專利名稱：包含頭孢菌素化合物的制劑和它們治療貓和狗細(xì)菌感染的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含抗菌頭孢菌素化合物的堿金屬鹽，化合物I的穩(wěn)定的凍干制劑，其中M+為一種陽離子，Na+、K+或Li+(下文稱為“化合物I”)。具體而言，本發(fā)明涉及其中M+為Na+的化合物I，(6R，7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亞氨基)乙?；鵠氨基]-8-氧代-3-[(2S)-四氫-2-呋喃基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，一鈉鹽的穩(wěn)定的凍干制劑。本發(fā)明還涉及化合物I的水制劑。
本發(fā)明還涉及通過施用式I化合物而治療狗和貓細(xì)菌感染的方法。
背景技術(shù)：
頭孢菌素被廣泛地使用，并且為治療學(xué)上重要上的抗生素。式I化合物是廣譜頭孢菌素抗菌藥，因而用于治療動物細(xì)菌感染。(US6,020,329，第1欄，第13-14行)。具體而言，化合物I的治療對象是狗和貓，其適應(yīng)癥是治療皮膚、軟組織、牙周和尿道的細(xì)菌感染。
美國專利6,001,997、6,020,329和6,077,952公開了其中的M為Na+的化合物I及其制劑。因此引入全部上述專利的文本和本說明書中引述的其它參考資料作為參考。
但是，頭孢菌素的制劑一般不穩(wěn)定，并且存在多種不同的方法用于增加穩(wěn)定性，其中包括調(diào)節(jié)pH、結(jié)晶、凍干和加入穩(wěn)定劑如糖。
頭孢菌素在某種pH范圍內(nèi)具有一定的穩(wěn)定性。最佳的pH范圍變化大，且對不同種類的頭孢菌素是不可預(yù)測的，其要求實驗和穩(wěn)定性試驗。例如，Nassar等人，美國專利5,401,842公開了用正磷酸三鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N-甲基-葡糖胺和L(+)精氨酸緩沖至pH為3.5-7.0的結(jié)晶頭孢吡肟鹽制劑。
K.A.Conner s等人公開頭孢噻吩具有pH為2-8的寬穩(wěn)定范圍。但是，頭孢拉啶(Cepharadine)在1-5的更大酸性的pH下是穩(wěn)定的。頭孢噻肟的穩(wěn)定性在3-7的pH范圍內(nèi)獲得。(K.A.Connors等人，Chemical Stability of Pharmaceuticals，John Wiley & Sons，New York，1986，p305)。
在某些情況下，頭孢菌素制劑通過結(jié)晶和凍干穩(wěn)定。例如，Gotschi，美國專利5,138,066公開作為用藥用載體如水或等滲鹽水稀釋的凍干物或干粉的腸胃外給藥制劑。
Bornstein等人，美國專利4,002,748公開了利用某些凍干技術(shù)制備基本上無定形的頭孢唑啉的方法，而Daugherty，EP 0327364公開一種用于制備1-卡巴頭孢菌素的結(jié)晶溶劑化物制劑的凍干方法。
某些頭孢菌素可以通過加入多種不同的糖類穩(wěn)定。但是，某些糖是否穩(wěn)定特定的頭孢菌素是不可預(yù)測的。而且，實現(xiàn)最佳穩(wěn)定性的糖與頭孢菌素的比率也是不可預(yù)測的。例如，Shamblin等人公開，無定形頭孢西丁鈉在與蔗糖一起凍干時通過二種成分的因素來改善其穩(wěn)定性。但是在與海藻糖一起凍干時頭孢西丁的穩(wěn)定性不受影響。S.L.Shamblin，B.C.Hancock，M.J.Pikal，The ChemicalStability of Amorphous Cefoxitin Sodium in the Presence ofGlassy Stabilizers，AAPS Pharm.Sci.Vol.1，Issue 4，1999。
類似地，Shima等人，EP0134568B1公開糖(葡萄糖、果糖或麥芽糖)或無機酸或羧酸的堿金屬鹽在0.01∶1-0.5∶1的穩(wěn)定劑∶頭孢菌素的重量比下穩(wěn)定特定凍干的頭孢菌素。但是，據(jù)報道，甘露醇不能有效地穩(wěn)定所公開的頭孢菌素化合物。
同樣地，Almarsson等人，Tetrahedron 56(2000)6877-6885公開在蔗糖/藥物比率為0.1∶1-0.5∶1時，蔗糖改善β-內(nèi)酰胺化合物的化學(xué)穩(wěn)定性。
Yoshioka，Y.等人，Pharm，Res.17(2000)，925-929公開了在葡聚糖/頭孢噻吩比率為200∶1的葡聚糖存在下頭孢噻吩的穩(wěn)定性。
Conversely，Hirai等人，美國專利4,418,058公開了過量的、大于1∶1的各種不同的糖或糖醇反作用于頭孢菌素的化學(xué)穩(wěn)定性。但是，當(dāng)加入的糖或糖醇的數(shù)量為0.1-1糖/頭孢菌素時獲得良好的穩(wěn)定結(jié)果。
因此，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員一般不可能預(yù)測向任何特定的頭孢菌素中加入特定的糖是否獲得穩(wěn)定性。而且，如果缺少實驗，則糖∶頭孢菌素的最佳比率也是高度變化和不可預(yù)測的。而且如上述，特定頭孢菌素穩(wěn)定性的最佳pH范圍也是不可預(yù)測的。
化合物I的一種給藥方法是通過腸胃外給藥。其它給藥方式包括口服和局部給藥(US 6,020,329，第15欄，第1-2行)。化合物I在作為固體和水溶液時都不穩(wěn)定。而且，化合物I是吸濕的。因此，用于穩(wěn)定化合物I的制劑和方法是對本領(lǐng)域一個有用的補充。
發(fā)明概述在第一方面，本發(fā)明提供一種包含式I化合物和含水稀釋劑的藥物組合物
其中M+為Na+、K+或Li+，所述組合物的pH范圍為5.0-8.0。
在一個優(yōu)選的實施方案中，式I化合物為無定形(6R，7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亞氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(2S)-四氫-2-呋喃基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，一鈉鹽。
在一個優(yōu)選的實施方案中，M+為Na+而pH為6.0-7.5。
在一個優(yōu)選的實施方案中，所述組合物進一步包含藥學(xué)上可接受的緩沖劑。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，緩沖劑為碳酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽或乙酸鹽，而pH范圍為6.0-7.5。
在一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物組合物還包含藥學(xué)上可接受的填充劑。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，填充劑選自糖、多元醇、氨基酸、聚合物、多糖或無機鹽。
在一個優(yōu)選的實施方案中，糖選自葡萄糖、麥芽糖、蔗糖和乳糖；多元醇為山梨醇或甘露醇；氨基酸為甘氨酸；聚合物為聚乙烯吡咯烷酮；多糖為葡聚糖；而無機鹽為磷酸鈉或鉀或氯化鈉。
在一個優(yōu)選的實施方案中，所述組合物中填充劑/式I化合物比率大于1.0，但小于100。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，所述比率大于1，但小于10。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，填充劑為蔗糖，而組合物中蔗糖/式I化合物的比率為3。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種包含式I化合物、含水稀釋劑和藥學(xué)上可接受的填充劑的藥物組合物， 其中M+為Na+、K+或Li+。
在一個優(yōu)選的實施方案中，填充劑選自糖、多元醇、氨基酸、聚合物、多糖或無機鹽。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，糖選自葡萄糖、麥芽糖、蔗糖和乳糖；多元醇為山梨醇或甘露醇；氨基酸為甘氨酸；聚合物為聚乙烯吡咯烷酮；多糖為葡聚糖；而無機鹽為磷酸鈉或鉀或氯化鈉。
在另一個實施方案中，所述組合物中填充劑/式I化合物比率大于1，但小于10。
在一個優(yōu)選的實施方案中，M+為Na+而填充劑為蔗糖，其中所述組合物中蔗糖/式I化合物比率為3。
在一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物組合物進一步包含藥學(xué)上可接受的緩沖劑。
在一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物組合物進一步包含藥學(xué)上可接受的防腐劑。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，防腐劑為羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯、間甲酚、苯扎氯銨、芐索氯銨或芐醇或一種或多種它們的組合。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，防腐劑為以下的任一組合(a)羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯和芐醇；或者(b)羥苯甲酸甲酯和間甲酚。
在另一個實施方案中，所述藥物組合物進一步包含檸檬酸鹽緩沖劑。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種包含式I化合物的藥物組合物， 其中M+為Na+，所述組合物還包含任選的藥學(xué)上可接受的緩沖劑、任選的藥學(xué)上可接受的防腐劑、任選的藥學(xué)上可接受的填充劑和含水稀釋劑，其中組合物的pH為6.0-7.5。
在一個優(yōu)選的實施方案中，緩沖劑為檸檬酸鹽；防腐劑為羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯、間甲酚、苯扎氯銨、芐索氯銨或芐醇或它們的一種或多種的組合；而任選的填充劑為蔗糖。
在一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物組合物包含式I化合物，其可通過將上述的藥物組合物凍干而制備。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種試劑盒，所述試劑盒包含a)治療有效量的治療有效量的凍干的藥物組合物，所述組合物包含式I化合物I b)含水的藥學(xué)上可接受的稀釋劑；和c)用于容納組合物(1)和稀釋劑(2)的第一和第二容器裝置，其中第一容器適于接收來自第二容器的稀釋劑。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防狗和貓的由細(xì)菌感染引起的病癥的方法，所述方法包括施用治療有效量的有效治療這種病癥的式I化合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防狗和貓的由細(xì)菌感染引起的病癥的方法，所述方法包括施用治療有效量的上述組合物。
在一個實施方案中，所述病癥為皮膚、軟組織或尿道細(xì)菌感染。
在另一個實施方案中，所述病癥或感染是革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細(xì)菌引起或與之并發(fā)的。
這里所用的術(shù)語“大約”定義為pH比指定的pH單位的上限和下限高或低0.5。
術(shù)語“含水的藥學(xué)上可接受的稀釋劑”意指水或其它包含一種或多種用于制備本發(fā)明組合物的藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥學(xué)上可接受的水溶液(例如等滲氯化鈉溶液，含乙醇或磷酸鹽、乙酸鹽或檸檬酸鹽緩沖劑的注射用水，以及含芐醇的注射用水)。
這里所用的術(shù)語″Na+″定義為一種鈉陽離子。
這里所用的術(shù)語″K+″定義為一種鉀陽離子。
這里所用的術(shù)語″Li+″定義為一種鋰陽離子。
這里所用的術(shù)語“組合物”特別包括(1)包含化合物I的溶液，或者(2)這種溶液的凍干剩余物。
所述溶液可以包含一種或多種任選的在凍干溶液(1)之后得到的親液物(lyophile)重組時有助于穩(wěn)定溶解的化合物I和/或有利于再溶解的試劑。這種任選的試劑包括填充劑、防腐劑和緩沖劑，如這里進一步公開。
術(shù)語“化合物I”限于藥學(xué)上可接受的化合物I的堿金屬鹽，其中M+為Na+、K+或Li+，具體包括化合物I，(6R，7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亞氨基)乙?；鵠氨基]-8-氧代-3-[(2S)-四氫-2-呋喃基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，一鈉鹽)，其中M+為Na+。
術(shù)語“凍干”意指本技術(shù)中已知的將組合物冷凍干燥的方法。這里“凍干的”和“冷凍干燥的”用作同義詞。
術(shù)語“藥學(xué)上的”和“藥學(xué)上地”等意指應(yīng)用于人用和獸醫(yī)領(lǐng)域。
發(fā)明詳述化合物I是以哺乳動物，特別是狗和貓為對象的廣譜頭孢菌素抗菌。其中的M+為Na+的化合物I(下文稱為“鈉鹽”)的制備如在美國專利6,001,997、6,020,329、6,077,952以及EP1178049A1中公開，這里全部引入作為參考?；衔颕的K+和Li+鹽可以由一種本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)制備，如在化合物I的鈉鹽的制備中所述，但代之以適宜的K+或Li+鹽。
本發(fā)明的抗生素化合物具有抗大范圍的生物，包括革蘭氏陰性生物(例如大腸桿菌)和革蘭氏陽性生物(如金黃色葡萄球菌)的活性。(US 6,020,329，第17欄，第28-31行)。
化合物I可以用于治療皮膚、軟組織和尿道細(xì)胞感染。例如，革蘭氏陽性和/或革蘭氏陰性細(xì)菌導(dǎo)致或并發(fā)的病癥或感染為犬肺炎，貓肺炎，犬膿皮病，貓膿皮病，巴斯德氏菌病，肺炎，中耳炎，竇炎，支氣管炎，扁桃腺炎和與葡萄球菌屬(中間葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)，金黃色葡萄球菌(Staphyloccusaureus))、大腸桿菌(Escherichia coli)、鏈球菌屬(β溶血性鏈球菌屬)、多殺巴氏桿菌(Pasteurella multocida)、擬桿菌屬、梭桿菌屬、卟啉單胞菌屬、普雷沃菌屬、消化鏈球菌屬和梭菌屬感染有關(guān)的乳突炎，非并發(fā)的皮膚和軟組織感染，膿腫，骨髓炎和與金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、中間葡萄球菌(S.intermedius)、凝固酶陽性葡萄球菌、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.hemolyticus)、鏈球菌屬、鏈球菌組C-F(微小菌落鏈球菌)、綠色鏈球菌(viridans streptococci)感染有關(guān)的產(chǎn)褥熱，與葡萄球菌屬或大腸桿菌感染有關(guān)的非并發(fā)的急性尿道感染，與綠色鏈球菌(viridans streptococci)感染有關(guān)的牙原感染，與E.coli感染有關(guān)的狗和貓的尿道感染，與表皮葡萄球菌(Staph.epidermidis)、中間葡萄球菌(Staph.intermedius)、凝固酶陰性葡萄球菌或多殺巴斯德氏菌(P.multocida)感染有關(guān)的狗和貓的皮膚和軟組織感染，與產(chǎn)堿菌屬、擬桿菌屬、梭菌屬、腸桿菌屬、真桿菌屬、消化鏈球菌屬、卟啉單胞菌或普雷沃爾菌感染有關(guān)的狗和貓的口腔感染。
已確定式I化合物以及美國專利6,001,997、6,020,329和6,077,952公開的類似化合物在狗和貓上表現(xiàn)出意外的長半衰期，特別是考慮可比較的抗生素。例如，表I列出已知的抗生素和它們各自在不同哺乳動物如小鼠、大鼠、狗和貓上的半衰期。
表1已知抗生素的半衰期
(頭孢泊肟數(shù)據(jù)來自″Abstracts of the 1996 ICAAC″；Abstract593。所有其它數(shù)據(jù)收集自″CRC Handbook of ComparativePharmacokinetics and Residue of Veterinary Antimicrobials″，J.Edmond Rivere；Arthur L.Craigmill，Stephen F.Sundl of CRCPress 1991；給藥途徑″IV″-靜脈內(nèi)；″IM″＝肌內(nèi)；″PO″＝口服；″SC″＝皮下)國際專利申請公開WO 92/01696公開和Bateson等人在TheJournal of Antibiotics，F(xiàn)eb.1994，vol.47，no.2，253-256頁公開了許多頭孢菌素衍生物，包括式I化合物。多種小鼠數(shù)據(jù)也在后者論文中公開。這里全部引用這些出版物作為參考。
具體而言，在施用式II的化合物之后，測定口服給藥后小鼠和大鼠的半衰期分別為2.2和3.9小時。但意外的是，狗和貓的半衰期在兩種情況下大幅度增大，如以下表II所示。
表2狗和貓的半衰期
注[1]表示為對應(yīng)的游離酸的劑量即M+＝H。濃度測定w.r.t.游離酸。
實驗詳述a.藥代動力學(xué)實驗1靜脈內(nèi)給藥的狗用化合物I對雄性狗進行靜脈內(nèi)給藥。不時地對血漿進行采樣直至給藥后第28天。萃取血漿樣品并如下進行分析以通過生物試驗和HPLC確定濃度用鹽酸將1mL血漿(或峰值狗血漿(spiked dog plasma)標(biāo)準(zhǔn)品)酸化至pH小于3，然后與26mL乙酸乙酯一起振蕩。進行離心分層。將22mL有機層轉(zhuǎn)移到新的容器，并加入2.0mL 0.1M磷酸鹽緩沖劑，pH7.0。在振蕩和離心之后，回收水層并進行分析。在處理之后，通過在接種M.luteus.樣品的大平板(200mL MuellerHinton瓊脂)上進行內(nèi)有孔的平板微生物生物試驗來分析樣品(和標(biāo)準(zhǔn)品)。還通過HPLC(μBondapk-C18柱，用乙腈-0.05M乙酸鈉pH5.0，15∶85洗脫，在256nm處進行UV檢測)分析樣品。
兩種分析方法獲得良好的一致性，并使用標(biāo)準(zhǔn)藥代動力學(xué)方法由生物試驗結(jié)果計算半衰期。
實驗2皮下給藥的狗通過皮下注射給兩只狗施用式I化合物。不時地對血漿進行采樣直至給藥后第28天。通過加入等體積的乙腈進行除蛋白而制備血漿樣品和適宜的標(biāo)準(zhǔn)品，并進行離心(3000r.p.m，持續(xù)10分鐘)。通過特定的HPLC方法分析上清液以測定濃度(μBondapk-C18柱，用乙腈-0.05M乙酸鈉pH5.0，15∶85進行洗脫，洗脫速度1.0mL/分，在256nm下檢測)。使用程序PCNONLIN計算藥代動力學(xué)參數(shù)。
實驗3口服的狗給六只狗口服新戊酰氧基甲酯前藥，式II的化合物，并通過生物試驗和HPLC測定所得的血漿濃度。在給藥之后，對血漿取樣直至696小時(29天)。首先用鹽酸將血漿樣品和適宜的標(biāo)準(zhǔn)品(1mL)酸化到pH小于3.0，然后與30mL乙酸乙酯一起振蕩。通過離心進行分層，然后移出25mL有機層。將2mL 0.1M磷酸鹽緩沖劑pH7.0加到乙酸乙酯，并振蕩以進行反萃取。在分層之后，移出水相，并將其用于試驗。以下的處理、樣品(和標(biāo)準(zhǔn)品)通過在接種M.luteus.樣品的大平板(200mLMueller Hinton瓊脂)上進行內(nèi)有孔的平板微生物生物試驗來分析。還通過HPLC(μBondapk-C18柱，用乙腈-0.05M乙酸鈉pH5.0，15∶85進行洗脫，洗脫速度1.5mL/分，在256nm處進行UV檢測)分析樣品。
兩種分析方法之間有良好的一致性(r＝0.9716)，由生物試驗數(shù)據(jù)計算半衰期。
實驗4皮下給藥的貓通過皮下注射8mg/kg化合物I對四只貓進行給藥。不時取血樣直至給藥后35天，并分析血漿以通過HPLC/MS/MS確定對應(yīng)的游離酸的濃度。將等分試樣血漿樣品(100mL)置于離心管，然后加入400mL乙腈。在攪拌(60秒)和離心(20，800×g，持續(xù)10分鐘)之后，將0.450mL上清液轉(zhuǎn)移到干凈的離心管，并在大約50℃和N2下蒸發(fā)至干。在0.100mL流動相(15/85 v/v乙腈/10mM HCO2NH4，pH3.0)中重組干燥的樣品，攪拌1分鐘，以3,000rpm離心2分鐘，并轉(zhuǎn)移到自動取樣品小瓶中。通過LC-MS/MS分析單一平行測定的血漿中化合物的濃度。在SCIEX API 365或3000 HPLC/MS/MS系統(tǒng)上完成樣品分析。將柱洗脫物連接到設(shè)定在4500V下的Turbo-離子噴霧源上。將碰撞氣體設(shè)定至數(shù)值為3。在所述源中產(chǎn)生陽離子，并取樣通過小孔進入四重濾質(zhì)器。調(diào)節(jié)質(zhì)譜儀以如下監(jiān)測前體和產(chǎn)物離子m/z 454.0-＞m/z 241.0。使用藥代動力學(xué)程序WINNONLIN 2.1版計算半衰期，并測定其為8.39+/-0.97天。
b.效力在實驗誘導(dǎo)的皮膚感染模型研究中，在單一施用8mg/kg化合物I之后15天6只中的5只狗完全清除了中間葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)。
在單獨的研究中，在給健康的狗單一施用8mg/kg化合物I之后，與未治療的對照動物相比在四周內(nèi)致病葡萄球菌菌群明顯減少。
在實驗誘導(dǎo)的貓膿腫模型研究中，在單一施用8mg/kg化合物I之后，多殺巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌和脆弱擬桿菌(Bacteriodes fragilis)細(xì)菌的數(shù)量有實質(zhì)性減少。
上述的半衰期結(jié)果，與式I化合物效力一起證明，通過注射(例如肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)注射)給貓或狗施用大約4-12mg/kg化合物I(例如式I化合物的Na鹽)的當(dāng)量將有利地提供持續(xù)7-21天的有效濃度。這對開業(yè)獸醫(yī)和貓與狗的主人等來說，代表一種新的和非常方便的治療方案。
但是，已經(jīng)確定化合物I作為固體和液體時都不穩(wěn)定。在評價可能的制劑時，進行穩(wěn)定性實驗。這里所用的“穩(wěn)定(s表)”或“穩(wěn)定(stabilized)”意指化合物I發(fā)生小于或等于大約10％的分解。
雖然可以通過結(jié)晶穩(wěn)定許多頭孢菌素，但已確定化合物I并不具體適于工業(yè)規(guī)模的結(jié)晶技術(shù)。因此，化合物I處于無定形狀態(tài)，并且是吸濕的。已確定化合物I的最佳長期穩(wěn)定性在低殘余水含量下完成。因此，化合物I的凍干制劑提供優(yōu)選的穩(wěn)定性。
關(guān)于本發(fā)明，研制化合物I的穩(wěn)定制劑，克服了先前阻礙長期儲藏目標(biāo)的固有的穩(wěn)定性問題。已確定可以通過以下方法將化合物I穩(wěn)定或制成注射劑通過將化合物I與含水的藥學(xué)上可接受的稀釋劑一起制劑，以使pH范圍為大約5.0至大約8.0。
例如，通過以下方法制備制劑將治療有效量的化合物I的鈉鹽溶于含水的藥學(xué)上可接受的稀釋劑，如果需要的話將pH調(diào)節(jié)至范圍為大約5.0至大約8.0?？蛇x擇地，化合物I的游離酸形式(即羧酸酯而不是鹽)可以用作原料。例如，可以將游離酸的懸浮液或溶液與氫氧化鈉一起研磨，形成化合物I的鈉鹽?？梢匀缟鲜鐾瓿蓀H的調(diào)節(jié)。
將數(shù)量取決于最終目標(biāo)重組的化合物I的濃度的等分試樣的所得溶液澄清和無菌過濾，并在無菌條件下轉(zhuǎn)移到適于凍干的容器(例如小瓶)，并用凍干塞部分塞住。如下述，將制劑冷卻至冷凍狀態(tài)，以本技術(shù)中已知的常規(guī)方式進行凍干，并密封加蓋，形成一種穩(wěn)定、干燥的凍干物制劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述組合物具有低水殘留量，小于1wt％，以凍干物的重量為基數(shù)。在一個更優(yōu)選的實施方案中，所述組合物的水殘留量水平小于0.5wt％。
這里所用的關(guān)于劑量單元“治療有效量”一般可以為大約50至大約500mg的活性成分。(US 6020，329；第16欄，第3行)。但是，劑量可以根據(jù)待治療的動物的種類、品種等、感染的嚴(yán)重程度和類型以及動物的體重而變。因此，根據(jù)體重，活性成分的典型的劑量范圍可以為大約0.01至大約100mg/kg體重的動物。優(yōu)選范圍為大約1至大約20mg/kg體重，更優(yōu)選為大約4至大約12mg/kg體重。(PCS10965；p7，第7-11行)開業(yè)獸醫(yī)或本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定適于特定的個體患者的劑量，它可以隨特定患者的種類、年齡、重量和反應(yīng)以及并發(fā)的細(xì)菌種類而變。以上的劑量是通常情況的例子。因此，較高或較低的劑量范圍根據(jù)以上的因素是允許的，并在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
式I化合物可以單獨或與一種或多種用于治療或預(yù)防疾病或者減少或抑制癥狀的試劑組合給藥。這些試劑的實例(通過例示的方式提供，不應(yīng)理解為限定)包括抗寄生蟲藥，例如芳基吡唑如芬普尼(fipronil)、氯芬奴隆、imidacloprid、阿維菌素(例如阿巴美丁、依維菌素、多拉克汀、selamectin)、米爾倍霉素、有機磷酸鹽、擬除蟲菊酯；抗組胺藥，例如氯苯那敏、阿利嗎嗪、苯海拉明、多西拉敏；抗真菌藥，例如氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、灰黃霉素、兩性霉素B；抗菌藥，例如恩氟沙星、馬波沙星、氨芐青霉素、阿莫西林；抗炎藥，例如潑尼松龍、倍他米松、地塞米松、卡洛芬、酮洛芬；類固醇或其它止癢藥；飲食補充劑，例如γ-亞油酸；和潤膚劑。因此，本發(fā)明還提供式(I)的化合物和一種或多種選自上列的化合物用作同時、單獨或順序用于治療本發(fā)明的疾病或病癥的組合制劑的應(yīng)用。
所述制劑的組合物可以任選包含本技術(shù)中已知的輔助成分，例如緩沖劑、填充劑、稀釋劑、助溶劑、溶劑、防腐劑、螯合劑、抗氧劑、張力調(diào)節(jié)劑，它們的存在可以有助于提供快速溶解凍干產(chǎn)物或延長制劑的儲藏時間。
可能的溶劑和助溶劑的實例為乙醇。螯合劑的實例為乙二胺四乙酸?？寡趸瘎┑膶嵗秊榭箟难?。張力調(diào)節(jié)劑的一個實例為右旋糖。而且，式I化合物可以是本發(fā)明組合物中唯一的治療劑，或者可以使用與其它抗生素或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合。(US 6,020,329；第16欄，第15-18行)。
與大部分具有典型的較寬泛的穩(wěn)定的pH范圍的頭孢菌素不同的是，已確定含有或不含有多種緩沖劑的化合物I的制劑具有較窄的穩(wěn)定性范圍，即pH為大約5.0至大約8.0。具體而言，在一個優(yōu)選的實施方案中，在大約6.0至大約7.5的pH下獲得最佳的溶液和固體狀態(tài)穩(wěn)定性?？梢酝ㄟ^例如用10％氫氧化鈉或鹽酸溶液滴定到目標(biāo)pH范圍或者使用適宜的緩沖劑完成pH的調(diào)節(jié)。典型的緩沖劑包括磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸鹽和甘氨酸。在一個優(yōu)選的實施方案中，磷酸鹽用作緩沖劑。在一個更優(yōu)選的實施方案中，檸檬酸鹽用作緩沖劑。
適用于本發(fā)明的水溶性填充劑可以是任何常用于凍干的藥學(xué)上可接受的惰性固體物質(zhì)。填充劑可以改善穩(wěn)定性和/或提供更快速溶解的凍干產(chǎn)物。例如這些填充劑包括糖如葡萄糖、麥芽糖、蔗糖和乳糖；多元醇如山梨醇和甘露醇；氨基酸如甘氨酸；聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；多糖如葡聚糖；某些無機鹽如磷酸鈉或磷酸鉀或氯化鈉。
本發(fā)明的組合物中所用的填充劑重量與化合物I的重量的比率一般應(yīng)該在大約0.01至大約100的范圍內(nèi)，它取決于所用的填充劑。
在一個優(yōu)選的實施方案中，多羥基化合物是所選擇的填充劑。在一個更優(yōu)選的實施方案中，蔗糖為填充劑，并發(fā)現(xiàn)如果一起進行凍干的話將穩(wěn)定化合物I的鈉鹽。
但是，在缺乏實驗的情況下蔗糖/化合物I的最佳比率是不可預(yù)測的。例如，已確定與不加入蔗糖的制劑相比，較少量的蔗糖(例如蔗糖/化合物I的鈉鹽比率為0.4)增加化合物I的鈉鹽的降解程度。
另一方面，蔗糖/化合物I的鈉鹽的比率為1時，表現(xiàn)出與未加入蔗糖的制劑相類似的穩(wěn)定性。但是，大于1的比率增加化合物I鈉鹽制劑的穩(wěn)定性。在一個優(yōu)選的實施方案中，蔗糖/化合物I鈉鹽的比率范圍大于1.0至大約10。在一個更優(yōu)選的實施方案中，蔗糖/化合物I鈉鹽的比率為大約3。
可以使用較高的蔗糖/化合物比率。但是，高濃度溶液影響重組溶液的可注射性的實際考慮限制了高蔗糖濃度。而且，高蔗糖濃度可能產(chǎn)生不可耐受注射制劑的注射部位。作為一個一般的規(guī)則，可以考慮25-30mPa*s(毫帕*秒)(其中″*″定義為“乘以”)作為制藥工業(yè)中注射制劑的上限。這轉(zhuǎn)化為在40℃下大約最大60％蔗糖溶液(M.Mathlouthi，J.Génotelle，inM.Mathlouthi，Sucrose.Properties和Applications，Blackie Academic & Professional，London，1995，第137頁)。例如，如果溶液中化合物I的濃度為6wt％，則可接受的蔗糖/化合物I比率將為10∶1。如果化合物I濃度為3％，則可接受的蔗糖/化合物I比率為20∶1。這些只是許多可能比率中的兩個實例。
通常將抗菌防腐劑加到藥物制劑中以防止微生物污染。這里所用的術(shù)語“防腐劑”意指被加入以防止或抑制可能帶來感染和藥品分解的風(fēng)險的微生物生長的化合物或化合物的組合。一般地，所得的效力水平可能根據(jù)防腐劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)、它的濃度和藥品的物理與化學(xué)特征(特別是pH)而變。產(chǎn)品儲藏的包裝和溫度的設(shè)計也影響任何存在的抗菌防腐劑的活性水平。有用的防腐劑可以包括間苯甲酸及其鹽、山梨酸及其鹽、對羥基苯甲酸的烷基酯、酚、氯丁醇、芐醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、苯扎氯銨、芐索氯銨、鯨蠟基吡啶鎓氯化物、間甲酚和氯化甲酚。也可以使用上述防腐劑的混合物。
在本發(fā)明中，包含抗菌防腐劑的化合物I的制劑有效地符合美國藥典(下文″USP″)關(guān)于抗菌效力的標(biāo)準(zhǔn)。具體而言，發(fā)現(xiàn)以下防腐劑的多種制劑符合USP標(biāo)準(zhǔn)，例如羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯、間甲酚和芐醇。但是，為符合歐洲藥典(下文″EP″)關(guān)于抗菌效力的標(biāo)準(zhǔn)，其它防腐劑是更為合適的(例如芐索氯銨和多種防腐劑的組合物，例如在一種組合中為羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯和芐醇，而在另一種組合中為羥苯甲酸甲酯和間甲酚。
化合物I的制劑可以通過干燥，優(yōu)選通過本技術(shù)中已知的凍干分離。通常凍干物制劑通過以下方法生產(chǎn)用安瓿凍干、小瓶凍干、碟凍干等常規(guī)方法，通過將制劑冷卻至零下溫度冷凍。然后在真空下通過使溶液中原來含有的作為溶劑的水組分升華而將冷凍物質(zhì)干燥，從而留下固體凍干餅。因此，例如，在攪拌下將上述的賦形劑、化合物I或化合物I的化學(xué)上可接受的鹽溶于適量的注射用水中。然后，進一步加入水達到目標(biāo)最終體積。將所得的溶液作澄清處理，無菌過濾并無菌地分配到目標(biāo)容積的無菌容器(例如小瓶)。然后將溶液凍干，并根據(jù)常規(guī)方法將小瓶密封。
凍干藥品為無定形化合物I，更優(yōu)選為其鈉鹽。如果需要產(chǎn)品溶液的話，可以通過將干燥的制劑溶于足以產(chǎn)生患者腸胃外給藥所需濃度溶液的數(shù)量的注射用水、注射用抑菌水或其它藥學(xué)上可接受的稀釋劑(例如等滲氯化鈉溶液，含乙醇或檸檬酸鹽緩沖劑的注射用水，以及含芐醇的抑菌注射用水)中進行重組。
可以施用一定量的化合物I，以使組合物提供目標(biāo)療效，如美國專利6,001,997、6,020,329和6,077,952公開。本發(fā)明的注射重組溶液可以根據(jù)多種可能的給藥方案給藥。
實施例為證明本發(fā)明的有利作用，將化合物I的鈉鹽制成凍干的注射制劑，并測定制劑的穩(wěn)定性。
以下的實施例意在例示本發(fā)明的特定實施方案，而不意在以任何方式限制包括權(quán)利要求書的說明書。
A.通過pH調(diào)節(jié)穩(wěn)定凍干制劑表3-6所述的制劑證明緩沖或未緩沖的pH范圍在大約5.0至大約8.0之外的組合物的不穩(wěn)定性增大。如以下表3和4所示，將化合物I的鈉鹽溶于去離子水或檸檬酸鹽緩沖液，濃度為50mg/mL。
關(guān)于制劑1-5，在加入化合物I的鈉鹽之后用10％鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH(表3)。關(guān)于制劑6-13，用檸檬酸鹽制備緩沖液，并用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)，此時將化合物I的鈉鹽溶于其中(表4)。將1ml的等分試樣的化合物I的鈉鹽的溶液填充到10mL小瓶，并用FTSKinetics冷凍干燥(FTS Systems，Stone Ridge，New York)凍干。在凍干期間，用兩步冷凍方案(在-25℃和-40℃下)將組合物凍干，然后在-27℃下先干燥大約22小時，然后以0℃、25℃和50℃的升高的溫度梯度進行第二次干燥。初步和第二次干燥期間的壓力設(shè)定為60毫托。
溶液制劑的實例如以下提供。
表3.含HCl的制劑的組成
″+″標(biāo)記意指將HCl加到制劑，而″-″標(biāo)記意指不加入HCl。
表4.含檸檬酸的制劑的組成
*在凍干前用10％氫氧化鈉溶液將溶液的pH調(diào)節(jié)到特定的值。
將樣品在40℃下儲藏12周。然后通過反相高壓液相色譜法(″HPLC″)測定化合物I的剩余數(shù)量，使用具有設(shè)定在256nm的Ultraviolet(″UV″)檢測器和Kromasil C4 柱(MetaChemTechnologiesInc.，Torrance，CA)Waters(Milford，MA)的HPLC系統(tǒng)。采用梯度方法，其中流動相A由9∶1比率v/v 0.025M磷酸鈉緩沖液，pH6.5∶乙腈組成，而固定相B由4∶6比率v/v 0.025M的磷酸鈉緩沖液，pH6.5∶乙腈組成。
降解結(jié)果如表5和6表示為最初化合物I純度的百分率(％)。使用假零級模型和活化能為10kcal/mol的Arrhenius方程(例如K.A.Connors，Chemical Kinetics，1990，VCH Publishers，Inc.，NewYork)計算在25℃的控制的室溫下儲藏18個月后制劑的降解。在此活化能下，40℃下的降解速率常數(shù)(k40)等于2.27*k25(k25為25℃下的降解速率常數(shù))。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)Pikal等人關(guān)于無定形頭孢菌素化合物的報道將理解這種推斷的合理性，其中k40＝2.2*k25。(M.J.Pikal，K.M.Del lerman，Stability testing of pharmaceuticalsby high-sensitivity isothermal calorimetry at 25℃Cephalosporins in the solid and aquesous solution states，Int.J.Pharm.50(1989)233-252)。
如表5所述，制劑4和5(pH分別為5.1和6.0，來自表1)具有可接受的長期穩(wěn)定性，(即25℃下18個月后的降解小于10％)。但是，pH小于或等于4.1的制劑證明降解大于10％，這通常在藥品的制藥工業(yè)中是可接受的。但是如表4所證明，利用檸檬酸鹽緩沖劑的制劑的最佳穩(wěn)定性是pH為大約6.0至大約7.0。
表5.40℃下儲藏12周后的化合物I百分率以及在控制的室溫25℃下的估計的貨架期
*如文本所述計算表6.40℃下儲藏12周后的化合物I百分率以及在控制的室溫25℃下的估計的貨架期
*如文本所述計算用于以上凍干制劑穩(wěn)定性研究的溶液制劑的實施例具有如下的特定濃度實施例1未進行pH調(diào)節(jié)的制劑將1.0453克化合物I的鈉鹽溶于20.0mL去離子水。將1mL等分試樣的所得溶液轉(zhuǎn)移到10mL用凍干塞部分塞住的小瓶，凍干并密封加蓋，如上文所述。
實施例2用HCl進行pH調(diào)節(jié)的制劑將0.5085克化合物I的鈉鹽溶于10.0mL去離子水。用0.1N鹽酸將溶液滴定至pH3.87。將1mL等分試樣的所得溶液轉(zhuǎn)移到10mL用凍干塞部分塞住的小瓶，凍干并密封加蓋，如上文所述。
實施例3由檸檬酸鹽緩沖劑調(diào)節(jié)pH的制劑將0.6克化合物I的鈉鹽溶于12mL pH為6.0的0.05M檸檬酸鹽緩沖劑。將所得的溶液過濾，并將1mL等分試樣轉(zhuǎn)移到10mL用凍干塞部分塞住的小瓶，凍干并密封加蓋，如上文所述。
B.通過填充劑穩(wěn)定化合物I的鈉鹽的凍干制劑在每一項實驗中，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)工業(yè)方法將不同的蔗糖/化合物I的化鈉鹽比率(表7)的化合物I的鈉鹽和蔗糖的制劑凍干，如上文所述。為質(zhì)量控制再現(xiàn)性的目的，獨立地制備制劑15-18和19-22。制劑19-22的穩(wěn)定性測定僅在第12周進行。
表7.制劑組成
將樣品在40℃下儲藏至多12周。如上述，通過反相HPLC使用梯度溶劑法測定化合物I的剩余數(shù)量，并報道為剩余化合物I的百分?jǐn)?shù)(％)。如表8所示，結(jié)果證明以3∶1的比率加入蔗糖(蔗糖/化合物I的鈉鹽)改進了穩(wěn)定性。較低蔗糖/化合物I的鈉鹽比率2∶5的蔗糖不很理想。1∶1比率的制劑的穩(wěn)定性與不合蔗糖的制劑類似。
表8.40℃下12周后化合物I的百分率
用于以上凍干制劑的穩(wěn)定性研究的溶液制劑的實施例如下
實施例4含蔗糖制劑將0.4818克化合物I的鈉鹽和0.1964克蔗糖溶于10mL去離子水。如上述，將所得的溶液以1-mL等分試樣填充在10mL用凍干塞部分塞住的小瓶中，并凍干。在凍干循環(huán)結(jié)束時，將小瓶密封加蓋。
C.防腐劑一般地，對于包括化合物I的頭孢菌素制劑來說防腐劑不是必需的。但是，與單一劑量容器中的制劑相比，儲存在多劑量容器中的制劑要求加入防腐劑以滿足體外抗菌效力。測定根據(jù)下文的工作實施例制備多種制劑的體外抗菌活性。根據(jù)歐洲藥典(EP)方法(歐洲藥典，第3版，附錄201，歐洲理事會，斯特拉斯堡)和美國藥典(USP)方法(US Pharmacopeial，and National Formulary USP24NF19，2000，United States Pharmacopeia Convention Inc.，Rockville，MD)，進行抗微生物有效性實驗(下文中稱為“AET”)。以下實施例證明含有防腐劑和化合物I的鈉鹽的制劑的效力實施例5化合物I的鈉鹽和羥苯甲酸甲酯(1.8mg/mL)的AET用含有在20mM檸檬酸鹽緩沖劑中的化合物I的鈉鹽(80mg/mL)和羥苯甲酸甲酯(1.8mg/mL)的溶液進行AET。AET的結(jié)果如表9提供。所述制劑對于所有微生物滿足USP標(biāo)準(zhǔn)(參見關(guān)于接受標(biāo)準(zhǔn)的表12)。而且所述制劑對所有的微生物滿足標(biāo)準(zhǔn)A除了在6和24小時時間點對金黃色葡萄球菌。
表9.微生物濃度的時數(shù)(Log)降低化合物I的鈉鹽和羥苯甲酸甲酯的制劑
*對應(yīng)于“無再生(no recovery)”微生物。
實施例6化合物I的鈉鹽、羥苯甲酸甲酯(1.8mg/mL)和羥苯甲酸丙酯(0.2mg/mL)的AET根據(jù)EP和USP法，用含有在20mM檸檬酸鹽緩沖劑中的化合物I的鈉鹽(80mg/mL)、羥苯甲酸甲酯(1.8mg/mL)和羥苯甲酸丙酯(0.2mg/mL)的溶液完成AET。AET的結(jié)果如表8提供。所述制劑滿足USP標(biāo)準(zhǔn)(參見關(guān)于接受標(biāo)準(zhǔn)的表14)。而且所述制劑對所有的微生物滿足EP標(biāo)準(zhǔn)A，除了在6和24小時時點對金黃色葡萄球菌。
表10.微生物濃度的對數(shù)(Log)降低，化合物I的鈉鹽、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯的制劑
實施例7化合物I的鈉鹽和間甲酚(3mg/ml)的AET根據(jù)EP和USP法，用通過將凍干的化合物I的鈉鹽的結(jié)塊和含有3mg/mL間甲酚的抑菌水重組而制備的化合物I(80mg/mL)和間甲酚(3mg/mL)的溶液進行AET。AET的結(jié)果如表11提供。所述制劑對于所有微生物滿足USP標(biāo)準(zhǔn)(參見關(guān)于接受標(biāo)準(zhǔn)的表14)。而且，所述制劑對于所有微生物滿足EP標(biāo)準(zhǔn)A，除了在6小時的時間點時對于金黃色葡萄球菌。
表11.微生物濃度的對數(shù)(Log)降低。
化合物I的鈉鹽和間甲酚的制劑
*對應(yīng)于“無再生”微生物。
實施例8化合物I的鈉鹽、羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯和芐醇的AET根據(jù)EP和USP法，用通過將凍干的化合物I的鈉鹽的結(jié)塊和含有至少9mg/mL芐醇的抑菌注射用水重組而制備的化合物I(80mg/mL)、羥苯甲酸甲酯(1.8mg/mL)、羥苯甲酸丙酯(0.2mg/mL)、芐醇(8.6mg/mL)和20mM檸檬酸鹽緩沖劑的溶液進行AET。將羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯引入凍干的結(jié)塊，同時加入芐醇和抑菌注射用水。AET的結(jié)果如表12所示。所述制劑對于所有微生物滿足USP標(biāo)準(zhǔn)(參見關(guān)于接受標(biāo)準(zhǔn)的表14)。而且，所述制劑對于所有微生物滿足EP標(biāo)準(zhǔn)A。
表12.微生物濃度的對數(shù)(Log)降低化合物I的鈉鹽、羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯和芐醇的制劑
實施例9化合物I的鈉鹽、間甲酚和羥苯甲酸甲酯的AET根據(jù)EP法，用通過將凍干的化合物I的鈉鹽的結(jié)塊和含有羥苯甲酸甲酯和間甲酚的抑菌注射用水重組而制備的化合物I的鈉鹽(80mg/mL)、羥苯甲酸甲酯(1.8mg/mL)和間甲酚(3mg/mL)的溶液進行AET。AET的結(jié)果如表13提供。所述制劑對于金黃色葡萄球菌滿足EP標(biāo)準(zhǔn)A(參見關(guān)于接受標(biāo)準(zhǔn)的表14)。
表13.微生物濃度的對數(shù)(Log)降低化合物I的鈉鹽、間甲酚和羥苯甲酸甲酯的制劑
表14.AET接受標(biāo)準(zhǔn)(USP和EP)
NR＝無再生；NI＝無增加歐洲藥典，第3版，附錄2001，歐洲理事會，斯特拉斯堡；USPharmacopeia，and National Formulary USP24NF19，2000，UnitedStates Pharmacopeial Convention Inc.，Rockville，MD)
權(quán)利要求
1.一種包含式I化合物和含水稀釋劑的藥物組合物， 其中M+為Na+、K+或Li+，組合物的pH范圍為5.0-8.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中M+為Na+，并且pH為6.0-7.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，所述組合物進一步包含任選的藥學(xué)上可接受的緩沖劑、任選的藥學(xué)上可接受的防腐劑、任選的藥學(xué)上可接受的填充劑和含水稀釋劑。
4.包含式I化合物、含水稀釋劑和藥學(xué)上可接受的填充劑的藥物組合物， 其中M+為Na+、K+或Li+，所述組合物中填充劑/式I化合物的比率大于1.0，但小于100。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項的藥物組合物，其中所述組合物中填充劑/式I化合物的比率大于1，但小于10。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述填充劑為蔗糖，并且所述組合物中蔗糖/式I化合物的比率為3。
7.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6的藥物組合物，所述組合物進一步包含任選的藥學(xué)上可接受的緩沖劑、任選的藥學(xué)上可接受的防腐劑和含水稀釋劑。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項的藥物組合物，其中所述防腐劑為羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯、間甲酚、苯扎氯銨、芐索氯銨或芐醇，或者一種或多種它們的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述防腐劑為以下任一組合(a)羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯和芐醇；或者(b)羥苯甲酸甲酯和間甲酚。
10.一種包含式I化合物的藥物組合物，所述組合物是通過將前述權(quán)利要求之任一項的藥物組合物凍干而制得的。
11.一種治療或預(yù)防狗和貓由細(xì)菌感染引起的病癥的方法，所述方法包括給狗或貓施用治療有效量的有效治療或預(yù)防這種病癥的式I化合物 其中M+為Na+、K+或Li+。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中M+為Na+。
13.一種治療或預(yù)防狗和貓由細(xì)菌感染導(dǎo)致的病癥的方法，所述方法包括給狗或貓施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10的藥物組合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求11-13的方法，其中所述病癥為皮膚、軟組織或尿道細(xì)菌感染。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14的方法，其中所述病癥或感染是革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細(xì)菌引起或與之并發(fā)的。
全文摘要
包含一種抗菌頭孢菌素化合物的堿金屬鹽的制劑和治療或預(yù)防狗和貓細(xì)菌感染的方法。
文檔編號A61K31/546GK1604793SQ02822925
公開日2005年4月6日 申請日期2002年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月30日
發(fā)明者R·N·金博爾, R·D·雷迪, E·Y·沙勒伊夫, S·E·布蘭奇弗勞爾, B·S·布朗克 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司