公開;美國(guó)專利4152432，1979年5月1日公布;美國(guó)專利3971778，1976年7月27日公布;美國(guó)專利4173199，1979年10月23日公布。其中部分文獻(xiàn)描述了各種酰基，作為參考資料用在本文中。下表所列的?；菫檫M(jìn)一步舉例說明術(shù)語“酰基”，但不應(yīng)被看作為限制該術(shù)語的范圍。示范性的?；?a)具有下式的脂肪族基團(tuán)R5-CO-其中R5為低級(jí)烷基，C3-C7環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烯基，C3-C7環(huán)烯基或環(huán)己二烯基;或被一個(gè)或多個(gè)鹵素，氰基，硝基，氨基，巰基，低級(jí)烷硫基，或氰基甲硫基取代的低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基。
(b)具有下式之一的碳環(huán)芳香族基團(tuán)
其中n為0、1、2或3;R6，R7和R8各自獨(dú)立的為氫、鹵素、羥基、硝基、氨基、氰基，三氟甲基，1至4個(gè)碳原子的烷基，1至4個(gè)碳原子的烷氧基或氨甲基;而R90為氨基，酰氨基，羥基，羧酸鹽，被護(hù)的羧基，如芐氧羰基，甲酰氧基或疊氮基;而M為陽離子。
優(yōu)選的碳環(huán)芳香?；ň哂邢率降倪@些基團(tuán)
(R90最好為氨基，羥基或羧酸鹽或磺酸鹽)適于本發(fā)明目的的其他酰基的例子有磺基苯基乙?；u基磺酰氧基苯基乙?；?，氨磺酰苯基乙?；?，(苯氧羰基)苯基乙酰基，(對(duì)-甲苯氧羰基)苯基乙酰基，甲酰氧苯基乙?；缺交阴；?，甲酰氨基苯基乙酰基，芐氧羰基苯基乙?；?，2-(N，N-二甲基氨磺?；?-2-苯基乙?；?，2-溴-2-噻吩基乙?；鹊?。
(c)具有下式之一的雜環(huán)芳香基團(tuán)R101-(CH2)n-CO-
R101-O-CH2-CO-R101-S-CH2-CO-
R101-CO-CO-其中n為0，1，2或3;R90定義如前;而R101為一個(gè)取代的或非取代的5，6或7元雜環(huán)，它含有1，2，3或4(最好為1或2)個(gè)氮，氧和/或硫原子。
雜環(huán)的示范性例子為，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噻唑基，嘧啶基和四唑基。示范性的取代基為鹵素、羥基、硝基、氨基、氰基，三氟甲基，1至4個(gè)碳原子的烷基或1至4個(gè)碳原子的烷氧基。
優(yōu)選的雜環(huán)芳香酰基包括上式中R101為2-氨基-4-噻唑基，2-氨基-5-鹵代-4-噻唑基，4-氨基吡啶-2-基，2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基，2-噻吩基，2-呋喃基，4-吡啶基或2，6-二氯-4-吡啶基的那些基團(tuán)。
(d)具有下式的〔〔(4-取代的-2，3-二氧代-1-哌嗪基)羰基〕氨基〕芳基乙酰基基團(tuán)
其中R111為低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基或芳香基(包括碳環(huán)芳香基)例如下式表示的這些基團(tuán)
其中R6，R7和R8如前所定義;或如R101定義范圍內(nèi)的雜環(huán);而R120為低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基(其中低級(jí)烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素，氰基，硝基，氨基和/或巰基所取代)，例如4-低級(jí)烷基(最好為乙基或甲基)-2，3-二氧代-1-哌嗪羰基-D-苯基甘氨?；?。
(e)具有下式的(取代的氧亞氨基)-芳基乙酰基團(tuán)
其中R101定義如前，R130為氫，低級(jí)烷基，C3-C7環(huán)烷基，羧基-C3-C7-環(huán)烷基或取代的低級(jí)烷基〔其中低級(jí)烷基被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代鹵素，氰基，硝基，氨基，巰基，低級(jí)烷硫基，芳基(如上述R111所定義)，羧基(包括其鹽)，低級(jí)鏈烷酰氨基，低級(jí)烷氧羰基，苯基甲氧羰基，二苯基甲氧羰基，羥基-低級(jí)烷氧基氧膦基，二羥基氧膦基，羥基-(苯基甲氧基)-氧膦基，二-低級(jí)烷氧基氧膦基等取代基〕。
R130-O-N＝
基的例子為2-〔(2-氯代乙酰氨基噻唑-4-基)〕-2-〔(對(duì)-硝基芐氧羰基)甲氧亞氨基〕乙酰基，2-(2-氯代乙酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰基，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-異丙氧-亞氨基乙?；?，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙?；?，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰基，2-噻吩基-2-甲氧亞氨基乙?；?，2-呋喃基-2-甲氧亞氨基乙?；?，2-(4-羥苯基)-2-甲氧亞氨基乙?；?，2-苯基-2-甲氧-亞氨基乙?；?-苯基-2-羥亞氨基乙?；?，2-噻吩基-2-羥亞氨基乙?；?-噻吩基-2-(二氯代乙酰氧亞氨基)乙?；?，2-〔4-(r-D-谷氨酰氧基)苯基〕-2-羥亞氨基乙酰基，2-〔4-(3-氨基-3-羧丙氧)苯基〕-2-羥亞氨基乙酰基，2-(5-氯代-2-氯代乙酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙?；?，2-(5-氯代-2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙?；?，2-〔2-(叔丁氧羰基)異丙氧亞氨基〕-2-(2-磺酰氨基-噻唑-4-基)乙?；?-〔2-(叔丁氧羰基)異丙氧亞氨基〕-2-(2-三苯基-甲氨基-噻唑-4-基)乙?；?-(2-氯代乙酰氨基-噻唑-4-基)-2-異丙氧亞氨基乙?；?，2-甲氧亞氨基-2-(2-磺酰氨基噻唑-4-基)乙?；?-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羧甲氧亞氨基)乙?；?，2-(2-甲磺酰氨基噻唑-4-基)-2-異丙氧亞氨基乙?；?-(2-亞氨基-3-甲磺?；?4-噻唑啉-4-基)-2-異丙氧亞氨基乙?；?-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羧異丙氧亞氨基)乙?；?。
(f)下式的(酰氨基)芳基乙?；?br> 其中R111定義如前而R140為
(其中R6，R7，R8和n的定義如前)，氫，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，氨基，低級(jí)烷氨基，(氰烷基)-氨基或酰氨基。
上式優(yōu)選的(酰氨基)芳基乙?；鶊F(tuán)包括其中R140為氨基或酰氨基的基團(tuán)。此外，其中R111為苯基或2-噻吩基的這些基團(tuán)是優(yōu)選的。
(g)具有下式的〔〔〔3-取代的-2-氧代-1-咪唑烷基〕羰基〕氨基〕芳基乙?；?br> 其中R111定義如前，而R15為氫，低級(jí)烷基磺?；?，芳基亞甲基氨基(即-N＝CHR111，其中R111定義如前)，R16CO-(其中R16為氫，低級(jí)烷基或鹵素取代的低級(jí)烷基)，一種芳基(如上述R111所定義)，低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基(其中低級(jí)烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素，氰基，硝基，氨基和/或巰基所取代)。
上式的優(yōu)選的〔〔〔3-取代的-2-氧代-1-咪唑烷基〕羰基〕氨基〕芳乙酰基包括其中R111為苯基或2-噻吩基的這些基團(tuán)。此外，其中R15為氫，甲磺酰基，苯基亞甲氨基或2-呋喃基亞甲基氨基的這些基團(tuán)是優(yōu)選的。
在優(yōu)選的3-位喹諾酮基或氮雜喹諾酮基的實(shí)例中，Z為R30-C，其中R30為氫，氯或氟，最好是氫或氟。
R31為低級(jí)烷基較好，為乙基更好，或鹵代-低級(jí)烷基，更好為氟代乙基，或C3-C7-環(huán)烷基，最好為環(huán)丙基。
R32較好為低級(jí)烷基，最好為甲基或哌嗪基，在其4-氮原子上可被低級(jí)烷基(最好為甲基)所取代。
R33較好為氫，氯或氟，最好為氫或氟，但更好為氟。
本文中所用的3-位的喹諾酮基或氮雜喹諾酮基取代基還包括下式的基團(tuán)
優(yōu)選的一類化合物如下式
其中R1如上所述，R20為氨基保護(hù)基如三苯甲基或氯代乙酰基，或者，最好為氫，R21為氫，低級(jí)烷基，或下式基團(tuán)
其中R22和R23選自含有氫或低級(jí)烷基的取代基，或R22和R23一起與它們相連的碳原子形成3-7元碳環(huán)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基或環(huán)戊基。而最好的式Ⅰ化合物是其中R20為氫而R21為甲基或下式的基團(tuán)
其中R22和R23為氫或甲基。
基最好是處在順式，即為Z-型，或者作為混合物，其中以順-式為主。
作為式Ⅰ化合物的易水解的酯，不難理解，其結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物中，它的羧基(即2-羧基或存在的任一其他羧基)是以易水解酯基形式存在，這類酯的例子(它可以是常規(guī)的形式)為低級(jí)鏈烷酰氧烷基酯類(如乙酰氧甲基，新戊酰氧甲基，1-乙酰氧乙基和1-新戊酰氧乙酯)，低級(jí)烷氧羰氧烷基酯(如甲氧羰氧甲基，1-2氧羰氧乙基和1-異丙氧羰氧乙酯)，內(nèi)酯基酯類(如2-苯并〔c〕呋喃酮基和硫代-2-苯并〔c〕呋喃酮基酯)，低級(jí)烷氧甲基酯類(如甲氧甲基酯)和低級(jí)鏈烷?；被柞ヮ?如乙酰氨基甲酯)，也可用其他酯類(如芐基和氰甲基酯類)。
式Ⅰ化合物的鹽類例子為其堿金屬鹽類，如鈉和鉀鹽，銨鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽，與有機(jī)堿形成的鹽如與胺類形成的鹽(如與N-乙基-哌啶，普魯卡因，二芐基胺，N，N′-二芐基乙撐二胺，烷基胺或二烷基胺形成的鹽)以及與氨基酸形成的鹽，例如，與精氨酸和賴氨酸形成的鹽。
式Ⅰ的化合物，當(dāng)它們含有堿性功能基如胺時(shí)，也可與有機(jī)或無機(jī)酸形成加成鹽類。這些鹽類的例子有氫鹵酸鹽(如鹽酸鹽，氫溴酸鹽和氫碘酸鹽)以及其他礦物酸的鹽如硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽等等。低級(jí)烷基磺酸鹽和單芳基磺酸鹽如乙基磺酸鹽，甲苯基磺酸鹽，苯磺酸鹽等等，以及其他有機(jī)酸鹽如醋酸鹽，酒石酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，苯甲酸鹽，水楊酸鹽，抗壞血酸鹽等等。
式Ⅰ的化合物及其鹽類和易水解的酯類均可被水合。水合作用可在制備過程中進(jìn)行，或者，作為最初形成的無水產(chǎn)物吸水性的結(jié)果，使水合作用逐漸進(jìn)行。
按本發(fā)明制備上述?；苌锏姆椒ò?a)為制備式Ⅰ的羧酸的易水解的酯，將式Ⅱ化合物與式Ⅲ的羧酸的鹽反應(yīng)。
其中，m，R1和R2定義如前，Hal為鹵素，而R′為一種易水解的酯的殘基，
其中R31，R32和R33定義如前，或者(b)為制備式Ⅰ的羧酸，將式Ⅳ的酯轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰竦聂人幔?br> 其中，m，R1，R2，R31，R32和R33定義如前，R為酯保護(hù)基，或者(c)為制備式Ⅰ的化合物(其中m為零)，將式Ⅴ的化合物還原
其中，R1，R2，R31，R32和R33的定義如前，或者(d)為制備式Ⅰ的化合物(其中m為1或2)或其酯或鹽，將式Ⅵ的化合物或其酯或其鹽氧化，
其中R1，R2，R31，R32和R33定義如前，虛線表示存在△2或△3雙鍵。
或者(e)為制備式Ⅰ的化合物或其酯或其鹽，其中R1為基團(tuán)
其中R130的定義如前，R102為一種氨基取代的5、6或7元雜環(huán)，它含1，2，3或4個(gè)氮、氧和/或硫原子;則可將式Ⅶ的化合物(或其酯和鹽)的R103取代基中的氨基保護(hù)基裂解
其中m，R2，R31，R32，R33和R130定義如前，而R103與前述R102相同，只是氨基取代基已被保護(hù)，或者(f)為制備式Ⅰ化合物的易水解的酯，可將式Ⅰ的羧酸進(jìn)行相應(yīng)的酯化，或者，(g)為制備式Ⅰ化合物的水合物或鹽類或該鹽類的水合物，將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}或水合物或轉(zhuǎn)變?yōu)樵擕}的水合物。
按實(shí)施方法(a)，化合物Ⅱ與化合物Ⅲ的鹽的反應(yīng)最好是在非羥基溶媒中例如二甲基甲酰胺，二氯甲烷和N，N′-二甲基乙酰胺中進(jìn)行。也可使用其他的非羥基溶媒。喹諾酮酸的適當(dāng)?shù)柠}，例如鈉，鉀，銫，四丁基銨或四甲基銨鹽。Hal為鹵素，最好為溴或碘，反應(yīng)最好在約0℃至80℃進(jìn)行，但更好是在室溫下。
按實(shí)施方法(b)，對(duì)酯Ⅳ的脫保護(hù)是用與該酯的保護(hù)基相匹配的試劑來進(jìn)行的，作為酯的保護(hù)基R，人們可采用的酯的類型是那種可以在溫和的條件下轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x羧基的酯，這種酯保護(hù)基的例子有，例如叔-丁基，對(duì)-硝基芐基，二苯甲基，烯丙基等等。同樣也可采用上面提到的易水解的酯的殘基作為終產(chǎn)物。作為例子可以應(yīng)用下述的試劑及與它們相匹配的酯對(duì)-硝基芐基可在硫化鈉存在下在約0℃或低于0℃到室溫下，在溶媒如二甲基甲酰胺(含水)中被水解除去。叔-丁基可與三氟醋酸在苯甲醚存在下在約0℃到室溫下，于(或不于)共溶劑(如二氯甲烷)中反應(yīng)除去;或烯丙基可在鈀(o)催化的烯丙基交換反應(yīng)在2-乙基己酸的鈉或鉀鹽存在下被除去，例子見有機(jī)化學(xué)雜志1982，47，587。
按實(shí)施方法(c)的亞砜 Ⅴ的還原可利用一系列的反應(yīng)之一來進(jìn)行，例如，在二甲基甲酰胺中用三氯化磷來處理;或者在碘化鈉存在下在丙酮/二氯甲烷中用三氟醋酐來處理。上述二反應(yīng)可在約0℃至-20℃下進(jìn)行，最好是在0℃。
按實(shí)施方法(d)，對(duì)化合物Ⅵ的氧化可使任一△2異構(gòu)體Ⅵ異構(gòu)成相應(yīng)的式Ⅰ的△3異構(gòu)體，其中n為1或2。氧化是通過用有機(jī)的或無機(jī)的氧化劑處理來進(jìn)行的。各種容易產(chǎn)生氧的化合物可用作為氧化劑;例如，有機(jī)過氧化物如單取代有機(jī)過氧化物(例如C1-C4烷基或鏈烷酰化過氧氫諸如叔丁基化過氧氫)，過甲酸和過乙酸，以及這些氫過氧物的苯取代衍生物如異丙基苯化過氧氫和過苯甲酸。如果需要，苯基取代基，還可帶有更低級(jí)基團(tuán)(如C1-C4烷基或烷氧基)，鹵原子或羧基(例如4-甲基過苯甲酸，4-甲氧基-過苯甲酸，3-氯代過苯甲酸和單過鄰苯二甲酸)。也可使用各種無機(jī)的氧化劑作為氧化劑，例如，過氧化氫，臭氧，過錳酸鹽，如過錳酸鉀或鈉，次氯酸鹽如次氯酸鈉，鉀或銨，過氧單硫酸和過氧二硫酸。最好使用3-氯代過苯甲酸。氧化在一種惰性溶媒中進(jìn)行有利，例如，在一種非極性溶媒中如四氫呋喃，二氧六環(huán)，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯或丙酮或在質(zhì)子溶媒中如水，低級(jí)烷醇(如甲醇或乙醇)或可被鹵化的低級(jí)烷羧酸(如甲酸，乙酸或三氟醋酸)。氧化一般是在溫度范圍為-20℃到+50℃下進(jìn)行。
當(dāng)使用的氧化劑的用量與起始原料相比為等克分子量或稍微過量時(shí)，則主要獲得相應(yīng)的亞砜，即式Ⅰ的化合物其中m代表1。當(dāng)氧化劑的用量增加到計(jì)算比的二倍或更多時(shí)，則得相應(yīng)的砜，即式Ⅰ的化合物其中m代表2，也有可能從相應(yīng)的亞砜通過用等克分子量或更多量的氧化劑處理而得到的砜。其操作條件與在制造亞砜時(shí)基本相同。
按實(shí)施方法(e)裂解化合物Ⅶ的取代基R103中的氨基保護(hù)基可給出相應(yīng)的具游離氨基的式Ⅰ化合物，可能的氨基保護(hù)基為在肽化學(xué)中使用的那些基團(tuán)，例如一種烷氧羰基，如叔-丁氧羰基等，取代的烷氧羰基如三氯乙氧羰基等，取代的芳烷基氧羰基，如對(duì)-硝基芐氧羰基，一種芳烷基如三苯甲基或二苯甲基或鹵代-鏈烷?；缏纫阴；逡阴；?，碘乙?；蛉阴；?。
優(yōu)選的保護(hù)基為叔-丁氧羰基(t-BOC)和三苯甲基。
氨基保護(hù)基可用酸水解(如叔-丁氧羰基或三苯甲基)或堿水解(如三氟代乙?；?裂解。氯乙?；逡阴；偷庖阴；赏ㄟ^用硫脲處理而除去。
可被酸水解而裂解的氨基-保護(hù)基最好是在可被鹵化的低級(jí)烷羧酸的幫助下除去，特別是使用甲酸或三氟乙酸。酸水解一般是在室溫下進(jìn)行，雖則它也可在稍高或稍低的溫度下進(jìn)行，(例如溫度范圍在約0℃到+40℃)。而在堿性條件下可被裂解的保護(hù)基一般是用稀的苛性堿水溶液在0℃到30℃下進(jìn)行水解的。氯乙?；?，溴乙?；偷庖阴；Ｗo(hù)基可在酸性、中性或堿性介質(zhì)中在約0℃～30℃下用硫脲裂解除去。
為按本發(fā)明提供的實(shí)施方法(f)的方法制備式Ⅰ的羧酸的易水解的酯，最好是將式Ⅰ的羧酸與相應(yīng)的鹵化物(最好是碘化物，它含有所需要的酯基)反應(yīng)。反應(yīng)可借助于堿例如一種堿金屬氫氧化物，一種堿金屬碳酸鹽或一種有機(jī)胺如三乙胺而加速。酯化反應(yīng)最好在一種惰性溶媒例如二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺，二甲基亞砜或特別是在二甲基甲酰胺中進(jìn)行。反應(yīng)最好在約0℃-40℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
按本發(fā)明提供的實(shí)施方法(g)的方法制備式Ⅰ化合物的水合物和其鹽或該鹽的水合物可用下述已知的方法進(jìn)行，例如，通過將式Ⅰ的羧酸與等當(dāng)量的所需的堿，并方便地在溶媒如水或一種有機(jī)溶媒(如乙醇、甲醇、丙酮等等)中進(jìn)行反應(yīng)。形成鹽時(shí)的溫度并不嚴(yán)格。鹽的形成一般是在室溫下進(jìn)行，但亦可在略高或略低于室溫下進(jìn)行，例如在0℃到+50℃范圍內(nèi)。
水合物的制備通常是在制備過程中自動(dòng)的進(jìn)行或者是由于起始的無水產(chǎn)物的吸水性形成水合物。為了有控制地制備水合物，可將式Ⅰ的完全的或部分的無水羧酸或其鹽暴露在濕的氣氛中(例如在約+10℃到+40℃)。
按本發(fā)明制得產(chǎn)物的方法的例子見如下的反應(yīng)圖Ⅰ
R1，R2，R31，R32，R33，R和虛線表示的鍵的定義同上。
上述反應(yīng)路線取決于所選擇的酯的保護(hù)基及所用的鹵素。頭孢烯環(huán)中的雙鍵由于異構(gòu)化對(duì)硫原子而言可為△3或△2。如有必要，混合的產(chǎn)物可通過生成亞砜(Ⅴ)并隨之再還原該產(chǎn)物而純化為單一的所需異構(gòu)體，或者通過分離二組分而純制。
Ⅱa→Ⅷ式Ⅱa的化合物(它為已知物或可通過類似的方法見，例如美國(guó)專利4406899及美國(guó)專利4266049制備)，與所選擇的喹諾酮鹽反應(yīng)，該反應(yīng)可按上述方法(a)來進(jìn)行。
Ⅷ→Ⅰa和Ⅵa式Ⅷ的化合物而后可按上述方法(b)脫去保護(hù)基，而得到式Ⅰa的羧酸或它與式Ⅵa的△2異構(gòu)體的混合物。
Ⅵa→Ⅴ如果雙鍵發(fā)生異構(gòu)化，則式Ⅵa的化合物可用方法(d)所述的方法氧化。如用過酸間氯代過苯甲酸，在諸如二氯甲烷溶劑中，于反應(yīng)溫度約在-20℃到40℃下，最好在約0℃下氧化。
Ⅴ→Ⅰa式Ⅴ化合物本身也是式Ⅰ的終產(chǎn)物，但它可按如方法(c)所描述的方法還原為終產(chǎn)物Ⅰa。
式Ⅰ的化合物含有基團(tuán)
(見上述)最好以順式存在。這種順式異構(gòu)體可通過利用含有預(yù)先按順式形成的基團(tuán)為起始原料合成，或者得到的順/反混合物可用常法分離成相應(yīng)的順式和反式異構(gòu)體。例如用適當(dāng)?shù)娜軇┗蚧旌先軇┻M(jìn)行重結(jié)晶或?qū)游觥?br>式Ⅰ的化合物，它們的鹽類和相應(yīng)的水合物及酯可做為哺乳類種屬(如狗、貓、馬等及人類)的抗細(xì)菌感染劑(包括尿道感染和呼吸道感染)，這些頭孢菌素類具有抗菌活性并對(duì)廣范圍的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌顯示活性。
用肉湯稀釋法，以最小抑制濃度(微克/毫升)為指標(biāo)測(cè)定本發(fā)明化合物在體外對(duì)各種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性微生物的活性如下化合物A〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔(1-乙基-1，4-二氫-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基)羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的水合物化合物B〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔(5-乙基-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；嘲被?5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸單鈉鹽化合物C〔6R-(6α，7β)(Z)〕-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙?；嘲被?3-〔〔〔(1-乙基-1，4-二氫-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基)羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽化合物D〔6R-(6α，7β)(Z)〕-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰基〕氨基〕-3-
〔〔〔(5-乙基-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基)-羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽化合物E〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟-1，4-二氫-7-(4-甲?；?1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙酰基)氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽化合物F〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔5-乙基-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基)羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(2-噻吩基乙酰基)氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽化合物G〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟-1，4-二氫-7-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔(2-噻吩基乙?；?氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽化合物H〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(1-吡咯烷基)-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-
7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽化合物I〔6R-(6α，7β)(Z)〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟-1，4-二氫-7-(1-吡咯烷基)-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。
用作在哺乳動(dòng)物中抗細(xì)菌感染時(shí)，本發(fā)明的化合物對(duì)哺乳動(dòng)物的給藥所需劑量約為5毫克/千克/天到500毫克/千克/天的范圍，約為10毫克/千克/天到100毫克/千克/天更好，而最好約為10毫克/千克/天到55毫克/千克/天。
所有的以前曾將青霉素和頭孢菌素輸送到感染部分的給藥方式也將用在本發(fā)明的具有雙重作用的新的頭孢菌素系列中，這種給藥方式包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)及腸內(nèi)給藥。
本發(fā)明所提供的頭孢菌素衍生物可用作藥物制劑。例如含有頭孢菌素和可與它們配伍的藥物載體復(fù)合的藥物劑型。這些載體物質(zhì)可以是有機(jī)的或無機(jī)的惰性載體物質(zhì)，它們適用于供腸內(nèi)或非經(jīng)腸內(nèi)給藥。例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇、凡士林等。藥物制劑可以是固體形式(如片劑、糖錠劑、栓劑或膠囊)或液體形式(如溶液劑、懸浮劑或乳 劑)。這些藥物制劑可被消毒和/或含有佐劑。如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑及改變滲透透壓的鹽、麻醉劑或緩沖液等。藥物制劑中也可含有其他具有治療作用的物質(zhì)。式Ⅰ的羧酸及其鹽和水合物特別適于非腸道給藥使用。用作這種目的時(shí)，它們最好被制成冷凍干燥物或干粉劑形式以供常規(guī)試劑如水或等滲氯化鈉溶液及其他溶劑介質(zhì)如丙二醇稀釋用。式Ⅰ的易水解的酯或醚類也適于腸內(nèi)給藥。
例1〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔(1-乙基-1，4-二氫-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基)羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的(4-硝基苯基)甲酯與〔2R-(2α，6α，7β)〕-3-〔〔〔(1-乙基-1，4-二氫-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基)羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸的(4-硝基苯基)甲酯的混合物。
22.4克(0.040摩爾)的〔6R-(6α，7β)〕-3-(溴甲基)-8-氧代-7-〔(苯氧乙酰基)氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的(4-硝基苯基)-甲酯和10.1克(0.040摩爾)的1-乙基-1，4-二氫-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘基-3-羧酸的鈉鹽在200毫升干燥的二甲基甲酰胺溶液中于氬氣下攪拌5小時(shí)。減壓蒸出溶劑，在乙酸乙酯中的殘留物溶液用鹽水洗滌，活性碳脫色，再用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮至很小的體積，此時(shí)結(jié)晶析出標(biāo)題的終產(chǎn)物。母液用800克中性硅膠(0.063-0.200毫米)進(jìn)行柱層析純化，用乙酸乙酯作洗脫劑，合并適當(dāng)?shù)慕M分，從乙酸乙酯中結(jié)晶即可得附加的終產(chǎn)物。該異構(gòu)體的混合物即可用于以后的反應(yīng)。純的△3酯可通過用乙酸乙酯分步結(jié)晶得到，而△2酯可對(duì)母液于硅膠板上行制備薄層層析分離得到。這兩個(gè)化合物的物理性質(zhì)如下△3-異構(gòu)體紅外光譜(KBr)3405、1785、1735、1697、1637、1520、1348cm-1，質(zhì)譜M/Z 714(M++H)、736(M++Na);
△2-異構(gòu)體紅外光譜(KBr)3560、3480、3415、1780、1745、1693、1620、1520cm-1，質(zhì)譜M/Z 713(M+)例2〔2R-(2α，6α，7β)〕-3-〔〔〔(1-乙基-1，4-二氫-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基)羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸在-5到-10℃下，將2.80克(0.0116摩爾)硫化鈉水合物的20毫升水溶液滴加到6.11克(0.00856摩爾)的例1的兩個(gè)異構(gòu)體混合物的45毫升二甲基甲酰胺溶液中，35分鐘后，通過加入1N的HCl水液將混合物酸化至PH3.5以沉淀膠狀物。在加入50毫升乙酸乙酯和50毫升乙醚時(shí)，膠狀物固化，過濾后用水和乙醚洗滌，在50℃下于P2O5上減壓干燥，即得終產(chǎn)物。濾液中加入更多的乙醚可產(chǎn)生附加的沉淀，過濾，用NaHCO3水液溶解，水溶液用乙酸乙酯洗滌，然后酸化至PH3.5，過濾沉淀的膠狀物的二氯甲烷溶液，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮后可得附加的終產(chǎn)物紅外光譜(KBr)3420、3300、1773、1720cm-1，質(zhì)譜M/Z 579(M++H)。
例3〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔(1-乙基-1，4-二氫-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸S-氧化物于0℃攪拌下，將0.986克(85%純度，0.00486摩爾)的間-氯代過苯甲酸的15毫升二氯甲烷溶液滴加到2.55克(0.00442摩爾)例2終產(chǎn)物的60毫升二氯甲烷的懸浮液中，于0℃攪拌4小時(shí)后過濾，固體用二氯甲烷洗滌，減壓干燥得到終產(chǎn)物
紅外光譜(KBr)3360、1794、1723、1684、1637、1017cm-1，質(zhì)譜M/Z595(M++H)例4〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔(1-乙基-1，4-二氫-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸水合物將1.30克(0.00219摩爾)的例3的終產(chǎn)物加至1.64克(0.0109摩爾)碘化鈉在40毫升干燥丙酮和20毫升二氯甲烷的溶液中，冷卻攪拌著的懸浮液，于0℃下加入1.75毫升(0.0124摩爾)的三氟乙酸酐。30分鐘后，加入NaHCO3水液至PH6.0，然后加入1N HCl水液至PH3.5。過濾除去少量不溶部分，有機(jī)相用亞硫酸鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留的固體用乙醚洗滌，向二氯甲烷溶液中加入乙醚即重新沉淀出終產(chǎn)物。
或者，將0.435克(0.73摩爾)例3的終產(chǎn)物與7毫升干燥的二甲基甲酰胺的混合物攪拌并冷至-12℃，加入0.128毫升(1.4毫摩爾)的三氯化磷，7分鐘后，再加入0.027毫升的三氯化磷，攪拌混合物6.5分鐘，然后加入0.428克(5.1毫摩爾)碳酸氫鈉在70毫升水中的冷溶液，濾出沉淀并用水洗滌，于P2O5上減壓干燥即得終產(chǎn)物。從濾液中分離出的第二批沉淀，還可得到附加的終產(chǎn)物紅外光譜(KBr)3420、1785、1708、1620cm-1，質(zhì)譜(M/Z)579(M++H)。
例5〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔(5-乙基-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔苯氧乙酰基〕氨基〕5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
5-乙基-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-羧酸鈉鹽(1毫摩爾)在12毫升二甲基甲酰胺中的溶液在通氮?dú)鈹嚢柘掠?.50克的4A分子篩干燥1小時(shí)，然后與〔6R-(6α，7β)〕-3-(碘甲基)-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯(1毫摩爾)的6毫升干燥的二甲基甲酰胺溶液合并并攪拌5小時(shí)，然后濃縮至干，將殘留物在乙酸乙酯或乙酸乙酯/二氯甲烷中的溶液用NaHCO3水液和鹽溶液洗滌，Na2SO4干燥，濃縮至干，殘留物用制備薄層層析或快速柱層析純化，用8∶2的乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶劑洗脫。
例6〔6R-(6α，7β)(Z)〕-3-〔〔〔(1-乙基-1，4-二氫-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基)羰基〕氧〕甲基〕-7-〔〔甲氧基-亞氨基〕〔2-(三苯甲基)氨基-4-噻唑基〕乙?；嘲被?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
用1-乙基-1，4-二氫-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鈉鹽和〔6R-(6α，7β)(Z)〕-3-碘甲基-7-〔〔(甲氧亞氨基)〔2-(三苯甲基)氨基-4-噻唑基〕乙?；嘲被?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯為反應(yīng)劑，重復(fù)例5的反應(yīng)。本例的殘留物用快速柱層析純化，用9∶1的乙酸乙酯/二氯甲烷混合溶劑洗脫。
例7〔6R-(6α，7β)(Z)〕-3-〔〔〔(5-乙基-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基)羰基〕氧〕甲基〕-7-〔〔(甲氧基-亞氨基)〔2-(三苯甲基)氨基-4-噻唑基〕-乙?；嘲被?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯應(yīng)用5-乙基-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-羧酸鈉鹽和〔6R-(6α，7β)(Z)〕-3-碘甲基-7-〔〔(甲氧亞氨基)〔2-(三苯甲基)氨基-4-噻唑基〕乙酰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯為反應(yīng)劑，重復(fù)例5的反應(yīng)，本例的殘留物用快速柱層析純化，用9∶1的乙酸乙酯/二氯甲烷混合溶劑洗脫。
例8〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟-1，4-二氫-7-(4-甲?；?1-哌嗪基)-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
應(yīng)用1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉-羧酸單鈉鹽和〔6R-(6α，7β)〕-3-(碘甲基)-8-氧代-7-〔(苯甲氧乙?；?-氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯為反應(yīng)劑，重復(fù)例5的反應(yīng)，本例的殘留物用快速柱層析純化，用20∶1的二氯甲烷/甲醇的混合溶劑洗脫。
例9〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔(5-乙基-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕-喹啉-7-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙酰基)-氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。
于室溫下，攪拌3.00克(4.52毫摩爾)的例5終產(chǎn)物在15毫升苯甲醚溶液并加入10.6毫升的三氟醋酸，將混合物攪拌4小時(shí)而后減壓濃縮至干，將殘留油狀物溶解在二氯甲烷中并加水，加入足量的NaHCO3以調(diào)節(jié)PH至7.5，將混合物攪拌20分鐘后分出水相，將在攪拌下加入水及足量的NaHCO3以調(diào)節(jié)PH至7.5的操作重復(fù)兩次，合并三次含水提取物并冷凍干燥，殘留物用C18反相色譜層析純化，用50%甲醇水溶液洗脫，在蒸發(fā)和冷干后得到標(biāo)題化合物紅外光譜(KBr)3410、1765、1692、1635、1528cm-1，質(zhì)譜M/Z630(M++H)，652(M++Na)。
例10〔6R-(6α，7β)(Z)〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；嘲被?3-〔〔〔(1-乙基-1，4-二氫-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基)羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。
將0.31毫摩爾的例6的終產(chǎn)物在0.66毫升的苯甲醚中的懸浮液于0℃氮?dú)庀吕鋮s，然后加入3.3毫升的三氟乙酸。所得溶液在0℃下保溫18小時(shí)，然后室溫減壓濃縮。加入二氯甲烷后再反復(fù)減壓蒸發(fā)，如有可能，殘留物在轉(zhuǎn)變?yōu)殁c鹽之前用乙酸乙酯研制以得到固體。如不可能得到固體，則直接將殘留物轉(zhuǎn)變?yōu)殁c鹽，無論哪種情況，固體或油狀物均溶于9毫升的二氯甲烷中，并在0～3℃下滴加到9毫升的含有足夠量碳酸氫鈉的碳酸氫鈉溶液中以維持最終PH在7.2～7.4。冷凍干燥水相后所得的殘留物用反相柱于分析高壓液相柱層析系統(tǒng)純化，用水-甲醇梯度洗脫(0-100%甲醇，20分鐘)，蒸發(fā)并冷凍干燥后，得到終產(chǎn)物紅外光譜(KBr)3405、3300、3200、1766、1716、1681、1617、1537cm-1例11〔6R-(6α，7β)(Z)〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；嘲被?3-〔〔〔(5-乙基-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯〔4，5-g〕喹啉-7-基)羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。
用例7的終產(chǎn)物，按例10操作，可得標(biāo)題化合物紅外光譜(KBr)3400-3200、1767、1715、1685、1635、1616、1533cm-1，質(zhì)譜M/Z679(M++H)、701(M++Na)。
例12〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟-1，4-二氫-7-(4-甲?；?1-哌嗪基)-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔(苯氧乙酰基)氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽用例8的終產(chǎn)物，按例10的操作，可得標(biāo)題化合物紅外光譜(KBr)3420、1768、1668、1620cm-1，質(zhì)譜M/Z716(M++H)，738(M++Na)。
例13〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔(5-乙基-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基)羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(2-噻吩基-乙?；?-氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
按例5的操作，應(yīng)用〔6R-(6α，7β)〕-3-(碘甲基)-8-氧代-7-〔(2-噻吩基乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯和5-乙基-5，8-二氫-7-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基〕-羧酸鈉鹽為反應(yīng)物，即得標(biāo)題化合物。
例14〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔(5-乙基-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(2-噻吩基乙?；?-氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。
應(yīng)用例13的終產(chǎn)物，按例10的操作，可得標(biāo)題化合物紅外光譜(KBr)3410、1763、1682、1632、1608cm-1，質(zhì)譜M/Z620(M++H)，642(M++Na)。
例15〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟-1，4-二氫-7-(4-甲?；?1-哌嗪基)-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔(2-噻吩基乙酰基)氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯應(yīng)用〔6R-(6α，7β)〕-3-(碘甲基)-8-氧代-7-〔(2-噻吩基乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯和1-乙基-6-氟-1，4-二氫-7-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉-羧酸鈉鹽為反應(yīng)物，按例5的操作，可得標(biāo)題化合物。
例16〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔(2-噻吩基乙?；?氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。
按照例10的操作，但應(yīng)用例15的終產(chǎn)物，可得標(biāo)題化合物紅外光譜(KBr)3430、1765、1715、1662、1623cm-1，質(zhì)譜M/Z706(M++H)。
例17〔6R-(6α，7β)(Z)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(4-甲?；?1-哌嗪基)4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔〔(甲氧亞氨基)〔2-(三苯甲基)氨基-4-噻唑基〕乙酰基〕-氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
按例5的操作，但應(yīng)用〔6R-(6α，7β)(Z)〕-3-(碘甲基)-7-〔〔(甲氧亞氨基)-〔2-(三苯甲基)氨基-4-噻唑基〕乙?；嘲被?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯和1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉-羧酸鈉鹽為反應(yīng)物即得標(biāo)題化合物。
例18〔6R-(6α，7β)(Z)〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)-乙酰基〕-氨基〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(4-甲?；?1-哌嗪基)-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。
按例10的操作，但應(yīng)用例17的終產(chǎn)物，即得標(biāo)題化合物紅外光譜(KBr)3420、1765、1712、1622cm-1，質(zhì)譜M/Z764(M++H)。
例19〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(1-吡咯烷基)-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔(苯 氧基乙?；?氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
按照例5的操作，但用〔6R-(6α，7β)〕-3-(碘甲基)-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?-氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯和1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-吡咯烷基)-3-喹啉-羧酸鈉鹽為反應(yīng)物，即得標(biāo)題化合物。
例20〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(1-吡咯烷基)-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔(苯氧基乙?；?氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。
按例10的操作，但用例19的終產(chǎn)物，即得標(biāo)題化合物紅外光譜(KBr)3410、1770、1695、1628cm-1，質(zhì)譜M/Z673(M++H)，695(M++Na)。
例21〔6R-(6α，7β)(Z)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(1-吡咯烷基)-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔〔(甲氧亞氨基)〔2-(三苯基甲基)氨基-4-噻唑基〕乙酰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
按例5的操作，應(yīng)用〔6R-(6α，7β)〕-3-(碘甲基)-7-〔〔(甲氧亞氨基)〔2-(三苯基甲基)氨基〕-4-噻唑基〕乙?；嘲被?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯和1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-吡咯烷基)-3-喹啉羧酸鈉鹽為反應(yīng)物，即得標(biāo)題化合物。
例22〔6R-(6α，7β)(Z)〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(1-吡咯烷基)-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。
按例10的操作，但應(yīng)用例21的終產(chǎn)物，即得標(biāo)題化合物，紅外光譜(KBr)3455，3430，1768，1682，1630cm-1，質(zhì)譜M/Z722(M++H)。
例23〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-〔4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基-1-哌嗪基〕-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
按例5的操作，但應(yīng)用〔6R-(6α，7β)〕-3-碘甲基-8-氧代-7-〔(苯氧基乙?；?-氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯和1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-〔4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基-1-哌嗪基〕-4-氧代-3-喹啉-羧酸鉀鹽為反應(yīng)物，即得標(biāo)題化合物紅外光譜3420，1787，1730，1698，1510cm-1，質(zhì)譜M/Z822(M++H)。
例24〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-〔4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基-1-哌嗪基〕-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的-2-丙烯基酯按例5的操作，但應(yīng)用〔6R-(6α，7β)-3-碘甲基-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?-氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸2-丙烯基酯和1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-〔4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基-1-哌嗪基〕-4-氧代-3-喹啉-羧酸鉀鹽為反應(yīng)物，即得標(biāo)題化合物紅外光譜(KBr)3415，3300，1789，1729，1694，1622cm-1，質(zhì)譜M/Z806(M++H)。
例25〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-〔4-(丙烯氧)羰基-1-哌嗪基〕-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙酰基)氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸-2-丙烯基酯。
按例5的操作，但應(yīng)用〔6R-(6α，7β)〕-3-碘甲基-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?-氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸2-丙烯基酯和1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-〔4-(2-丙烯氧)羰基-1-哌嗪基〕-4-氧代-喹啉-3-羧酸鈉鹽為反應(yīng)物，即得標(biāo)題化合物紅外光譜(KBr)3410，1789，1725，1699，1622cm-1，質(zhì)譜M/Z790(M++H)。
例26〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔(5-乙基-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕-喹啉-7-基)羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?-氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸2-丙烯基酯。
按例5的操作，但采用〔6R-(6α，7β)〕-3-碘甲基-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?-氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸-2-丙烯基酯和5-乙基-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-羧酸鈉鹽為反應(yīng)物，即得標(biāo)題化合物。
例27〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔(5-乙基-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基)羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽的另一種合成法。
于攪拌下，向337毫克例26終產(chǎn)物、0.03毫升亞磷酸三乙酯，5.6毫克乙酸鈀(Ⅱ)，3.9毫升乙酸乙酯及5.6毫升的二氯甲烷的溶液中滴加1.68毫升的0.5摩爾的2-乙基己酸鈉的乙酸乙酯溶液，共費(fèi)時(shí)15分鐘，將混合物攪拌30分鐘;加入11毫升丙酮，再繼續(xù)攪拌10分鐘，濾出產(chǎn)物，用乙醚洗滌，并空氣干燥。由C18反相高壓液相層析純化后，得到標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物的光譜學(xué)性質(zhì)與例9的產(chǎn)物一致。
例28〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(4-硫代-嗎啉基)-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。
將0.187克1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-硫代嗎啉基)-3-喹啉-羧酸鉀鹽在8毫升二甲基甲酰胺中的溶液與4A分子篩一起攪拌1小時(shí)，然后加入0.257克〔6R-(6α，7β)〕-3-(碘甲基)-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的-2-丙烯基酯在8毫升的二甲基甲酰胺溶液，將混合物攪拌5小時(shí)，再減壓濃縮，殘留物的乙酸乙酯溶液用NaHCO3水液和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，減壓濃縮，殘留物用制備薄層層析純化，即得中間產(chǎn)物烯丙基酯。
于63.5毫克的烯丙基酯在1.1毫升的二氯甲烷和0.75毫升的乙酸乙酯溶液中加入5.1微升的亞磷酸三乙酯，1毫克乙酸鈀(Ⅱ)及0.28毫升的0.5摩爾2-乙基己酸鈉的乙酸乙酯溶液，將混合物攪拌1小時(shí)后加入2毫升丙酮，減壓濃縮至干，用乙醚研制殘留物;即得一固體，用反相高壓液相純化即得標(biāo)題化合物紅外光譜(KBr)3420，1768，1695，1622cm-1;質(zhì)譜M/Z705(M++H)，727(M++Na)。
例29〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔(1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-4-氧代-7-(1H-吡咯-1-基)喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。
將0.845克的1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-4-氧代-7-(1H-吡咯-1-基)-3-喹啉羧酸鉀鹽在30毫升二甲基甲酰胺的溶液與4A分子篩攪拌1小時(shí)，然后加入1.54克〔6R-(6α，7β)〕-3-碘甲基-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸-2-丙烯基酯，并將混合物攪拌2.5小時(shí)。減壓濃縮，加入乙酸乙酯，并用NaHCO3水液和鹽溶液洗滌混合物，再用Na2SO4干燥，減壓蒸出乙酸乙酯，殘留物用快速柱層析純化，即得中間體丙烯基酯。
于1毫升的69毫克烯丙基酯在二氯甲烷的溶液中加入0.3毫克的乙酸鈀(Ⅱ)，1微升的亞磷酸三乙酯及0.2毫升的0.5摩爾的2-乙基己酸鈉的乙酸乙酯溶液和0.3毫升乙酸乙酯，攪拌30分鐘后，減壓濃縮，殘留物用乙醚研制得一固體，用反相高壓液相層析純化，得標(biāo)題化合物紅外光譜(KBr)3420，1765，1695，1620cm-1，質(zhì)譜M/Z669(M++H)，691(M++Na)。
例30〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔5-(4-氟代苯基)-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。
將0.183克5-(4-氟代苯基)-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-羧酸鉀鹽在8毫升的二甲基甲酰胺溶液與4A分子篩攪拌1小時(shí)，加入0.308克〔6R-(6α，7β)〕-3-碘甲基-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸-2-丙烯基酯的溶液，攪拌混合物5小時(shí)。然后減壓濃縮。殘留物中加入乙酸乙酯?；旌衔镉肗aHCO3水液及鹽水洗滌，Na2SO4干燥后減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，殘留物由制備薄層層析純化，得到中間體烯丙基酯。
于0.122克烯丙基酯的2.1毫升二氯甲烷和1.5毫升乙酸乙酯溶液中加入9.9微升的亞磷酸三乙酯，1.94毫克醋酸鈀(Ⅱ)及0.51毫升的0.5M2-乙基己酸鈉的乙酸乙酯溶液，將混合物攪拌1小時(shí)后用丙酮稀釋，減壓濃縮。殘留物用乙醚研制得一固體，反相高壓液相層析純化后即得標(biāo)題化合物紅外光譜(KBr)3420，1765，1695，1632cm-1，質(zhì)譜M/Z696(M++H)，718(M++Na)。
例31〔6R-(6α，7β)(Z)〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；嘲被?3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(4-硫代-嗎啉基)4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。
將0.374克1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-硫代-嗎啉基)-3-喹啉羧酸鉀鹽在16毫升二甲基甲酰胺中的溶液與1.5克4A分子篩攪拌1小時(shí)，然后加入1.07克〔6R-(6α，7β)〕-3-碘甲基-7-〔〔(甲氧亞氨基)〔(2-三苯甲基)氨基-4-噻唑基〕乙?；嘲被?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯在16毫升二甲基甲酰胺中的溶液并將混合物攪拌5小時(shí)。減壓濃縮混合物，將殘留物用乙酸乙酯溶解并用NaHCO3水液和鹽水洗滌，Na2SO4干燥后，減壓濃縮乙酸乙酯溶液，用快速柱層析純化殘留物，得到中間體叔-丁基酯。
將0.103克該叔-丁基酯溶解在0.21毫升苯甲醚和1.06毫升三氟醋酸的混合溶液中，并在0℃保溫18小時(shí)，減壓濃縮混合物，將殘留物溶解在二氯甲烷中，加入水和NaHCO3至PH7.5，水相冷凍干燥。用反相高壓液相層析純化，即得標(biāo)題化合物紅外光譜(KBr)3410，1768，1715，1682，1622cm-1;質(zhì)譜M/Z754(M++H)。
例32〔6R-(6α，7β)(Z)〕-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；?氨基〕-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸單鈉鹽二水合物。
將10克〔6R-(6α，7β)〕-3-(碘甲基)-7-〔〔(甲氧亞氨基)〔2-(三苯甲基)氨基〕-4-噻唑基-乙?；嘲被?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯在40毫升二甲基甲酰胺的溶液于5分鐘內(nèi)加入到5克6，8-二氟代-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的鉀鹽的40毫升二甲基甲酰胺的混懸液，攪拌混合物2小時(shí)后減壓濃縮，殘留物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水液間分配，有機(jī)相用NaHCO3水液和鹽水洗滌，MgSO4干燥并濃縮得棕色泡沫狀物，于500克硅膠上(0.04-0.08毫米)用快速柱層析純化，甲醇-氯仿(由至8%甲醇梯度溶劑)洗脫得中間體1，1-二甲基乙基酯。
于0℃下向2.30克該1，1-二甲基乙基酯的25毫升的二氯甲烷液中加入2毫升苯甲醚，0.2毫升1，2-乙二硫醇及25毫升的三氟醋酸，將混合物在0℃下攪拌3.5小時(shí)，然后減壓濃縮，殘留物在0℃下加入二氯甲烷并再蒸發(fā)。向殘留物中加入5毫升冷乙酸乙酯，再加入25毫升乙醚，沉淀出固體物質(zhì)，濾出后用乙醚洗滌，空氣干燥，得褐色固體。將該固體溶于100毫升的1∶4甲醇-氯仿中，于冰冷卻下加入100毫升水及35毫升的5%NaHCO3水液，調(diào)PH至7.8，在該步驟中分離出的膠狀物溶于10毫升二甲基甲酰胺中，然后加入20毫升氯仿，再加入水及NaHCO3水液至PH7.8，合并含有產(chǎn)物的水性提取液，用氯仿洗滌，并用C18反相色譜層析純化，用水-乙腈梯度洗脫，將適當(dāng)組分減壓濃縮，冷凍干燥即得標(biāo)題化合物質(zhì)譜787(M++H)。
按照例子中所陳述的操作，可制備下列化合物
〔6R-〔6α，7β(Z)〕〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；嘲被?3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙酰基)氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-〔6α，7β(Z)〕〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；嘲被?3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-3-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-〔6α，7β(Z)〕〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)甲氧亞氨基〕乙?；嘲被?3-〔〔〔〔1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌噻基)-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-(6α，7β)〕-7-〔(氰乙?；?氨基〕-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-(6α，7β)〕-7-(甲酰氨基)-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-(6α，7β)〕-7-〔〔〔〔4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基)羰基〕氨基〕苯乙?；嘲被?3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-〔6α，7β(Z)〕〕-7-〔〔2-氨基-4-噻唑基)〔〔(1-羰基-1-甲基)乙氧〕亞氨基〕乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-〔6α，7β(Z)〕〕-7-〔〔〔(2-氨基-4-噻唑基)羧基甲氧基)亞氨基〕乙?；嘲被?3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯基乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-(2-氟乙基-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔2-噻吩基乙酰基)氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-〔6α，7β(Z)〕〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；嘲被?3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙酰基)氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔9-氟代-3，7-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪-6-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔苯氧乙?；?-氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-〔6α，7β(Z)〕〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)甲氧亞氨基)乙?；嘲被?3-〔〔〔〔9-氟-3，7-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪-6-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-(6α，7β)〕-α-〔〔〔2-羧基-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-7-基〕氨基〕羰基〕苯乙酸
〔6R-〔6α，7β(Z)〕〕-3-〔〔〔〔7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯代-1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)〔(羧基甲氧基)-亞氨基〕乙?；?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-〔6α，7β(Z)〕〕-3-〔〔〔〔7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯代-1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)〔(1-羧基-1-甲基乙氧)亞氨基〕乙?；嘲被?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-〔6α，7β(Z)〕〕-3-〔〔〔〔7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯代-1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)-乙?；嘲被?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
下面的例子說明了含由本發(fā)明提供的頭孢菌素衍生物的藥物制劑實(shí)例A供肌肉內(nèi)注射的干粉安瓿的制備。
將1g的〔6R-(6α，7β)(Z)〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的單鈉鹽二水合物的冷凍干燥物，按常法制備并裝填到一個(gè)安瓿中。無菌水安瓿含10%丙二醇。給藥前，用2.5毫升2%的鹽酸利多卡因水溶液處理冷凍干燥物。
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰ的酰基衍生物和這些化合物的易水解的酯類或鹽類以及式Ⅰ化合物或其酯類或鹽類的水合物的方法，
其中m為零，1或2，R1為氫或一種?；?；R2為氫、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷硫基或低級(jí)烷酰氨基；R31為氫、低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，鹵代低級(jí)烷基或鹵代苯基；Z為R30-C或氮；R30為氫或鹵素，或R30與R31一起代表一個(gè)C3-C5亞烷基，一個(gè)C2-C4亞烷基單氧基或一個(gè)C1-C2亞烷基二氧基；R32為氫，鹵素，低級(jí)烷基或可被取代的含一，二或三個(gè)氧、氮和/或硫原子的5-或6-元雜環(huán)；R33為氫或鹵素，或R32和R33一起代表一個(gè)C1-C4亞烷基二氧基基團(tuán)；該方法包括(a)為制備式Ⅰ的羧酸的易水解的酯，將式Ⅱ化合物與式Ⅲ的羧酸的鹽反應(yīng)，
其中，m，R1和R2定義如前，Hal為鹵素，而R1為一種易水解的酯的殘基，
其中R31，R32和R33定義如前；或者(b)為制備式Ⅰ的羧酸，將式Ⅳ的酯轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰竦聂人幔?br>其中m，R1，R2，R31，R32和R33定義如前，R為酯保護(hù)基；或者(c)為制備式Ⅰ的化合物(其中m為零)，將式Ⅴ的化合物還原
其中，R1，R2，R31，R32和R33的定義如前；或者(d)為制備式Ⅰ的化合物(其中m為1或2)或其酯或鹽，將式Ⅵ的化合物或其酯或其鹽氧化，
其中，R1，R2，R31，R32和R33定義如前，虛線表示存在△2和△3雙鍵；或者(e)為制備式Ⅰ的化合物或其酯或鹽，式中R1為基團(tuán)
其中，R130的定義如權(quán)利要求
8的規(guī)定，而R102為一種氨基取代的5-，6-或7-元雜環(huán)，它含有1，2，3或4個(gè)氮、氧和/或硫原子，則可將式Ⅶ的化合物(或其酯或鹽)的R103取代基中的氨基保護(hù)基裂解，
其中m，R2，R31，R32，R33定義如前，R130同權(quán)利要求
8的規(guī)定，而R103與前述R102相同，只是氨基取代基已被保護(hù)，或者(f)為制備式Ⅰ化合物的易水解的酯，可將式Ⅰ的羧酸進(jìn)行相應(yīng)的酯化，或者(g)為制備式Ⅰ化合物的水合物或鹽類或該鹽類的水合物，將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}或水合物，或轉(zhuǎn)變?yōu)樵擕}的水合物。
2.制備權(quán)利要求
1中所述的化合物(其中m為零，R2為氫)的方法，其特征在于應(yīng)用已相應(yīng)取代了的起始原料。
3.制備權(quán)利要求
1或2中所述的化合物的方法，其中Z為R30-C，而R30為氫或鹵素，R31為低級(jí)烷基，鹵代-低級(jí)烷基或C3-C7環(huán)烷基，R32為低級(jí)烷基，哌嗪基或低級(jí)烷基哌嗪基，而R33為氫或鹵素;其特征在于應(yīng)用已相應(yīng)取代了的起始原料。
4.制備權(quán)利要求
3中所述的化合物的方法，其中R30為氫或氟，R31為乙基，氟乙基或環(huán)丙基，R32為哌嗪基或4-甲基哌嗪基，而R33為氫或氟;其特征在于應(yīng)用已相應(yīng)取代的起始原料。
5.制備權(quán)利要求
1-4中之一所述的化合物的方法，其中R1為一選自以下基團(tuán)的?；?a)具有下式的脂肪族基團(tuán)其中，R5為低級(jí)烷基，C3-C7環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烯基，C3-C7環(huán)狀鏈烯基或環(huán)己二烯基;或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氰基、硝基、氨基、巰基、低級(jí)烷硫基，或氰基甲硫基取代的低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基;(b)具有下式之一的碳環(huán)芳香族基團(tuán)
其中n為0，1，2或3;R6，R7和R8為氫，鹵素，羥基，硝基，氨基，氰基，三氟甲基，1至4個(gè)碳原子的烷基，1至4個(gè)碳原子的烷氧基或氨甲基;而R90為氨基，酰氨基，羥基，羧酸鹽，保護(hù)了的羧基，甲酰氧基或疊氮基;而M為陽離子;(c)具有下式之一的雜環(huán)芳香基團(tuán)R101-(CH2)n-CO-
R101-O-CH2-CO-R101-S-CH2-CO-R101-CO-CO-其中，n為0，1，2或3;R90定義如前;R101為一個(gè)取代的或非取代的含1、2、3或4個(gè)氮、氧和/或硫原子的5-，6-或7-元雜環(huán);(d)下式的〔〔(4-取代的-2，3-二氧代-1-哌嗪基)羧基〕氨基〕芳基乙酰基
其中，R111為低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基或下式的芳基，
其中R6，R7和R8如前定義，或?yàn)榍懊鎸?duì)R101所定義的雜環(huán);而R120為低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基(其中低級(jí)烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素，氰基，硝基，氨基和/或巰基所取代);(e)下式的(取代的氧亞氨基)-芳基乙?；鶊F(tuán)
其中R101定義如前，R130為氫，低級(jí)烷基，C3-C7環(huán)烷基，羧基-C3-C7-環(huán)烷基或取代的低級(jí)烷基〔其中低級(jí)烷基被一個(gè)或更多的下述基團(tuán)所取代鹵素，氰基，硝基，氨基，巰基，低級(jí)烷硫基，芳基(如前述R111所定義)，羧基(包括其鹽)，低級(jí)鏈烷酰氨基，低級(jí)烷氧羰基，苯基甲氧羰基，二苯基甲氧羰基，羥基-低級(jí)-烷氧基氧膦基，二羥基氧膦基，羥基-(苯基甲氧基)-氧膦基和/或二低級(jí)烷氧基氧膦基取代基等〕。(f)下式的(酰氨基)芳基乙?；?br>其中，R111定義如前，而R140為
(其中R6，R7，R8和n的定義如前)，氫，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，氨基，低級(jí)烷氨基，(氰烷基)-氨基或酰氨基;和(g)具有下式的〔〔〔3-取代的-2-氧代-1-咪唑烷基〕羰基〕氨基〕芳基乙酰基;
其中R111定義如前，而R15為氫，低級(jí)烷基磺?；?，-N＝CHR111(其中R111定義如前)，R16CO-(其中R16為氫，低級(jí)烷基或鹵素取代的低級(jí)烷基)，一種芳香基(如前述R111所定義)，低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基(其中低級(jí)烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素，氰基，硝基，氨基和/或巰基所取代)，該方法的特征在于應(yīng)用相應(yīng)取代了的起始原料。
6.制備權(quán)利要求
1-5中之一的化合物的方法，其中R1為一種酰基，它含有下式的碳環(huán)芳香基，
其中R90為氨基，酰氨基，羥基，一種羧酸鹽，芐氧羰基，甲酰氧基或疊氮基;而R6，R7和R8為氫，鹵素，羥基，硝基，氨基，氰基，三氟甲基，C1-C4烷基，C1至C4烷氧基或氨甲基，該方法的特征在于，應(yīng)用了相應(yīng)地取代了的起始原料。
7.制備權(quán)利要求
6的化合物的方法，其中R6，R7和R8為氫而R90為氫或羥基;該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)的取代了的起始原料。
8.制備權(quán)利要求
1-5中之一的化合物的方法，其中R1為下式的一種?；?，
其中R101為非取代的或取代的含1，2，3或4個(gè)氮，氧和/或硫原子的5-，6-或7-元雜環(huán)，其中雜環(huán)可被下述基團(tuán)所取代鹵素，羥基，硝基，氨基，氰基，三氟甲基，C1至C4烷基或C1至C4烷氧基;而R130為氫，低級(jí)烷基，C3-C7環(huán)烷基，羧基-C3-C7-環(huán)烷基或取代的低級(jí)烷基〔其中低級(jí)烷基被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代鹵素，氰基，硝基，氨基，巰基，低級(jí)烷硫基，芳香基(如權(quán)利要求
5中R111所定義)羧基(包括其鹽)，低級(jí)鏈烷酰氨基，低級(jí)烷氧羰基，苯基甲氧羰基，二苯基甲氧羰基，羥基-低級(jí)-烷氧基氧膦基，二羥基氧膦基，羥基(苯甲氧基)氧膦基和/或二低級(jí)烷氧基氧膦基取代基〕，該方法的特征是應(yīng)用了相應(yīng)取代的起始原料。
9.制備權(quán)利要求
1-5和8中之一的化合物的方法，其中R1為下式的一種?；?，
其中R20為氫或一種氨基保護(hù)基，R21為氫，低級(jí)烷基或下式的基團(tuán)，
其中R22和R23為氫或低級(jí)烷基或與它們相連的碳原子一起形成3-7元碳環(huán)，該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代的起始原料。
10.制備權(quán)利要求
9的化合物的方法，其中R20為氫，R21為甲基或下式的基團(tuán)
其中R22和R23為氫或甲基，該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
11.制備下式的權(quán)利要求
1的化合物的方法，
其中R21具有權(quán)利要求
9中給予的定義，而Z，R31，R32和R33具有權(quán)利要求
1給予的定義，該方法的特征在于，應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
12.制備權(quán)利要求
1-11中之一的化合物的方法，其中R21為甲基或下式的基團(tuán);
式中，R22和R23為氫或甲基，Z為R30-C，其中R30為氫或鹵素，R31為低級(jí)烷基，鹵代-低級(jí)烷基或C3-C7環(huán)烷基，R32為低級(jí)烷基，哌嗪基或低級(jí)烷基哌嗪基而R33為氫或鹵素，該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
13.制備權(quán)利要求
12中的化合物的方法，其中R30為氫或氟，R31為乙基，氟乙基或環(huán)丙基，R32為甲基，4-甲基-哌嗪基或哌嗪基，而R33為氫或氟，該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
14.制備權(quán)利要求
1的化合物，即〔6R-〔6α，7β(Z)〕〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(R21-氧亞氨基)乙?；嘲被?3-〔〔〔〔6-R33，8-R30，1-R31-1，4-二氫-7-(4-R34-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和其鹽類、以及這些酸和鹽的水合物的方法，其中R33和R30為氫或鹵素，R31為氫，低級(jí)烷基或2-鹵代低級(jí)烷基，R34為氫或低級(jí)烷基，R21為氫，低級(jí)烷基或下式的基團(tuán)，
其中R22和R23為氫或低級(jí)烷基，該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
15.制備權(quán)利要求
14中的化合物的方法，其中R21為甲基，該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
16.制備權(quán)利要求
15中的化合物的方法，其中R33和R30為氫或氟，R31為乙基或2-氟乙基，而R34為甲基，該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)的取代了的起始原料。
17.制備權(quán)利要求
16中的化合物的方法，其中R33和R30為氟，而R31為2-氟乙基;該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
18.制備權(quán)利要求
15中的化合物的方法，其中R33為氟，R30為氫，R31為2-氟乙基，而R34為甲基，該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
19.制備權(quán)利要求
15中的化合物的方法，其中R33為氟，R30為氫，R31為乙基而R34為甲基;該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
20.制備權(quán)利要求
15中的化合物的方法，其中R33為氟，R31為2-氟乙基，R30為氫而R34為甲基;該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
21.制備權(quán)利要求
8-20中之一的化合物的方法，其中基團(tuán)
或
處于順式，或作為以順-式為主的混合物;該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
22.制備權(quán)利要求
1中的化合物 即〔6R-〔6α，7β〕〕-3-〔〔〔〔6-R33，8-R30，1-R31-1，4-二氫-7-(4-R34-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸及其鹽 以及這些酸和鹽的水合物的方法，其中R33和R30為氫或鹵素，R31為氫，低級(jí)烷基或2-鹵代低級(jí)烷基，R34為氫或低級(jí)烷基，該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
23.制備權(quán)利要求
22中的化合物的方法，其中R33和R30為氫或氟，R31為乙基或2-氟乙基，R34為甲基，該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
24.制備權(quán)利要求
23中的化合物的方法，其中R33和R30為氟，R31為2-氟乙基，該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
25.制備權(quán)利要求
22中的化合物的方法，其中R33為氟，R30為氫，R31為2-氟乙基，R34為甲基;該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
26.制備權(quán)利要求
22中的化合物的方法，其中R33為氟，R30為氫，R31為乙基和R34為甲基，該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
27.制備權(quán)利要求
22中的化合物的方法，其中R33為氟，R31為2-氟乙基，R30為氫和R34為甲基，該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
28.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-〔6α，7β〕〕-7-(甲酰氨基)-3-〔〔〔(6-R33，8-R30，1-R31)-1，4-二氫-7-(4-R34-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和它的鹽，以及這些酸和鹽的水合物的方法，其中R33和R30為氫或鹵素，R31為氫，低級(jí)烷基或2-鹵代低級(jí)烷基，R34為氫或低級(jí)烷基;該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
29.制備權(quán)利要求
28中的化合物的方法，其中R33和R30為氫或氟，R31為乙基或2-氟乙基和R34為甲基;該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
30.制備權(quán)利要求
29中的化合物的方法，其中R33和R30為氟，R31為2-氟乙基;該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
31.制備權(quán)利要求
28中的化合物的方法，其中R33是氟，R30為氫，R31為2-氟乙基，R34為甲基;該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
32.制備權(quán)利要求
28中的化合物的方法，其中R33是氟，R30是氫，R31是乙基而R34為甲基，該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
33.制備權(quán)利要求
28中的化合物的方法，其中R33為氟，R31為2-氟乙基，R30為氫，R34為甲基，該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
34.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-〔6α，7β(Z)〕〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(R21-氧亞氨基)乙?；嘲被?3-〔〔〔〔6-R33，8-R30，1-R31-1，4-二氫-7-(4-R34-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和它的鹽以及這些酸和鹽的水合物的方法，其中R33和R30為氫或鹵素，R31為氫，低級(jí)烷基或2-鹵代低級(jí)烷基，R34為氫或低級(jí)烷基，R21為基團(tuán)
其中R22和R23選自氫和低級(jí)烷基，該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
35.制備權(quán)利要求
34中的化合物的方法，其中R22和R23均為甲基;該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
36.制備權(quán)利要求
35中的化合物的方法，其中R33和R30為氫或氟，R31為乙基或2-氟乙基，R34為甲基;該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
37.制備權(quán)利要求
36中的化合物的方法，其中R33和R30為氟，R31為2-氟乙基;該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
38.制備權(quán)利要求
35中的化合物的方法，其中R33為氟，R30為氫，R31為2-氟乙基，R34為甲基;該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
39.制備權(quán)利要求
35中的化合物的方法，其中R33為氟，R30為氫，R31為乙基，R34為甲基;該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
40.制備權(quán)利要求
35中的化合物的方法，其中R33為氟，R31為2-氟乙基，R30為氫，R34為甲基;該方法的特征在于應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
41.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔(1-乙基-1，4-二氫-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基)羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和該化合物的鹽以及該化合物及其鹽的水合物的方法;該方法的特征在于采用了相應(yīng)取代了的起始原料。
42.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔(5-乙基-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基)羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和該化合物的鹽以及該化合物和其鹽的水合物的方法;該方法的特征為應(yīng)用了相應(yīng)取代了的起始原料。
43.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-(6α，7β)(Z)〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；嘲被?3-〔〔〔(1-乙基-1，4-二氫-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基)羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和該化合物的鹽以及該化合物和鹽的水合物的方法;該方法的特征在于使用了相應(yīng)取代了的起始原料。
44.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-(6α，7β)(Z)〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；嘲被?3-〔〔〔(5-乙基-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基)羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和該化合物的鹽以及該化合物及其鹽的水合物的方法;該方法的特征在于使用了相應(yīng)取代了的起始原料。
45.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和該化合物的鹽以及該化合物及其鹽的水合物的方法;該方法的特征在于使用了相應(yīng)取代了的起始原料。
46.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔(5-乙基-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基)羰基〕氧〕甲基〕-7-〔(2-噻吩基乙?；?氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸和該化合物的鹽以及該化合物及其鹽的水合物的方法;該方法的特征在于使用了相應(yīng)取代了的起始原料。
47.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(4-甲?；?1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔(2-噻吩基乙?；?氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸和該化合物的鹽以及該化合物及其鹽的水合物的方法;該方法的特征在于使用了相應(yīng)取代了的起始原料。
48.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(1-吡咯烷基)-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和該化合物的鹽以及該化合物和其鹽的水合物的方法;該方法的特征在于使用了相應(yīng)取代了的起始原料。
49.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-(6α，7β)(Z)〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；嘲被?3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(1-吡咯烷基)-4-氧代喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和該化合物的鹽以及該化合物及其鹽的水合物的方法;該方法的特征在于使用了相應(yīng)取代了的起始原料。
50.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-(6α，7β)(Z)〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；嘲被?3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(4-甲?；?1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和該化合物的鹽以及該化合物及其鹽的水合物的方法;該方法的特征在于使用了相應(yīng)取代了的起始原料。
51.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(4-硫代嗎啉基)-4-氧代喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和該化合物的鹽以及該化合物及其鹽的水合物的方法;該方法的特征在于使用了相應(yīng)取代了的起始原料。
52.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔(1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-4-氧代-7-(1H-吡咯-1-基)喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和該化合物的鹽以及該化合物及其鹽的水合物的方法;該方法的特征在于使用了相應(yīng)取代了的起始原料。
53.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-(6α，7β)〕-3-〔〔〔〔5-(4-氟苯基)-5，8-二氫-8-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔(苯氧乙?；?氨基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和該化合物的鹽以及該化合物及其鹽的水合物的方法;該方法的特征在于使用了相應(yīng)取代的起始原料。
54.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-(6α，7β)(Z)〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；嘲被?3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氫-7-(4-硫代嗎啉基)-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和該化合物的鹽以及該化合物和鹽的水合物的方法，該方法的特征在于使用了相應(yīng)取代了的起始原料。
55.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-(6α，7β)(Z)〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；嘲被?3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-喹啉-3-基〕-羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸和該化合物的鹽以及該化合物和鹽的水合物的方法，其特征在于使用了相應(yīng)取代了的起始原料。
56.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-(6α，7β)(Z)〕-3-〔〔〔〔7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯代-1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)〔(羧甲氧基)亞氨基〕乙?；嘲被?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和該化合物的鹽以及該化合物和其鹽的水合物的方法，該方法的特征在于使用了相應(yīng)取代了的起始原料。
57.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-(6α，7β)(Z)〕-3-〔〔〔〔7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯代-1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)〔(1-羧基-1-甲乙氧基)亞氨基〕乙?；嘲被?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和該化合物的鹽以及該化合物及其鹽的水合物的方法，該方法的特征在于使用了相應(yīng)取代了的起始原料。
58.制備權(quán)利要求
1中的化合物即〔6R-(6α，7β)(Z)〕-3-〔〔〔〔7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯代-1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酰基)氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和該化合物的鹽以及該化合物及其鹽的水合物的方法，該方法的特征在于使用了相應(yīng)取代了的起始原料。
59.制備藥物制劑的方法，該方法包括將權(quán)利要求
1所定義的式Ⅰ化合物，或其易水解的酯或鹽，或式Ⅰ的化合物或其鹽或其酯的水合物，作為有效成份與常用在這種制劑中的無毒的、惰性的、治療學(xué)上可配伍的固體或液體載體和/或賦形劑相混合。
60.含有權(quán)利要求
1至58中之一的終產(chǎn)物的藥物制劑。
61.含有權(quán)利要求
1至58中之一的終產(chǎn)物的，用于治療和預(yù)防傳染疾病的藥物制劑。
62.權(quán)利要求
1-58中之一所定義的終產(chǎn)物在治療和預(yù)防疾病時(shí)的應(yīng)用。
63.權(quán)利要求
1-58中之一所定義的終產(chǎn)物在治療和預(yù)防傳染性疾病中的應(yīng)用。
64.權(quán)利要求
1-58中之一所定義的終產(chǎn)物在制備治療和預(yù)防傳染性疾病的藥物中的應(yīng)用。
65.按照權(quán)利要求
1-58中之一的方法或與其化學(xué)上明顯等同的方法制得的上述權(quán)利要求
中之一的化合物。
66.與本申請(qǐng)所描述的相應(yīng)內(nèi)容基本相同的新的化合物、配方、過程和方法。
專利摘要
本發(fā)明是關(guān)于式I的?；苌锖瓦@些化合物的易水解的酯或鹽，以及式I的化合物或它們的酯或鹽的水合物還包括制備這些化合物及含它們的制劑的方法。產(chǎn)品具抗微生物活性。
文檔編號(hào)C07D501/18GK87105204SQ87105204
公開日1988年6月29日 申請(qǐng)日期1987年7月2日
發(fā)明者哈里·艾倫·奧爾布雷克特, 陳家剛, 丹尼斯·多爾頓·基思, 魯?shù)婪颉ぢ返戮S?！ぬ囟? 曼弗雷德·魏格勒 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan