專(zhuān)利名稱(chēng):新穎的頭孢菌素衍生物的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明 本發(fā)明涉及由式(Ⅰ)代表的頭孢菌素化合物及其鹽以及它們的生產(chǎn)方法
其中A表示CH或N;R’表示
代表的基團(tuán)(其中B是單鍵或硫原子);R3是低級(jí)烷基、吡啶基、噻吩基或是式
(其中R4和R5代表氫原子或可被保護(hù)的羥基);R2代表
或-X-R6(其中X代表-CH2O-、CH2-S-、-CH=CH-或-CH=CH-S-);R6代表
(其中R7是氫或低級(jí)烷基),
(其中n是1-5的整數(shù);R8和R9 表示氫或低級(jí)烷基),
其中R10是氫或低級(jí)烷基),
(其中R11是氫、鹵(素)、羥基或低級(jí)烷氧基),
(其中R12是氫或低級(jí)烷基),或者是
(其中R13是氫或用作羧基的保護(hù)基團(tuán)) 條件是下列情況除外即當(dāng)下述情況綜合在一起時(shí),A是CH,X是-CH2-S,R3是
,B是單鍵。
本發(fā)明化合物對(duì)廣泛范圍病原菌(革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌)具有廣譜的抗菌活性,特別對(duì)綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)顯示出優(yōu)越的抗菌活性。
根據(jù)該領(lǐng)域的陳述可知,許多頭孢菌素化合物在3-和7-位有特定的取代基,例如,如EP197,409內(nèi)所述。
因此,本發(fā)明提供了一類(lèi)頭孢菌素化合物,其特征在于(a)3-位的取代基是雜環(huán)乙烯基、雜環(huán)硫代乙烯基或芳氧基甲基,7-位的取代基是被[(羧基)(芳基)甲氧基]亞氨基取代的乙酰氨基或者(b)在3-位的取代基是特定的雜環(huán)硫代甲基,在7-位的取代基是被[(羧基)(芳基硫代或低級(jí)烷基硫代或雜芳基)甲氧基]亞氨基所取代的乙酰氨基。這樣,本化合物的結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有技術(shù)中化合物的結(jié)構(gòu)不同。
在本說(shuō)明書(shū)中,式
代表的基團(tuán)是例如,苯基、被一個(gè)或二個(gè)羥基取代的苯基、或是被一個(gè)或二個(gè)被保護(hù)的羥基所取代的苯基。在苯基的任何位置可存在羥基或被保護(hù)的羥基。被保護(hù)羥基的保護(hù)基團(tuán)是,例如低級(jí)?;⒌图?jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基甲硅烷氧基。
當(dāng)被保護(hù)的羥基在相鄰位置處存在時(shí),保護(hù)基團(tuán)可一起成環(huán)。這類(lèi)基團(tuán)的典型基團(tuán)是二甲基甲硅烷基二氧基、草?;?。
本說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”表示有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈。因此,“低級(jí)烷基”的例子是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丁基、叔丁基、異丙基等;“低級(jí)酰基”的例子是甲?;⒁阴;?、丙?;?、丁?;?、異丁?;?、戊酰基、異戊?;?、己酰基等;“低級(jí)烷氧基”的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、異丁氧基、叔丁氧基、異丙氧基等。
R11定義中“鹵素”的定義是,例如氟、氯、溴或碘。R13定義中“用作羧基的保護(hù)基團(tuán)”例子是諸如三甲基甲硅烷基的三(低級(jí))烷基甲硅烷基、二苯甲基、β-甲磺酰乙基、苯甲酰甲基、對(duì)-甲氧基芐基、叔丁基、對(duì)-硝基芐基等。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的鹽是藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性的酸加成鹽或堿加成鹽的無(wú)毒性的化合物鹽。作為用酸所成的鹽可提及諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等的無(wú)機(jī)酸鹽以及用有機(jī)酸成鹽如乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等的有機(jī)酸鹽;進(jìn)一步地說(shuō),作為用堿成的鹽是諸如鈉鹽、鉀鹽的堿金屬鹽,諸如鈣鹽、鎂鹽的堿土金屬鹽以及諸如銨鹽、三甲胺、三乙胺、環(huán)己胺、二環(huán)己胺、二乙醇胺、精氨酸、賴(lài)氨酸等的用有機(jī)堿生成有機(jī)堿及堿性氨基酸的鹽。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物具有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子、一個(gè)亞氨醚型肟部份以及2-氨基噻唑基;這樣本發(fā)明化合物包括光學(xué)異構(gòu)體、立體幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。當(dāng)3-位的取代基包括乙烯基時(shí),可存在諸如順式(Z)、反式(E)的立體幾何異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些R和S光學(xué)異構(gòu)體、所有Z-式和E-式立體幾何異構(gòu)體以及互變異構(gòu)體(根據(jù)7-位取代基),單獨(dú)的異構(gòu)或者包括上述異構(gòu)體混合起來(lái)的情況,本發(fā)明也包括所有這些Z-式和E-式立體幾何異構(gòu)體(根據(jù)3-位取代基)以及包括這些單獨(dú)的異構(gòu)體以及混合在一起的異構(gòu)體的情況。
本發(fā)明化合物可通過(guò)種種方法來(lái)制備。典型的制備方法如下所示 方法1
方法3
(在上式中,A、R1、R2和R6的定義同前;R15代表用于氨基的保護(hù)基團(tuán);R14代表用作羧基的保護(hù)基團(tuán);R16代表鹵(素)原子、低級(jí)酰氧基或取代的硫氧基;R17代表苯基)。
作為R16定義中的鹵(素)原子,可提及的是例如氯原子、溴原子、碘原子等。作為低級(jí)酰氧基,可提及的是例如乙酰乙酸基、乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基等。作為取代的磺酰氧基,可提及的是例如低級(jí)烷基磺酰氧基、三氯磺酰氧基或未取代或被鹵素、低級(jí)烷基或硝基取代的苯基。
作為在R14定義中的用作羧基保護(hù)基團(tuán),可提及的是例如諸如三甲基甲硅烷基的三(低級(jí))烷基甲硅烷基、二苯甲基、β-甲磺酰乙基、苯甲酰甲基、對(duì)-甲氧基芐基、叔丁基、對(duì)-硝基苯基(即,保護(hù)基團(tuán)可在溫和條件下容易地除去)。
R15定義中用作氨基的保護(hù)基團(tuán)是中溫和條件下容易除去的保護(hù)基團(tuán)。這類(lèi)保護(hù)基團(tuán)的實(shí)際例子是諸如三甲基甲硅烷基的三(低級(jí))烷基甲硅烷基、甲?;⒁阴;?、丙酰基、叔丁氧基羰基、甲氧基乙?;?、甲氧基丙酰基、芐氧羰基、對(duì)-硝基芐氧羰基(?;捅Wo(hù)基團(tuán))、芐基、二苯甲基、三苯甲基(芳烷基型保護(hù)基團(tuán))等之類(lèi)。
方法1 將式(Ⅱ)代表的7-氨基-3-取代甲基(或乙烯基)-3-頭孢-4-羧酸酯衍生物或其鹽與式(Ⅲ)代表的α-(噻唑基)-α-取代的亞氨基乙酸或其活性衍生物進(jìn)行反應(yīng),如果需要再除去保護(hù)基團(tuán)來(lái)制得本發(fā)明的化合物(Ⅰ)。
在冷卻時(shí)或室溫下于溶劑內(nèi)使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物或它的活性衍生物進(jìn)行一般的反應(yīng)。對(duì)溶劑無(wú)特別的限制,只要不參與反應(yīng)中即可,但作為常用的溶劑,可提及丙酮、二噁烷、乙醚、四氫呋喃、甲乙酮、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、水等。通過(guò)使這些溶劑適當(dāng)?shù)鼗旌弦部杀徊捎谩?br>
用于反應(yīng)中的化合物(Ⅲ)不僅是游離羧酸狀態(tài)而且也可為羧酸活性衍生物。這些合并的衍生物是活性酯(例如,苯并三唑酯)、混合酸酐、酰鹵化物、活性酰胺、酸酐、?;B氮等。當(dāng)采用的化合物(Ⅲ)為游離酸狀態(tài)時(shí),優(yōu)選地是采用諸如N,N′-二環(huán)己基碳二亞胺、N,N′-二乙基碳二亞胺等的縮合劑。
進(jìn)一步地說(shuō),根據(jù)采用的羧酸活性衍生物的種類(lèi),這類(lèi)情況較為優(yōu)選即在堿存在下使反應(yīng)順利地進(jìn)行。作為這種堿,可提及的是諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等的無(wú)機(jī)堿以及諸如三甲胺、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶等的有機(jī)堿。
從這樣得到的產(chǎn)物中的保護(hù)基團(tuán)可容易地被除去,例如如果保護(hù)基團(tuán)是三(低級(jí)烷基)甲硅烷基時(shí)使之與水反應(yīng)或者如果保護(hù)基團(tuán)是二苯甲基、對(duì)-甲氧基芐基、三苯甲基、叔丁?;?、甲酰基等時(shí)則用諸如甲酸、三氟乙酸、三氟乙酸-苯甲醚混合物、氫溴酸-乙酸混合物、鹽酸-二噁烷混合物等的酸進(jìn)行反應(yīng)。
進(jìn)一步說(shuō),用含有諸如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氨水、碳酸銨或甲氨酸銨等的水質(zhì)溶劑進(jìn)行溶劑分解來(lái)除去用于羥基的保護(hù)基團(tuán)(例如,低級(jí)?;捌渌壮サ幕鶊F(tuán))。
方法2 使式(Ⅳ)的頭孢菌素化合物或其鹽與式(Ⅴ)巰基化合物(或醇類(lèi)化合物)或其鹽反應(yīng),如果需要再除去產(chǎn)物中的保護(hù)基團(tuán)來(lái)制備本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物。
該反應(yīng)常在諸如水、磷酸緩沖液、有機(jī)溶劑(例如,二甲亞砜、二甲基甲酰胺、硝基苯、丙酮、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、醚、二噁烷、四氫呋喃等)的溶劑內(nèi)或在親水有機(jī)溶劑和水的混合溶劑里進(jìn)行。為了使反應(yīng)順利進(jìn)行,可加入一種堿或鹽類(lèi)。作為這種堿,可提及的是諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等的無(wú)機(jī)堿以及諸如三烷胺等的有機(jī)堿。作為鹽,可提及的是諸如四烷基銨鹽的季銨鹽。在冰冷卻下或在室溫下可使反應(yīng)很容易地進(jìn)行。用上述方法1所述的相同方法可除去產(chǎn)物中的保護(hù)基團(tuán)。
方法3 通過(guò)使式(Ⅶ)或(Ⅷ)的醛類(lèi)化合物與式(Ⅵ)或(Ⅸ)或它的活性衍生物維悌希試劑反應(yīng)可制得本發(fā)明的式(Ⅰa)化合物。用與維悌希反應(yīng)試劑等當(dāng)量的反應(yīng)試劑的反應(yīng)可提及的是Horner-Emmins反應(yīng)、Peterson反應(yīng)、Julia’s鏈烯烴合成反應(yīng)。
對(duì)溶劑無(wú)特定的限制,只要它不參與反應(yīng)即可,但通常采用的溶劑可提及的是二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等。
所形成的C-C雙鏈可呈順式或反式,如果需要可能可以分別制取。例如,如果采用一種穩(wěn)定的內(nèi)鎓鹽的化合物用作維悌希反應(yīng)試劑(Ⅲa)或如果將LiBr加入反應(yīng)體系中,可以?xún)?yōu)選地得到反式化合物,如果在酸性條件下或堿性條件下除去硅原子可分別產(chǎn)生順式或反式。進(jìn)一步地說(shuō),如果將適當(dāng)?shù)娜軇┘又练磻?yīng)后所得的順一反混合物中則兩種形式中的一種也可以結(jié)晶分離出來(lái)。
較優(yōu)選的是采用與化合物(Ⅷ)或(Ⅸ)等當(dāng)量或過(guò)量的化合物(Ⅵ)或(Ⅶ)。根據(jù)反應(yīng)中形成C-C雙鍵的反應(yīng)類(lèi)型而在冷卻下、室溫下或加熱下進(jìn)行反應(yīng),但通常是在室溫或冷卻下進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的制備方法不只限于上述方法,其它已知的制備方法也可用來(lái)制備本化合物。
先用起始物料的鹽按上述制備方法來(lái)制備式(Ⅰ)代表的本發(fā)明化合物的鹽?;蛘卟捎迷擃I(lǐng)域中常規(guī)使用的形式鹽的反應(yīng)使上述方法中制得的游離化合物成為(Ⅰ)代表的本發(fā)明化合物的鹽。
例如,加入2-乙基己酸堿金屬鹽的正丁醇溶液,然后加入諸如乙醚、乙酸乙酯等的具有不同溶解度的有機(jī)溶劑來(lái)生成堿金屬鹽;通過(guò)加入等當(dāng)量或稍過(guò)量的諸如二環(huán)己胺、三乙胺、環(huán)己胺、二乙醇胺、精氨酸、賴(lài)氨酸等的有機(jī)堿或堿性氨基酸來(lái)形成有機(jī)堿鹽或堿性氨基酸鹽;通過(guò)加入氨水來(lái)生成銨鹽。
可用常規(guī)方法使本發(fā)明化合物(Ⅰ)或其鹽進(jìn)行分離和純化,采用的是用有機(jī)溶劑萃取、結(jié)晶、柱色譜層析等來(lái)進(jìn)行分離和純化。
本發(fā)明化合物對(duì)包括革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌的廣范圍病原菌顯示出極高的抗菌活性。特別是它們對(duì)綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)顯示出極其優(yōu)越的抗菌活性。
本發(fā)明化合物的抗菌活性如下表所示
用常規(guī)的方法并通過(guò)加入藥學(xué)領(lǐng)域采用的賦形劑、防腐劑、穩(wěn)定劑等可以制備含有本發(fā)明化合物作為活性組份的各個(gè)配方。
本發(fā)明的化合物或其鹽作為片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑等來(lái)口服或者作為靜脈注射劑、肌肉注射、栓劑等進(jìn)行非胃腸道給藥。劑量視病人的病情、年齡、特別等而定,成人是200-4,000mg/天,這分成1-4份使用。
然后,在下實(shí)施例中將進(jìn)一步闡述本發(fā)明的制備方法。
參比實(shí)施例1 (1) 在冰冷卻下將33.4克溴代乙酸叔丁酯逐漸加入80.0克15%甲基硫醇鈉的水溶液中,讓所得的混合物在室溫下反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)完全后,用乙酸乙酯將反應(yīng)混合物萃取4次,萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥后蒸去乙酸乙酯得到26.8克粗制的(甲基硫代)乙酸叔丁酯。
核磁共振譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.50(9H,s),2.20(3H,s),3.10(2H,s)
將(1)中得到的15.2克(甲基硫代)乙酸叔丁酯溶于100毫升四氯化碳中,在冰冷卻下逐漸加入14.9克N-琥珀酰亞胺。在室溫下將混合物攪拌6小時(shí)。濾去不溶物質(zhì)后,蒸發(fā)除去四氯化碳得到粗制的2-氯-2-(甲基硫代)乙酸叔丁酯20.3克。
核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.50(9H,s),2.30(3H,s),5.28(1H,s)
將15.3克N-羥基苯鄰二甲酰亞胺溶于90毫升二甲基甲酰胺后,在冰冷卻下向溶液內(nèi)滴加入14.3毫升三乙胺。然后,滴加入在(2)中得到的20.3克2-氯-2-(甲基硫代)乙酸叔丁酯,接著在室溫下攪拌3個(gè)半小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯后所得的混合物用水洗滌。然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥,蒸去溶劑得到32.4克粗制的2-(甲基硫代)-2-苯二甲酰亞氨氧基乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.51(9H,S),2.35(3H,s),5.65(1H,s),7.5-8.0(4H,m) (4)
將(3)中得到的32.4克2-(甲基硫代)-2-苯二甲酰亞氨氧基乙酸叔丁酯溶于370毫升二氯甲烷中,在室溫下向溶液內(nèi)滴加入9.5毫升單水合肼。攪拌2小時(shí)后,向反應(yīng)混合物內(nèi)加入300毫升10%氨水,然后用二氯甲烷萃取3次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌后,二氯甲烷層用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸去二氯甲烷得到15.9克粗制的2-氨氧基-2-(甲基硫代)乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.51(9H,s),2.15(3H,s),4.97(1H,s) (5)
將3.00克2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-氧代乙酸溶于250毫升甲醇中,向所形成的溶液內(nèi)滴加入3.00克(4)中得到的2-氨氧基-2-(甲基硫代)乙酸叔丁酯在100毫升甲醇中溶液。在室溫下攪拌1個(gè)半小時(shí)后,蒸去溶劑得到9.23克粗制的(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-{[(叔丁氧基羰基甲基硫代)甲氧基]亞氨基}乙酸。
紅外吸收光譜νKBr最大值3072,1740,1678,1598,1540,1152,702. 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.42(9H,s),2.10(3H,s),5.54(1H,s),6.88(1H,s),7.0-7.6(15H,m) 實(shí)施例1
將2.20克(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-{[(叔丁氧基羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基}乙酸溶于20毫升二氯甲烷后,在冰卻下向溶液內(nèi)加入776mg五氯化磷。在冰冷卻下將混合物攪拌15分鐘以得到在二氯甲烷中的?;然锏娜芤?。另一方面,將3.19克7-氨基-3-氯代甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯溶于20毫升二氯甲烷中并在-40℃下加入1.66毫升吡啶。在-40℃下將預(yù)先制備的酰基氯在二氯甲烷內(nèi)的溶液加至所得的溶液中,攪拌10分鐘后水溫度上升到-20℃并向反應(yīng)混合物內(nèi)加入40毫升水和6毫升1NHCl水溶液?;旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?次。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥后蒸去溶劑得到5.12克焦糖狀物。使該焦糖狀物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜層析,柱用苯一乙酸乙酯洗脫得到1.37克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧芐酯。
核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.42(9H,s,t-Bu),2.11,2.13(3H,v 單個(gè)s,SCH3),3.2-3.8(2H,m,CH2在2-位的CH),3.74(s,3H,OCH3),4.44,4.55(2H,AB 類(lèi)型,-CH2Cl),5.1-5.3(1H,CHSCH3),5.27(2H,s,
),5.45(1H,d,在6-位的CH,5.68-5.78(1H,m,在7位的CH,6.74 (1H,s,
),6.9-7.5(19H,m,
,Tr),9.60,9.64(1H,d單個(gè),CONH) (ⅱ)
將848mg5-巰基-4-羧基-3-羥基異噻唑三鉀鹽溶于10毫升水中以后,在室溫下向溶液內(nèi)加入10毫升二氯甲烷、1.98克四正丁基硫酸氫銨以及從(ⅰ)中得到的2.28克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-叔丁氧羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧芐酯。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后,二氯甲烷相用4毫升1NHCl溶液、6ml水和6ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后蒸去溶劑得到3.65克焦糖狀物。該焦糖狀物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用氯仿-甲醇洗脫得到1.98克對(duì)-甲氧基芐基7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-叔丁氧羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸四正丁基銨鹽。
核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.4(9H,s,t-Bu),2.11,2.13(3H,每個(gè) SCH3),3.2-3.8(2H,m,在2位的CH2) 3.74(s,3H,OCH3),3.8-4.3(2H,AB 類(lèi)型 -CH2S-),5.1-5.3(1H,CHSCH3),5.27(2H,s,
),5.41(1H,d,在6-位的CH),5.5-5.8(1H,m,CH在7-位的CH),6.72(1H,s,
),6.9-7.5(19H,m,
,Tr),9.60,9.64(1H,d 每個(gè) CONH) (ⅲ)
將(ⅱ)中所得的1.98克對(duì)-7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基-3-頭孢-4-羧酸甲氧基芐基酯四丁基銨鹽溶于10毫升二氯甲烷和1毫升苯甲醚中,在冰冷卻下滴加入5毫升三氟乙酸。然后在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。減壓蒸去三氟乙酸和二氯甲烷,向殘留物中加入乙醚以形成粉末。過(guò)濾所得的粉末再懸浮于6毫升水中。在冰冷卻下,將9毫升三氟乙酸加至懸浮液內(nèi)。在室溫下攪拌1小時(shí)后,試壓蒸去三氟乙酸和水。向殘留物中加入乙醚酯以形成粉末。通過(guò)過(guò)濾得到550mg粉末。將粉末溶于稀釋的碳酸氫鈉水溶液后,向溶液內(nèi)加入1NHCl溶液使pH調(diào)至3。使水溶液吸附于DIAION HP20上然后用水和甲醇一水洗脫,收集含有所需產(chǎn)物的部份。濃縮后,凍干濃縮物得到152mg 7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1778 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)2.17,2.19(3H,S 單個(gè)s SCH3),3.56,3.76(2H,AB 類(lèi)型,CH2在2-位的CH,3.74(s,3H,OCH3),4.12,4.28(2H,AB 類(lèi)型 -CH2S-),5.17-5.22(1H,CHSCH3),5.56(1H,d,在6-位的CH,6.77,6.79 (1H,單個(gè)s,
),9.59,9.65(1H,單個(gè)d CONH) 參比實(shí)施例2 (1) 在冰冷卻下,將4.6毫升乙硫醇加至62毫升1N NaOH水溶液中,然后攪拌30分鐘。此外,在冰冷卻下向混合物內(nèi)徐徐加入10.1毫升溴代乙酸叔丁酯,將所得的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完成后,反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取4次,萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥后,蒸去乙酸乙酯得到12.0克粗制的(乙基硫代)乙酸叔丁酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)3608,1732,1294,1132. 質(zhì)譜EI176 核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.28(3H,t),1.50(9H,s),2.68(2H,q),3.16(2H,s) (2) 將(1)中所得的11.9克(乙基硫代)乙酸叔丁酯溶于100毫升四氯化碳后,在冰冷卻下向溶液內(nèi)徐徐加入10.4克N-氯代琥珀酰亞胺。在室溫下將混合物攪拌6小時(shí)。濾去不溶的物質(zhì)后,蒸去四氯化碳得到15.4克粗制的2-氯-2-(基硫代)乙酸叔丁酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1746,1144. 質(zhì)譜EI210 核磁共振光譜(在CDCl中) δ(ppm)1.35(3H,t),1.50(9H,s),2.80(2H,q),5.32(1H,s) (3)
將11.1克N-羥基鄰苯二甲酰亞胺溶于70毫升二甲基甲酰胺內(nèi)以后,在冰冷卻下向溶液內(nèi)滴加入11.0毫升三乙胺。然后,將(2)所得的15.1克2-氯-2-(乙基硫代)乙酸叔丁酯滴加入混合物內(nèi),然后在室溫下攪拌3個(gè)半小時(shí)。將乙酸乙酯加入反應(yīng)混合物后,所得的混合物用水洗滌,然后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥后蒸去溶劑得到19.6克粗制的2-(乙基硫代)-2-鄰苯二甲酰亞氨基氧基乙酸叔丁酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1740. 質(zhì)譜FAB(正)338 核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.28(3H,t),1.52(9H,s),2.95(2H,q),5.63(1H,s),7.6-8.0(4H,m) (4)
將(3)中所得的19.5克2-(乙基硫代)-2-鄰苯二甲酰亞氨氧基乙酸叔丁酯溶于160毫升二氯甲烷內(nèi)以后,向溶液內(nèi)滴加入3.1毫升甲基肼。然后將溫度增至0℃。攪拌1小時(shí)后,過(guò)濾除去不溶物質(zhì)。蒸去二氯甲烷得到12.7克粗制的產(chǎn)物。該粗制產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜層析并用己烷-乙酸乙酯洗脫得到9.34克2-氨氧基-2-(乙基硫代)乙酸叔丁酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)2992,1740,1154. 質(zhì)譜FAB(正)208 核磁共振(在CDCl3中) δ(ppm)1.29(3H,t),1.58(9H,s),2.71(2H,d,q),5.04(1H,s),5.0(2H,brs) (5)
將18.5克2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-氧代乙酸溶于200毫升甲醇內(nèi)以后,向溶液內(nèi)滴加入9.27克(4)中所得的2-氨氧基-2-(乙基硫代)乙酸叔丁酯。在室溫下攪拌1個(gè)半小時(shí)后,蒸去溶劑得到25.7克粗制的(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(叔丁氧羰基)(乙基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1746,1152,754. 質(zhì)譜FAB(正)604 核磁共振光譜(在CD3OD中) δ(ppm)1.15(3H,t),1.38(9H,s),2.4-2.9(2H,m),5.41(1H,s),6.68(1H,s),7.0-7.5(15H,m) 實(shí)施例2 (ⅰ)
將14.6克(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(叔丁氧基羰基)(乙基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸溶于20毫升二氯甲烷內(nèi)以后,在-20℃下向溶液內(nèi)加入5.12克五氯化磷。使混合物在-20℃下攪拌1小時(shí)得到?;鹊亩燃淄槿芤?。另一方方面,使9.81克7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧芐酯氫氯化物溶于20毫升二氯甲烷中并向溶液內(nèi)加入6.0毫升(N,O-三甲基甲硅烷基)乙酰胺。攪拌20分鐘后,在-40℃下再向混合物內(nèi)加入1.66毫升吡啶。在-60℃下向所得的溶液內(nèi)加入預(yù)先制備的?;鹊亩燃淄槿芤?。攪拌10分鐘后,使溫度增至-20℃,向反應(yīng)混合物內(nèi)加入40毫升冰水和6毫升1NHCl水溶液?;旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?次。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用水硫酸鈉干燥后,蒸去溶劑得到39.4克焦糖狀物。使該焦糖狀物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用苯-乙酸乙酯洗脫得到15.8克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧基羰基)(乙基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1794. 質(zhì)譜FAB(正)954 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.15,1.16(3H,t each,SCH2CH3),1.41(9H,s,t-Bu),2.68,2.71(2H,每個(gè)s SCH2CH3),3.4-3.8(2H,m,CH2在2-位的CH,3.73(s,3H,OCH3),4.44,4.54(2H,AB 類(lèi)型,-CH2Cl),5.16,5.23(2H,AB 類(lèi)型
),5.1-5.3(1H,m,CH 在6-位的CH,5.46(1H,m CHSCH2),5.6-5.8(1H,m,CH at the在7-位的CH,6.71,6.72(1H,每個(gè)s,
),6.8-7.5(19H,m,
,三苯甲基)8.84,(1H,s,TrNH),9.59,9.62(1H,每個(gè)d CONH) (ⅱ)
將1.68克5-硫基-4-羧基-3-羥基異噻唑三鉀鹽溶于20毫升水中后,在室溫下向溶液內(nèi)加入20毫升二氯甲烷,3.91克四正丁基硫酸氫銨和5.00克(1)中所得的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧羰基)(乙基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。在室溫下攪拌過(guò)夜后,有機(jī)相用4毫升1NHCl水溶液、6毫升水和6毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后,蒸去溶劑得到焦糖狀物。該焦糖狀物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用氯仿-甲醇洗脫得到5.16克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-叔丁氧基羰基)(乙基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯四正丁基銨鹽。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1792. 質(zhì)譜FAB(負(fù))1093 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)0.92(12H,t,N(CH2CH2CH2CH3)4),1.1-1.7(16H,m,N(CH2CH2CH2CH3)4),1.15,1.16(3H,每個(gè)t,SCH2CH3),1.41(9H,s,t-Bu),3.1-3.3(8H,m,N(CH2CH2CH2CH3)4),2.67,2.70(2H,各自為q SCH2CH3),3.4-3.8(2H,m,CH2在2-位的CH,3.73(s,3H,OCH3),4.44,4.54(2H,AB 類(lèi)型,-CH2Cl),5.1-5.3(3H,m,在6-位的CH),
),5.45 (1H,m CHSCH2),5.6-5.8(1H,m,7位的CH),6.73,6.75(1H,各自為s
),6.8-7.5(19H,m,
,三苯甲基,8.82,(1H,s,TrNH),9.59,9.62(1H,各自為d CONH) (ⅲ)
將(ⅱ)中所得的5.02克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧羰基)(乙基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯四-正丁基銨鹽溶于20毫升二氯甲烷和1.5毫升苯甲醚中,在冰冷卻下向溶液內(nèi)滴加入20毫升三氟乙酸。然后在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。減壓蒸去三氟乙酸和二氯甲烷得到苯甲醚殘留物。再將殘留物懸浮于10毫升水中。在冰鄰卻下將20毫升三氟乙酸加至懸浮液內(nèi)。在室溫下攪拌1小時(shí)后,減壓蒸去三氟乙酸和水。向殘留物中加入乙酸乙酯以形成粉末。通過(guò)過(guò)濾得到2.86克粉末。將粉末溶于稀的碳酸氫鈉水溶液中后,使水溶液吸附于DIAIONHP-20,然后用水及甲醇-水洗脫。收集含有所需產(chǎn)物的組份,濃縮后,涂干濃縮物得到570mg 7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(乙基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸三鈉鹽。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1776. 質(zhì)譜FAB(正)743 核磁共振光譜(在D2O中) δ(ppm)1.24(3H,單個(gè)t SCH2CH3),2.70,2.73(2H,單個(gè)q SCH2CH3),3.47,3.79(2H,AB 類(lèi)型,CH2在2-位的CH,3.92,4.25(2H,AB類(lèi)型,-CH2Cl),5.20,5.22(1H,單個(gè)s,CHSCH2),5.64(1H,d,CH at在6-位的CH),5.79,5.82(1H,單個(gè)d CH 在7-位的CH),7.07,7.08(1H,單個(gè)s,
) 實(shí)施例3
(1)將2.05克氫氧化鈉溶于50毫升水中后,在冰冷卻下向溶液內(nèi)加入5.65克硫代苯酚,在室溫下使混合物攪拌半小時(shí)。在冰冷卻下向反應(yīng)混合物中加入10.0克溴代乙酸叔丁酯,并使所得的混合物在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完成后,反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取3次,萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯用硫酸鈉干燥后,蒸去乙酸乙酯得到12.8克粗制的(苯基硫代)乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(在CDCl中) δ(ppm)1.35(9H,s),3.40(2H,s),7.0-7.5(5H,m) (2)將14.1克(1)中所得的粗制的(苯基硫代)乙酸叔丁酯溶于70毫升四氯化碳中,在冰冷卻下向溶液內(nèi)徐徐加入10.0克N-氯代琥珀酰亞胺。使混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。濾去不溶物質(zhì)后,蒸去四氯化碳得到17.6克粗制的2-氯-2-(苯基硫代)乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.47(9H,s),5.28(1H,s),7.1-7.8(5H,m) (3)將10.5克N-羥基鄰苯二甲酰亞胺溶于65毫升二甲基甲酰胺中后,在冰冷卻下向溶液內(nèi)滴加入97毫升三乙胺。然后向混合物內(nèi)滴加入(2)中所得的17.6克2-氯-2-(苯基硫代)乙酸叔丁酯,然后在室溫下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯后,所得的混合物用水接著用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥后,蒸去溶劑得到21.9克粗制的2-(苯基硫代)-2-鄰苯二甲酰亞氨氧基乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.38(9H,s),5.97(1H,s),7.1-8.0(9H,m) (4)將(3)中所得的21.9克粗制2-苯基硫代-2-鄰苯二甲酰亞氨氧基乙酸叔丁酯溶于200毫升二氯甲烷中以后,向溶液內(nèi)滴加入5.6毫升單水合肼。攪拌2小時(shí)后。向混合物中加入150毫升10%氨水,然后用二氯甲烷萃取3次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌后,二氯甲烷相用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸去二氯甲烷得到10.7克粗制的產(chǎn)物。使粗制的產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜層析,用苯-乙酸乙酯洗脫得到3.44克2-氨氧基-2-(苯基硫代)乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(在CDOl3中) δ(ppm)1.41(9H,s),5.32(1H,s),5.4(2H,brs),7.1-7.7(5H,m) (5)將(4)中所得的3.44克2-氨氧基-2-(苯基硫代)乙酸叔丁酯溶于250毫升甲醇中以后,向溶液內(nèi)加入5.58克2-(2-三苯甲氨噻唑-4-基)-2-氧代乙酸。在室溫下攪拌1小時(shí)后,蒸去溶劑得到8.57克粗制的(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(叔丁氧基羰基)-(苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸。
質(zhì)譜FAB(正)6.52 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.24(9H,s),5.80(1H,s),6.81(1H,s),7.0-7.5(20H,m),8.76(1H,s). (6)將3.00克粗制的(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(叔丁氧基羰基)(苯基硫代)-甲氧基]亞氨基]乙酸溶于15毫升二氯甲烷中,以后,在-20℃下向溶液內(nèi)加入1.05克五氯化磷。在-20℃下將混合物攪拌1小時(shí)得到在二氯甲烷中的?;取A硪环矫?,將1.70克7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸-甲氧基芐酯氫氯化物懸浮于15毫升二氯甲烷,并將1.25毫升N,O-雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺加至混懸液內(nèi),在冰冷卻下攪拌10分鐘,在-70℃下進(jìn)一步加入1.66毫升吡啶。在-70℃下向所得的溶液內(nèi)加入預(yù)先制得的?;仍诙燃淄橹械娜芤?。攪拌10分鐘后,使溫度升至-20℃后,向反應(yīng)混合物中加入水?;旌衔镉枚燃淄檩腿?。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑得到4.78克焦糖狀物。使該焦糖狀物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜層析,用苯-乙酸乙酯洗脫得到2.03克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧羰基)(苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧芐酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1794. 質(zhì)譜FAB(正)1002 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.25(9H,s,t-Bu),3.4-3.8(2H,m,在2-位的CH2),3.72(s,3H,OCH3),4.44,4.53(2H,AB類(lèi)型,-CH2Cl),5.1-5.3(1H,在6-位的CH),5.17,5.23(2H,AB類(lèi)型,
),5.7-5.8(1H,在7-位的CH),5.74,5.77(1H,單個(gè)的s
),6.77 (1H,s,
),6.90,7.25(4H,AB 類(lèi)型,
),7.1-7.7(20H,m,
,三苯甲基8.88,(1H,s,NHTr),9.70,9.74(1H,單個(gè)d,CONH) (7)將696mg5-巰基-4-羧基-3-羥基異噻唑三鉀鹽溶于10毫升水中,在室溫下向溶液內(nèi)加入10毫升二氯甲烷、1.62克四正丁基硫酸氫銨和(6)中所得的2.00克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧羰基)(苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧芐酯。在室溫下攪拌過(guò)夜后,分離出二氯甲烷相,水相用10毫升二氯甲烷萃取3次。收集有機(jī)層并用10毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后,蒸去溶劑得到焦糖狀物。使該焦糖狀物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用氯仿一甲醇洗脫得到1.98克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧羰基)(苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯四正丁基銨鹽。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1790 質(zhì)譜FAB(負(fù))1141 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)0.92(12H,t,N(CH2CH2CH2CH3)4),1.1-1.7(16H,m,N(CH2CH2CH2CH3)4),1.25(9H,s,t-Bu),3.1-3.3(10H,m,在2-位的CH2),N(CH2CH2CH2CH3)4),3.72(s,3H,OCH3),3.98,4.04(2H,AB 類(lèi)型,-CH2S-),5.1-5.3(1H,m,CH在6-位的CH),5.27(2H,s,
),5.6-5.8(1H,在7-位的CH),5.73,5.76(1H,單個(gè)s,
),6.77(1H,單個(gè)s
),6.86,7.21(4H,AB 類(lèi)型,
), 7.1-7.6(20H,m,
三苯甲基,8.87(1H,s,NHTr),9.66,9.70(1H,單個(gè)d CONH) (8)將2.56克(7)中所得的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧羰基)(苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧芐酯四正丁基銨鹽溶于8毫升二氯甲烷以及3毫升苯甲醚中以后,在冰冷卻下向溶液內(nèi)滴加入10毫升三氟乙酸。然后使混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓蒸去三氟乙酸和二氯甲烷。將所得的殘留物懸浮于10毫升水中。在冰冷卻下將70毫升三氯乙酸加至懸浮液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后,減壓蒸去三氟乙酸和水。向殘留物中加入乙醚而形成粉末。過(guò)濾得到1.71克粉末。使粉末溶于稀的碳酸氫鈉水溶液內(nèi)后,向溶液內(nèi)加入1NHCl水溶液使pH調(diào)至3。將水溶液吸附于DIAION HP20,然后用水和甲醇-水洗脫。收集含有所需產(chǎn)物的部份。濃縮后,凍干濃縮物得到140mg 7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羰基)(苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸。
紅外吸收光譜KBr最大值(cm-1)1778 質(zhì)譜FAB(正)725 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)3.65(2H,AB 類(lèi)型,在2-位的CH2),4.07,4.24(2H,AB類(lèi)型,-CH2S-),5.18(1H,d,在6-位的CH),5.7-5.9(1H,m,在7-位的CH),5.81,5.84(1H, 單個(gè)s,
),6.78,6.80(1H,單個(gè)s,
,7.2-7.6(5H,m,
),9.67,9.71(1H,單個(gè)d,CONH) 實(shí)施例4 (1)
將26.0克兒茶酚溶于400毫升水中以后,在室溫下將15.2克硫基脲加至溶液內(nèi)。在室溫下使溶將130克鐵氰化鉀和200克乙酸鈉在600毫升水的溶液再加至混合物內(nèi),在室溫下攪拌過(guò)夜后使反應(yīng)混合物溶于1NHCl水溶液中并濾去不溶的物質(zhì)。向該水溶液中加入200克乙酸鈉和400毫升水。攪拌混合物使鹽沉淀出來(lái)。過(guò)濾取出鹽,減壓干燥得到52.5克S-(3,4-二羥苯基)異硫脲乙酸鹽。
核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.83(3H,s),6.7-7.9(3H,m),8.3(6H,brs) (2)在室溫下將384毫升1NNaOH水溶液加至23.4克(1)中所得S-(3,4-二羥基苯基)異硫脲乙酸鹽內(nèi)使其溶解后,使混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入15.5毫升溴代乙酸叔丁酯。使混合物在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完成后,反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取4次,萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗。乙酸乙酯相用硫酸鈉干燥后,蒸去乙酸乙酯得到粗制的產(chǎn)物。使粗制的產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜層析,用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到17.7克(3,4-二羥苯基硫代)乙酸叔丁酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)3428,2992,1706,1602,1516,1374,1316,1276,1170,1134,760. 質(zhì)譜EI256,200,155,57. 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.33(9H,s),3.46(2H,s),6.6-6.9(3H,m),9.08(2H,brs) (3)將17.7克(3,4-二羥基苯基硫代)乙酸叔丁酯溶于70毫升二氯甲烷中以后,在冰冷卻下將11.4毫升吡啶、接著10.0毫升乙酰氯加至溶液內(nèi)。攪拌20分鐘后,加入水,所得的混合物用二氯甲烷萃取二次。用硫酯鎂干燥后,蒸去溶劑得到粗制的產(chǎn)物。使產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用己烷-乙酸乙酯洗脫得到19.7克(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)2992,1780,1734,1494,1208,1172,1014. 核磁共振光譜(在CDOl3中) δ(ppm)1.37(9H,s),2.25(3H,s),2.26(3H,s),3.61(2H,s),7.0-7.4(3H,m). (4)將(3)中所得的19,7克(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯溶于100毫升四氯化碳中,在冰冷卻下將9,3克N-氯代琥珀酰亞胺徐徐加入溶液中。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。濾去不溶的物質(zhì),蒸去四氯化碳得到25.4克粗制的2-氯-2-(3,4-乙酰氧苯基硫代)乙酸叔丁酯。
質(zhì)譜EI374 核磁共振光譜(在CDOl3中) δ(ppm)1.47(9H,s),2.29(6H,s),5.41(1H,s),7.1-7.6(3H,m). (5)將11.1克N-羥基鄰苯二甲酰亞胺溶于250毫升二甲基甲酰胺中以后,在冰冷卻下向溶液內(nèi)滴加入9.5毫升三乙胺。然后,在-40℃下將(4)中所得的25.4克粗制的2-氯-2-(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯滴加至混合物內(nèi)。將溫度逐漸升至室溫。向反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯以后,所得的混合物用水洗滌然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥后,蒸去溶劑。將乙醚加至殘留物中,通過(guò)過(guò)濾除去沉淀出來(lái)的付產(chǎn)物。再蒸去濾液中的乙醚。在100毫升二氯甲烷中溶解72克殘留物。在冰冷卻下,向溶液<入吡啶(5.5毫升)及乙酰氯(4.8毫升)。攪拌20分鐘,將水加至混合物內(nèi)?;旌衔镉枚燃淄檩腿纱?。用硫酸鎂干燥后蒸去溶劑得到35.1克粗制產(chǎn)物。使粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用己烷-乙酸乙酯洗脫得到8.38克油狀產(chǎn)物。向油狀產(chǎn)物中加入乙醚以產(chǎn)生粉末。濾得粉末為3.27克2-(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)-2-[鄰苯二甲酰亞氨氧基)乙酸叔丁酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)3000,1780,1740,1500,1380,1000,700. 核磁共振光譜(在CDOl3中) δ(ppm)1.35(6H,s),1.56(3H,s),2.28(3H,s),2.29(3H,s),5.94(1H,s),7.1-7.3(3H,m),7.7-7.9(4H,m) (6)將(5)中所得的3.10克2-(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)-2-鄰苯二甲酰亞氨氧基)乙酸叔丁酯溶于50毫升二氯甲烷中,向溶液內(nèi)滴加入0.33毫升甲基肼。在-60℃下攪拌30分鐘后,在0℃下再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將溫度回升至室溫并濾去不溶物質(zhì)。蒸去溶劑得到2.64克粗制的2-氨氧基-2-(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯。
質(zhì)譜FAB(正)372 核磁共振光譜(在CDOl3中) δ(ppm)1.42(9H,s),2.28(6H,s),5.31(1H,s),5.7(2H,brs),6.9-7.6(3H,m) (7)將(6)中所得的2.58克粗制的2-氨氧基-2-(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯溶于100毫升甲醇中以后,向溶液內(nèi)加入2.38克2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-氧代乙酸。在室溫下攪拌1小時(shí)后,蒸去溶劑。使殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到2.28克(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(叔丁氧羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)2992,2948,1778,1740,1494,1374,1208,1170,1014,702. 質(zhì)譜FAB(正)768 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.26(9H,s),2.26(6H,s),5.96(1H,s),6.90(1H,s),7.1-7.5(18H,m),8.86(1H,s) (8)將2.75克(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(叔丁氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸溶于30毫升二氯甲烷中以后,在-20℃下將746mg五氯化磷加至溶液內(nèi)。在-20℃下將混合物攪拌1小時(shí)得到?;仍诙燃淄橹械娜芤?。另一方面,將1.45克7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐氫氯化物酯懸浮于20毫升二氯甲烷中,在冰冷卻下將0.89毫升N,O一雙二甲基甲硅烷基乙酰胺加至懸浮液內(nèi)。在冰冷卻下攪拌10分鐘后,在-60℃下再加入1.5毫升吡啶。在-60℃下向所得的溶液內(nèi)加入預(yù)先制備的?;仍诙燃淄橹械娜芤骸嚢?0分鐘后,溫度升至-20℃,將水加至反應(yīng)混合物中。水相用二氯甲烷萃取。有機(jī)相同飽和氯化鈉水溶液洗滌并用水硫酸鎂干燥后,蒸去溶劑得到4.84克粗制的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1780. 質(zhì)譜FAB(正)1118 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.20(9H,s,t-Bu),2.26(6H,s),3.3-3.7(2H,m,在2-位的CH2),3.67(s,3H,OCH3),4.39,4.47(2H,AB 類(lèi)型,-CH2Cl),5.0-5.2(1H,d,在6-位的CH),5.10,5.17(2H,AB 類(lèi)型,
),5.6-5.7(1H,m,在7-位的CH),5.77,5.79(1H,s單個(gè)s
),6.72(1H,s,
6.84,7.29(4H,AB 類(lèi)型
),7.1-7.5(18H,m,
,三苯甲基),8.80,(1H,s,NHTr),9.70,(1H,d,CONH) (9)將1.24克5-巰基-4-羧基-3-羥基異噻唑三鉀鹽溶于20毫升水中以后,在室溫下向溶液內(nèi)加入20毫升二氯甲烷、2.88克四正丁基硫酸氫銨和(8)中得到的4.79克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。在室溫下攪拌,分離出二氯甲烷相,水相用二氯甲烷萃取兩次。收集有機(jī)層并用10毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后,蒸去溶劑得到焦糖狀物使該焦糖經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜層析,用氯仿-甲醇洗脫得到2.06克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基亞胺基]乙酰氨基]-3[[(4-羧基-3-羥基5-異噻唑基)-硫代]甲基]3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯四正丁基銨鹽。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1780. 質(zhì)譜FAB(負(fù))1257,(正)1259. 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)0.92(12H,t,N(CH2CH2CH2CH3)4),1.1-1.7(16H,m,N(CH2CH2CH2CH3)4),1.25(9H,s,t-Bu),3.1-3.3(8H,m,N(CH2CH2CH2CH3)4),2.26(6H,s),3.60(2H,AB 類(lèi)型,在2-位的CH2),3.72(s,3H,OCH3),3.98,4.04(2H,AB 類(lèi)型,-CH2S-),5.1-5.3(1H,m,在6-位的CH),5.14,5.21(2H,AB類(lèi)型n,
),5.6-5.7(1H,在7-位的CH),5.81,5.83(1H,單個(gè)s
),6.79(1H,s,
),6.86,7.21(4H,AB 類(lèi)型),
),7.1-7.5(18H,m,
,三苯甲基,8.86,(1H,s,NHTr),9.72(1H,d,CONH),13.8(1H,brs,CONH) (10)將(9)中所得的2.01克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯四正丁基銨鹽溶于10毫升二氯甲烷和1毫升苯甲醚中,在冰冷卻下向溶液內(nèi)滴加入10毫升三氟乙酸。然后在室溫下使混合物攪拌1小時(shí)。減壓蒸去三氟乙酸和二氯甲烷。所得的殘留物懸浮于5毫升水中。在冰冷卻下,將10毫升之氟乙酸加至懸浮液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后,減壓蒸去三氟乙酸。將乙醚加至殘留物中以產(chǎn)生粉末。通過(guò)過(guò)濾得到1.18克粉末。將250mg粉末懸浮于水中后,使混合物吸附于DIAION HP20上,然后用水-甲醇洗脫。收集含有所需產(chǎn)物的部分,濃縮后,凍干濃縮物得到65mg 7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基-2-[[(R,S)(羧基)-(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1776 質(zhì)譜FAB(正)841 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)2.26(6H,s),3.55,3.74(2H,AB類(lèi)型,在2-位的CH2),4.05,4.28(2H,AB 類(lèi)型,-CH2S-),5.19,5.20(1H,單個(gè)d,在6-位的CH),5.7-5.9(1H,在7-位的CH),5.92,5.94(1H,
),6.82,6.84(1H,s單個(gè)s
),7.1-7.5(3H,m,
),9.74,9.77(1H,單個(gè)d,CONH) 實(shí)施例5
將實(shí)施例4(10)中所得的600毫克7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸懸浮于20毫升水中以后,在室溫下向懸浮液內(nèi)加入飽和碳酸氫鈉水溶液使pH調(diào)至8。在室溫下攪拌2.5小時(shí)后,使水溶液吸附于DIAION HP20上,然后用水洗脫。收集含有所需產(chǎn)物的部份。濃縮后,凍干濃縮物得到150毫克7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)(羧基)(3,4-二羥苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸三鈉。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1766 質(zhì)譜FAB(正)779,(負(fù))777. 核磁共振光譜(在D2O中) δ(ppm)3.34,3.72(2H,AB 類(lèi)型,CH2at在2-位的CH),3.86,4.43(2H,類(lèi)型,-CH2S-),5.12,5.14(1H,單個(gè)d,在6-位的CH),5.69,5.73(1H,單個(gè)d,在7-位的CH),5.80,5.81(1H,單個(gè)s
),6.81,6.84(1H, 單個(gè)s
,7.2-7.6(3H,m,
) 實(shí)施例6
(1)將25.42克對(duì)-羥基硫代苯酚溶于100毫升二氯甲烷中以后,在冰冷卻下將20.2克三乙胺滴加至溶液內(nèi)。然后,向混合物中加入39.2克溴代乙酸叔丁酯,接著在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)完成后,反應(yīng)混合物用1N鹽酸洗滌三次,用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥后,蒸去二氯甲烷得到(4-羥苯基硫代)乙酸叔丁酯(定量)。
核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.40(9H,s),3.45(2H,s),6.8,7.4(4H,AB) (2)將(1)中所得的(4-羥苯基硫代)乙酸叔丁酯溶于二氯甲烷中以后,在冰冷卻下將25.6克吡啶和25.4克乙酰氯加至溶液內(nèi)。在室溫下攪拌2小時(shí)后,反應(yīng)混合物用水洗滌兩次,用1N鹽酸洗滌兩次,用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。用硫酸鎂干燥后,蒸去二氯甲烷得到粗產(chǎn)物。使粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用二氯甲烷洗脫得到54.51克(4-乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.50(9H,s),2.40(3H,s),3.60(2H,s),7.0,7.5(4H,AB) (3)將54克(2)中所得的(4-乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯溶于600毫升四氯化碳中,在冰冷卻下將32.0克N-氯代琥珀酰亞胺加至溶液中。在室溫下使混合物攪拌過(guò)夜。濾去不溶的物質(zhì)后,蒸去四氯化碳得到粗制的2-氯-2-(4-乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯(定量), 核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.60(9H,s),2.30(3H,s),5.40(1H,s),7.25,7.65(4H,AB) 另一方面,將32.2克N-羥基鄰苯二甲酰亞胺溶于320毫升二甲基甲酰胺中,在冰冷卻下滴加20.2克三乙胺至溶液內(nèi)。然后,在-40℃下將預(yù)先制得的2-氯-2-(4-乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯(全量)在二甲基甲酰胺(100毫升)中的溶液滴加入混合物內(nèi)。將溫度逐漸升至室溫。再讓混合物在室溫下反應(yīng)4小時(shí),在30-35℃下減壓蒸去二甲基甲酰胺,殘留物用250毫升乙酸乙酯稀釋。稀釋液用水充分洗滌一次,然后用稀的碳酸鉀水溶液,最后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥后,蒸去溶劑得到粗制的產(chǎn)物。向粗制的產(chǎn)物中加入100毫升二乙醚。通過(guò)過(guò)濾除去沉淀的N-乙酰氧基鄰苯二甲酰亞胺。再濃縮母液,向殘留物中加入二乙醚。通過(guò)加入所需產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)晶種得到12.57克2-(4-乙酰氧基苯基硫代)-2-(鄰苯二甲酰亞氨氧基)乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.27(9H,s),6.08(1H,s), 7.20,7.85(4H,AB) 質(zhì)譜FAB(正)443 (4)將(3)中所得的11.53克2-(4-乙酰氧基苯基硫代)-2-(鄰苯二甲酰亞氨氧基)乙酸叔丁酯溶于200毫升二氯甲烷中,在-70℃下將1.20克甲基肼的二氯甲烷(15毫升)溶液滴加至該溶液內(nèi)。將溫度逐漸升至室溫,濾去不溶的物質(zhì)。蒸去溶劑得到粗制的2-氨氧基-2-(4-乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯。將粗制的產(chǎn)物溶于200毫升甲醇中,向溶液內(nèi)加入8.29克2-(2-三苯甲氨基噻唑4-基)-2-氧代乙酸。在室溫下攪拌1個(gè)半小時(shí)后,蒸去溶劑。使殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用氯仿一甲醇洗脫得到10.52克(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(叔丁氧羰基)(4-乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸。
核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.22(9H,s),2.25(3H,s),6.80(1H,s)7.1-7.4(15H,m),7.03,7.48(4H,AB). 質(zhì)譜FAB(正)710 (5)將(4)中所得的5.18克(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2[[(叔丁氧羰基)(4-乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸溶于50毫升二氯甲烷中,在冰冷卻下向溶液內(nèi)加入1.52克五氯化磷得到?;仍诙燃淄橹械娜芤?。另一方面,將2.96克7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯氫氯化物懸浮于100毫升二氯甲烷中,將2.5毫升N,O-雙三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺加至懸浮液內(nèi)。在室溫下使混合物攪拌至均勻以后,在-60℃下向溶液內(nèi)加入3.46克吡啶。向內(nèi)加入預(yù)先制備的?;仍诙燃淄橹械娜芤?。在-70℃-50℃下攪拌1小時(shí),向混合物內(nèi)加入1N鹽酸。有機(jī)相用1N鹽酸洗滌兩次,用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次后,有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑得到8.8克粗制的7β[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧基羰基)(4-乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1794 質(zhì)譜FAB(正)1060 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.25(9H,s,tBu),2.25(3H,s,
),3.51 3.69(2H,AB,CH2at the 2-position),3.74(3H,s,OCH3),4.45 and 4.51(2H,AB,在3-位的CH2),5.20(1H,d,在6-位的CH),5.17以及5.22(2H,AB,
),5.77(1H,d,在6-位的CH),5.8(1H,s,
),6.8(1H,S,
),6.9-7.6(23H,m,
,
,三苯甲基),9.74和9.80(1H,單個(gè)d,CONH) (6)將2.54克5-巰基-4-羧基-3-羥基異噻唑三鉀鹽溶于100毫升水中以后,在室溫下將50毫升二氯甲烷、5.95克四正丁基硫酸氫銨和預(yù)先制得的8.8克 制的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑)-2[[(R,S)-(叔丁氧基羰基)(4-乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯加至溶液內(nèi),在室溫下攪拌過(guò)夜后,分離出二氯甲烷相,水相用二氯甲烷萃取二次。收集有機(jī)層并用飽和和氯化鈉水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥后,蒸去溶劑得到焦糖狀物。使該焦糖狀物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用氯仿-甲醇洗脫得到11.2克7β[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-叔丁氧基羰基)(4-乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯四正丁基銨鹽。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1792 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.3(9H,s,tBu),2.25(3H,s,
),3.48和3.74(2H,AB,在2-位的CH2),3.71(3H,s,OCH3),4.0 and 4.17(2H,AB,在3位的CH2),5.17(1H,d,在6-位的CH-),5.20(2H,s,
),6.8-7.6(23H,m,
,
,三苯甲基),8.9(1H,brs,NHTr),9.68和d 9.77(1H,單個(gè)d CONH) (7)將(6)中所得的330mg 7β[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-叔丁氧基羰基)(4-乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯四正丁基銨鹽溶于5毫升二氯甲烷和0.3毫升苯甲醚中以后,在冰冷卻下向溶液內(nèi)加入10毫升三氟乙酸。使混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓蒸去三氟乙酸和二氯甲烷。向殘留物中加入二乙醚以形成粉末。過(guò)濾取出固體并在冰冷卻下使之溶于8毫升三氟乙酸和4毫升水中。
在室溫下攪拌溶液1時(shí)后,減壓蒸去三氟乙酸和二氯甲烷。將二乙醚加至殘留物內(nèi)以形成粉末。過(guò)濾得到187毫克粉末。使粉末懸浮于30毫升水中,向懸浮液內(nèi)加入稀的碳酸氫鈉水溶液。將所得的均相溶液吸附于DIAION HP20,然后用水和水-甲醇洗脫,收集含有所需產(chǎn)物的組份,濃縮后,凍干濃縮物得到64mg 7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(4-乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸三鈉鹽。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1764 質(zhì)譜FAB(正)849 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)2.22(3H,s,
),和3.88(2H,AB,CH2在2位的CH2),4.45和4.51(2H,AB,在3-位的CH2),5.0(1H,d,在6-位的CH),5.82(1H,單個(gè)s,
),6.83和6.85(1H, 單個(gè)s,
),7.2(2H,brs,NH2),11.30 and 11.20(1H,單個(gè)s,CONH) 實(shí)施例7
將130mg 7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(4-乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸三鈉鹽溶于10毫升水中以后,向溶液內(nèi)加入220mg碳酸氫鈉。使混合物在室溫下攪拌9.5小時(shí)。
將水溶液吸附于DIAION HP20上,然后用水洗脫。收集含有所需產(chǎn)物的組份。濃縮后,凍于濃縮物得到50mg 7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)]-2-[(R,S)-(羧基)(4-羥基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸三鈉鹽。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1770 質(zhì)譜FAB(負(fù))739 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)3.28 and 3.57(2H,AB,在2-位的CH2),5.00(1H,d,在6-位的CH),5.40和5.46(1H,單個(gè)s
),5.51和5.60(1H,在7-位的CH),6.62和7.26(4H,AB,
和
,6.82和6.86(1H,s單個(gè)s
) 實(shí)施例8
(1)將3.7毫升(71.8毫摩爾)溴和0.1毫升(0.1毫摩爾)三溴化磷加至10克(57.6毫摩爾)3-吡啶基乙酸中,所得的混合物在80-90℃下攪拌1小時(shí)。在室溫下向混合物內(nèi)加入150毫升二氯甲烷,再向內(nèi)加入13.0克(62.4毫摩爾)五氯化磷。使混合物攪拌1小時(shí)。在-60-70℃下將溶液滴加至150毫升二氯甲烷、27毫升叔丁醇和23毫升吡啶的混合物內(nèi)。使溫度回升至室溫以后,溶液依次用1N鹽酸水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥并蒸去溶劑。使所得的油狀物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用二氯甲烷-甲醇(10∶1)洗脫得到6.8克(43.6%)2-溴代-2-(3-吡啶基)乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(CDCl3-TMS) δ(ppm)1.45(9H,s,tBu),5.30(1H,s,-CHBrCO2),7.20-7.50(1H,m,吡啶(β)),7.90(1H,m,吡啶(γ)),8.50-8.80(2H,m,吡啶(α)) 質(zhì)譜FAB(正)272,274(M+1) (2)向15毫升乙腈中加入0.50克(1.8毫摩爾)2-溴代-2-(3-吡啶基)乙酸叔丁酯和0.37克(1.8毫摩)羥基鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽。加熱至70℃后,使混合物攪拌1小時(shí)。減壓蒸去溶劑,將40毫升水加至殘留物內(nèi),然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥,減壓蒸去溶劑,得到0.72克殘留物。使殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用二氯甲烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脫得到0.28克(43%)2-(3-吡啶基)-2-鄰苯二甲酰亞氨氧基乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(CDCl3-TMS) δ(ppm)1.45(9H,s,tBu),5.76(1H,s,
.20-7.50(1H,m,吡啶(β)),7.77(4H,s,苯鄰二甲酰亞胺),7.90-8.20(1H,m,吡啶 (γ)),8.50-8.80(2H,m,吡啶 (α)) 質(zhì)譜FAB(正)355,(M+1) (3)將0.22克(0.62毫摩爾)2-(3-吡啶基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基氧基乙酸叔丁酯加至5毫升二氯甲烷中以后,使混合物冷卻至-70℃-60℃向混合物中加入0.032毫升(0.60毫摩爾)甲基肼后,使溫度回升至0℃,然后再攪拌2小時(shí)。過(guò)濾除去沉淀出來(lái)的晶體。蒸去溶劑得到0.17克殘留物。使殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用二氯甲烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫得到0.08克(57.1%)2-(3-吡啶基)-2-氨氧基乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(CDCl3-TMS) δ(ppm)1.40(9H,s,tBu),5.04(1H,s,-CH),5.65(2H,br,NH2),7.10-7.30(1H,m,吡啶 (β)),7.60-7.80(1H,m,吡啶 (γ)),8.40-8.70(2H,m,吡啶 (α)) 質(zhì)譜FAB(正)225(M+1) (4)將0.30克(1.34毫摩爾)2-(3-吡啶基)-2-氨氧基乙酸叔丁酯和0.55克(1.33毫摩爾)2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-氧代乙酸加至25毫升甲醇以后,使混合物攪拌3小時(shí)。過(guò)濾取出沉淀出來(lái)的結(jié)晶得到0.25克產(chǎn)物。再減壓蒸發(fā)濾液。向殘留物中加入乙醚后,過(guò)濾取出沉淀出來(lái)的晶體,用乙醚洗滌得到0.31克(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-[[(叔丁氧羰基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基]乙酸[總收率0.56克(68.3%)]。
核磁共振光譜(CDCl3-TMS) δ(ppm)1.39(9H,s,tBu),5.81(1H,s,
),6.79(1H,s,在噻唑的5-位上the thiazol),7.14-7.60(16H,m,吡啶 (β),Tr),7.91(1H,d,8Hz,吡啶 (γ)),8.57(1H,d,4Hz,吡啶 (α)),8.82(1H,s,吡啶(α)) 質(zhì)譜FAB(正)621(M+1) (5)將1.0克(1.6毫摩爾)(Z)-2-(2-三苯甲氨基基噻唑-4-基)-[[(叔丁氧羰基)(3-吡啶基)-甲氧基]亞氨基]乙酸和0.37克(1.77毫摩基]亞氨基]乙酸和0.37克(1.77毫摩爾)五氯化磷加至2530分鐘。所得的溶液滴加至含有0.65克(1.6毫摩爾)7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧芐酯氫氯化物和1.3毫升吡啶在30毫升二氯甲烷中的溶液內(nèi)。在-20℃下攪拌1小時(shí)后,使溶液冷卻至-40℃加入50毫升1N鹽酸后,使溫度回升至室溫。取出二氯甲烷層,用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑并使殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析。柱用二氯甲烷-甲醇(10∶1)洗脫得到0.90克(57.7%)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)]-2-[[(R,S)-叔丁氧羰基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧芐酯。
核磁共振光譜(CDCl3-TMS) δ(ppm)1.36,1.44(9H,單個(gè)s,tBu),3.30-3.65(2H,m,在2-位的CH2),3.82(3H,s,OMe),4.40-4.60(2H,m,3-CH2Cl),5.02(1H,OCH<),5.22-5.26(1H,m,在6-位的CH),5.30(2H,s,
),5.84-5.94(1H,m,在7-位的CH),6.80,6.82(1H,每個(gè)S l,在噻唑的5-位上),6.90(1H,d,8Hz,吡啶 (β)),7.30(19H,m,三苯甲基
),7.85(1H,吡啶 (γ)),8.68(2H,m,吡啶 (α)) 質(zhì)譜FAB(正)972(M+1) (6)在室溫下將0.18克(0.62毫摩爾)4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑三鉀鹽和0.42克(1.24毫摩爾)四正丁基硫酸氫銨加至5毫升二氯甲烷和5毫升水的混合物中以后,向混合物內(nèi)加入0.50克(0.51毫摩爾)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧基羰基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。在室溫下攪拌5小時(shí)后,分離出二氯甲烷相,依次用水、1N鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥后。減壓蒸去溶劑,使殘留相經(jīng)硅膠柱色譜層析,用氯仿-甲醇(10∶1)洗脫得到0.30克(52.6%)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧羰基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。
核磁共振光譜(CMSO-d6-TMS) δ(ppm)1.40(9H,s,tBu),3.30-3.65(2H,m,在2-位的CH),3.75(3H,s,OMe),5.06-5.20(1H,m,在6-位的CH),5.14 (2H,s,CH2S),5.18(2H,s,
),5.58(1H,每個(gè)s,OCH),5.60-5.72(1H,m,在7-位的CH6.66,6.70(1H,各自為s,在噻唑的5-位上),6.90(1H,d,8Hz,吡啶(β)),7.20-7.40(18H,m,Trityl,
),7.84(1H,m,吡啶(γ)),8.60(2H,m,吡啶(α)),8.90(1H,s,NH),9.52,9.62(1H,每個(gè)d,CONH) 質(zhì)譜FAB(正)1111(M+1) (7)在冰冷卻下將0.30克(0.30毫摩爾)(6)中所得的化合物、2毫升苯甲醚和8毫升三氟乙酸加入30毫升二氯甲烷中,使混合物攪拌1小時(shí)。在室溫下使混合物再攪拌1小時(shí)。減壓蒸去溶劑,向殘留物中加入乙醚以形成粉末。濾得粉末為0.23克(82.1%)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-叔丁氧羰基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基-3[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸。
核磁共振光譜(CMSO-d6-TMS) δ(ppm)1.40(9H,s,tBu),3.50-3.75(2H,m,在2-位的CH),4.05-4.30(2H,m,-CH2S),5.68(1H,s,OCH),5.75-5.85(1H,m,在7位的CH),6.80,6.84(1H, s each,在噻唑的5-位上),7.35(16H,m,吡啶 (β),三苯甲基,7.90(1H,吡啶 (γ)),8.50-8.70(2H,m,吡啶 (α)),9.60,9.68(1H,單個(gè)d,CONH) 質(zhì)譜FAB(正)749(M+1) (8)將實(shí)施例6(7)所得的0.22克化合物加至25毫升三氟乙酸中以后,使混合物室溫下攪拌1小時(shí)<反應(yīng)混合物冷卻至5℃,向內(nèi)加入6毫升水。在5℃下攪拌后,將溫度升至室溫,再接著攪拌2小時(shí)。減壓蒸去溶劑,向殘留物中加入乙醚以形成粉末。向粉末內(nèi)加入100毫升水,接著加入0.20克碳酸氫鈉。使混合物吸附于DIAION HP20上,接著用水-甲醇洗脫。收集含有所需產(chǎn)物的組份。濃縮后,凍干濃縮物得到90mg(52.9%)7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(3-吡啶基甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸三鈉鹽。
核磁共振光譜(CMSO-d6-TMS) δ(ppm)3.36-3.80(2H,m,2-位),4.24-4.32(2H,m,在3-位的CH2),5.14-5.20(1H,m,6-位,5.76,5.78(1H,單個(gè)s,OCH),5.80-5.8511H,m,7-位),6.82,6.86(1H,單個(gè)s,在噻唑的5-位上),7.50-7.65(1H,m,吡啶 (β)),8.00-8.10(1H,m,吡啶 (γ)),8.70(2H,d,27Hz,吡啶 (α)),9.62,9.70(1H,單個(gè)d,5Hz,CONH) 質(zhì)譜FAB(正)693(M+1) 紅外吸收光譜(cm-1)1780(β-內(nèi)酯) 實(shí)施例9
(1)將2.3克(2.37毫摩爾)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-叔丁氧基羰基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧酯0.40克(2.67毫摩爾)碘化鈉和10毫升丙酮加至150毫升四氯化碳中后,在室溫下使混合物攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入100毫升氯仿后,依次用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥后,減壓蒸去溶劑得到2.25克(89.3%)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-叔丁氧羰基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基-乙酰氨基-3-碘甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。
核磁共振光譜(CDCl3-TMS) δ(ppm)1.38,1.46(9H,單個(gè)s,tBu),3.30-3.80(2H,m,2-位),3.84(3H,s,OMe),4.40-4.60(2H,m,在3-位的CH2),5.00-5.06(1H,m,在6-位的CH3,5.20-5.30(1H,m,OCH-),5.80-6.00(1H,m,7-位),6.85,6.84(1H,單個(gè)s, 在噻唑的5-位上),6.90(1H,d,8Hz,吡啶 3 (β)),7.10-7.60(19H,m,三苯甲基,
),7.85(1H,m,吡啶(γ)),8.70(2H,m,吡啶(λ)) 質(zhì)譜FAB(正)1063(m+1)
(2)在5℃下將0.75克(0.705毫摩爾)(1)中所得的化合物和0.11克(0.78毫摩爾)5-巰基-1,2,3-噻二唑三鈉鹽加至8毫升二甲基甲酰胺中以后,使混合物在5℃下攪拌30分鐘。向內(nèi)加入50毫升乙酸乙酯后,混合物用1N鹽酸洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥。此后,減壓蒸去溶劑。使殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析,柱用二氯甲烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫得到0.12克(16.2%)7β-{(乙)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧羰基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基}乙酰氨基}-3-[(1,2,3-噻二唑-5-基)-硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯。
核磁共振光譜(CDCl3-TMS) δ(ppm)1.40,1.45(9H,單個(gè)s,tBu)3.40-3.70(2H,m,2-位),3.85(3H,s,OMe),4.15(2H,s,在3-位的CH2),5.00-5.20(1H,m,6-位)5.15(1H,s,OCH-),5.80-5.95(1H,m,7-位),6.80(1H,s,在噻唑的5-位),6.95(1H,s,吡啶(β)),7.20-7.50(19H,m,三苯甲基
),8.45(1H,s,在噻二唑的4-位上),8.70(2H,m,吡啶(α)) 質(zhì)譜FAB(正)1053(M+1) (3)在冰冷卻下將0.12克(0.11毫摩爾)(2)中所得的化合物、1毫升苯甲醚和3毫升三氟乙酸加至1毫升二氯甲烷內(nèi)后,使混合物攪拌1小時(shí)。減壓蒸去溶劑,向殘留物中加入乙醚,以形成粉末。濾得粉末為0.09克7β-{(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧羰基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基}-3-[(1,,2,3-噻二唑-5-基硫代)甲基]-3-頭孢-4-羧酸。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm (38,1.40(9H,s,tBu),3.40-3.80(2H,m,2-位,5.10-5.20(1H,m,6-位),5.64(1H,s,OCH-),5.70-5.80(1H,m,7-位),6.80,(1H, 在噻唑的5-位上),7.20,7.40(16H,m,三苯甲基,吡啶(β)),7.96,(1H,m.吡啶(γ)),8.60-8.70(2H,m,,吡啶(α)),8.88(1H,s,在噻二唑的4-位),9.55,9.65(1H,單個(gè)d 5 Hz,CONH) 質(zhì)譜FAB(正)932(M+1) (4)將(3)中所得的0.07克化合物加至7毫升三氟乙酸中,在室溫下使混合物攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至5℃,向內(nèi)加入1.5毫升水。攪拌40分鐘后,在室溫下繼續(xù)再攪拌3小時(shí)。減壓蒸去溶劑,向殘留物中加入乙醚以形成粉末。過(guò)濾取出粉末,向粉末內(nèi)加入50毫升水接著加入碳酸氫鈉。將pH調(diào)至7天以后,使混合物吸附于DIAION HP20上,然后用水洗脫,接著用水甲醇洗脫。收集含有所需產(chǎn)物的組分,濃縮后凍于濃縮物得到9毫克(17.6%)7β-{(乙)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基}-3-[(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代)甲基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)3.40-4.80(2H,m,2-位),4.20-4.30(2H,m,在3-位的CH2),5.15-5.20(1H,m,6-位),5.74,5.76(1H,單個(gè)s,),5.70-5.85(1H,m,7-位),6.80,6.84(1H,單個(gè)s,噻唑的5-位),7.50-7.60(1H,m,吡啶 (β)),7.95-8.05(1H,m,吡啶 (β)),8.60-8.80(2H,m,吡啶 (α)), 8.88(1H,s,在噻二唑的4-位上),9.65,9.72(1H,單個(gè)s 5Hz,CONH) 質(zhì)譜FAB(正)679(M+1) 實(shí)施例10
(1)在5℃下將1.88克(2.22毫摩爾)(乙)-2(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-{[1-二苯甲氧羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲基]氧代亞氨基}乙酸和0.51克(2.45毫摩爾)五氯化磷加至35毫升二氯甲烷中以后,使混合物攪拌30分鐘。在低于-40℃的溫度下滴加入含有1.22克(2.22毫摩爾)7-氨基-3-[(E,Z)-2-(4-甲苯基磺酰氧基)乙烯基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯和18毫升(2.23毫摩爾)吡啶在30毫升二氯甲烷中的溶液內(nèi)。在低于-20℃溫度下使溶液攪拌1小時(shí)。然后,使溶液冷卻至低于-40℃下并向內(nèi)加入1N鹽酸。將溫度升至室溫并將二氯甲烷相分級(jí)萃取用飽和氯化鈉水溶液洗滌后,二氯甲烷用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑得到3.2克殘留物。使殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析,柱用二氯甲烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脫,得到1.63克(52.6%)7β-[(乙)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-二苯甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E,Z)-2-(4-甲苯基磺酰氧基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二苯甲基。
核磁共振光譜(CDCl3-TMS) δ(ppm)2.12,2.24,2.30,2.30(6H,單個(gè)s,2 x OAc),2.40,2.42(3H,單個(gè)s 甲苯磺酰基CH3),3.06-3.24(2H,m,2-位),4.86,4.95(1H,單個(gè)d,5Hz,6-位5.70-5.90(1H,m,7-位),6.00,6.15(1H,單個(gè)d,O-CHCOO-),6.80-7.50(45H,m,Tr,-CH=CH-,噻唑的5-位,苯肼的CH,
,
),7.70-7.80(2H,m,
),8.22(1H,d,8Hz,CONH) 質(zhì)譜分析FAB(正)1390(M+1) (2)在5℃下將(1)中所得的150克(1.08毫摩爾)化合物、0.29克(2.19毫摩爾)2-甲基-5-巰基-1,3,4-噻二唑和0.37毫升(2.17毫摩爾)二異丙基乙胺加至50毫升二甲基甲酰胺中,使混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí),然后在40℃下攪拌1小時(shí)。減壓蒸去溶劑,向殘留物中加入100毫升乙酸乙酯。依次用水、0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后,有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑得到1.37克殘留物。使殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析,柱用二氯甲烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脫得到0.32克(22.0%)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-二苯甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E,Z)-2-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)硫代乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯。
核磁共振光譜(CDCl3-TMS) δ(ppm)2.20-2.40(6H,m,OAc x 2),2.76(3H,s,CH3),3.20-3.60(2H,m,2-位),4.90-5.00(1H,m,6-位),5.80-6.00(1H,m,7-位),6.00-6.14(1H,單個(gè)s,-CH-COO),6.80-7.80(43H,m,三苯甲基,-CH=CH-,在噻唑的5-位上,二苯甲基,
),8.00-8.20(1H,m,CONH). 質(zhì)譜分析FAB(正)1350(M+1) (3)將0.32克(0.24毫摩爾)(2)中所得的化合物加入至4毫升二氯甲烷中,再向內(nèi)加入12毫升三氟乙酸和4毫升苯甲醚,然后在室溫下攪拌3小時(shí),減壓蒸去溶劑,向殘留物中加入乙醚以形成粉末。濾得粉末用乙醚洗滌得到0.22克(91.3%)7β[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E,Z)-2-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)硫代乙?;鵠-3-頭孢-4-羧酸。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)2.22,2.26(6H,單個(gè)s,OAc x 2),2.72(3H,s,CH3),3.60-3.80(2H,m,2-位),5.10-5.20(1H,m,6-位),5.55,5.60(1H,單個(gè)s
),5.60-5.85(1H,m,單個(gè)s 7-位),6.70-7.40(21H,m,三苯甲基
,在噻唑的5-位上-CH=CH-),9.40-9.80(1H,m,CONH) 質(zhì)譜FAB(正)1018 (4)將0.10克(3)中所得的化合物加至4毫升三氟乙酸和1毫升水的混合物中以后,使混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。減壓蒸去溶劑,向殘留物中加入乙醚以形成粉末。過(guò)濾取出粉末,將濾得的粉末加至70毫升水中。將碳酸氫鈉加至混合物中以溶解粉末。使溶液吸附于DIAION HP20上,然后用水及甲醇-水洗脫。收集含有所需產(chǎn)物的組分。濃縮后,凍干濃縮物得到33mg(43.4%)7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E,Z)-2-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)硫代乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉鹽。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)2.24(6H,s,OAc x 2),2.70(3H,s,CH3),5.00-5.20(1H,m,6-位),5.25(1H,s,O-CH-),5.60-5.75(1H,m,7-位),6.80-7.40(6H,m,
,在噻唑的5-位上-CH=CH-) 質(zhì)譜 FAB(正)776,798(負(fù)),774,796 實(shí)施例11
將0.18克7β-{(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基}-3-[(E,Z)-2-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)硫代乙烯基-3-頭孢-4-羧酸加至10毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中后,使混合物在室溫下攪拌12小時(shí),向反應(yīng)混合物中加入100毫升水。使混合物吸附于DIAION HP20,然后用水洗脫接著用水-甲醇洗脫。收集含有所需產(chǎn)物的組份。濃縮后,凍干濃縮物得到24mg7β-{(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4)-二羥苯基)甲氧基]亞氨基}乙酰氨基}-3-[(E,Z)-2-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)硫代乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉鹽。
核磁共振光譜(D2O-TMS) δ(ppm)2.74(3H,s,Me),3.30-3.80(2H,m,2-位),5.10(1H,s,6-位),5.40(1H,s,OCH),5.65-5.75(1H,m,7-位),6.50-7.50(5H,m,
,-CH=CH-) 質(zhì)譜FAB(負(fù))734(M-1) 紅外吸收光譜cm-11772(β-內(nèi)酯) 實(shí)施例12
(1)在5℃下將25克(1.80毫摩爾7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(二苯甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基乙酰氨基]-3-[(E,Z)-2-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二苯基甲酯、0.40克(3.60毫摩爾)-4-巰基吡啶和0.62毫升(3.60毫摩爾)二異丙基乙胺加至80毫升二甲基甲酰胺中,在5℃下使混合物攪拌1小時(shí),然后在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸去溶劑,向殘留物中加入200毫升乙酸乙酯。用水接著用飽和氯化鈉水溶液洗滌后,混合物用無(wú)水硫酸鎂干燥,減壓蒸去溶劑。使殘留物經(jīng)硅膠柱色譜色析,柱用二氯甲烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫得到0.50克7β-[(Z)-2-(2-三苯氨基-4-噻唑基-2-[[(R,S)-(二苯甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E,Z)-2-(4-吡啶基)硫代乙烯基]-3-頭孢-4-羰酸二苯甲酯。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)2.24,2.28(6H,單個(gè)s,OAc x 2),3.16-3.40(2H,m,2-位),5.10-5.25(1H,m,6-位),5.74(1H,s,OCH),5.66-5.86(1H,m,7-位),6.70-7.70(45H,m,三苯甲基
-CH=CH-,在噻唑的5-位上在二苯甲基的CH上)8.35-8.48(2H,m,吡啶(α)),8.92(1H,s,TrNH),9.64,9.76(1H,單個(gè)的S,CONH) 質(zhì)譜FAB(正)1329(M+1) (2)將0.50克(0.37毫摩爾)(1)中所得的化合物、4毫升苯甲醚和12毫升三氟乙酸加至4毫升二氯甲烷后,將混合物攪拌4小時(shí)。減壓蒸去溶劑,向殘留物加入乙醚以形成粉末。過(guò)濾取出粉末得到0.38克粗制的7β-{(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E,Z)-2-(4-吡啶基硫化)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)2.26(6H,s,OAc x 2),3.60-3.80(2H,m,2-位),5.15-5.30(1H,m,6-位),5.50-5.65(1H,m,OCH),5.80-5.88(1H,m,7-位),6.00-6.95(3H,m,-CH=CH-,在噻唑的5-位上7.05-7.50(18H,m,三苯甲基,
7.60-7.80(2H,m,吡啶 (β)),8.58(2H,d,5Hz,吡啶 (α)),9.60,9.70(1H,單個(gè)d,CONH) 質(zhì)譜FAB(正)996(M+1) (3)將0.38克(2)中所得的化合物加至10毫升80%乙酸中,在40℃下將混合物攪拌7小時(shí),然后在室溫下攪拌3天。減壓蒸去溶劑,向殘留物中加入乙醚以形成粉末過(guò)濾取出粉末得到0.34克粗制的7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E,Z)-2-(4-吡啶基硫代)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸 核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)2.30(6H,s,OAc x 2),3.60-3.80(2H,m,2-位),5.20-5.30(1H,m,6-位),5.50-5.65(1H,m,OCH),5.80-5.90(1H,m,7-位),6.70-7.00(3H,m,噻唑上的氫,-CH=CH-),7.00-7.50(3H,m,
),7.60-7.80(2H,m, 吡啶 H(β)),8.50-8.65(2H,m,吡啶(α)),9.58,9.74(1H,單個(gè)d 5Hz,CONH) 質(zhì)譜FAB(正)755(M+1) 紅外吸收光譜(cm-1)1762(β-內(nèi)酯) 實(shí)施例13
將0.20克7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4-二酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E,Z)-2-(4-吡啶基硫代)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸加至30毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中以后,將0.10克碳酸氫鈉加至溶液內(nèi)。在室溫下將混合物攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入30毫升水。使混合物吸附于DIAION HP20上,然后用水接著用水-甲醇洗脫。收集含有所需產(chǎn)物的組份,濃縮后,凍干濃縮物得到90毫克(50.8%)7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)(羧基)(3,4-二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E,Z)-2-(4-吡啶基硫化)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)3.40-3.80(2H,m,2-位),5.04,5.08(1H,單個(gè)d,5Hz,6-位),5.20,5.26(1H,單個(gè)s,OCH),5.30,5.70(1H,m,7-位),6.30-7.00(5H,m,
,-CH=CH-),7.20(2H,s,OH x 2),7.28-7.40(2H,m,吡啶 (β)),8.30-8.45(2H,m,吡啶 (α)),9.00(2H,br,NH2),10.70(1H,br,CONH) 質(zhì)譜FAB(正)692,761,714 紅外吸收光譜cm-11766(β-內(nèi)酯) 實(shí)施例14
(1)在5℃下向60毫升二甲基甲酰胺中加入2.5克(1.80毫摩爾)7-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(二苯甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E,Z)-2-(對(duì)苯甲磺酰氧基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧基二苯甲酯,0.42克(3.55毫摩爾)5-巰基-1,2,3-噻二唑和0.62毫升(3.60毫摩爾)二異丙基乙基胺。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)后,減壓蒸去溶劑,向殘留物中加入150毫升乙酸乙酯。依次用水、0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌后,混合物用無(wú)水硫酸鎂干燥,減壓蒸去溶劑。使殘留物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜層析,柱用二氯甲烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脫得到2.20克(91.7%)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(二苯甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E,Z)-2-(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代乙烯基]]-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)2.24,2.28(6H,單個(gè)S,OAc x 2),3.40-3.80(2H,m,2-位),5.12-5.24(1H,m,6-6-位),5.68-5.84(1H,m,7-位),5.85,5.88(1H,單個(gè)s,
),6.80-7.70(45H,m,三苯甲基
-CH=CH-,在噻唑的5-位上二苯甲基),8.90(1H,s,TrNH),8.98,9.00(1H,單個(gè)s,噻二唑的4-位,9.65,9.72(1H,單個(gè)d4Hz,CONH) 質(zhì)譜FAB(正)1336 (2)將(1)中所得的2.2克(1.65毫摩爾)化合物、20毫升苯甲醚和80毫升三氟乙酸加至20毫升二氯甲烷中以后,讓混合物攪拌5小時(shí)。減壓蒸去溶劑,向殘留物中加入乙醚以形成粉末。過(guò)濾取出粉末得到1.30克粗制的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E,Z)-2-(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代乙烯基]]-3-頭孢-4-羧酸。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)2.22,2.26(6H,單個(gè)的S,OAc x 2),3.40-3.80(2H,m,2-位),5.13,5.17(1H,單個(gè) d 5Hz,6-位),5.56(1H,s,OCH),5.65-5.74(1H,m,7-位),6.70-7.10(3H,m,-CH=CH-,在噻唑的5-位上,7.30(18H,m,三苯甲基
),8.92(1H,s,TrNH),9.00(1H,s,在噻唑的5-位上,9.50,9.65(1H,單個(gè)的d CONH) 質(zhì)譜FAB(正)1004 (3)將(2)中所得的化合物1.3克(1.29毫摩爾)加至60毫升80%乙酸中以后,在40℃下將混合物攪拌8小時(shí),然后在室溫下攪拌36天。減壓蒸去溶劑,向殘留物中加入乙醚以形成粉末。濾出粉末得到0.97克粗制的7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E,Z)-2-(1,2,3-噻唑-5-基)硫代乙烯基]]-3-頭孢-4-羧酸。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)2.24,2.26(6H,單個(gè)S,OAc x 2),3.56-4.00(2H,m,2-位),5.18,5.21(1H,單個(gè)d,5Hz,6-位),5.60(1H,s,
),5.78-5.85(1H,m,7-位),6.77,6.82(1H,s each,噻唑的5-位),6.96-7.20(2H,m,-CH=CH-),7.20-7.50(3H,m,
),9.00(1H,單個(gè)的s,在噻唑的5-位上9.56,9.71(1H,單個(gè)d,5Hz,CONH) 質(zhì)譜FAB(正)762(M+1) 紅外吸收光譜cm-11776(β-內(nèi)酯) 實(shí)施例15
將0.20克(0.26毫摩爾)7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E,Z)-2-(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代乙烯]-3-頭孢-4-羧酸加至30毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中以后,將0.10克碳酸氫鈉加至溶液內(nèi),然后在室溫下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物內(nèi)加入30毫升水。讓混合物吸附于DIAION HP20上,然后用水,接著用水-甲醇洗脫。收集含有所需產(chǎn)物的部分。減壓濃縮后,凍干濃縮物得到7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4-二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E,Z)-2-(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代乙烯基]]-3-頭孢-4-羧酸二鈉(143mg)(收率79.4%)。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)3.40-3.70(2H,m,2-位),5.00-5.10(1H,m,6-位),5.08-5.12(1H,m,
)5.65-5.80(1H,m,7-位),6.30~7.00(5H,m,
-CH=CH-),8.86(1H,s,噻二唑的4-位 質(zhì)譜FAB(正)700(1Na鹽) 紅外吸收光譜(KBr)(cm-1)1762(β-內(nèi)酯) 實(shí)施例16
(1)將2-(3-噻吩基)-2-溴代乙酸二苯甲酯(200mg)溶于二甲基甲酰胺(22毫升)中,在冰冷卻下向內(nèi)加入N-羥基鄰苯二甲酰亞氯酸鉀(104mg),然后使所得的混合物攪拌1.5小時(shí)。將水加至反應(yīng)溶液中,溶液用乙酸乙酯(×3)萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥,蒸去溶劑得到油狀物。使這樣得到的油狀物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜層析,用苯洗脫得到2-(3-噻吩基)-2-鄰苯二甲酰亞氨氧基乙酸二苯甲酯(240mg)。
NMR光譜(CDCl3) δ(ppm);6.08(1H,s),6.92(1H,s),7.04-7.38(12H,m),7.48(1H,t),7.62-7.74(1H,m) 質(zhì)譜FAB(正)470(M+H) (2)使2-(3-噻吩基)-2-鄰苯二甲酰亞氨氧基乙酸二苯甲基酯(210mg)溶于二氯甲烷(4ml)中。冷至-60℃后,向混合物中加入甲基肼(0.023毫升)使溫度升至0℃并攪拌1小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物,蒸發(fā)溶劑得到2-(3-噻吩基)-2-氨氧基乙酸二苯甲酯的似焦糖狀物。
NMR 光譜(CDCl3) δ(ppm);5.38(1H,s),5.50-6.05(2H,brs),6.95(1H,s),7.03-7.46(13H,m) 質(zhì)譜FAB(正)340(M+H) (3)將2-(3-噻吩基)-2-氨氧乙酸二苯甲酯(140mg)溶于甲醇(14毫升)中并加入2-(2-三苯甲氨噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(171mg)?;旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)后,并在冰冷卻下再攪拌30分鐘得到一種晶體,這樣所得的晶體過(guò)濾得到(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[(二苯甲氧基羰基)(3-噻吩基)甲基)氧代亞氨基乙酸(210mg)。
NMR光譜(DMSO-d6-) δ(ppm);2.98-3.70(1H,brs),5.90(1H,s),6.84(2H,s),6.86-7.62(28H,m),8.82(1H,s) 質(zhì)譜FAB(正)736(M+H) (4)在冰冷卻下將(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[(二苯甲氧基羰基)(3-噻吩基)甲基]氧代亞氨基乙酸(1.90克,2.58毫摩爾)和五氧化二磷(0.564克,2.7毫摩爾)加至二氯甲烷(11毫升),然后使所得的混合物攪拌30分鐘。這樣將所得的溶液在-60℃下加至7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-羧酸-4-甲氧基芐酯(1.046克,2.58毫摩爾)和吡啶(1.04毫升,12.9毫摩爾)在-40℃的二氯甲烷(30毫升)中的溶液內(nèi)。讓反應(yīng)溶液在-20℃下放置40分鐘,使反應(yīng)溶液冷卻至-40℃,向內(nèi)加入1N鹽酸(12.9毫升)。并向反應(yīng)溶液內(nèi)加入水,溶液用二氯甲烷(×3)萃取,有機(jī)層用飽和鹽水洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥,然后蒸去溶劑得到焦糖狀物(3.50克)。使焦糖狀物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用己烷-乙酸乙酯洗脫得到7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(二苯甲氧基羰基)(3-噻吩基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基]-3-頭孢-4-羧酸-4-甲氧芐酯(2.62克)。
NMR光譜(CDCl3) δ(ppm); 3.21,3.46(2H,
),3.84(3H,s,CH3),4.44,4.50(2H,each of q,-CH2Cl),4.89,4.94(1H,單個(gè)d,在6-位CH),5.22,5.24(2H,單個(gè) ss,CO2-CH2),5.84,5.86(1H,單個(gè)的dd,CH at 7-位),6.14,6.18(1H,單個(gè)的s,N-O-CH),6.75(1H,s,-CO2-CHφ2),6.82-7.04(3H,br),7.06-7.54(31H,br),8.10,8.31(1H,單個(gè)的d,CONH) 質(zhì)譜FAB(正)1086(M+H) (5)使四丁基硫酸氫銨(375mg)和3-羥基-5-巰基異噻唑基-4-羧酸三鉀鹽(161mg)溶于水(5毫升)和二氯甲烷(5毫升)中,向所得到的混合物內(nèi)在室溫下加入7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑)-2-[[(R,S)-(二苯甲氧基羰基)(3-噻吩基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸酯(500mg)和碘化鉀(7.6mg),然后使所得的混合物攪拌23小時(shí)。分離出混合物的有機(jī)層和水層,有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥,然后蒸去溶劑得到7β-(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-二苯甲基-氧代羰基)(3-噻吩基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸(4-甲氧基芐酯)四丁基銨鹽(800mg)的粗制晶體。
(6)將7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-二苯甲氧基羰基)(3-噻吩基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸(4-甲氧基)芐酯(500mg)溶于二氯甲烷(5毫升)和苯甲醚(2毫升)中,在冰冷卻下將三氟乙酸(8毫升)加至所得的混合物內(nèi),然后使所得的混合物攪拌1小時(shí)45分鐘。減壓蒸去三氟乙酸得到殘留物,這樣所得的殘留物用乙醚研磨,然后濾得粉末。將粉末在冰冷卻下加至三氟乙酸(16毫升)中,向內(nèi)滴加入水(4毫升),攪拌30分鐘,然后在室溫下攪拌90分鐘。減壓蒸去三氟乙酸和溶劑。向所得的殘留物內(nèi)加入乙醚進(jìn)行研磨。過(guò)濾殘留物得到粉末(129mg)向該粉末內(nèi)加入水(100毫升)和碳酸氫鈉使其溶解,使溶液吸附于DIAION HP-20上,然后用水-甲醇洗脫。收集含有所需化合物的組分濃縮,然后凍干得到7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧酸酯)(3-噻吩基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧酸酯-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸三鈉(142mg)。
IR光譜KBr ν(cm-1);3456,1770,1682,1618,1506,1388,1362,1206,700 最大值 NMR光譜(D2O) δ(ppm); 3.45(2H,dd,-CH2S-),3.78-4.36(2H,m,
),5.07(1H,d,6-位的CH),5.63(1H,s,-CH-),5.67,5.71(1H,單個(gè)的d,在7-位的CH),7.03(1H,s,
),7.19(1H,d,
),7.41(1H,dd
),7.52(1H,d,
). 實(shí)施例17 (1)
將2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-氧代乙酸(1.49克)溶于甲醇(60毫升)中,向該溶液內(nèi)滴加入(3,4-二乙酰氧基苯基)-2-氨氧基乙酸二苯甲酯(2.45克)在甲醇(25毫升)中的溶液。在室溫下使混合物攪拌3小時(shí),蒸去溶劑得到(Z)-2-(5-叔丁氧羰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[[(二苯甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酸(3.84克)。
NMP 光譜(DMSO-d6) δ(ppm);1.50(9H,s,t-Bu),2.30(6H,s,CH3COX2),6.18(1H,s,OCHCOO),6.87(1H,s,COOCHφ2),7.1-7.5(13H,m,Ar-H). 質(zhì)譜FAB(正)705(M+1)+
將對(duì)-7β-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧芐酯氫氯化物懸浮于二氯甲烷(22毫升)中。在約10℃下向該混合物內(nèi)加入N,O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.33毫升)。溶液澄清后,使溶液冷至-60℃以下。將吡啶(2.62毫升)和上述(1)中所得的(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[[(二苯基甲氧羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基乙酸(3.80克)溶于二氯甲烷(38毫升)中的溶液并在冰冷卻至低于-20℃下及加入五氯化磷(1.12克)并攪拌1小時(shí)所得的溶液在-20℃下加至前述溶液內(nèi)。在-20℃下使該反應(yīng)溶液攪拌2小時(shí),然后倒入磷酸二氫鉀的飽和溶液和冰的混合物內(nèi)。分離出有機(jī)層,水層用二氯甲烷萃取二次。合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑,使殘留物應(yīng)用硅膠柱色譜層析,濃縮40-20%正己烷-氯仿洗脫液得到7β[(Z)-2-(5-叔丁氧羰基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[[(R,S)-(二苯甲氧基羰基)(,3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯(3.15克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 1.50(9H,s,t-Bu),2,28(6H,s,CH3COX2),3.3-3.7(2H,m,在2-位的-SCH2-),3.74,3.76(3H,單個(gè)的s,-OCH3),4.48(2H,m,-CH2Cl),5.18(1H,m,在6-位的-CH-),5.20(2H,br,s,COOCH2-),5.90(1H,m,在7-位的-CH-),6.16(1H,s,OCHCOO),6.8-7.0(3H,m,COOCHφ2,
,7.1-7.5(15H,m,Ar-H),9.80,9.86(1H,單個(gè)d,-CONH-) 質(zhì)譜FAB(負(fù))m/z1053(M-1)
使5-巰基-4-羧基-3-羥基異噻唑三鉀鹽(0.32克)溶于水(7毫升)中,向該溶液中加入二氯甲烷(7毫升)和四正丁基硫酸氫銨(0.77克)。再向所得的溶液內(nèi)加入實(shí)施例2所得的7β[[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[[(R,S)-(二苯甲氧基羰基)(,3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯(1.0克)并在室溫下攪拌過(guò)夜。后應(yīng)溶液用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析,濃縮2-5%甲醇-氯仿洗脫液得到7β[[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[[(R,S)-(二苯甲氧基羰基)(,3,4-二乙酰氧基二苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧酸-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯四正丁基銨鹽(0.88克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 1.50(9H,s,t-Bu),2.26,2.28(單個(gè)3H,s,CH3COX2),3.3-3.7(2H,m,在2-位的-SCH2-),3.72,3.73(3H,單個(gè)的s,-OCH3),4.15(2H,br dd,-CH2S-),5.1-5.3(3H,m,-CH- at 6-position,COOCH2-),5.88(1H,m,在7-位的-CH-),6.06(1H,s,OCHCOO),6.86(1H,br s,COOCHφ2),6.87(2H,dd,
),7.1-7.5(15H,m,Ar-H),9.78,9.86(1H,單個(gè)d,-CONH-) 質(zhì)譜FAB(負(fù))m/z1195(M-1)
將上述(3)中所得的7β[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[[(R,S)-(二苯甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯四正丁基銨(0.85克)溶于二氯甲烷(1.7毫升)和苯甲醚(0.5毫升)中。在冰冷卻下向該混合物內(nèi)加入三氟乙酸(8.5毫升)。減壓蒸去溶劑。殘留物用乙醚研磨得到7β[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[[(R,S)-(羧基)(,3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸鹽(0.60克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 2.16(6H,s,CH3COX2),3.3-3.8(2H,m,在2-位的-SCH2-),4.06,4.24(單個(gè)1H,m,-CH2S-),5.11,5.15(1H,單個(gè)d,在6-位的-CH-),5.67(1H,s,-CHCOO),5.82(1H,m,在7-位的-CH-),6.4-6.6(3H,m,Ar-H),9.55,9.67(1H,單個(gè)d,-CONH-) 質(zhì)譜FAB(負(fù))m/z808(M-1)- IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1774 實(shí)施例18 (1)
將2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基-2-氧代乙酸(3.0克)溶于甲醇(30毫升)中。向該溶液內(nèi)滴加入2-氨氧基-2-(甲基硫代)乙酸叔丁酯(2.12克)在甲醇(20毫升)中的溶液。使所得的混合物在室溫下攪拌1小時(shí),然后蒸去溶劑得到(Z)-2-(5-叔丁氧羰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[[(叔丁氧羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸(2.42克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 1.44(9H,s,t-Bu),1.51(9H,s,t-Bu),2.15(3H,s,SCH3),5.80(1H,s,OCHCOO),12.60(1H,br s,-NHCO) 質(zhì)譜FAB(正)m/z499(M+1)+ (2)
將7β-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧芐酯氫氯化物(2.12克)懸浮于二氯甲烷(21毫升)中,并在約10℃下加入N,O雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.30毫升)。溶液澄清后,使溶液冷卻至-60℃以下。向該溶液內(nèi)加入一種溶液,(它是通過(guò)將吡啶(2.62毫升)和實(shí)施例5中所得的(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[[(叔丁氧基羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸(2.35克)溶于二氯甲烷(23毫克)中并在冰卻至低于-20℃溫度下攪拌1小時(shí)加入五氯化磷(1.09克)而制得的)再在-20℃攪拌1小時(shí)然后將它倒入磷酸二氫鉀飽和溶液和冰的混合物內(nèi)。分離出有機(jī)層,水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑,殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析,濃縮氯仿洗脫液得到7β[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[[(R,S)(叔丁氧基羰基)(甲氧基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯(3.20克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 1.44(9H,s,t-Bu),1.52(9H,s,t-Bu),2.20(3H,s,-SCH3),3.52,3.73(2H,單個(gè)的d,在2-位的-SCH3-),3.75(3H,s,-OCH3),4.46,4.54(2H,單個(gè)的寬d,-CH2S-),5.1-5.3(3H,m,在6-位的-CH-,COOCH2-),5.72(1H,s,OCHCOO),5.93(1H,m,在7-位的-CH-),6.92(2H,d,
),7.35(2H,d,
),9.75(1H,d,-CONH-). 質(zhì)譜FAB(負(fù))m/z797(M-1)-
將5-巰基-4-羧基-3-羥基異噻唑三鉀鹽(1.36克)溶于水(30毫升)中,向內(nèi)加入二氯甲烷(30毫升)和四正丁基硫酸氫銨(3.16克)。向該溶液內(nèi)加入實(shí)施例6中所得的7β[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧基羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯(3.1克)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液,在室溫下使混合物攪拌過(guò)夜,反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取,有機(jī)層用水10%枸櫞酸溶液(×2)和飽和鹽水(×1)洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥,減壓蒸去溶劑。使殘留物經(jīng)硅膠柱色譜,用5%丙酮-氯仿-3%甲醇-氯仿洗脫;洗脫液經(jīng)濃縮得到7β[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧基羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯(1.40克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 1.43(9H,s,t-Bu),1.56(9H,s,t-Bu),2.19(3H,s,-SCH3),3.55,3.77(2H,單個(gè)br d,在2-位的-SCH3-),3.76(3H,s,-OCH3),4.04,4.15(2H,單個(gè)br d,-CH2S-),5.20(1H,m,在6-位的-CH-),5.22(2H,br s,COOCH2-),5.71(1H,s,OCHCOO),5.91(1H,m,在7-位的-CH-上),6.88(2H,d,
),7.32(2H,d,
,9.73(1H,d,-CONH-). 質(zhì)譜FAB(正)m/z940(M+1)+ (4)
將上面(3)中所得的7β[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[[(R,S)-叔丁氧基羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯(1.30克)溶于二氯甲烷(3毫升)和苯甲醚(0.6毫升)中。在冰冷卻對(duì)攪拌下向該溶液內(nèi)加入三氟乙酸(13毫升)并在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑,殘留物經(jīng)研磨得到7β[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[[(R,S)-(羧酸)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸酯(0.85克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 2.18(3H,s,-SCH3),3.53,3.75(2H,單個(gè)的寬d,在2-位的-SCH3-),4.08,4.27(2H,,-CH2S-),5.20(1H,m,在6-位的CH),5.68(1H,s,OCHCOO),5.85(1H,m,在7-位的CH),9.63,9.66(1H,each of d,-CONH-). 質(zhì)譜FAB(正)m/z664(M+1)+ IR光譜;νKBr最大值(cm-1)1780 實(shí)施例19
將7β氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基苯酯氫氯化物(2.06克)懸浮于二氯甲烷(20毫升)中,在約10℃下加入N,O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.26毫升)。溶液澄清后,使溶液冷卻至-60℃以下,向該溶液中加入一種溶液,它是通過(guò)將吡啶(2.47毫升)和(Z)-2-(1-叔丁氧基碳基乙烯氧基氨基)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-乙酸(2.95克)溶于二氯甲烷(30毫升)中,在冷至低于-20℃下加入五氯化磷并攪拌1小時(shí)后加入至上述溶液,在-20℃下將反應(yīng)溶液攪拌1小時(shí),然后倒入飽和磷酸二氫鉀溶液和冰的混合物內(nèi)而制得。分離出有機(jī)層,用二氯甲烷(2×)洗滌水層。合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌,并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑,使殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用0.5%丙酮-氯仿洗脫,洗脫液經(jīng)濃縮得到7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基乙烯氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯(3.55克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 1.45(9H,s,t-Bu),3.48,3.69(2H,單個(gè)d,在2-位的CH),3.74(3H,s,-OCH3),4.44,4.53(2H,單個(gè)d,-CH2Cl),5,1-5.3(4H,m,在6-位的-CH-,乙烯基-H,COOCH2-),5.32(1H,s,乙烯基-H),5.70(1H,dd,在7-位的-CH-),6.90(2H,d,
),6.91(1H,s,
),7.1-7.3(17H,m,Ar-H,
),8.92(1H,s,-NHCφ3),9.79(1H,d,-CONH-) 質(zhì)譜FAB(正)m/z906(M+1)
(2)將5-巰基-4-羧基-3-羥基異噻唑三鉀鹽(1.32克)溶于水(30毫升)中并加入二氯甲烷(30毫升)和四正丁基硫酸氫銨(3.07克)。向該溶液加入上面(1)中所得的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基乙烯氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯在二氯甲烷(20毫升)中的溶液,在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)溶液用二氯甲烷萃取,有機(jī)層用水、10%枸櫞酸(×2)和飽和鹽水(1×)洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。使殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用氯仿-10%丙酮-氯仿洗脫,洗脫液經(jīng)濃縮得到7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基乙烯氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-{(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代甲基)-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯(2.10克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 1.44(9H,s,t-Bu),3.51,3.74(2H,單個(gè)d,在2-位的-SCH2-),3.72(3H,s,-OCH3),4.04,4.15(2H,ea單個(gè)d,-CH2Cl),5.1-5.2(4H,m,在6-位的-CH-,乙烯-H,COOCH2-),5.32(1H,s,乙烯-H),5.69(1H,dd,在7-位的-CH-),6.84(2H,d,
),6.93(1H,s,
),7.1-7.3(7H,m,Ar-H,
),8.91(1H,s,-NHCφ3),9.77(1H,d,-CONH-) 質(zhì)譜FAB(正)m/z1047(M+1) (3)
將上面(2)中所得的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基乙烯氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯溶于二氯甲烷(3毫升)和苯甲醚(1毫升)中,在冰冷卻及攪拌下加入三氟乙酸(10毫升)使混合物在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。減壓蒸去溶劑,殘留物用乙醚研磨。這樣所得的粉末溶于碳酸氫鈉水溶液中,使之吸附于Diaion HP-20上,然后用水和甲醇洗脫。收集含有所需化合物的組分,濃縮并凍干得到7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-羧酸鹽乙烯氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[(4-羧酸鹽-3-羥基-5-異噻唑基)硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸三鈉鹽(0.39克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 3.50,3.68(2H,單個(gè)d,在2-位的-SCH-),3.95,4.38(2H,單個(gè)d,-CH2S-),4.88,5.17(2H,單個(gè)s,乙烯基-H),5.03(1H,d,在6-位的-CH-),5.62(1H,br-d,在7-位的-CH-),6.90(1H,s,
),10.50(1H,br-s,-CONH-) 質(zhì)譜FAB(正)m/z629(M+1)+ 紅外光譜;νKBr最大值(cm-1)1770 實(shí)施例20 (1)
在氬氣氛下將(Z 2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(二苯基甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酸(1.70克,201毫摩爾)溶于二氯甲烷(15毫升)中,在-25℃下加入五氯化磷(0.42克2.02毫摩爾)。在-20N-15℃下使混合物攪拌2小時(shí)得到酰基氯的二氯甲烷溶液。同時(shí),在氬氣氛下將7-氨基-3-(1,3-二硫戊環(huán)-2-基)-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸鹽(0.84克,2.01毫摩爾)溶于二氯甲烷(15毫升)中,在低于70℃溫度下加入N,O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.0毫升,4.09毫摩爾)。直至溶液呈均相后,攪拌溶液并冷卻至-65℃,然后在相同的溫度下加入吡啶(0.9毫升,11.13毫摩爾)。向該溶液內(nèi)加入上述所得的酰基氯溶液。在-40--35℃下使溶液攪拌2小時(shí),加入飽和的磷酸二氫鉀溶液(100ml)并進(jìn)行攪拌。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到焦糖狀物(2.17克)。使之經(jīng)硅膠柱色譜層析,用氯仿-甲醇-甲酸(體積比90∶10∶2)洗脫得到7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)(二苯甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(1,3-二硫戊環(huán)-2-基)-3-頭孢-4-羧酸(1.371克)。
紅外光譜;νKBr最大值(cm-1)1774 NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 2.29(6H,s,-OAc),3.34-3.72(6H,m,在2-位的-CH2-,-S(CH2)23-),5.09-5.17(1H,dX2,在6-位的-CH-),5.58-5.72(1H,ddX2,在7-位的-CH-),5.87(1H,s,
),6.00,6.02(1H,單個(gè) s,
),6.76,6.79(1H,單個(gè)s s
),6.83,6.86(1H,單個(gè) s,-CHPh2),7.17-7.42(28H,m,-CHPh2Tr-,
),8.88,8.93(1H,單個(gè)s,TrNH-),9.55-9.73(1H,dX2,-CONH-) 質(zhì)譜FAB(正)1132(M+H)+ (2)
將上面(1)中所得的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(二苯基甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(1,3-二硫戊環(huán)-2-基)-3-頭孢-4-羧酸(1.33克,1.17毫摩爾)溶于二氯甲烷(25毫升)中。向該溶液加入苯甲醚(5毫升),在冰冷卻下加入三氟乙酸(50毫升),然后使混合物在室溫下攪拌90分鐘。減壓蒸去揮發(fā)組分得到殘留物,向內(nèi)加入二乙醚和正己烷進(jìn)行研磨,然后過(guò)濾混合物。讓濾液溶于冰冷卻的三氟乙酸(50毫升)中,在低于-15℃下向該溶液內(nèi)滴加入水(25毫升)并在室溫下攪拌90分鐘。蒸發(fā)溶劑得到殘留物,向內(nèi)加入二乙醚和正己烷進(jìn)行研磨得到粗制的產(chǎn)物(736mg)。讓粗制的產(chǎn)物(186毫升)懸浮于水中,加入碳酸氫鈉直至溶液成為一相,讓產(chǎn)物吸附于Diaion HP-20上,然后用水和甲醇洗脫。收集含有所需化合物的部分并凍干得到7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧酸鹽)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基-3-(1,3-二硫戊環(huán)-2-基)-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽(74mg)(二鈉鹽)。
IR光譜ν(cm-1)1772 NMR光譜(D2O) δ(ppm)2.37(6H,s,-OAC),3.36-3.57(6H,m,在2-位的CH,-S(CH2)2S-),5.05-5.10(1H,m,在6-位的-CH-),5.57(1H,s,
),5.66-5.69(1H,m,在7-位的CH),5.86,5.89(1H,單個(gè) s,
),6.94-7.05(4H,m,
,
質(zhì)譜FAB(正)724(M+H)+ 實(shí)施例21
將7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(1,3-二硫戊環(huán)-2-基)-3-頭孢-4-羧酸(550mg)溶于碳酸氫鈉的飽和溶液(30毫升)。讓溶液攪拌45分鐘,吸附于Diaion HP-20上并用水和甲醇洗脫。濃縮含有所需化合物的部分,凍干得到7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧酸鹽)(3,4-羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(1,3-二硫戊環(huán)-2-基-3-頭孢-4-羧酸鈉(190mg)(二鈉鹽)。
紅外光譜;νKBr最大值(cm-1)1772 NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm)3.30-3.67(6H,m,在2-位的-CH2-,-S(CH2)2S-),4.99-5.10(1H,m,在6-位的CH),5.41,5.43(1H,單個(gè) s,
),5.65-5.67(1H,m, 在7-位的CH),5.83,5.86(1H,單個(gè)s,
),6.87-7.04(4H,m,
,
) 質(zhì)譜FAB(正)684(M+H) 實(shí)施例22 (1)
將5-巰基-1,2,3-噻二唑鈉鹽(2.45克)懸浮于甲醇(20毫升)中,滴加入7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸甲氧基芐酯(5.60克)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液。混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘,濾去不溶物質(zhì),蒸發(fā)溶劑得到粗制的物料(6.38克)。讓粗制的物料經(jīng)硅膠柱色譜層析,用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到7-氨基-3-(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯(4.90克)。
紅外光譜;νKBr最大值(cm-1)1776 質(zhì)譜FAB(正)451 NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 3.52,3.71(2H,AB 類(lèi)型,在2-位的CH2-),3.73(3H,s,OCH3),4.13,4.19(2H,AB 類(lèi)型,
),4.79(1H,d,在6-位的-CH),5.00(1H,d,在7-位的-CH),5.08(2H,s,
),6.88,7.29(4H,AB 類(lèi)型,
),8.83(1H,s,
)
將(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(叔丁氧羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸(2.00克)溶于二氯甲烷(30毫升)中,在-20℃下加入五氯化磷(540mg)。使混合物在-20℃下攪拌1小時(shí)得到酰基氯的二氯甲烷溶液。同時(shí),將上面(1)中所得的7-氨基-3-(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯溶于二氯甲烷(30毫升)中,在-70℃下加入吡啶(1.06毫升)。向所得的溶液在-70℃下加入所述的酰基氯的二氯甲烷溶液。讓混合物攪拌10分鐘,并溫?zé)嶂?20℃加入過(guò)量乙酸乙酯。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥,除去溶劑得到焦糖狀物(3.08克)。讓焦糖狀物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯1.92克。
紅外光譜;νKBr最大值(cm-1)1780 質(zhì)譜FAB(正)1200 NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 1.26(9H,s,t-Bu),3.4-3.8(2H,m,在2-位的CH),3.72(3H,s,OCH3),4.1-4.3(2H,m,
),5.09(2H,s,
),5.18,5.20(1H,單個(gè)d,在6-位的CH),5.68(1H,q,在7-位的CH),5.82,5.84(1H,單個(gè)s,
),6.80(1H,s,
),6.87,7.22(4H,AB 類(lèi)型,
),7.1-7.6(18H,m,
,Tr),8.81,8.83(1H,單個(gè)s,
),8.88,8.89(1H,單個(gè)s,NHTr),9.75(1H,d,CONH)
將上面(2)中所得的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(叔丁氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧芐酯(1.92克)溶于二氯甲烷(10毫升)和苯甲醚(1毫升)中,在冰冷卻下滴加入三氟乙酸(10毫升),讓混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓蒸去三氟乙酸和二氯甲烷得到了殘留物,使之懸浮于水(10毫升)中,在冰冷卻下加入三氟乙酸(20毫升)。室溫下攪拌1小時(shí)后,減壓蒸去三氟乙酸和水得到了殘留物。向殘留物中加入乙醚進(jìn)行研磨,過(guò)濾殘留物得到粉末(1.18克)。讓粉末(250mg)懸浮于水中,吸附于Diaion HP-20上,用水-甲醇洗脫。收集含有所需化合物的部分,濃縮并凍干得到7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸(540mg)。
紅外光譜;νKBr最大值(cm-1)1776 質(zhì)譜FAB(正)782 NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 2.26(6H,s,OAc),3.4-3.8(2H,m,在2-位的CH),4.1-4.4(2H,m,-CH2S-),5.19,5.21(1H,單個(gè) d,在6-位的CH),5.7-5.9(1H,m,在7-位的CH),5.90,5.92 (1H,單個(gè)s,
),6.81,6.82(1H,單個(gè)s,
),7.1-7.5(3H,m,
),9.88,9.87(1H,單個(gè)s,
) 實(shí)施例23
將實(shí)施例22所得的950mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[1,2,3-噻二唑-5-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸懸浮于30毫升水中,在室溫下向內(nèi)加入飽和碳酸氫鈉以使pH為8。在室溫下攪拌2.5小時(shí)后,讓水溶液吸附于Diaion HP-20上,用水-甲醇洗脫。收集含有所需產(chǎn)物的部分,濃縮后凍干得到419mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)(羧基3,4-二羥苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸二鈉鹽。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1768 質(zhì)譜FAB(正)742 NMR光譜(在D2O中) δ(ppm) 3.31,3.66(2H,AB 類(lèi)型 在2-位的-CH2),3.92,4.39(2H,AB 類(lèi)型,-CH2S-),5.11,5.12(1H,單個(gè)d,在6-位的CH),5.67,5.70(1H,單個(gè)d,在7-位的CH),5.82,5.84(1H,單個(gè)s,
),6.83,6.85(1H,單個(gè)s,
),6.9-7.1(3H,m,
),8.69(S,1H,
). 實(shí)施例24
在8毫升二氯甲烷中溶解920mg(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[(叔丁氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸,在-20℃下加入250mg五氯化磷。使反應(yīng)溶液在-20℃下攪拌1小時(shí)可得到酰基氯的二氯甲烷溶液。同時(shí),在10毫升二氯甲烷中懸浮464mg7-氨基-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯,在-60℃下加入0.4毫升吡啶。在-60℃下向所得的溶液內(nèi)加入前面的?;?二氯甲烷溶液。攪拌10分鐘后,使溫度升至-20℃,加入5毫升1N鹽酸,水層用二氯甲烷萃取,有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑得到粗制的產(chǎn)物,使之經(jīng)柱色譜層析,用乙酸乙酯-氯仿洗脫得到7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)(叔丁氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1780 紅外質(zhì)譜FAB(正)1213 NMR光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm) 1.24(9H,s,t-Bu),2.24(6H,s,OAc),2.64(3H,s,
),3.50,3.74(2H,AB 類(lèi)型,在2-位的CH),3.74(s,3H,OCH3),4.10,4.57(2H,AB 類(lèi)型,在3-位的-CH2S),5.10-5.19(3H,m,在6-位的CH和在芐基位的CH),5.60-5.68(1H,m,在7-位的CH),5.78,5.79(1H,單個(gè)s,CHS-),6.78,(1H,s,
),6.88,7.20-7.48(22H,Tr,
),8.86(1H,s,NHTr),9.70(1H,d,CONH). (2)
將468mg(1)中所得的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)(叔丁氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯溶于2毫升二氯甲烷和0.4毫升苯甲醚中,在冰冷卻下滴加入6毫升三氟乙酸后在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓蒸壓三氟乙酸和二氯甲烷所得的殘留物通過(guò)加入乙醚形成粉末并過(guò)濾。通過(guò)加入5毫升三氟乙酸和2.5毫升水使該粉末溶解并在室溫下攪拌2小時(shí),減壓蒸去三氟乙酸和水。殘留物通過(guò)加入乙醚而成粉末并過(guò)濾得到297mg粉末。使該粉末溶于稀的碳酸氫鈉水溶液中以后,使水溶液吸附于Diaion HP-20上,用水;接著用10%甲醇洗脫。收集含有所需產(chǎn)物的組分,濃縮并凍干得到80mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1770 質(zhì)譜FAB(正)840(2Na鹽) NMR光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm) 2.24(6H,s,OAc),2.65(3H,s,
),3.52,3.70(2H,AB 類(lèi)型,在2-位的CH2),3.70(s,3H,OCH3),4.10,4.57(2H,AB 類(lèi)型,在3-位的-CH2S),5.13-5.16(1H,m,在6-位的CH), 5.70-5.80(1H,m,在7-位的CH n),5.92,5.94(1H,單個(gè)s,CHS-),6.82(1H,s,
),7.10-7.30(1H,m),7.42-4.50(1H,m),7.52-7.60(1H,m),9.75(1H,d,CONH). 實(shí)施例25
將實(shí)施例24所得的76mg化合物溶于1毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中并攪拌1.5小時(shí)。使反應(yīng)溶液吸附在Diaion HP-20上,用水洗脫,收集含有所需產(chǎn)物的組分。濃縮收集的組份并凍干得到22mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)(羧基)(3,4-二羥苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸二鈉鹽。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1766 質(zhì)譜FAB(正)756(2Na鹽) 核磁光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm) 2.85(3H,s,
),3.30,3.55(2H,AB 類(lèi)型,在2-位的CH2),4.27,4.60(2H,AB 類(lèi)型,在3-位的-CH2S),4.94-5.00(1H,m,在6-位的CH),5.42-5.48(1H,m,在7-位的CH),5.56(1H,s,CHS-),6.50-6.70(1H,m),6.82(1H,s,
),7.36-7.44(1H,m),7.46-4.56(1H,m),9.75(1H,d,CONH). 實(shí)施例26 (1)
向1.21克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)(叔丁氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯中加入40毫升四氯化碳和16毫升丙酮,然后溶解。向內(nèi)加入178mg碘化鈉并在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)溶液用冷的5%硫代硫酸鈉水溶液洗滌兩次,然后用飽和鹽水溶液溶滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓蒸去去溶劑。
通過(guò)加入30毫升丙酮使殘留物溶解,在冰冷卻下向殘留物中加入252mg1-(2-二甲氨基乙基)-5-巰基四唑鈉的丙酮溶液(8毫升)并在0-4℃下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯,反復(fù)用水洗滌,然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑得到粗制產(chǎn)物,使之經(jīng)柱色譜色層析,用乙酸乙酯洗脫得到7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)(叔丁氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[1-(2-二甲氨基乙基)-5-四唑基]硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1784 質(zhì)譜FAB(正)1255 NMR光譜(在CDCl3中) δ(ppm) 1.34,1.40(9H,單個(gè)s,t-Bu),2.23,2.29(12H,單個(gè)s,NCH3和OAc),2.7-2.85(4H,m,CH2CH2,NCH3),3.6(2H,AB,在2-位的CH2),3.77(3H,S,OCH3),4.17-4.4(2H,m,在3-位的-CHS-),4.94(1H,d,在6-位的CH),5.11-5.34(2H,AB 類(lèi)型,
),5.74,5.77(1H,單個(gè)dd,在7-位的CH),5.97,6.0(1H,單個(gè)s,-OCH,COO+Bu),6.82(1H,s,
),6.8-7.6(22H,m,Tr,
),8.02,8.09(1H,單個(gè)d,CONH). (2)
在2毫升二氯甲烷中溶解467mg(1)中所得的化合物并加入50毫升80%乙酸溶液,在37℃下攪拌3小時(shí)。減壓蒸去溶劑,通過(guò)加入醚使殘留物形成粉末并過(guò)濾。通過(guò)加入2毫升二氯甲烷0.5毫升苯甲醚和5毫升三氟乙酸使該粉末溶解,在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓蒸去溶劑,通過(guò)加入乙醚使殘留物成為粉末,過(guò)濾,然后減壓干燥得到264mg粗制產(chǎn)物。
使210mg粗制產(chǎn)物懸浮于50ml水中,通過(guò)加入1N鹽酸使之溶解。使該溶液吸附于Diaion HP-20上并用水洗脫,然后用依次增加比例的甲醇洗脫,收集含有所需產(chǎn)物的組份,濃縮后凍干得到120mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[1-(2-二甲氨基乙基)-5-四唑基]硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1772 質(zhì)譜FAB(正)837 NMR光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm) 2.26(6H,s,OAc),2.57,2.6(6H,單個(gè)s,NCH3),3.14-3.94(6H,m,-CH2CH2NCH2和在2-位的CH2),4.29-4.6(2H,m,在3-位的-CH2S),5.14(1H,d,在6-位的-CH-),5.77,5.89(1H,單個(gè)dd,在7-位的CH),5.94,5.97(1H,單個(gè)s,-OCHCOOH),6.89(1H,s,
),7.2-7.46(3H,m,
),10.71,10.69(1H,單個(gè)d,CONH). 實(shí)施例27
使實(shí)施例26中的所得的100ml化合物懸浮于10毫升水中,向內(nèi)加入5毫升飽和碳酸氫鈉水溶液并溶解,攪拌2小時(shí)20分鐘。通過(guò)加入1N鹽酸使反應(yīng)溶液酸化(pH=2),吸附于Diaion HP-20上,用水洗脫,然后用依次增加比例的甲醇洗脫。收集含有所需產(chǎn)物的部分,濃縮后凍干得到53mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4-二羥苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[1-(2-二甲氨基乙基)-5-四唑基]硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1772 質(zhì)譜FAB(正)753 NMR光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm) 2.57,2.6(6H,單個(gè)S,NCH3),3.1-4.1(6H,m,CH2CH2N和在2-位的CH2),4.28-4.68(2H,m,在3-位的CH2S),5.13,5.14(1H,單個(gè)d,在6-位的CH),5.62,5.65(1H,單個(gè)s,-OCHCOOH),5.77,5.91(1H,單個(gè)dd,在7-位的CH),6.70,6.71(1H,單個(gè)s,
),6.6-7.0(3H,m,
),10.6(1H,d,CONH). 實(shí)施例28 (1)
在12毫升二甲基甲酰胺中溶解2.0克(3.46毫摩爾)7β-苯基乙酰氨基-3-碘甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯和0.95克(3.62毫摩爾)三苯基膦,在室溫下使反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液,用異丙醚而形成粉末。濾得粉末,通過(guò)加入5毫升二氯甲烷使粉末溶解,向內(nèi)加入0.39克(3.46毫摩爾)5-甲?;邕?,再加入5毫升飽和碳酸氫鈉水溶液,在室溫下攪拌24小時(shí)。分離出二氯甲烷層,水層用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層,用飽和鹽水洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥,然后蒸去溶劑得到3.4克焦糖狀物。
使焦糖狀物經(jīng)硅膠上的柱色譜層析,用氯仿洗脫得到1.45克7β-苯基乙酰氨基-3-[2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。
NMR光譜(在CDCl3-CD3OD中) 3.20-3.56(2H,m,
), 3.68-3.84(5H,m,-COCH2-+-OMe),5.00,5.08(1H,單個(gè)d,在6-位的CH),5.10,5.24(2H,單個(gè)s,COOCH2-),5.76,5.83(1H,單個(gè)dd,在7-位的CH),
8.67,8.69(1H,單個(gè)s,
). 質(zhì)譜FAB(正)548(M+H)+. (2)
在20毫升二氯甲烷中溶解1.37克(6.58毫摩爾)五氯化磷和1.77毫升(21.9毫摩爾)吡啶,在-30℃下向內(nèi)加入1.20克(2.19毫摩爾)7β-苯基乙酰氨基-3-[2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯及7毫升二氯甲烷。在冰冷卻下攪拌3小時(shí)后,在-50℃下加入20毫升甲醇。冰冷卻下反應(yīng)1小時(shí)后,在冰冷卻下將反應(yīng)溶液加至45毫升飽和鹽水溶液和45毫升二氯甲烷中并攪拌1小時(shí)。分離出反應(yīng)溶液,水層用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥,然后蒸去溶劑得到1.51克焦糖狀物。使該焦糖經(jīng)硅膠上的柱色譜層析,用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到430mg7β-氨基-3-[2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。
NMR光譜(在CDCl3) 2.05(2H,brs,-NH2),3.26-3.66(2H,m,
),3.80,3.82(3H,單個(gè)s,-OCH3), 4.76,4.82(1H,單個(gè)d,在6-位的-CH-),5.01,5.08(1H,單個(gè)d,在7-位的-CH-),5.27,5.28(2H,單個(gè)s,COOCH2-),6.32,6.63(單個(gè)d,
,12Hz),6.83,6.91,7.21,7.39(4H,單個(gè)d,
),6.98,7.38(單個(gè)d,
,16Hz),7.72,7.80(1H,單個(gè)s,
),8.69,8.71(1H,單個(gè)s,
). 質(zhì)譜FAB(正)430(M+H)+ (3)
在冰冷卻下在1毫升二氯甲烷中溶解199mg(0.235毫摩爾)(Z)-2-(三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[二苯甲氧基羰基(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基乙酸酯和51.4mg(0.247毫摩爾)五氯化磷,使溶液反應(yīng)30分鐘。在-60℃下將該溶液加入101mg(0.235毫摩爾)7β-氨基-3-[2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯和0.095毫升(1.17毫摩爾)吡啶溶于3毫升二氯甲烷的溶液內(nèi),反應(yīng)1小時(shí),同時(shí)將溫度增高至-30℃。然后,在-30℃下加入1.18毫升1N鹽酸。反應(yīng)溶液的水層用二氯甲烷萃取三次,有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥,然后蒸去溶劑得到330mg焦糖狀物。使該焦糖狀物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用氯仿-乙酸乙酸洗脫得到220mg7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(二苯甲氧羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。
NMR光譜(在CDCl3中) 1.63(1H,brs),2.16-2.30(6H,m),2.96-3.60(2H,m),3.76-3.80(3H,m),4.93,4.98,5.03,5.10(1H,單個(gè)d),5.08,5.25(2H,單個(gè)s),5.72-5.95(1H,m),5.98-6.63(2H,m),6.74-7.51(35H,m),7.69,7.70,7.80,7.82(1H,單個(gè)s),7.98,8.05,8.11,8.27(1H,單個(gè)d),8.46,8.56,8.66,8.67(1H,單個(gè)s). 質(zhì)譜FAB(正)1257(M+H)+ (4)
將870mg(0.69毫摩爾)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(二苯甲氧基羰基)[3,4-二酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯溶于9毫升二氯甲烷和4毫升苯甲醚中,在冰冷卻下向內(nèi)加入16毫升三氟乙酸,使溶液反應(yīng)90分鐘。減壓蒸去所得的殘留物用乙醚-己烷(1∶1)制成粉末。在冰冷卻下使過(guò)濾所得的粉末再溶于三氟乙酸中,然后向內(nèi)加入11毫升水,在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。減壓蒸去三氟乙酸和水所得的殘留物通過(guò)加入乙醚而形成粉末,過(guò)濾得到404mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸-三氟乙酸酯的粗制產(chǎn)物。
NMR光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm) 2.18-2.30(6H,m),3.23-4.30(4H,brm),5.18,5.22,5.24,5.27(1H,each d),5.60(1H,s),5.75-5.86(1H,m),6.28-6.84(2H,m),7.14-7.50(4H,m),7.86-7.93(1H,m),9.00(1H,s),9.54-9.77(1H,m),13.0-13.8(2H,br). 質(zhì)譜FAB(正)728(M+) IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1780 實(shí)施例29
將實(shí)施例28所得的200mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸-三氟乙酸鹽在室溫下溶于20毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中,使反應(yīng)溶液反應(yīng)4小時(shí)。使反應(yīng)溶液吸附于Diaion HP-20上,用水-甲醇洗脫,收集含有所需產(chǎn)物的部分,濃縮后凍干得到139mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)(羧酸鹽)(3,4-二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E,Z)-2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉鹽。
NMR光譜(在D2O中) δ(ppm) 3.01-3.68(2H,m), 5.07,5.10,5.20,5.22(1H,單個(gè)d), 5.32-5.42(1H,m),5.68-5.78(1H;m), 6.25-7.15(6H,m),7.78-7.88(1H,m), 8.76-8.86(1H,m). 質(zhì)譜FAB(正)689(M+H)+ IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1764 這樣所得的7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)(羧酸基)(3,4-二羥苯基)甲氨基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E,Z)-2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉可有4種如下的異構(gòu)體的混合物。
使產(chǎn)物經(jīng)高效液相色譜(YMC-PACKA-320 OD S4.6×150mm),用50mMKM2PO4/CH3CN(9∶1)水溶液洗脫得到A、B、C和D(保留時(shí)間依次是約10.5分鐘、12分鐘、13.5分鐘和16.5分鐘)。使每個(gè)分離出來(lái)的組份濃縮,向內(nèi)加入過(guò)量的碳酸氫鈉,用Diaion HP-20脫鹽并凍干以后,從500mg4種異構(gòu)體混合的產(chǎn)物中可得到100mp異構(gòu)體A-35mg異構(gòu)體B、109mg異構(gòu)體C和45.7mg異構(gòu)體D。
異構(gòu)體A(DMSO-D6) (ppm);3.14,3,47(2H,單個(gè)d),5.18-5.21(2H,m),5.75(1H,dd),6.48,6.60(2H,單個(gè)d),6.64(1H,d),6.78-6.86(4H,m),7.23(2H,s),7.82(1H,s),8.98(1H,s) 異構(gòu)體B;3.55,3.64(2H,單個(gè)d),5.32(1H,s),5.71(1H,s),6.71-6.91(4H,m),6.99,7.35(2H,單個(gè)d),7.86(1H,s),8.91(1H,s) 異構(gòu)體C;3.20,3.45(2H,單個(gè)d),5.18(1H,d),5.28(1H,s),5.69(1H,dd),6.44,6.67(2H,單個(gè)d),6.63-6.88(5H,m),7.25(2H,s),7.84(1H,s),8.98(1H,s) 異構(gòu)體D;3.64,3.83(2H,單個(gè)d),5.17(1H,d)5.36(1H,s),5.72(1H,d),6.73-6.93(4H,m),7.17,7.33(2H,單個(gè)d),7.92(1H,s),8.96(1H,s) 實(shí)施例30 (1)
在20毫升二甲基甲酰胺中溶解3.0克(6.16毫摩爾)7β-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧芐酯和1.70克(6.48毫摩爾)三苯基肼,向內(nèi)加入0.97克(6.47毫摩爾)碘化鈉,在室溫下攪拌二小時(shí)。減壓下濃縮并干燥反應(yīng)溶液,向內(nèi)加入10毫升二氯甲烷。向該溶液中加入767mg(6.78毫摩爾)3-甲?;愢邕蚝?0毫升飽和碳酸氫鈉水溶液,在室溫下攪拌5.5小時(shí)。分離出二氯甲烷層水層用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層,用飽和鹽水溶液洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥,然后蒸去溶劑得到6.8克焦糖狀物,使該焦糖狀物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到2.48克7β-苯基乙酰氨基-3-(2-(異噻唑-3-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。
NMR光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm) 3.36-3.68(2H,m),3.76(3H,s),5.08(2H,s),5.24(1H,d),5.72(1H,dd),6.70-6.90(3H,m),7.06-7.38(6H,m),7.40-7.68(5H,m),8.73(1H,d),9.04(1H,d). 質(zhì)譜FAB(正)548(M+H)+ (2)
在13毫升二氯甲烷中溶解913mg五氯化磷和1.18毫升吡啶。在-30℃下向內(nèi)加入800mg(1.46毫摩爾)7β-苯基乙酰氨基-3-[2-(異噻唑-3-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。在冰冷卻下攪拌3小時(shí)后,在-30℃下將反應(yīng)溶液加至13毫升甲醇中。在室溫下攪拌1小時(shí)后,在冰冷卻下將該反應(yīng)溶液加至30毫升飽和鹽水溶液和30毫升二氯甲烷并攪拌1小時(shí)。分離反應(yīng)溶液,水層再用20ml二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層,用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥,然后蒸去溶劑得到1.15克焦糖狀物。使該焦糖狀物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到600mg7β-氨基-3-[2-異噻唑3-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。
NMR光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm) 2.25-2.55(2H,br s),3.53(2H,dd),3.75(3H,s),4.83(1H,d),4.98(2H,s),5.09(1H,d),6.58(4H,dd),6.88(1H,d),7.24(1H,d),7.31(1H,d),9.01(1H,d). 質(zhì)譜FAB(正)430(M+H)+ (3)
在冰冷卻下,向3.5毫升二氯甲烷中加入788mg(0.931毫摩爾)(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-(二苯基甲氧基羰基(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基乙酸酯和204mg(0.980毫摩爾)五氯化磷,并攪拌30分鐘,在-60℃下向該溶液中加入400mg(0.931毫摩爾)7β-氨基-3-[2-異噻唑-3-乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯和0.376毫升吡啶溶于12毫升二氯甲烷的溶液。使反應(yīng)溶液的溫度增至-30℃保持1小時(shí),使反應(yīng)溶液冷卻至-40℃并向溶液內(nèi)加入4.66毫升1N鹽酸。反應(yīng)溶液的水層用二氯甲烷萃取三次,有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥,然后蒸去溶液得到1.0克焦糖狀物。使焦糖狀物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到0.76克7β[(Z)-2(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2[[(R,S)-(二苯基甲氧基羰基)(3,4二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(2-(異噻唑-3-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。
NMR 光譜(在CDCl3中) δ(ppm);2.24(6H,br),3.17,3.35(2H,單個(gè)dd),3.76(3H,s),4.99,5.03(1H,each d),5.11,5.13(1H,單個(gè)s),5.85,5.87(1H,單個(gè)dd),6.60,6.62(2H,單個(gè)s),6.74,6.78(1H,單個(gè)s),6.80-7.80(35H,m),7.88,8.05(1H,each d),7.21(1H,d),7.44(1H,d),7.54(1H,d). 質(zhì)譜FAB(正)1256(M)+ (4)
使400mg7β[(Z)-2(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2[[(R,S)-(二苯基甲氧基羰基)(3,4二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-異噻唑-3-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯溶于4毫升二氯甲烷和2毫升苯甲醚中,在冰冷卻下向內(nèi)加入8毫升三氟乙酸,使反應(yīng)溶液反應(yīng)90分鐘。蒸去二氯甲烷和三氟乙酸所得的殘留物通過(guò)用乙醚而形成粉末。濾得粉末再在冰冷卻下加入24毫升三氟乙酸,然后向內(nèi)加入6毫升水,使反應(yīng)試劑反應(yīng)30分鐘,并在室溫下再反應(yīng)2小時(shí)。減壓蒸去三氟乙酸和水所得的殘留物通過(guò)加入乙醚而形成粉末并過(guò)濾得到190mg7β[(Z)-2(2-氨基-4-噻唑基)-2[[(R,S)-(羧基)(3,4二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(2-(異噻唑-3-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸。三氟乙酸鹽。
NMR 光譜(在DMSOd6中) δ(ppm);2.16-2.34(6H,m),3.52-3.84(2H,m),3.90-4.10(2H,br),5.23,5.25(1H,each d),5.61(1H,s),5.81,5.84(1H,單個(gè)dd),6.63,6.65(1H,單個(gè)s),6.79(1H,d),6.83(1H,d),7.02-7.76(11H,m),9.04(1H,d),9.55,9.73(1H,單個(gè)d). 質(zhì)譜FAB(正)729(M+H)+ IR 光譜 νKBr最大值(cm-1)1766 實(shí)施例31
使實(shí)施例30所得的50mg7β[(Z)-2(2-氨基-4-噻唑基)-2[[(R,S)-(羧基)(3,4二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(異噻唑-3-基)乙烯基-3-頭孢-4-羧酸。三氟乙酸鹽在室溫下溶于飽和碳酸氫鈉水溶液中,使反應(yīng)溶液反應(yīng)5小時(shí)。使反應(yīng)溶液吸附于Diaion HP-20上并用水-甲醇洗脫,收集含有所需產(chǎn)物的部分,濃縮并凍干得到20mg7β[(Z)-2(2-氨基-4-噻唑基)-2[[(R,S)-(羧酸鹽)(3,4二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-異噻唑-3-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
NMR 光譜(在D2O中) δ(ppm); 3.00-3.68(2H,m),5.13,5.15(1H,單個(gè)d),5.39,5.40(1H,單個(gè)s),5.67,5.72(1H,單個(gè)d),6.48-7.16(4H,m),7.24-7.60(2H,m),8.77(1H,d),8.85(1H,d). IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1758 實(shí)施例32 (1)
在氬氣氛下使5.00克(10.1毫摩爾)7-叔丁氧羰基氨基-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸二苯酯、7.93克(30.2毫摩爾)三苯基膦和7.28克(60.2毫摩爾)對(duì)一甲氧基苯酚溶于25毫升四氫呋喃中,使反應(yīng)溶液冷卻至-40℃~-35℃并滴加入4.76毫升(30.2毫摩爾)偶氮二羧酸二乙酯,然后在室溫下攪拌6小時(shí),將該溶液加至300毫升冰冷的IN鹽酸和300毫升乙酸乙酯混懸液由并攪拌,然后分離,乙酸乙酯層用水和飽和鹽水洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥。在通過(guò)蒸去溶劑所得的糖狀物內(nèi)加入苯,濾去不溶的物質(zhì),將蒸去苯濾液的殘留物溶于二乙醚中。該醚溶液用20%碳酸鉀水溶液洗滌直至除去未反應(yīng)的對(duì)-甲氧基苯酚為止,進(jìn)一步再用飽和磷酸二氫鉀水溶液、水和飽和鹽水洗滌。醚層用無(wú)水硫酸鎂干燥。然后蒸去醚得到2.80克焦糖狀物。使焦糖經(jīng)硅膠柱色譜層板,用苯-丙酮(Ⅴ∶Ⅴ=100∶1)洗脫,然后用醚-己烷形成粉末得到1.29克7-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯。
IR光譜 νKBr最大值1790 NMR光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm); 1.39(9H,s,t-Bu)3.63(2H,s,-(在2-位的-SCH-),3.68(3H,s,-OCH3),4.66(2H,s,-(在3-位的-CHSon),5.11(1H,在6-位的-CH-),5.55(1H,dd,在7-位的CH,6.74(4H,AB 類(lèi)型,
),6.94(1H,s,CHPh2),7.26-7.44(10H,m,-CHPh2),8.03(1H,d,-NH-). 質(zhì)譜FAB(正)603(M+H)+ (2)
使1.20克(1.99毫摩爾)從(1)所得的7-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯溶于10毫升二氯甲烷中,向內(nèi)加入2.2毫升苯甲醚,在冰冷卻下再加入7.7毫升三氟乙酸,使反應(yīng)溶液在室溫下攪拌45分鐘。減壓蒸去揮發(fā)組分,殘留物通過(guò)加入二乙醚而形成粉末得到654mg7-氨基-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸·三氟乙酸鹽。
IR光譜 νKBr最大值1790 (cm-1)1808 NMR光譜(在D2O中) δ(ppm); 3.54(2H,AB 類(lèi)型,在2-位的-SCH-),3.80(3H,s,-OCH3),4.68-4.96(3H,m,在3-位的-CH-,在6-位的CH),5.00(1H,d,在7-位的CH),6.97(4H,brs
). (3)
在氬氣氛下在10毫升二氯甲烷中溶解1.235克(1.46毫摩爾)(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(2苯基甲氧基羰基)(3.4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酸酯,在-25℃下下向內(nèi)加入0.304克(1.46毫摩爾)五氯化磷。通過(guò)在-20~-15℃下使反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)而得到?;鹊亩燃淄槿芤骸M瑫r(shí),在氬氣氛下將654mg11.46毫摩爾)(2)中所得的7-氨基-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸·三氟乙酸鹽溶于10ml二氯甲烷中,在低于10℃的溫度下向內(nèi)加入0.72ml(2.94毫摩爾)N,O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺,使溶液攪拌直至形成均相的溶液,然后冷卻至-65℃,加入0.71ml(8.78毫摩爾)吡啶,在同樣溫度下加入前面制得的?;热芤?。使該溶液在-40~35℃下攪拌2小時(shí),然后加入50毫升冰冷的飽和磷酸二氫鉀水溶液。有機(jī)層再用飽和磷酸二氫鉀水溶液、水和飽和鹽水溶液洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥,然后蒸去溶劑得到1.74克焦糖狀物。使該焦糖狀物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用氯仿-甲醇(Ⅴ∶Ⅴ=90∶10)洗脫得到1.075克7-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2[[(R,S)-(二苯甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-甲氫基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1774 NMR光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm); 2.26(6H,s,-OAc),3.28-3.41(2H,m,在2-位的SCH n),3.67(3H,s,-OCH3),4.78-4.87(3H,m,-在3-位的-CHS,在6-位的CH),5.47-5.57(1H,m,在7-位的-CH-), 質(zhì)譜FAB(正)1162(M-H)- (4) 5.84,5.85(1H,單個(gè)
),6.72-6.94(6H,m,-CHPh2,
,),7.14-7.44(28H,m,-CHPh2,Tr-,
8.64,8.90(1H,單個(gè)s,TrNH-),9.46,9.60(1H,單個(gè)d,-CONH-).
使(3)中所得的1.00克(0.859毫摩爾)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-二苯甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸鹽溶于15毫升二氯甲烷中,向內(nèi)加入0.94毫升苯甲醚,在冰冷卻下再加入3.3毫升三氟乙酸,使反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓蒸去揮發(fā)組分,殘留物通過(guò)加入二乙醚形成粉末,過(guò)濾。然后使過(guò)濾物溶于15毫升冰冷三氟乙酸中,在低于15℃溫度下向該溶液滴加入5毫升水,在室溫下使溶液攪拌3小時(shí)。通過(guò)蒸去溶劑所得的殘留物通過(guò)加入二乙醚而制成粉末得至627mg粗制的產(chǎn)物。使該粗制產(chǎn)物溶于5%碳酸氫鈉水溶液中,然后吸附于Diaion HP-20上,用水接著用甲醇溶液洗脫。使含有所需產(chǎn)物的部份濃縮并凍干得到171mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧酸鹽)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1768 NMR光譜(在D2O中) δ(ppm); 2.27,2.28,2.31,2.32(6H,單個(gè) -OAc),3.23-3.48(2H,m,在2-位的CH2),3.82(3H,s,-OCH3),4.71-5.06(3H,m,在3-位的CHS,在6-位的-CH-,5.57,5.57(1H,單個(gè)
, 5.67-5.73(1H,單個(gè)d在7-位的-CH-),
實(shí)施例33
使實(shí)施例32所得的100mg(0.125毫摩爾)7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧酸鹽)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二鈉溶于飽和碳酸氫鈉水溶液內(nèi),使溶液攪拌1小時(shí)并吸附在Diaion HP-20上,溶液用水洗脫,然后用甲醇溶液洗脫,濃縮含有所需產(chǎn)物的部分并凍干得到77mg 7β[(Z)-2-(2-(氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧酸鹽)(3,4-二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
IR光譜 ν (cm-1) NMR光譜(在DO中) δ(ppm)3.22-3.52(2H,m,在2-位的CH2),3.81(3H,s,-OCH3),4.70-5.02(3H,m,在3-位的-CHO-,在6-位的CH,5.41(1H,s,
),5.60-5.71(1H,單個(gè)d,在7-位的CH)6.82-7.02(8H,m,
,
) 質(zhì)譜FAB(正)716(M+H) 實(shí)施例34 (1)
除了用6.78克(60.5毫摩爾)對(duì)-氟苯酚代替對(duì)-甲氧基苯酚外,采用實(shí)施例32(1)所述的相同方法可制得1.68克7-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二苯基甲酯。
NMR光譜(在DMSO-α) δ(ppm); 1.41(9H,s,-tBu) 3.65(2H,類(lèi)型,在2-位的CH2) 4.65(2H,s,在3-位的-CH2) 5.13(1H,d,CH 在6-位的CH) 5.57(1H,dd,在7-位的CH) 6.68-7.09(4H,m,
) 6.92(1H,s,-CHPh2) 7.24-7.44(10H,m,-CHPh2) 8.04(1H,d,-NH-) 質(zhì)譜(正)591(M+H)+ (2)
除了用1.60克(2.71毫摩爾)7-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯代替7-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯外,采用實(shí)施例32(2)中所述的相同方法可得到944mg7-氨基-3-(4-氟苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸鹽。
NMR光譜(D2O) δ(ppm) 3.55(2H,AB 類(lèi)型,在2-位的-CH-) 4.73-4.94(3H,m,在3-位的-CH2,在6-位的CH) 5.01(1H,d,在7-位的CH) 6.96-7.13(4H,m,
) 質(zhì)譜(正)325(M+H)+ (3) methy1)-3-cephem-4-carboxylic acid was obtained. NMR spetrum(DMSO-α6) δ(ppm);2.27(6H,s,-OAc) 3.28-3.44(2H,s,在2-位的CH2) 4.87-4.97(3H,m,在3-位的-CH2,在6-位的CH) 除了用1.820克(2,15毫摩爾)7-氨基-3-(4-氟苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸鹽代替7-氨基-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸鹽外,用實(shí)施例32(3)所述的相同方法可得到1.823克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(二苯基甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-氟苯氧甲基)-3-頭孢-4-羧酸 NMR光譜(在DMSO-d6) δ(ppm); 5.46-5.56(1H,m,在7-位的-CH-n) 5.83,5.34(1H,單個(gè)的s,
) 6.63-7.09(6H,m,-CHPh2
,
) 7.16-7.40(28H,m,-CHPh2,Tr-,
) 8.63,8.89(1H,單個(gè)的s TrNH-) 9.46,9.59(1H,單個(gè)的s -CONH-) 質(zhì)譜FAB(負(fù))1150(M-H)-
除了用500mg(0.434毫摩爾)7β[(Z)2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[(R,S)-(二苯甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-氟苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸代替7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)2-[(R,S)-(二苯甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸外,用實(shí)施例32(4)所述的相同方法可得到101mg7β-[(Z)-2(2-氨基-4-噻唑基)-2[[(R,S)-(羧酸鹽)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-氟苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸鹽。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1766 NMR光譜(在D2O); δ(ppm);2.26,2.30,2.31,2.34(3H,單個(gè)s,-OAc) 3.23-3.48(2H,m,在2-位的-SCH-) 4.55-5.05(3H,m,在3-位的-CH2O,在6-位的CH) 5.57(1H,s,
) 5.66-5.73(1H,單個(gè)d,在7-位的CH) 6.84-7.13(8H,m,
,
,
) 質(zhì)譜FAB(負(fù))742(M-H) (5)
除了用74mg(0.094毫摩爾)7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧酸鹽)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-氟苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二鈉來(lái)代替7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧酸鹽)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二鈉以外,采用實(shí)施例33所述的相同方法可得到32mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧酸鹽)(3,4-二羥基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-氟苯氧基甲基)-3-頭孢4-羧酸二鈉。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1768 NMR光譜(在D2O) δ(ppm);3.24-3.55(2H,m,在2-位的-SCH-) 4.55-5.02(3H,m,在3-位的-CH2-,在6-位的CH) 5.38(1H,s,
) 5.65-5.70(1H,單個(gè)d,在7-位的CH2) 6.77-7.12(8H,m,
,
) 質(zhì)譜FAB(正)704(M+H) 實(shí)施例35 (1)
使1.41克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑其)-2-[[(R,S)-(二苯基甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧芐酯溶于40毫升氯化碳和16毫升丙酮的混合溶劑中,向該混合物內(nèi)加入213克碘化鈉,使該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。
反應(yīng)溶液用40毫升5%硫代硫酸鈉水溶液洗脫,然后用50毫升鹽水溶液洗脫,此后用硫酸鎂干燥。
蒸去溶劑,向所得的殘留物中加入20毫升丙酮使之溶解,加入240mg3-羥基異噻唑。然后在冰冷卻下加入261mg碳酸鉀,在相同溫度下使反應(yīng)試劑攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完成后,減壓蒸去溶劑,使所得的固體物質(zhì)經(jīng)硅膠柱色譜層析,用苯-乙酸乙酯(體積比3∶1)洗脫得到226mg7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)(二苯甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基]-3-(異噻唑-3-基)氧基甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。
NMR光譜(COCl3) δ(ppm);2.26和2.28(單個(gè)s,3H,
) 3.28-3.50(寬,2H,
) 3.80(S,3H,
) 4.60(s,2H,
) 4.85-4.96(d x 2,1H,6-位) 5.10 and 5.16(s x 2,1H,
) 5.24(s,2H,
) 5.6-5.9(m,1H,在7-位的-)
,-CONH-和
) 8.40(d,1H,
) 質(zhì)譜FAB(正)1261(M+1) IR光譜 νKBr最大值(cm-1) 1784,1696,1520 (2)
使216mg7β-[(Z)-2-(三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(二苯甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基亞氨基]乙酰氧基]-3-(異噻唑-3-基)氧代甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯溶于8毫升二氯甲烷中,加入24毫升80%乙酸,然后在35℃下攪拌3小時(shí)。
反應(yīng)完全后,減壓蒸去溶劑,向所得的殘留物內(nèi)加入25毫升乙醚,然后加入50毫升正己烷并攪拌10分鐘。
通過(guò)過(guò)濾收集萃取的沉淀物,在減壓下用五氯化二磷干燥得到140mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-二苯基甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基]-3-(異噻唑-3-基)氧代甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。
NMR光譜(COCl3) δ(ppm); 2.24(s,6H,
) 3.30-3.65(寬ad,2H,
) 3.78(s,3H,
) 4.84-5.9(m,7H,
,6-位,
,7-位) 6.5-7.8(m,23H,
,
和
) 8.40(d,1H,
) 質(zhì)譜FAB(正)1019(M+1) IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1780,1692,1618,1522 (3)
將135mg7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(二苯基甲氧羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)-甲氧基亞氨基]乙酰氨基]-3-(異噻唑-3-基)氧基甲基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯溶于8毫升二氯甲烷和1毫升苯甲醚中,在冰冷卻下向該溶液內(nèi)滴加入2.5毫升三氟乙酸,然后在同樣溫度下攪拌25分鐘。
反應(yīng)完成后,使混合物冷卻至-50℃,將10毫升醚接著將40毫升正己烷加入,在-20℃~-70℃下攪拌15分鐘。
過(guò)濾收集所得的沉淀物,減壓下用五氧化二磷減壓干燥得到104mg7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基]-3-(異噻唑-3-基)氧基甲基-3-頭孢-4-羧酸。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1778,1684,1644 實(shí)施例36
向83mg7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基]-3-(異噻唑-3-基)氧基甲基-3-頭孢-4-羧酸加入30ml水和24克碳酸氫鈉,使混合物在室溫下攪拌4.5小時(shí)。
反應(yīng)完成后,使溶液經(jīng)過(guò)在Diaion HP-20上的柱色譜層析,用20%甲醇水溶液洗脫,合并含有所需產(chǎn)物的部分,濃縮并凍干得到43mg 7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-羧基)(3,4-二羥基苯基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基]-3-(異噻唑-3-基)-氧代甲基-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
NMR光譜(在DMSO-d6) δ(ppm); 3.4-3.8(寬 2H,
) 4.94-5.68(m,5H,
,在6-位的
,在7-位的 6.54-6.90(m,5H,
,
,
) 7.12(s,2H,
) 8.84(d,1H,
) IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1764,1670,1606,1534 實(shí)施例37 (1)
在35毫升二甲基甲酰胺中溶解5.0克(10.3毫摩爾)7β-苯基乙酰氨基-3-氟甲基-3-頭孢-4-羧酸-4-甲氧基芐酯和2.84克(10.8毫摩爾)三苯基膦,在室溫下再加入1.62克(10.8毫摩爾)碘化鈉,并攪拌2小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)溶液,蒸去溶劑,然后向殘留物中加入異丙醚以形成粉末。在濾得的9.84克粉末中取出7.31克粉末溶于73毫升二氯甲烷中并在冰冷卻下加入30.5毫升1N氫氧化鈉水溶液。在室溫下攪拌15分鐘后,分離出二氯甲烷層,水層再用37毫升二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層,在冰冷卻下加入0.97克(7.63毫摩爾)5-甲?;?4-甲基噻唑的20毫升二氯甲烷溶液,使之在室溫下反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)溶液用水和飽和鹽水溶液洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥,然后蒸去溶劑得到6.3克焦糖狀物。使之經(jīng)硅膠柱色譜層析,用氯仿洗脫得到4.23克7β-苯基-乙酰氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯。
NMR光譜(COCl3) δ(ppm); 2.40,2.47(3H,單個(gè)s,
) 2.84-3.48(2H,m,
) 3.65(2H,s,-COCH2-),3.78(3H,s,-OCH3), 5.00,5.04(2H,單個(gè)s,-COOCH2-), 5.11,5.36(1H,單個(gè)d,在6-位的CH, 5.67,5.87(1H,單個(gè)dd,在7-位的-CH), 5.83,6.43(單個(gè)d,
), 質(zhì)譜FAB(正)562(M+H)+ (2)
在70毫升二氯甲烷中使4.76克(22.9毫摩爾)五氯化磷和6.16毫升吡啶溶解,在-30℃下加入4.28克(7.62毫摩爾)7β-苯基乙酰氨-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯的21毫升二氯甲烷溶液。在冰冷卻下攪拌3小時(shí)后,在-50℃下將混合物加至70毫升甲醇中。在冰冷卻下使反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí),然后在冰冷卻下將反應(yīng)溶液加至200毫升飽和鹽水溶液和200毫升二氯甲烷中,攪拌1小時(shí)。分離出二氯甲烷層,水層再用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層,用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥,然后蒸去溶劑得到7.0克焦糖狀物,使之經(jīng)硅膠柱色譜層析用氯仿洗脫得到626mg7β-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯。
NMR光譜(COCl3) δ(ppm);1.67(2H,brs,-NH2),2.42,2.49(3H,單個(gè)s,
),3.22-3.67(2H,m,
),3.80(3H,s,-OCH3),4.80-5.36(4H,m,在6-位的CH+CH+-COOCH2-在7-位),6.31,6.58(單個(gè)d,
),6.75-6.91,7.13-7.38(4H,m,
)和(
),8.50,8.58(1H,單個(gè)s,
) 質(zhì)譜FAB(正)444(M+H)+ (3)
在冰冷卻下在5.8毫升二氯甲烷中溶解1.167克(1.38毫摩爾)(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[二苯基甲氧基羰基(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基乙酸和302mg(1.45毫摩爾)五氯化磷,使反應(yīng)進(jìn)行30分鐘。在-55℃下將該溶液加至610mg(1.38毫摩爾)7β-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基),乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯和0.558毫升(6.9毫摩爾)吡啶在18毫升二氯甲烷中的溶液內(nèi),然后使反應(yīng)溫度升至-30℃保持90分鐘使之反應(yīng)。向反應(yīng)溶液中加入水并用二氯甲烷(x3)萃取。合并二氯甲烷層,用飽和鹽水溶液洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥,然后蒸去溶劑得到2.3克焦糖狀物。使之經(jīng)硅膠柱色譜層析,用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到729mg7β[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[(R,S)-二苯基甲氧基羰基)-(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯。
NMR光譜(COCl3) δ(ppm);2.20,2.24,2.26,2.29(6H,單個(gè)s,-OCO-CH3),2.41,2.42,2.51,2.53(3H,單個(gè)s,
),2.88-3.50(2H,m,
),3.78,3.80(3H,單個(gè)s,-OCH3),4.92,4.99,5.03,5.07(1H,單個(gè)d,在6-位的-CH-),5.10,5.13(2H,單個(gè)s,-COOCH2-),5.75-5.93(1H,m,在7-位的CH),6.01,6.10(1H,單個(gè)s,-CH-CO2-),6.25,6.31,6.54,6.56(單個(gè)d,
),6.75-7.45(35H,m,
)和(
),7.97,8.11(1H,單個(gè)d,-CONH-),8.39,8.50(1H,單個(gè)s,
) 質(zhì)譜FAB(正)1271(M+) (4)
使709mg(0.558毫摩爾)7β[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(二苯基甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯溶于7毫升二氯甲烷和2.8毫升苯甲醚中,然后在冰冷卻下加入11.2毫升三氟乙酸,并反應(yīng)90分鐘。減壓蒸去二氯甲烷和三氟乙酸,所得的殘留物用乙醚-己烷(1∶1)形成粉末。使濾得的該粉末在冰冷卻下再溶于40毫升三氟乙酸,然后加入10毫升水并在室溫下反應(yīng)2.5小時(shí)。減壓蒸去三氟乙酸和水向所得的殘留物內(nèi)加入乙醚以形成粉末,過(guò)濾收集得到298mg7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸酯 NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm);2.20-2.44(9H,m,-OCO-CH3,
),3.22-3.54(2H,m,
),5.20-5.32(1H,m,在6-位的CH),5.62(1H,s,
),5.78-5.90(1H,m,在7-位的CH), 6.36,6.40,6.73,6.74(each d,
),6.80,6.85(1H,單個(gè)s,
),7.16-7.50(3H,m,
)and(
),8.94,8.95(1H,單個(gè)s,
),9.58-9.82(1H,m -CONH-) 質(zhì)譜FAB(正)743 (M+H)+ IR光譜 ν (cm-1)1776 (5)
使229.3mg7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸鹽在室溫下溶于23毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中,使反應(yīng)進(jìn)行4小時(shí)20分鐘。使反應(yīng)溶液吸附于Diaion HP-20上并用水-甲醇洗脫,收集含有所需份產(chǎn)物的組分,濃縮后凍干得到155mg7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(R,S)-(羧酸鹽)(3,4-二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
NMR光譜(D2O) δ(ppm); 2.42,2.44,2.48(3H,單個(gè)s,
),3.02-3.60(2H,m,
),5.36-5.50(2H,m,CH+在6-位的CH),5.70-5.82(1H,m,在7-位的-CH-,
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1764 實(shí)施例38 (1)
在35毫升二甲基甲酰胺中溶解5.0克(10.3毫摩爾)7β-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸-4-甲氧基芐酯和2.84克(10.8毫摩爾)三苯基膦,在室溫下再加入1.62克(10.8毫摩爾)碘化鈉并攪拌2小時(shí)。過(guò)濾收集反應(yīng)溶液,蒸去溶劑,殘留物用異丙醚形成粉末。從濾得的9.68克粉末中取出4.64克粉末溶于44毫升二氯甲烷中,在冰冷卻下加入16毫升1N氫氧化鈉水溶液。在室溫下攪拌15分鐘。分離出二氯甲烷層。水層用5毫升二氯甲烷(x2)萃取。合并二氯甲烷層,在冰冷卻下加入486mg(4.34毫摩爾)2-甲基-5-甲?;?四唑的5毫升二氯甲烷溶液,反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)溶液用20ml水(x2)洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑得到3.98克焦糖狀物使之經(jīng)硅膠柱色譜層析,用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到3.28克7β-苯基乙酰氨基-3-[2-(2-甲基-5-四唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯的組合物。
在-30℃下反應(yīng)30分鐘。向反應(yīng)試劑中加入400毫升乙酸乙酯,用20毫升水(x1)和20毫升飽和鹽水溶液(x1)洗滌,然后用無(wú)水硫酸鎂干燥,蒸去溶劑得到1.89克焦糖狀物。使之溶于氯仿中并經(jīng)硅膠柱色譜層析用氯仿-乙酸乙酯(4∶1)洗脫得到103克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基-2-[[(R,S)-(二苯甲氧基碳基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]-亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(2-甲基-5-四唑]乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 2.23,2.24,2.25,2.26(6H,單個(gè)s,-OCOCH3),3.3-3.7(2H,m,
),3.72,3.73(3H,單個(gè)s,-OCH3),4.26(3H,s,
),5.0-5.2(2H,m,-COOCH2φ),5.13,5.17(1H,單個(gè)d,在6-位的-CH-),5.68,5,76(1H,單個(gè)dd,在7-位的-CH-),5.86(1H,d,
),5.57,5.61,5.76,6.79(2H,單個(gè)d,
),6.8-7.5(34H,m,
),8.91(1H,s,φ3CNH-),9.63,9.76(1H,單個(gè)d,-CONH-) 質(zhì)譜FAB(正)1256(M+H)+ IR光譜 νKBr最大值(cm-1) (4)
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 3.5-3.7(4H,m,
,-COCH2-),3.74(3H,S,-OCH3),4.29,4.31(3H,單個(gè)s,
)4.96,5.16(1H,單個(gè)d,在6-位的CH),5.05,5.11(2H,AB 類(lèi)型,-COOCH2-),5.44,5.76(1H,單個(gè)dd,在7-位的CH),6.33,6.44,6.85,7.15(2H,單個(gè)d,
),6.11,6.83,6.90,7.28(4H,單個(gè)d,
),7.2-7.7(5H,m,
質(zhì)譜FAB(正)547 (M+H)+ IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1784 (2)
在50毫升二氯甲烷中溶解3.67克(17.6毫摩爾)五氯化磷和4.7毫升(59毫摩爾)吡啶,在-30℃下加入3.21克(5.87毫摩爾)7β-苯基乙酰氨基-3-[2-(2-甲基-5-四唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯。在冰冷卻下攪拌4小時(shí),在-40℃下將混合物加入50毫升甲醇中。在冰冷卻下攪拌1小時(shí)后,將反應(yīng)溶液加至100毫升飽和鹽水溶液和100毫升二氯甲烷中并攪拌1小時(shí)。分離出二氯甲烷層,水層再用50毫升二氯甲烷(x2)萃取。合并二氯甲烷層,用50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液(x1)洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥,然后蒸去溶劑得到4.8克焦糖狀物。使之溶于二氯甲烷中并經(jīng)硅膠柱色譜層析,用乙酸乙酯洗脫得到0.63克7β-氨基-3-[2-(2-甲基-5-四唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm);2.32(2H,寬-NH2) 3.52,3.65(2H,AB 類(lèi)型,
) 3.75(3H,s,-OCH3),4.30(3H,s,
), 4.84(1H,d, 5.01,5.08(2H,AB 類(lèi)型,-COOCH2-), 5.06(1H,d,在7-位的CH2 6.57,6.77(2H,單個(gè)d,
) 6.89,7.26(4H,AB類(lèi)型,
) 質(zhì)譜FAB(正)429 (M+H)+ IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1778 (3)
在15毫升二氯甲烷中使1.17克(1.38毫摩爾)(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[二苯甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基乙酸溶解,在-5℃下加入287mg(1.38毫摩爾)五氯化磷,反應(yīng)30分鐘。將該溶液加至590mg(1.38毫摩爾)7β-氨基-3-[2-(2-甲基-5-四唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯,在-70℃下加入0.56毫升(6.9毫摩爾)吡啶在15毫升二氯甲烷內(nèi),然后 使990mg(0.789毫摩爾)7β[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-二苯甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(2-甲基-5-四唑基]乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯溶于10毫升二氯甲烷和0.7毫升苯甲醚中,然后在冰冷卻下加入7毫升三氟乙酸并在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。減壓蒸去二氯甲烷和三氟乙酸,使所得的殘留物再溶于10毫升三氟乙酸和7毫升水中,在室溫下反應(yīng)2小時(shí)。蒸去三氟乙酸和水,向所得的殘留物內(nèi)加入乙酸乙酯制成粉末并過(guò)濾得到603mg7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(2-甲基-5-四唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸鹽。
NMR光譜(DMSO-d6)
質(zhì)譜FAB(正)728 (M+H) IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1774
將406mg7β[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(2-甲基-5-四唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸酯在室溫下溶于100毫升飽和碳酸氫鈉中,使之在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。使反應(yīng)溶液吸附于Diaion HP-20上,用水-甲醇洗脫,收集含有所需產(chǎn)物的組分得到177mg7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧酸酯)(3,4-二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(2-甲基-5-四唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
NMR光譜(D2O) δ(ppm); 3.34(2H,s,φCH2CO) 3.4-3.75(2H,m,在2-位的CH) 3.77(3H,s,-OCH3) 5.00(2H,-COOCH2-) 5.20(1H,d,在6-位的-CH-) 5.78(1H,dd,在7-位的CH) 6.69,6.91(單個(gè)1H,單個(gè)d,
) 質(zhì)譜FAB(正)688(M+H)+ IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1770 實(shí)施例39 (1)
使160毫升二氯甲烷和70毫升IN氫氧化鈉水溶液進(jìn)行混合,在攪拌下向混合物中加入15克[(7β-苯基乙酰氨基-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯)-3-基]甲基三苯基碘化膦。攪拌15分鐘后分離出有機(jī)層并用無(wú)水硫酸鎂干燥。從溶液中蒸去干燥劑并向溶液中加入200克4-甲?;?1,2,3-噻二唑的二氯甲烷溶液,在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液,然后經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜層析用二氯甲烷∶乙酸乙酯=9∶1洗脫。收集含有所需產(chǎn)物的部分,濃縮,用正戊烷形成粉末得到7.40克7β-苯基乙酰氨基-3-[2-(Z)-(1,2,3-噻唑-4-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm);3.34(2H,s,φCH2CO) 3.4-3.75(2H,m,在2-位的SCH) 3.77(3H,s,-OCH3) 5.00(2H,-COOCH2-) 5.20(1H,d,在6-位的CH 5.78(1H,dd,在7-位的CH 6.69,6.91(單個(gè)1H,單個(gè)d,
) 6.9,7.3(單個(gè)2H,單個(gè)d,
) 9.05(1H,s,
) 9.20(1H,d,CONH)
(2) 質(zhì)譜FAB(正)549(M+H)+ IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1772 在15毫升二氯甲烷中溶解1.25克五氯化磷和1.58克吡啶。在-30℃下加入1.10克7β-苯基乙酰氨基-3-[2-(Z)-(1,2,3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯,同時(shí)加入5毫升二氯乙烷。在冰冷卻下攪拌4小時(shí)后,向混合物內(nèi)在-30℃下加入15毫升甲醇。使混合物在4℃下攪拌30分鐘,然后加入30毫升飽和鹽水溶液并攪拌14小時(shí)。分離出反應(yīng)溶液,有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥,然后蒸去溶劑得到粗制產(chǎn)物。使之經(jīng)硅膠柱色譜層析,用二氯甲烷∶乙酸乙酯=3∶1洗脫得到503mg 7β-氨基-3-[2-(Z)-(1,2,3-噻二唑-4-基)-乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯。
NMR光譜(COCl3) δ(ppm); 1.88(2H,bs,NH2) 3.23,3.62(單個(gè)d,1H,d,
) 3.92(3H,s,
) 4.79(1H,d,在6-位的CH) 5.02(1H,d,在7-位的CH) 5.10-5.14(2H,dd,
) 6.73,6.90(單個(gè)d,1H,d,
) 質(zhì)譜FAB(正)431(M+H)+ IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1778
〉 在-20℃向4毫升二氯甲烷中加入931毫克(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[二苯基甲氧基羰基-(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基乙酸和229mg五氯化磷,使混合物攪拌30分鐘。在-70℃下將該溶液加至474mg 7β-氨基-3-[2-(Z)-(1,2,3噻二唑-4-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯和522毫克吡啶在10ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)。使反應(yīng)溶液溫?zé)嶂?30℃,并再冷卻至-70℃,加入3毫升IN鹽酸。分離反應(yīng)溶液,有機(jī)層用IN鹽酸、飽和鹽水溶液洗滌然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑,使所得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析,用二氯甲烷-乙酸乙酯=9∶1洗脫得到719mg 7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基-2-[[(R,S)-(二苯甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯)甲氧基]-亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(Z)-(1,2,3噻二唑-4-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯。
NMR光譜(DMSO-d) δ(ppm); 2.25,2.51(單個(gè)3H,單個(gè)s,
) 3.2-3.6(2H,m
) 3.74(3H,s,
) 5.00,5.01(2H,單個(gè)s,
) 5.20,5.25(1H,單個(gè)d,在6-位的CH) 5.69,5.77(1H,單個(gè)dd,在7-位的-CH-) 5.89,5.87(1H,單個(gè)s,
) 6.6-7.0,(36H,m,
) 7.1-7.5 8.97,8.99(1H,單個(gè)s,
) 9.65,9.77(1H,單個(gè)d,CONH) 質(zhì)譜FAB(正)1285(M+H)+
(a)使1.70克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[(R,S)-二苯基甲氧基羰基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(Z)-(1,2,3-二噻唑基-4-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)-甲氧基芐酯溶于3毫升二氯甲烷和1.2毫升苯甲醚中,然后在冰冷卻下加入5毫升三氟乙酸,反應(yīng)30分鐘。減壓蒸去三氟乙酸,所得的殘留物用乙醚形成粉末。將濾得的粉末在冰冷卻下加至9毫升三氟乙酸中,然后加入5毫升水并在室溫下反應(yīng)45分鐘。減壓蒸去三氟乙酸和水,向所得的殘留物中加入乙醚以形成粉末得到930mg粗制的7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-(羧基)(3,4-二乙酰氧基苯基)甲氧基)亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(Z)(1,2,3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸鹽 (b)使從(a)中所得的900mg粉末懸浮于100毫升水中,加入飽和碳酸氫鈉水溶液使pH為8,在室溫下反應(yīng)4小時(shí),然后使反應(yīng)溶液吸附于Diaion HP-20上,用水-甲醇洗脫。收集含有所需的部分,濃縮后凍干得到158mg 7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R,S)-羧酸鹽)(3,4-二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(Z)-(1,2,3-噻二唑-4-基)-乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
NMR光譜(D2O) δ(ppm); 3.97,4.00,4.43,4.46(2H,AB 類(lèi)型,
) 5.17,5.18(1H,單個(gè)d,在6-位的CH) 5.40,5.41(1H,單個(gè)d,
) 5.70,5.74(1H,單個(gè)dd,在7-位的CH) 6.6-7.1(6H,m,
) 8.77,8.78(1H,單個(gè)s,
) 質(zhì)譜FAB(正)690(2tolium鹽+H)+ IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1768
權(quán)利要求
1、一種化合物,其特征在于它是下式(Ⅰ)化合物或它的鹽
其中A表示CH或NR1是
代表的基團(tuán)(其中B是單鍵或硫原子);R3是低級(jí)烷基、吡啶基、噻吩基或是式
(其中R4和R5代表氫原子或可被保護(hù)的羥基);R2代表
或-X-R6(其中X代表-CH2O-、-CH2-S-、-CH=CH-或-CH=CH-S-);R6代表
(其中R7是氫或低級(jí)烷基)
(其中n是1~5的整數(shù);R8和R9表示氫或低級(jí)烷基)
(其中R10是氫或低級(jí)烷基)
(其中R11是氫、鹵(素)、羥基或低級(jí)烷氧基),
(其中R12是氫或低級(jí)烷基),或者是
(其中R13是氫或用作羧基的保護(hù)基團(tuán))
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽,其特征在于其中B是單鍵,R3是吡啶基、噻吩基或是式為
的基團(tuán)(其中R4和R5的定義與權(quán)利要求1的相同)
3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽,其特征在于其中R1是由
4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于它是7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(羧基)(乙基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧酸-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸和其鹽。
5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于它是7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(羧基)(3,4-二羥芐基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基-3-[[(4-羧酸-3-羥基-5-異噻唑基]硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸和它的鹽。
6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于它是7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(羧基)(3,4-二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸和它的鹽。
7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于它是7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(1-羧基乙烯基)氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸和它的鹽。
8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于它是7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(羧基)(3,4-二羥苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸和它的鹽。
9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于它是7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(羧基)(3,4-二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸和它的鹽。
10、一種制備下式化合物或它的鹽的方法
其特征在于它包括使下式化合物
與下式化合物反應(yīng)
(其中A、R1和R2的定義與權(quán)利要求1的相同,R14是羧基的保護(hù)基團(tuán),R15是氨基的保護(hù)基團(tuán))如果需要再除去保護(hù)基團(tuán)
11、一種制備下式化合物或其鹽的方法
其特征在于它包括使下式化合物
與式H-S(或O)-R6,的化合物反應(yīng),其中A、R1、R2、R6和X的定義與權(quán)利要求1相同;R14是羧基的保護(hù)基團(tuán);R15是氨基的保護(hù)基團(tuán);R16代表鹵素原子、低級(jí)酰氧基或取代的磺酰氧基。
12、一種制備下式化合物的方法
其特征在于它包括(a)使下式化合物
與式OHC-R6的化合物反應(yīng)或者
(b)使式為[R17]P-CH-R6的維悌希試劑與下式化合物反應(yīng)
其中A、R1和R6的定義與權(quán)利要求1中的相同R14代表羧基的保護(hù)基團(tuán);R15代表氨基的保護(hù)基團(tuán),R17代表苯基;如果需要可除去任何保護(hù)基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式代表的化合物該化合物表現(xiàn)出高的抗菌活性。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1050717SQ9010849
公開(kāi)日1991年4月17日 申請(qǐng)日期1990年9月26日 優(yōu)先權(quán)日1989年9月26日
發(fā)明者原竜一郎, 長(zhǎng)野憲昭, 阿南秀基, 小出德雄, 中居英一, 橫田正樹(shù), 千田徹, 佐藤正人, 浜口克彥, 前田哲哉 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社