專利名稱：：20，21-二去甲象牙烯寧的15位被取代的新衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備式(Ⅰ)產(chǎn)物的方法，式中X1、X2和X3相同或不同，代表氫原子，鹵原子，烷基，鏈烯基或炔基，這些基團是最多為18個碳原子的直鏈或支鏈基團并可任意地被取代，或者代表任意取代的最多含有7個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，三氟甲基或硝基，氨基，一或二烷氨基，或者代表任意取代的苯基，并且式中代表A)基團式中R代表a)最多含7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，鏈烯基或炔基，該基團可任意地被取代，b)任意取代的苯基，c)游離，成鹽或酯化羧基，B)或者基團式中R1代表下述兩個基團之一式中R8和R9彼此相同或不同，其含義如下-其中一個基團選自下述基團a)氫原子，b)最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，鏈烯基或炔基，該基團可任意地被取代，c)任意取代的苯基，b)酯的羧基，e)氰基，f)含有2至6個碳原子的?；?而另一個基團選自下述基團a)氫原子，b)最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，鏈烯基或炔基，該基團可任意地被取代，c)任意取代的苯基，和R10代表a)氫原子，b)最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，鏈烯基或炔基，該基團可任意地被取代，c)任意取代的苯基，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物以所有可能的外消旋或光學(xué)活性異構(gòu)體形式存在，另外還包括所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與無機酸或有機酸形成的加成鹽。本發(fā)明主要涉及相應(yīng)于式(ⅠA)的前述式(Ⅰ)化合物的制備方法式中X1，X2，X3的定義如前，而代表基團，式中R的含義與前述R相同，但不包括游離羧基，成鹽或酯化羧基，或者代表基團，式中R1的定義如前。在式(Ⅰ)或(ⅠA)產(chǎn)物中，處于3位和16位的氫原子的取向可各為α和β取向中的一種或另一種，這就決定了順式和反式異構(gòu)體的存在。在式(Ⅰ)或(ⅠA)產(chǎn)物中，各種術(shù)語的含義如下-術(shù)語鹵原子最好意指氯或氟原子，但也可以代表溴或碘原子，-術(shù)語直鏈或支鏈烷基最好意指甲基，乙基，正丙基或異丙基，但也可以代表正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基或正戊基。-術(shù)語直鏈或支鏈烷氧基最好意指甲氧基或乙氧基，但也可以代表直鏈，仲或叔丙氧基，異丙氧基或丁氧基，-術(shù)語-烷基或二烷基氨基最好意指其中直鏈或支鏈烷基含有1至5個碳原子，特別是甲基，乙基或異丙基的一烷基或二烷基氨基，-術(shù)語直鏈或支鏈鏈烯基最好意指乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，丁烯基或戊烯基，-術(shù)語直鏈或支鏈炔基最好意指乙炔基，丙炔基，丁炔基或戊炔基，-術(shù)語含有2至6個碳原子的?；詈靡庵敢阴；；?，丁?；虮郊柞；?，但也可以是戊?；?，己?；?，丙烯酰基，巴豆?；虬奔柞；?術(shù)語酯化羧基最好意指低級烷氧羰基，例如，甲氧羰基，乙氧羰基或芐氧羰基。式(Ⅰ)或(ⅠA)產(chǎn)物與無機或有機酸形成的酸加成鹽可以是例如與下述酸形成的鹽鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，丙酸，乙酸，甲酸，苯甲酸，馬來酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，草酸，二羥乙酸，天冬氨酸，抗壞血酸，烷基單磺酸，例如，甲磺酸，乙磺酸，丙磺酸，烷基二磺酸，例如，甲烷二磺酸，α，β-乙烷二磺酸，芳基單磺酸，例如，苯磺酸和芳基二磺酸。當(dāng)R代表羧基官能團時，它可以與堿性剩余部分成鹽。因此，可以制得鈉鹽，鉀鹽，鋰鹽，鈣鹽，鎂鹽或銨鹽。可以列舉的有機堿是甲胺，丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，N，N-二甲基乙醇胺，三(羥甲基)氨基甲烷，乙醇胺，吡啶，甲基吡啶，二環(huán)己基胺，嗎啉，芐胺，普魯卡因，賴氨酸，精氨酸，組氨酸，N-甲基葡糖胺。烷基，鏈烯基或炔基可以是未取代的或者帶有一個或多個取代基，所述取代基的例子包括羥基;芳基，例如苯基或萘基;芳烷基，例如芐基或苯乙基;環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基;烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基或異丙氧基(例如甲氧基甲基或1-乙氧基乙基);芳氧基，例如苯氧基;(芳烷基)氧基，例如芐氧基;巰基;烷硫基，例如甲硫基或乙硫基;芳硫基;芳烷硫基;氨基(例如2-氨基乙基);取代的氨基，例如甲氨基，乙氨基或二乙基氨基;鹵素，例如氯或溴(例如2-溴乙基);硝基;疊氮基;氨甲酰基;取代的氨甲?；?，例如，低級N-單烷基氨甲?；?，例如，N-甲基氨甲?；琋-乙基氨甲?；图塏，N-烷基氨甲酰基，例如，N，N-二甲基氨甲?；?，N，N-二乙基氨甲酰基;N-(低級羥烷基)氨甲?；纾琋-(羥甲基)氨甲?；?，N-(羥乙基)氨甲?；?，低級氨甲?；榛?，氨甲酰甲基，氨甲酰乙基;羧基;酯化羧基，例如，甲氧羰基或乙氧羰基;甲?；?酰基，例如，乙?；?，丙?；虮郊柞；?酰氧基，例如，乙酰氧基或丙酰氧基;氰基;苯二酰亞氨基;酰氨基，例如，乙酰氨基或苯甲酰氨基;烷氧羰基氨基，例如，甲氧羰基氨基或乙氧羰基氨基;或(芳烷基)氧羰基氨基，例如，芐氧羰基氨基。芳基和芳基烷基可以是未取代的或帶有一個或多個下列取代基羥基;鹵素;烷基，例如，甲基，乙基，異丙基或叔丁基;烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基或異丙氧基;烷硫基，例如，甲硫基或乙硫基;硝基;氨基;取代氨基，例如，單烷基氨基和二烷基氨基;如甲氨基，乙氨基或二甲氨基。如果X1，X2或X3代表取代的烷基或烷氧基，該基團最好由一個或多個下述基團取代羥基，游離或酯化羧基，例如，甲氧羰基或乙氧羰基，并且，所述烷基還可以由含1至5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(例如甲氧基，乙氧基或異丙氧基)取代。本發(fā)明的主要目的是提供制備前述定義的式(Ⅰ)或(ⅠA)產(chǎn)物的方法，該產(chǎn)物的特征在于X1，X2和X3代表氫原子，所述式(Ⅰ)或(ⅠA)產(chǎn)物以所有可能的外消旋或光學(xué)活性異構(gòu)體形式存在，并且包括所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與無機或有機酸或堿形成的加成鹽。具體地講，本發(fā)明涉及前述定義的式(Ⅰ)或(ⅠA)產(chǎn)物的制備方法，該產(chǎn)物的特征在于烷基，烷氧基，鏈烯基或炔基可攜帶的取代基選自下述基團-羥基，-鹵素原子，-含有1至6個碳原子的烷氧基，-甲?；昂?至6個碳原子的酰基和苯甲?；?游離羧基和最多含有5個碳原子直鏈或支鏈烷基的酯化羧基，-氰基，-任意取代的氨甲酰基，-任意取代的苯基，-式基團，式中或者R5和R6彼此相同或不同，代表-氫原子，-最多含有7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被1個或多個選自下述的取代基取代羥基，最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，游離羧基或最多含有5個碳原子直鏈或支鏈烷基的酯化羧基，-含有7至12個碳原子的芳基或芳烷基，這些基團可任意地被取代，或者R5與R6和與它們所連的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可任意地含有選自氧，硫或氮的第二個雜原子，并且可任意地在不是R5和R6所連的氮原子上進行取代，所述取代基是-最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地由羥基，鹵素原子或含有1至4個碳原子的烷氧基取代，-含有7至12個碳原子的芳基或芳烷基，這些基團可任意地被取代，所述式(Ⅰ)或(ⅠA)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋或光學(xué)異構(gòu)體，以及式(Ⅰ)或(ⅠA)產(chǎn)物與無機或有機酸或堿形成的加成鹽。更具體地講，本發(fā)明涉及制備前述限定的式(Ⅰ)或(ⅠA)產(chǎn)物的方法，該產(chǎn)物的特征在于苯基，芳基和芳烷基可攜帶的取代基選自鹵素原子，羥基，最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烷氧基，甲硫基，硝基，氨基，一烷基和二烷基氨基，所述式(Ⅰ)或(ⅠA)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋或光學(xué)活性異構(gòu)體，以及式(Ⅰ)或(ⅠA)產(chǎn)物與無機或有機酸形成的加成鹽。在式(Ⅰ)或(ⅠA)產(chǎn)物中-術(shù)語帶有7至12個碳原子的芳烷基最好意指芐基或苯乙基，并且，就苯基、芳基和芳烷基的任意取代基而言，優(yōu)選者是甲基，乙基，異丙基和叔丁基，甲氧基，乙氧基和丙氧基，-當(dāng)R5與R6和它們所連的氮原子一起形成雜環(huán)時，它是例如下述環(huán)之一吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪基，甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或芐基哌嗪基;當(dāng)R5與R6代表后兩個基團時，苯基和芐基可任意地被對前述芳基或芳烷基所提及的各種取代基取代。在按本發(fā)明方法制得的產(chǎn)物中，特別值得列舉的下文實施例所描述的產(chǎn)物是-〔16α，(±)〕-15-(1-丙炔基)-20，21-二去甲象牙烯寧草酸鹽，-〔16α，(±)〕-15-甲基-20，21-二去甲象牙烯寧，-〔16α，(±)〕-14，15-二氫-15-亞甲基-20，21-二去甲象牙烯寧馬來酸單鹽，-〔16α，(±)〕〕-20，21-二去甲象牙烯寧-15-乙酸乙酯馬來酸鹽，-〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯寧-15-甲醇馬來酸單鹽，-〔16α，(±)〕-N，N-二甲基-20，21-二去甲象牙烯寧-15-甲胺馬來酸單鹽。本發(fā)明方法的特征在于為制備前文定義的式(Ⅰ)產(chǎn)物，由式(Ⅱ)產(chǎn)物分別與下述三種反應(yīng)物反應(yīng)，式(Ⅱ)為式中X1p，X2p和X3p代表前文限定的X1，X2和X3，其中，可任意地保護反應(yīng)活性官能團，A)與式(Ⅲ)鹵化物反應(yīng)，式中Ⅴ代表鎂或鋅原子，Hal代表鹵原子，或者與式(Ⅳ)有機金屬化合物反應(yīng)，式中W代表鋰，鈉或鉀原子，在式(Ⅲ)和(Ⅳ)中，R′或代表前述R的定義(但不代表游離羧基，鹽化或酯化羧基)，或代表保護了活性官能團的上述R，由此得到式(Ⅴ)化合物式中R′的定義同前，該化合物經(jīng)脫水，并且，根據(jù)需要消除掉X1p、X2p、X3p和R′所攜帶的反應(yīng)活性官能團的保護基團，由此得到式(Ⅰa1)化合物式中X1、X2、X3和R的定義同前，其中，如果R代表-CH2OH基團，則根據(jù)需要使式(Ⅰa1)產(chǎn)物與氧化劑反應(yīng)，得到式(Ⅰa2)化合物式中X1、X2、X3的定義如前，Z代表氫原子或酯基的剩余部分，根據(jù)需要使該產(chǎn)物進行下述一步或兩步反應(yīng)-酯基水解，-在堿的作用下將羧基官能團酯化或成鹽，B)或者與式(Ⅵ)三苯正膦衍生物反應(yīng)，或者與式(Ⅵ′)膦酸酯反應(yīng)，式中R12代表烷氧基，在式(Ⅵ)和(Ⅵ′)中，R8和R9的定義同前，按照所采用的操作條件，并且在任意地消除掉X1p、X2p和X3p所攜帶的反應(yīng)活性官能團的保護基后，得到式(Ⅰb1)化合物或式(Ⅰa3)化合物式中X1、X2、X3、R8和R9的定義同前，c)或者與式(Ⅶ)產(chǎn)物的活性衍生物反應(yīng)式中R10的定義如前，得到式(Ⅷ)化合物式中X1p、X2p、X3p和R10的定義如前，在將式(Ⅷ)的羥基活化，并將R10所含活性官能團保護后使之進行還原反應(yīng)，并且，任意地除去被保護活性官能團的保護基，由此得到式(Ⅰb2)化合物式中X1、X2、X3和R10的定義如前，并且，根據(jù)需要使式(Ⅰa1)，(Ⅰa2)，(Ⅰb1)和(Ⅰb2)產(chǎn)物與無機或有機酸反應(yīng)，得到相應(yīng)的鹽，所說式(Ⅰ)產(chǎn)物以所有可能的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體形式存在。作為對本發(fā)明補充的優(yōu)選條件，按如下步驟實施上述方法在前文A)所述反應(yīng)中式(Ⅲ)的有機鎂或鋅化合物的制備以及它們與式(Ⅱ)產(chǎn)物的反應(yīng)可按本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的常規(guī)條件進行。式(Ⅲ)鹵化鎂或鹵化鋅化物中的鹵原子可以是溴原子(例如，溴化苯基鎂)，但也可是碘或氯原子。按照鹵化有機鎂或格氏試劑的制備方法，在稍帶極性的惰性介質(zhì)中使鎂與有機鹵化物反應(yīng)，即可制得鹵化鎂化合物。式(Ⅱ)產(chǎn)物與式(Ⅲ)鹵化鎂反應(yīng)，可以制得式(Ⅴ)產(chǎn)物，該反應(yīng)最好在有機溶劑(如醚或四氫呋喃)中，于環(huán)境溫度下或回流溫度下進行。按本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的常規(guī)條件制備式(Ⅳ)有機金屬化合物(式中W代表鋰，鈉或鉀原子)，并使它們與式(Ⅱ)產(chǎn)物反應(yīng)。在乙醚或四氫呋喃中，于低溫下，使有機鹵化物與堿(最好是二異丙基氨基鋰或丁基鋰)反應(yīng)，可以制得式(Ⅳ)有機鋰化合物。在四氫呋喃或醚中，于-70℃至-10℃的低溫下，或者在二甲氧基甲烷中，進行式(Ⅱ)產(chǎn)物與式(Ⅳ)有機鋰化合物的反應(yīng)。在有機溶劑(最好是甲苯或二甲苯)中，使式(Ⅴ)產(chǎn)物脫水，即可制得式(Ⅰa1)產(chǎn)物，但是，也可以在四氫呋喃中，于P2O5或Burgess鹽存在下進行該反應(yīng)。最好用甲磺酰氯將醇活化為甲磺酸酯，然后使之與強堿(最好是二氮雜雙環(huán)十一烯或二氮雜雙環(huán)壬烯)反應(yīng)，也可完成該脫水反應(yīng)。按常規(guī)方法，例如，采用鉻鹽，氧化，或按Swern反應(yīng)操作，可以將式(Ⅰa1)產(chǎn)物氧化成式(Ⅰa2)產(chǎn)物。按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法，將式(Ⅰa2)產(chǎn)物的酯基水解，任意地酯化或成鹽。在前述B)1)所述的反應(yīng)中，使三苯膦與相應(yīng)的鹵化物(其中鹵原子最好是溴原子)反應(yīng)，并使由此得到的鏻鹽與堿(如叔丁醇鉀或丁基鋰)反應(yīng)，即可制得所期望的式(Ⅵ)產(chǎn)物。該反應(yīng)可在有機溶劑(如四氫呋喃或醚)中，于0℃至回流溫度之間進行。在-70℃和0℃之間使式(Ⅱ)產(chǎn)物與式(Ⅵ)三苯基正磷反應(yīng)，可以制得式(Ⅰb1)產(chǎn)物。按常規(guī)方法制得式(Ⅵ)試劑，并使其與式(Ⅱ)產(chǎn)物反應(yīng)。在氫化鈉或弱堿(如碳酸鈉或碳酸鉀)存在下，在溶劑(如四氫呋喃)中，使式(Ⅱ)產(chǎn)物與式(Ⅵ′)膦酸酯反應(yīng)，即可制得式(Ⅰb1)產(chǎn)物。當(dāng)采用等摩爾量的式(Ⅱ)產(chǎn)物和式(Ⅵ′)膦酸酯的混合物時，主要得到所期望的式(Ⅰb1)化合物，但如果采用過量的內(nèi)鎓鹽和堿性介質(zhì)，則主要制得式(Ⅰa3)化合物。作為補充該反應(yīng)的優(yōu)選條件，用于制備式中R8和R9代表可任意取代的烷基或苯基的式(Ⅰb1)化合物的膦酸化衍生物是正磷。如果R8和R9含有一個或多個酯，氰基或?；捎玫暮籽苌镒詈檬庆⑺狨?。按照前文C)中所述，式(Ⅱ)產(chǎn)物與式(Ⅶ)乙炔衍生物反應(yīng)，制得式(Ⅷ)化合物，其中，在堿介質(zhì)中以陰離子形式活化諸如乙炔或丙炔之類的乙炔衍生物。所述堿介質(zhì)包括鏈烷醇鈉或鉀，例如，叔丁醇鉀，或者是含鋰堿，例如，丁基鋰。在有機溶劑(如四氫呋喃或醚)中進行該反應(yīng)。在前文C)所述反應(yīng)中，采用氫化物還原式(Ⅷ)產(chǎn)物。所述氫化物主要是混合氫化物，例如，鋰和鋁的混合氫化物或者是鈉和二乙基鋁氫化物。也可以采用硼氫化鈉或硼氫化鉀為還原劑，還可以在醇(如甲醇或乙醇)存在下采用氰基硼氫化鈉。在堿性介質(zhì)(如三乙胺或吡啶)存在下，在有機溶劑(如四氫呋喃或二氯甲烷)中，采用鹵化物(最好是甲磺酰氯)，可以將式(Ⅷ)化合物的羥基官能團活化。最好在無水條件下，例如，在四氫呋喃或醚中采用氫化鋁鋰反應(yīng)，即可使經(jīng)過活化的式(Ⅷ)化合物還原，得到式(Ⅰb2)化合物。如果R10含有一個或多個酯化羧基，通過將前述式(Ⅷ)化合物還原，可以將該酯化羧基轉(zhuǎn)化為醇官能團，并且，在此情況下，將由此得到的醇官能團按照需要任意地再氧化，產(chǎn)生最初的酯化羧基官能團;在諸如二氯甲烷或二甲基甲酰胺的溶劑中，采用諸如氧化鉻或鉻鹽(如重鉻酸吡啶鎓鹽或氯鉻酸吡啶鎓鹽)的氧化劑進行該再氧化反應(yīng)。本發(fā)明方法的另一個特征在于用于制備前文所述的式(Ⅰ)化合物，其中代表基團，式中，R7代表由羥基，鹵原子或基團(式中R5和R6的定義如前)任意取代的甲基，或者R7代表游離，成鹽或酯化羧基，該方法的特征在于在堿性介質(zhì)中，式(Ⅱ)產(chǎn)物與式(Ⅸ)甲基氧化硫鎓的鹵化衍生物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ⅹ)環(huán)氧化物，式中X1p、X2p和X3p的定義如前，式中X1p、X2p和X3p的意義同前，式(Ⅹ)化合物經(jīng)歷下述反應(yīng)或者與堿反應(yīng)得到相應(yīng)的式(Ⅹ′)醇式中X1p、X2p和X3p的定義同前，根據(jù)需要，除去X1p、X2p和X3p所攜帶的反應(yīng)活性官能團的保護基，得到式(Ⅰa4)產(chǎn)物式中X1、X2和X3的定義同前，然后，根據(jù)需要使所得產(chǎn)物(Ⅰa4)與氧化劑反應(yīng)，得到式(Ⅰa2)產(chǎn)物式中X1、X2、X3和Z的定義如前，根據(jù)需要，使式(Ⅰa2)產(chǎn)物經(jīng)歷下述兩個反應(yīng)之一，或使之經(jīng)歷下述兩個反應(yīng)-酯基水解，-在堿的作用下使羧基官能團酯化或成鹽，或者，式(Ⅹ)化合物與式(Ⅺ)胺反應(yīng)式中R5和R6的定義如前，制得式(Ⅻ)化合物式中X1p、X2p和X3p的定義如前，在將羥基活化后，使所述式(Ⅹ′)和(Ⅻ)化合物經(jīng)歷下述反應(yīng)-或者使式(Ⅹ′)化合物與前述定義的式(Ⅺ)胺反應(yīng)，-或者使式(Ⅻ)化合物脫水，在這兩種情況中，按照需要除去X1p、X2p和X3p所攜帶的反應(yīng)活性官能團的保護基后，均得到式(Ⅰa5)化合物式中X1、X2、X3、R5和R6的定義同前，或者使式(Ⅹ)化合物與鹵化四丁銨反應(yīng)，得到式(ⅩⅢ)產(chǎn)物式中Hat代表鹵原子，然后使之脫水，在按照需要除去X1p、X2p和X3p所攜帶的反應(yīng)活性官能團的保護基后，得到式(Ⅰa6)化合物式中X1、X2、X3和Hat的定義同前，并且，根據(jù)需要，使式(Ⅰa3)，(Ⅰa5)和(Ⅰa6)產(chǎn)物與無機或有機酸反應(yīng)，得到相應(yīng)的鹽，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物以所有可能的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體形式存在。在對本發(fā)明補充的優(yōu)選條件中，按下述步驟實施上述方法-在堿性介質(zhì)例如叔丁醇鉀或丁基鋰中，在有機溶劑例如四氫呋喃或醚存在下，使前述式(Ⅱ)產(chǎn)物與式(Ⅸ)甲基氧代硫鎓的鹵化衍生物(如碘化三甲基氧锍)反應(yīng)，得到式(Ⅹ)化合物。在二異丙基氨基鋰的四氫呋喃溶液中，于-70℃左右開始式(Ⅹ)環(huán)氧化物的反應(yīng)，然后使之回升至環(huán)境溫度，由此制得式(Ⅹ′)產(chǎn)物。按照前述使產(chǎn)物(Ⅰa1)氧化的條件，將式(Ⅰa4)產(chǎn)物氧化，得到式(Ⅰa2)產(chǎn)物。按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的方法將酯基水解，并任意地酯化或成鹽。在醇溶劑(如甲醇或乙醇)中，在所采用醇的回流溫度下，使式(Ⅹ)環(huán)氧化物與式(Ⅺ)胺加成，由此制得了式(Ⅻ)化合物。在四氫呋喃溶劑中，在堿(如吡啶或三乙胺)存在下，采用甲磺酰氯或三氟乙酰氯反應(yīng)即可使式(Ⅹ′)和(Ⅻ)化合物中的羥基活化。在有機溶劑(如甲苯)中，在強堿(如二氮雜雙環(huán)十一烯或二氮雜雙環(huán)壬烯)存在下，于回流溫度下使經(jīng)過活化的式(Ⅻ)化合物脫水，得到式(Ⅰa5)產(chǎn)物。通過式(Ⅺ)胺與活性的式(Ⅹ′)化合物的加成反應(yīng)也可制得式(Ⅰa5)化合物，該反應(yīng)在溶劑中，于回流溫度下進行。所述溶劑的例子包括甲苯或二甲苯，或者是醇，例如，甲醇或乙醇。用于獲得式(ⅩⅢ)產(chǎn)物的鹵化物的例子是于有機溶劑中的氟化四丁銨。本發(fā)明方法的另一特征在于該方法用于制備前述定義的式(Ⅰ)產(chǎn)物，式中其中R11代表下式乙炔基R10-C≡C-式中R10的定義同前，該方法的特征在于先使前述定義的式(Ⅷ)產(chǎn)物的羥基活化，然后使之脫水，式中X1p、X2p、X3p和R10的定義如前，將經(jīng)脫水反應(yīng)后的(Ⅷ)按照要求除去X1p、X2p和X3p所攜帶的活性官能團的保護基，得到式(Ⅰa7)炔基化合物式中X1、X2、X3和R10的定義如前，并且，按照要求使式(Ⅰa7)產(chǎn)物與無機或有機酸反應(yīng)，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體。按照前述方法將式(Ⅷ)化合物的羥基活化形成甲磺酸酯或乙酸酯，然后進行脫水反應(yīng)，后一反應(yīng)最好在有機溶劑(如甲苯)中，在堿(如二氮雜雙環(huán)十一烯或二氮雜雙環(huán)壬烯)存在下進行。根據(jù)需要可以保護上述某些化合物所攜帶的各種反應(yīng)活性官能團例如，通過適宜的保護基可以保護游離羥基，酰基或羧基，或氨基或-烷基氨基。下文列出并不全面的反應(yīng)活性官能團保護反應(yīng)的實例-采用三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基，二氫呋喃或甲氧基甲基可以保護羥基;-采用三苯甲基，芐基，叔丁氧羰基或苯鄰二甲酰亞氨基或者采用肽化學(xué)中已知的其他基團可以保護氨基;-通過環(huán)或非環(huán)縮酮的形式(例如二甲基-或二乙基縮酮或亞乙基二氧縮酮)可以保護?；缂柞；?-例如，采用易斷裂酯(如芐酯或叔丁酯)的形式可以保護羧基。按本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的常用條件脫除掉這些保護基，主要方法是酸水解，所采用的酸包括，例如，鹽酸，苯磺酸或?qū)妆交撬?，甲酸或三氟乙酸。通過肼消除掉苯鄰二甲酰亞氨基。例如，在BF2，499，995中介紹了各種可采用的保護基。按照常用方法拆分外消旋體或者以光學(xué)活性的式(Ⅱ)產(chǎn)物作為起始物可以制得具有光學(xué)活性的式(Ⅰ)產(chǎn)物。前述式(Ⅰ)化合物及其酸加成鹽具有有用的藥理作用。一些產(chǎn)物對腎上腺能α2受體具有明顯的親和作用。一些產(chǎn)物還具有下述作用抗遺忘，神經(jīng)原保護性抗抑郁作用，抗缺氧或抗局部缺血作用。這些性質(zhì)使得式(Ⅰ)或(ⅠA)產(chǎn)物的所有可能的外消旋或光學(xué)活性異構(gòu)體，以及它們與藥物上可以接受的無機或有機酸形成的加成鹽可作為藥物應(yīng)用。在本發(fā)明所述的藥物中，特別值得列舉的是下述式(Ⅰ)產(chǎn)物-〔16α，(±)〕-15-(1-丙炔基)-20，21-二去甲象牙烯寧草酸鹽，-〔16α，(±)〕-15-甲基-20，21-二去甲象牙烯寧，-〔16α，(±)〕-14，15-二氫-15-亞甲基-20，21-二去甲象牙烯寧酸馬來酸單鹽，-〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯寧-15-乙酸乙酯馬來酸鹽，-〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯寧-15-甲醇酸馬來酸單鹽，-〔16α，(±)〕-N，N-二甲基-20，21-二去甲象牙烯寧-15-甲胺酸馬來酸單鹽，以及上述化合物與適宜的藥物上可接受的無機或有機酸形成的鹽。本發(fā)明所述藥物可用于治療大腦的缺氧性或缺血性機能不全，還可用于治療記憶和精神方面的疾病。以及還可將它們用作抗抑郁藥?？梢詫⑹?Ⅰ)或(ⅠA)化合物及其與藥物上可接受的酸或堿生成的鹽用于制備以它們?yōu)榛钚猿煞莸乃幱媒M合物。這些藥用組合物的給藥途徑包括向頰給藥，直腸或非胃腸道給藥，或者通過施用于局部皮膚和粘膜的局部途徑給藥。這些組合物可以是固體或液體，并且可按常用方法制成所有常用于人類的藥物制劑，例如，簡單的片劑或糖衣片劑，膠囊劑，顆粒劑，栓劑，注射用制劑，軟膏，霜劑，凝膠，氣霧劑?？梢詫⒒钚猿煞菖c在這些藥用組合物中常用的賦形劑混合，所述賦形劑包括滑石粉、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂，還加以加入含水或非水載體，動物或植物脂肪物質(zhì)、石蠟衍生物、乙二醇，各種潤濕劑，分散劑或乳化劑，以及防腐劑。根據(jù)所使用的產(chǎn)物，受治患者以及所患疾病的不同，成人口服常用劑量可以是例如每天50mg。歐洲專利No.0013315介紹了式中三個取代基X1、X2和X3代表氫原子的式(Ⅱa)起始化合物。按照前述專利介紹的方法，由相應(yīng)的取代色胺，可以制得下述式(Ⅱ′)起始化合物式中X1′、X2′和X3′彼此相同或不同，并代表X1、X2和X3，可以理解X1′、X2′和X3′中至少有一個不能是氫原子。另一種用于制備前述式(Ⅱ′)產(chǎn)物的方法是將下述式(Ⅱa)產(chǎn)物硝化，得到式(Ⅱb)產(chǎn)物根據(jù)需要將式(Ⅱb)產(chǎn)物還原，得到式(Ⅱc)產(chǎn)物根據(jù)需要使式(Ⅱc)產(chǎn)物經(jīng)歷下述兩個反應(yīng)之一-或者進行烷基化或?；磻?yīng)，-或者將式(Ⅱc)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為重氮鹽，然后按已知方法由該重氮鹽制備式(Ⅱd)衍生物式中Z代表鹵原子或任意取代的羥基或苯基，根據(jù)需要將式(Ⅱd)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式中Z代表烷氧基或烷基的衍生物。本發(fā)明方法可以制備式(Ⅱ″)中間體式中，除產(chǎn)物式中X1″、X2″和X3″三個取代基中的一個取代基代表氫原子，而其他兩個取代基彼此相同或不同，并代表選自氫或鹵原子，含有1至5個碳原子的烷基或烷氧基、羥基、三氟甲基或硝基外，X1″、X2″和X3″彼此相同或不同，并且代表X1、X2和X3，本發(fā)明方法還可以制備式(Ⅴ)、(Ⅷ)、(Ⅹ)、(Ⅹ′)、(Ⅻ)和(ⅩⅢ)化合物。下述實施例僅對本發(fā)明作出說明而不對它有任何限制。實施例1〔16α，(±)〕-15-乙炔基-20，21-二去甲象牙烯寧步驟A〔16α，(±)〕-14，15-二氫-15-乙炔基-20，21-二去甲象牙烯寧-15-醇在0℃，在600cm3濃度為1摩爾的叔丁基鉀四氫呋喃溶液中通入乙炔氣泡30分鐘。在0℃，加入溶有6g〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯寧-15(14H)-酮的140cm3四氫呋喃溶液，將整個反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌3小時，然后倒入水中，用二氯甲烷提取，將提取液干燥，減壓下蒸發(fā)至干，收集到5.4g所期產(chǎn)物，將其直接用于下一步反應(yīng)。步驟B〔16α，(±)〕-14，15-二氫-15-乙炔基-20，21-去甲象牙烯寧-15-甲磺酸酯將3.7cm3三乙胺加到溶有3.1g步驟A所得產(chǎn)物的125cm3四氫呋喃溶液中。將該混合物攪拌20分鐘，慢慢地加入0.8cm3甲磺酰氯，在環(huán)境溫度下攪拌1小時30分鐘，然后過濾，并將濾液蒸干，得到3.8g所期產(chǎn)物，直接用于下一步反應(yīng)。NMR(CDCl3)250MHZN-CH2-C5.18ppm(d，j＝11HZ)-O-Mes3.28(s)乙炔3.06(s)芳香氫7.1至7.5(m)步驟C〔16α，(±)〕-15-乙炔基-20，21-二去甲象牙烯寧將3.2cm3二氮雜雙環(huán)-〔5.4.0〕-十一碳-7-烯(DBU)加到溶有3.8g步驟B所得產(chǎn)物的125cm3甲苯溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘，然后在50℃攪拌8小時。蒸除甲苯，將殘留物溶于200cm3乙酸乙酯中，用水洗滌，干燥，蒸發(fā)至干。殘留物(4.2g)經(jīng)硅膠層析〔洗脫劑二氯甲烷-甲醇(98-2)〕，將所得2.3g產(chǎn)物再次進行硅膠層析〔洗脫劑己烷-乙酸乙酯(8-2)〕，得到1.6g所期產(chǎn)物。M.P.＝106℃IR(CHCl3)-C≡CH3306cm-1Bohlmann帶共軛體系1654cm-1+1615cm-1芳香吸收1594cm-1(F)1569cm-1(精細(xì))實施例2〔16α，(±)〕-15-(1-丙炔基)-20，21-二去甲象牙烯寧和其草酸鹽步驟A〔16α，(±)〕-14，15-二氫-15-(1-丙炔基)-20，21-二去甲象牙烯寧-15-醇按實施例1步驟A操作，以3g〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯寧-15(14H)-酮為原料，用丙炔代替乙炔，在丙酮中制成糊后，得到2.01g產(chǎn)物，M.P.＞260℃，直接用于下一步反應(yīng)。步驟B〔16α，(±)〕-14，15-二氫-15-(1-丙炔基)-20，21-二去甲象牙烯寧-15-甲磺酸酯按實施例1步驟B操作，以0.750g步驟A所得產(chǎn)物為原料，得到0.6g所期產(chǎn)物，直接用于下一步反應(yīng)。步驟C〔16α，(±)〕-15-(1-丙炔基)-20，21-二去甲象牙烯寧及其草酸鹽將0.22cm3二氮雜雙環(huán)-〔5.4.0〕-十一碳-7-烯(DBU)加到溶有0.6g步驟B所得產(chǎn)物的30cm3甲苯溶液中，將整個反應(yīng)物在50℃攪拌20小時，蒸掉甲苯，殘留物經(jīng)硅膠層析〔洗脫劑乙酸乙酯-己烷(8-2)〕，得到0.270g所期產(chǎn)物的游離堿，M.P.＞260℃。成鹽將溶有32mg草酸的2cm3熱乙酸乙酯溶液加到溶有0.1g前述所得產(chǎn)物的20cm3熱乙酸乙酯溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌4小時后，將該混合物過濾，用10cm3乙酸乙酯洗滌濾液，得到0.097g所期產(chǎn)物。M.P.＝220℃。元素分析C20H20N2，C2H2O4計算值C%69.82H%5.86N%7.4實驗值69.75.77.2IR(CHCl3)C＝C+芳香吸收Bohlmann帶實施例3〔16α，(±)〕-14，15-二氫-15-亞乙烯基-20，21-二去甲象牙烯寧及其馬來酸鹽將0.44g按實施例1步驟B制得的產(chǎn)物溶解在70cm3四氫呋喃中，在不超過50℃的溫度下，將該溶液慢慢地加到氫化鋁鋰的30cm3四氫呋喃混懸液中。將整個反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌20小時，加入15cm3四氫呋喃和水的混合物(2/3-1/3)以破壞掉過量的氫化物。蒸掉四氫呋喃，將殘留物溶于100cm3乙酸乙酯中，用活性炭過濾，用水洗滌濾液，干燥，蒸發(fā)至干。殘留物(0.650g)經(jīng)硅膠層析〔洗脫劑二氯甲烷-甲醇(98-2)〕，得到0.210g所期產(chǎn)物的游離堿。M.P.＝138℃。成鹽將溶有88mg馬來酸的5cm3乙酸乙酯熱溶液加到溶有0.210g前述堿的100cm3乙酸乙酯溶液中。將整個反應(yīng)液在環(huán)境溫度下攪拌2小時，經(jīng)過濾后，用3cm3乙酸乙酯洗滌濾液，得到0.240g所期產(chǎn)物。M.P.＝196℃元素分析C19H20N2·C4H4O4計算值C%70.39H%6.16N%7.13實驗值70.26.17.0IR(CHCl3)1963cm-1實施例4〔16α，(±)〕-15-苯基-20，21-二去甲象牙烯寧及其馬來酸鹽步驟A〔16α，(±)〕-14，15-二氫-15-苯基-20，21-二去甲象牙烯寧-15-醇將溶有21.6cm3溴苯的200cm3醚溶液加到5.34g鎂的50cm3醚混懸液中。在環(huán)境溫度下攪拌整個反應(yīng)物，直到鎂完全消失為止(約4小時)。冷卻至10℃后，用50分鐘的時間，在+10℃，加入溶有10g(16α)-20，21-二去甲象牙烯寧-15(14H)-酮(EP.0013315)的300cm3四氫呋喃溶液，將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時，然后倒入400cm3含有氯化銨的水中，用乙酸乙酯提取，干燥提取液，減壓蒸干。殘留物(13g)經(jīng)硅膠層析〔洗脫劑二氯甲烷-丙酮(8-2)〕，得到2.05g所期產(chǎn)物(異構(gòu)體A)。M.P.＞260℃。步驟B〔16α，(±)〕-15-苯基-20，21-二去甲象牙烯寧及其馬來酸鹽將0.66g五氧化二磷加到含有0.8g步驟A所得產(chǎn)物的30cm3無水甲苯混懸液中，將該混合物加熱回流7小時，冷卻，倒入150cm3水中，然后用濃氨水堿化，用乙酸乙酯提取。用水洗滌提取液，干燥，減壓下蒸發(fā)至干。殘留物(0.8g)經(jīng)硅膠層析〔洗脫劑二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1)〕，得到0.350g所期產(chǎn)物的游離堿。M.P.＝148℃。成鹽將0.6g上述所得堿溶解在20cm3熱乙酸乙酯中，加入0.252g馬來酸，將整個反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。分離鹽，用3cm3乙酸乙酯洗滌。得到0.785g所期產(chǎn)物。M.P.＝260℃。元素分析C23H22N2·C4H4O4計算值C%73.28H%5.92N%6.33實驗值73.65.96.1IR(CHCl3)C＝C1650cm-1芳香吸收Bohlmann帶實施例5〔16α，(±)〕-15-甲基-20，21-二去甲象牙烯寧步驟A(16α)14，15-二氫-15-甲基-20，21-二去甲象牙烯寧-15-醇按實施例4步驟A操作，以5.33g(16α)20，21-二去甲象牙烯寧-15(14H)-酮(EP0013315)為原料，采用40cm3溴化甲基鎂的甲苯溶液(1.5M)。經(jīng)硅膠層析后〔洗脫劑二氯甲烷-丙酮(1-1)〕，得到3.6g所期產(chǎn)物。步驟B〔16α，(±)〕-15-甲基-20，21-二去甲象牙烯寧先將4.3cm3三乙胺，然后將1.56g甲磺酰氯加到溶有3.5g步驟A所得產(chǎn)物的100cm3四氫呋喃溶液中。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時，濾除不溶物，將濾液在減壓下濃縮至干，將殘留物溶于100cm3二噁烷中，加入3.7cm3二氮雜雙環(huán)十一碳烯，然后回流下攪拌16小時，將該混合物冷卻，并在環(huán)境溫度下攪拌48小時，減壓蒸干后，殘留物經(jīng)硅膠層析〔洗脫劑二氯甲烷-丙酮(1∶1)〕，得到0.6g所期產(chǎn)物。M.P.＝110℃按實施例5操作，并采用適宜的異構(gòu)體20，21-二去甲象牙烯寧-15(14H)-酮，得到下述實施例產(chǎn)物實施例6(16α)-15-甲基-20，21-二去甲象牙烯寧M.P.＝140℃〔α〕D+313°±5°(C＝0.5%CHCl3)實施例7(3α)-15-甲基-20，21-二去甲象牙烯寧M.P.＝140℃〔α〕D-311.5℃±5°(C＝0.5%CHCl3)按實施例5操作，采用適宜的溴化烷基鎂，得到下述實施例產(chǎn)物實施例8〔16α，(±)〕-15-乙基-20，21-二去甲象牙烯寧M.P.＝112℃實施例9〔16α，(±)〕-15-(1-甲基乙基)-20，21-二去甲象牙烯寧馬來酸單鹽，M.P.＝200℃實施例10〔16α，(±)〕-14，15-二氫-15-亞乙基-20，21-二去甲象牙烯寧及其草酸鹽將40cm3四氫呋喃加到由2.51g叔丁基鉀，8.35g溴化乙基三苯基鏻組成的混合物(最好無水)中，攪拌30分鐘，然后加入含有3g(16α)20，21-二去甲象牙烯寧-15(14H)-酮(EP0013315)的80cm3四氫呋喃溶液。將整個反應(yīng)物攪拌1小時，然后過濾，將濾液蒸干。將殘留物溶于乙酸乙酯中，過濾，將濾液蒸干，將殘留物在異丙醚中制成糊，過濾，將濾液蒸干，向所得殘留物中加入100cm3乙酸乙酯和1.008g草酸。濾出所得草酸鹽，溶于水，在0℃用氨水堿化，攪拌15分鐘，然后分離，并在60cm3戊烷中制成糊，得到1.8g所期產(chǎn)物的游離堿。M.P.＝138℃成鹽在45℃將10cm3乙醇加到溶有1.8g前述所得堿的120cm3乙酸乙酯中，將所得混合物回流。加入溶有0.581g草酸的15cm3熱乙酸乙酯溶液和5cm3乙醇。在環(huán)境溫度下攪拌1小時30分鐘后，先用20cm3乙酸乙酯，再用3cm3乙醇洗滌濾液。得到1.87g所期產(chǎn)物。M.P.＝225℃。元素分析C19H22N2·C2H2O4計算值C%68.46H%6.56N%7.6實驗值68.86.77.6NMRCDCl3300MHz△E/△Z異構(gòu)體混合物35/657.06至7.5ppm(m)4H芳香氫實施例11〔16α，(±)〕-14，15-二氫-15-亞甲基-20，21-二去甲象牙烯寧及其馬來酸單鹽按實施例10操作，由2g(16α)20，21-二去甲象牙烯寧-15(14H)-酮(EP0013315)為原料，采用5.36g溴乙基三苯基鏻。得到2g所期產(chǎn)物的游離堿。成鹽將2g前述所得產(chǎn)物溶解在100cm3乙酸乙酯中，加入溶有872mg馬來酸的50cm3沸乙酸乙酯溶液。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，分離，用乙酸乙酯洗滌，得到2.32g所期產(chǎn)物。M.P.＝208℃元素分析C22H24N2O4計算值C%69.46H%6.36N%7.36實驗值69.46.27.3IR(CHCl3)芳香吸收＝CH2Bohlmann帶實施例12〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯寧-15-乙酸乙酯及其馬來酸鹽按實施例10操作，以2.5g(16α)-20，21-二去甲象牙烯寧-15(14H)-酮(EP0013315)為原料，采用0.9g50%的氫化鈉油分散體和3.72cm3膦酸二乙酯的乙酸乙酯溶液。制得1.1g所期產(chǎn)物的游離堿。成鹽將溶有0.379g馬來酸的10cm3熱乙酸乙酯溶液加到溶有1.1g前述所得堿的60cm3熱乙酸乙酯溶液中，經(jīng)攪拌2小時后，過濾，用乙酸乙酯洗滌濾液，得到1g所期產(chǎn)物。M.P.＝180℃元素分析C21H24N2O2·C4H4O4計算值C%66.36H%6.24N%6.19實驗值66.46.16.2IR(CHCl3)1728cm1＞＝0非共軛體系1653cm1(F)C＝C實施例13〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯寧-15-甲醇及其馬來酸單鹽步驟A〔16α，(±)-螺-〔20，21-二去甲象牙烯寧-15(14H)-2′環(huán)氧乙烷(異構(gòu)體A)及其馬來酸單鹽將100cm3四氫呋喃加到由19g碘化三甲基氧锍鎓鹽，9.6g絕對無水的叔丁基鉀組成的混合物中，于55℃攪拌2小時30分鐘。然后，用20分鐘加入15g(16α)-20，21-二去甲象牙烯寧-15(14H)-酮(EP0013315)的100cm3四氫呋喃溶液，將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時，濾除不溶物，將濾液蒸干;用水洗滌殘留物，然后進行硅膠層析(洗脫液乙酸乙酯)，得到10.54g異構(gòu)體A(M.P.＝182℃)和2g異構(gòu)體B(M.P.＝167℃)。成鹽將575mg馬來酸的50cm3乙酸乙酯溶液加到1.39g前述所得堿(異構(gòu)體A)的100cm3乙酸乙酯溶液中，將所得混合物攪拌4小時，分離，用100cm3乙酸乙酯洗滌，得到1.66g所期產(chǎn)物。M.P.＝200℃步驟B〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯寧-15-甲醇及其馬來酸單鹽a)二異丙基氨基鋰的制備將28.3cm3丁基鋰滴加到溶有6cm3二異丙基胺的100cm3四氫呋喃溶液中，在-70℃進行攪拌，將該混合物在0°/+10℃攪拌20分鐘。b)將上述溶液冷卻至-70℃，并在維持這一溫度的同時加入溶有9.9g異構(gòu)體A(16α)-20，21-二去甲象牙烯寧-15(14H)-2′環(huán)氧乙烷的150cm3四氫呋喃溶液，將整個反應(yīng)物在-70℃攪拌30分鐘，然后在環(huán)境溫度下攪拌1小時，加入200cm3冰水，用1N鹽酸將pH調(diào)到7，用二氯甲烷提取，用水洗滌提取液，干燥，減壓下蒸發(fā)至干，將殘留物溶于二氯甲烷-甲醇(2-1)混合物中，用合成硅酸鎂過濾該溶液，將濾液蒸干，得到9.38g所期產(chǎn)物的游離堿。M.P.＝188℃成鹽將溶有571mg馬來酸的50cm3沸乙醇溶液加到溶有1.38g前述所得堿的200cm3乙酸乙酯-乙醇(1-1)混合物中，將整個反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌3小時，然后分離，用乙醇洗滌，干燥，得到1.55g所期產(chǎn)物。M.P.＝220℃元素分析C22H24N2O5計算值C%66.65H%6.10N%7.07實驗值66.56.26.9IR(CHCl3)1608cm-11653cm-1(F)1627cm-1Bohlmann帶實施例14〔16α，(±)〕-N，N-二甲基-20，21-二去甲象牙烯寧-15-甲胺及其馬來酸鹽步驟A〔16α，(±)〕-14，15-二氫-N，N-二甲基-15-甲胺-20，21-二去甲象牙烯寧-15-醇將4g前述實施例13步驟A所得產(chǎn)物溶解在80cm3四氫呋喃中，在0/-5℃，向該溶液中通入二甲胺氣泡，直到飽和為止。在加壓下將所得混合物加熱回流24小時，然后蒸干，在水中制成糊，分離，于70℃減壓干燥，得到4.37g所期產(chǎn)物，M.P.＝200℃，該產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。步驟B〔16α，(±)〕-15-氯-14，15-二氫-N，N-二甲基-20，21-二去甲象牙烯寧-15-甲胺在-20℃，將6.3cm3濃度為1.5M丁基鋰溶液緩慢地加到溶有2.75g前述步驟A所得產(chǎn)物的50cm3四氫呋喃溶液中，將整個反應(yīng)物在0℃攪拌45分鐘，加入溶有0.74cm3甲磺酰氯的10cm3四氫呋喃溶液，于環(huán)境溫度下攪拌15小時，經(jīng)過濾后，用四氫呋喃洗滌濾液，濃縮至干，殘留物經(jīng)硅膠層析〔洗脫劑二氯甲烷-甲醇(95-5)〕，得到1.84g所期產(chǎn)物。M.P.＝140℃步驟C〔16α，(±)〕-N，N-二甲基-20，21-二去甲象牙烯寧-15-甲胺及其馬來酸鹽將4cm3二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)加到溶有1.84g步驟B所得產(chǎn)物的100cm3甲苯溶液中，攪拌回流24小時，將該混合物冷卻，用水洗滌，干燥，減壓蒸干，殘留物經(jīng)硅膠層析(洗脫劑含3%三乙胺的乙酸乙酯)，得到1.07g所期產(chǎn)物的游離堿。M.P.＝111℃成鹽將溶有337mg馬來酸的10cm3沸乙醇溶液加到溶有447mg前述產(chǎn)物的430cm3乙酸乙酯溶液中，將整個反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌3小時，然后在0℃攪拌10分鐘，分離，用2×10cm3乙醇洗滌，于60℃減壓干燥后，得到570mg所期產(chǎn)物，M.P.＝176℃IRC＝C1653cm-11628cm-1Bohlmann帶元素分析C28H33N3O8計算值C%62.33H%6.16N%7.79實驗值62.06.37.8實施例15〔16α，(±)〕-N-甲基-20，21-二去甲象牙烯寧-15-甲胺及其馬來酸鹽按實施例14操作，以4g實施例13步驟A所得產(chǎn)物為原料，并采用乙胺，得到所期產(chǎn)物。實施例16〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯寧-15-乙腈及其馬來酸單鹽在惰性氣氛中，將1.35cm3二乙基氰甲基膦酸酯滴加到含0.396g氫化鈉的25cm3四氫呋喃混懸液中，將該混合物攪拌30分鐘，加入溶有1g(16α)-20，21-二去甲象牙烯寧-15(14H)-酮(EP0013315)的20cm3四氫呋喃溶液，將整個反應(yīng)物于環(huán)境溫度下攪拌3小時，然后將它倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，用水洗滌提取液，干燥，硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷-乙腈8-2)，得到740mg所期產(chǎn)物的游離堿，將200mg該堿溶解在30cm3熱乙酸乙酯和5cm3乙醇中，加入80mg馬來酸，將整個反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌3小時，然后于70℃減壓干燥，得到220mg所期產(chǎn)物。M.P.＝250℃IR(CHCl3)C＝C芳香吸收1656，1633cm-1C≡N2250cm-1Bohlmann帶元素分析C19H19N3·C4H4O4＝405.456.計算值C%68.13H%5.72N%10.36實驗值68.35.710.4實施例17〔16α，(±)〕(20，21-二去甲象牙烯寧-15-基)丙炔酸乙酯步驟A20，21-二去甲象牙烯寧-15-醇的(16α)(±)14，15-二氫-15-丙炔酸乙酯將6.4cm3二異丙基胺溶解在15cm3四氫呋喃中，在惰性氣氛下，于-10°/-20℃加入30cm3濃度為1.6M丁基鋰-己烷溶液，將該溶液于-20℃攪拌2小時，然后在0℃攪拌15分鐘，將該溶液冷卻至-50℃，慢慢地加入4.8cm3丙炔酸乙酯，于-50℃攪拌30分鐘，然后加入溶有4g(16α)(±)20，21-二去甲象牙烯寧-15(14H)-酮(EP0013315)的60cm3四氫呋喃溶液，將該反應(yīng)物在該溫度下攪拌1小時，然后將該反應(yīng)物倒入水中，用乙酸乙酯提取，用水洗滌有機相，干燥，減壓除去溶劑，將所得6.1g產(chǎn)物進行硅膠層析純化(洗脫劑二氯甲烷-甲醇95-5)，得到3.7g所期產(chǎn)物。M.P.＝228℃IR(CHCl3)OH+偶合3595cm-1C≡C2444cm-11710cm-1-＞共軛酯C＝C芳香吸收1630，1604，1512cm-1步驟B〔16α，(±)〕(20，21-二去甲象牙烯寧-15-基)丙炔酸乙酯將3.7g步驟A所得產(chǎn)物溶解在30cm3四氫呋喃及2.7cm3三乙胺中，然后在惰性氣氛下滴加0.97cm3甲磺酰氯。將整個反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，然后過濾該混懸液，將濾液濃縮，得到5.3g甲磺酸酯，將該產(chǎn)物溶解在130cm3甲苯中，加入1.49cm3二氮雜雙環(huán)十一碳烯，于環(huán)境溫度下攪拌4小時，減壓濃縮除去反應(yīng)介質(zhì)，將所得6.5g產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化(洗脫劑己烷-乙酸乙酯8-2，然后用二氯甲烷-甲酯95-5洗脫)。由此得到所期產(chǎn)物。M.P.＝100℃元素分析C22H22N2O2計算值C%76.27H%6.4N%8.08實驗值766.47.8實施例18(16α)(±)20，21-二去甲象牙烯寧-15-乙酰胺及其馬來酸單鹽將350mg按實施例16制得的(16α)(±)20，21-二去甲象牙烯寧-15-乙腈溶解在10cm3甲醇中，然后先加入10cm35N的蘇打，再加入1cm3過氧化氫，于環(huán)境溫度下攪拌3小時后，在所得混懸液中加入50cm3水，分出沉淀，用水洗滌，于70℃減壓干燥，得到190mg所期產(chǎn)物的游離堿，M.P.＝160℃，將250mg前述所得堿溶解在10cm3乙酸乙酯和10cm3乙醇的混合物中，加入溶解在10cm3沸乙醇中的87mg富馬酸。將該反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，經(jīng)減壓干燥后用乙醇重結(jié)晶，得到140mg所期產(chǎn)物。M.P.＝230℃IR(液體石蠟)C＝O1672cm-11648，1618，1600cm-1元素分析C19H21N3O·C4H4O4計算值C%65.24H%5.95N%9.92實驗值65.35.99.9實施例19(16α)(±)(14，15-二氫-20，21-二去甲象牙烯寧-15-亞基)乙腈及其馬來酸單鹽按實施例16操作，以0.54cm3二乙基氰甲基膦酸酯，0.16g氫化鈉和0.8g(16α)20，21-二去甲象牙烯寧-15(14H)-酮(EP0013315)為原料，制得560mg所期產(chǎn)物的游離堿，然后制得245mg馬來酸單鹽。M.P.＝222℃IR(CHCl3)C＝C，C＝N，芳香吸收1656，1631cm-1C≡N2224cm-1Bohlmann帶元素分析C19H19N3，C4H4O4計算值C%68.13H%5.72N%10.63實驗值68.25.610.4實施例20(16α)(±)20，21-二去甲象牙烯寧-15-乙酸及其鹽酸鹽將按實施例12制得的〔16α，(±)〕20，21-二去甲象牙烯寧-15-乙酸乙酯混懸于55ml2N的氫氧化鈉溶液中，于100℃加熱13小時，將該混合物冷卻至0℃，用濃鹽酸酸化，分離出結(jié)晶，用乙醇洗滌，于50℃干燥，得到0.87g粗產(chǎn)物，并用水重結(jié)晶。M.P.＞260℃IR(石蠟)＝O1724(max)，1700cm-1(eq)1652，1630，1602，1562cm-1元素分析C19H20N2O2，HCl計算值C%66.18H%6.14N%8.12Cl%10.28實驗值65.96.08.110.1實施例21(16α)(±)20，21-二去甲象牙烯寧-15-乙酸己酯及其草酸鹽將含有0.8g實施例20所得產(chǎn)物的75cm3二氯甲烷混懸液攪拌10分鐘，加入0.66g1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽。攪拌10分鐘后，加入0.28g己醇，在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌16小時，將該混懸液倒入水中，用二氯甲烷提取，先用碳酸氫鈉水溶液，再用水洗滌有機相，干燥，減壓除去溶劑，經(jīng)硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷-乙腈9-1)后，得到0.3g所期產(chǎn)物的游離堿，將0.3g該堿溶解在10cm3熱乙酸乙酯中，加入溶有70mg草酸的5cm3熱乙酸乙酯。將所得混懸液攪拌1小時，分出結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到0.240g所期望的鹽。M.P.＝190℃元素分析C25H32N2O2，C2H2O4計算值C%67.20H%7.10N%5.8實驗值67.47.15.5實施例22(16α)(±)1-(20，21-二去甲象牙烯寧-15-基)-2-丙酮按實施例12操作，以16(α)20，21-二去甲象牙烯寧-15(14H)-酮(EP0013315)和適宜的膦酸酯為原料，制得所期產(chǎn)物。按實施例5操作，以適宜的20，21-二去甲象牙烯寧-15(14H)-酮的衍生物和適宜的溴化烷基鎂為原料，制得下述產(chǎn)物實施例23(16α)(±)9-甲氧基-15-甲基-20，21-二去甲象牙烯寧。實施例24(16α)(±)15-(三氟甲基)-20，21二去甲象牙烯寧。按前述本發(fā)明方法還可以制得下述產(chǎn)物實施例25(16α)(±)15-(氟甲基)-20，21-二去甲象牙烯寧。實施例26(16α)(±)20，21-二去甲象牙烯寧-15-丙酸乙酯。實施例27(16α)(±)20，21-二去甲象牙烯寧-15-羧酸乙酯。實施例28(3α)20，21-二去甲象牙烯寧-15-乙酸乙酯。實施例29(16α)20，21-二去甲象牙烯寧-15-乙酸乙酯。實施例30(16α)(±)20，21-二去甲象牙烯寧-15-乙酸二甲基乙基酯。實施例31(16α)(±)α-甲基-20，21-二去甲象牙烯寧-15-乙酸乙酯。實施例32藥用組合物按下述配方制備片劑實施例1產(chǎn)物-25mg制片賦形劑-300mg(具體賦形劑乳糖，滑石粉，淀粉，硬脂酸鎂)實施例33藥用組合物按下述配方制備片劑實施例12產(chǎn)物-25mg制片賦形劑-300mg(具體賦形劑乳糖，滑石粉，淀粉，硬脂酸鎂)藥理研究1)對腎上腺素能α2受體的親和作用采用10只平均體重為150g的雄性大鼠，從鼠腦中取出皮質(zhì)層，在90ml0.32M的蔗糖中勻漿，在1000g于0°+4℃將該勻漿混合物離心10分鐘，將沉淀物置于240mlpH為7.7的50mMTriHCl緩沖液中制成混懸液，在0°+4℃，于30，000g離心15分鐘，將新得到的沉淀物混懸于480mlpH為7.4的50mMNaKPO4緩沖液中。然后，在0.15nM濃度的3H羅芙素存在下，于25℃，將2ml混懸液保溫45分鐘Ⅰ)只用該混懸液Ⅱ)逐步增加受試產(chǎn)物的濃度，Ⅲ)采用濃度為10-5M非放射性吩妥胺測定非特異性結(jié)合。用WhatmanGF/C過濾經(jīng)過保溫的混懸液，在0℃，用5mlpH為7.4的NaKPO4緩沖液將濾物洗滌3次，采用液體閃爍計數(shù)器測定過濾物的放射性。與作為參照物的吩妥胺相比較，得到了受試產(chǎn)物對腎上腺素能α2受體的親和力。CD＝抑制50%3H-羅芙素特異性結(jié)合的吩妥胺濃度，CX＝抑制50%3H羅芙素特異性結(jié)合的受試產(chǎn)物濃度。通過下述關(guān)系式可得到相對親和力ARL＝100CDCX</tables>這些產(chǎn)物對腎上腺素能α2受體呈現(xiàn)出很強的親和力。2)低壓性缺氧取體重為20至25克的雄性CD1CHARLESRIVER型小鼠，禁食6小時后放入體積為2升的小箱內(nèi)，按下述動力學(xué)過程降低箱壓</tables>從時間TD開始測定存活時間，最長為3分鐘，對照動物為70秒左右。在測定存活時間前馬上測定直腸溫度，在試驗前60分鐘，以10ml/kg的體積及10mg/kg的劑量，通過腹膜內(nèi)給予受試產(chǎn)物。對照動物只接受載體。通過相對于對照動物的存活時間增長百分率給出結(jié)果。</tables>權(quán)利要求1.制備式(Ⅰ)化合物的方法，式中X1，X2和X3相同或不同，代表氫原子，鹵原子，烷基，鏈烯基或炔基，這些基團是最多為18個碳原子的直鏈或支鏈基團并可任意地被取代，或者代表任意取代的最多含有7個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，三氟甲基或硝基，氨基，一或二烷氨基，或者代表任意取代的苯基，并且式中代表式中R代表a)最多含7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，鏈烯基或炔基，該基團可任意地被取代，b)任意取代的苯基，c)游離，成鹽或酯化羧基，B)或者基團式中R1代表下述兩個基團之一式中R8和R9彼此相同或不同，其含義如下-其中一個基團選自下述基團a)氫原子，b)最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，鏈烯基或炔基，該基團可任意地被取代，c)任意取代的苯基，d)酯化羧基，e)氰基，f)含有2至6個碳原子的酰基，-而另一個基團選自下述基團a)氫原子，b)最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，鏈烯基或炔基，該基團可任意地被取代，c)任意取代的苯基，和R10代表a)氫原子，b)最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，鏈烯基或炔基，該基團可任意地被取代，c)任意取代的苯基，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物以所有可能的外消旋或光學(xué)活性異構(gòu)體形式存在，也包括所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與無機或有機酸，或與堿形成的加成鹽，該方法的特征在于由式(Ⅱ)產(chǎn)物分別與下述三種反應(yīng)物反應(yīng)，式中X1p，X2p和X3p代表前文限定的X1，X2和X3，其中，可任意保護反應(yīng)活性官能團，A)與式(Ⅲ)鹵化物反應(yīng)，式中V代表鎂或鋅原子，Hal代表鹵原子，或者與式(Ⅳ)有機金屬化合物反應(yīng)，式中W代表鋰，鈉或鉀原子，在式(Ⅲ)和(Ⅳ)中，R′或代表前述R的定義(但不代表游離羧基，鹽化或酯化羧基)，或代表保護了活性官能團的上述R，由此得到式(Ⅴ)化合物式中R′的定義同前，該化合物經(jīng)脫水，并且，根據(jù)需要消除掉X1p、X2p、X3p和R1所攜帶的反應(yīng)活性官能團的保護基團，由此得到式(Ⅰa1)化合物式中X1、X2、X3和R的定義同前，其中，如果R代表-CH2OH基團，則根據(jù)需要使式(Ⅰa1)產(chǎn)物與氧化劑反應(yīng)，得到式(Ⅰa2)化合物式中X1、X2、X3的定義如前，Z代表氫原子或酯基的剩余部分，按照需要使該產(chǎn)物進行下述兩個反應(yīng)之一或進行全部兩個反應(yīng)-酯基水解，-在堿的作用下將羧基官能團酯化或成鹽，B)或者與式(Ⅵ)三苯正膦衍生物反應(yīng)，或者與式(Ⅵ′)膦酸酯反應(yīng)，式中R12代表烷氧基，在式(Ⅵ)和(Ⅵ′)中，R8和R9的定義同前，按照所采用的操作條件，并且在任意地消除掉X1p、X2p和X3p所攜帶的反應(yīng)活性官能團的保護基后，得到式(Ⅰb1)化合物或式(Ⅰa3)化合物式中X1、X2、X3、R8和R9的定義同前，C)或者與式(Ⅶ)產(chǎn)物的活性衍生物反應(yīng)式中R10的定義如前，得到式(Ⅷ)化合物式中X1p、X2p、X3p和R10的定義如前，在將式(Ⅷ)的羥基活化，并需要時將R10所含活性官能團保護后使之進行還原反應(yīng)，并且，任意地除去被護活性官能團的保護基，由此得到式(Ⅰb2)化合物式中X1、X2、X3和R10的定義如前，并且，根據(jù)需要使式(Ⅰa1)、(Ⅰa3)、(Ⅰb1)和(Ⅰb2)產(chǎn)物與無機或有機酸反應(yīng)，得到相應(yīng)的鹽，所說式(Ⅰ)產(chǎn)物以所有可能的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體形式存在。2.權(quán)利要求1所述制備式(Ⅰ)產(chǎn)物的方法，其中式中R7代表由下述基團任意取代的甲基，這些基團是羥基，鹵原子或基團，式中R5和R6彼此相同或不同，代表-氫原子，-最多含有7個碳原子并可以被一個或多個下述基團任意取代的直鏈或支鏈烷基，所述基團包括羥基，最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，游離羧基或者是最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈烷基的酯化羧基，-含有7至12個碳原子的芳基或芳烷基，這些基團可任意地被取代，或者R5和R6與它們所連的氮原子一道形成5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可任意地含有選自氧、硫或氮的第二個雜原子，不與R5和R6相連的氮原子上可任意地被下述基團取代-最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被下述基團取代羥基，鹵原子或含有1至4個碳原子的烷氧基，-含有7至12個碳原子的芳基或芳烷基，這些基團可任意地被取代，或者R7代表游離，成鹽或酯化羧基，該方法的特征在于在堿性介質(zhì)中由式(Ⅱ)產(chǎn)物與式(Ⅸ)甲基氧代硫鎓的鹵化衍生物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ⅹ)環(huán)氧化物，式中X1p、X2p和X3p的定義如前，式中X1p、X2p和X3p的意義同前，式(Ⅹ)化合物經(jīng)歷下述反應(yīng)或者與堿反應(yīng)得到相應(yīng)的式(Ⅹ′)醇式中X1p、X2p和X3p的定義同前，根據(jù)需要，除去X1p、X2p和X3p所攜帶的反應(yīng)活性官能團的保護基，得到式(Ⅰa4)產(chǎn)物式中X1、X2和X3的定義同前，然后，根據(jù)需要使所得產(chǎn)物(Ⅰa4)與氧化劑反應(yīng)，得到式(Ⅰa2)產(chǎn)物式中X1、X2和X3的定義如前，根據(jù)需要，使式(Ⅰa2)產(chǎn)物經(jīng)歷下述兩個反應(yīng)之一，或使之經(jīng)歷下述兩個反應(yīng)-酯基水解，-在堿的作用下使羧基官能團酯化或成鹽，或者，式(Ⅹ)化合物與式(Ⅺ)胺反應(yīng)式中R5和R6的定義如前，制得式(Ⅻ)化合物式中X1p、X2p和X3p的定義如前，在將羥基活化后，使所述式(Ⅹ′)和(Ⅻ)化合物經(jīng)歷下述反應(yīng)-或者使式(Ⅹ′)化合物與前述定義的式(Ⅺ)胺反應(yīng)，-或者使式(Ⅻ)化合物脫水，在這兩種情況中，按照需要除去X1p、X2p和X3p所攜帶的反應(yīng)活性官能團的保護基后，均得到式(Ⅰa5)化合物式中X1、X2、X3、R5和R6的定義同前，或者使式(Ⅹ)化合物與鹵化四丁銨反應(yīng)，得到式(ⅩⅢ)產(chǎn)物式中Hal代表鹵原子，然后使之脫水，在按照需要除去X1p、X2p和X3p所攜帶的反應(yīng)活性官能團的保護基后，得到式(Ⅰa6)化合物式中X1、X2、X3和Hal的定義同前，并且，根據(jù)需要，使式(Ⅰa3)、(Ⅰa5)和(Ⅰa6)產(chǎn)物與無機或有機酸反應(yīng)，得到相應(yīng)的鹽，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物以所有可能的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體形式存在。3.權(quán)利要求1的制備式(Ⅰ)產(chǎn)物的方法，式中式中R11代表下式乙炔基R10-C≡C-式中R10的定義如權(quán)利要求1所述，該方法的特征在于先使權(quán)利要求6所定義的式(Ⅷ)產(chǎn)物的羥基活化，然后使之脫水，式中X1p、X2p、X3p和R10的定義如權(quán)利要求1所述，將經(jīng)脫水反應(yīng)后的(Ⅷ)按需要除去X1p、X2p和X3p所攜帶的活性官能團的保護基，得到式(Ⅰa7)炔基化合物式中X1、X2、X3和R10的定義如權(quán)利要求1所述，并且根據(jù)需要使式(Ⅰa7)產(chǎn)物與無機或有機酸反應(yīng)，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體。4.按權(quán)利要求1所述方法，用于制備相應(yīng)于式(ⅠA)的權(quán)利要求1所述式(Ⅰ)化合物式中X1、X2和X3的定義如權(quán)利要求1所述，并且式中RA的定義與權(quán)利要求1中的R相同，但不包括游離，成鹽或酯化羧基，或者式中R1的定義如權(quán)利要求1所述，該方法的特征在于按權(quán)利要求1所述方法制備式(Ⅰa1)、(Ⅰb1)、(Ⅰb2)、(Ⅰa3)化合物。5.按權(quán)利要求2所述方法，用于制備權(quán)利要求4所限定的式(ⅠA)化合物，式中RA代表由羥基或基團任意取代的甲基，式中R5和R6的定義如權(quán)利要求2所述，該方法的特征在于按權(quán)利要求2所述方法制備式(Ⅰa4)和(Ⅰa5)產(chǎn)物。6.按權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其特征在于采用式(Ⅱ)化合物作為起始物，式中X1、X2和X3代表氫原子。7.按權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其特征在于采用式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅵ)(Ⅵ′)或(Ⅶ)化合物作為起始物，這些化合物的特征在于式中的烷基，烷氧基，鏈烯基或炔基可攜帶下述一個或多個取代基-羥基，-鹵原子，-含有1至6個碳原子的烷氧基，-甲?；秃?至6個碳原子的酰基和苯甲酰基，-游離羧基和含有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基的酯化羧基，-氰基，-任意取代的氨甲?；?任意取代的苯基，-式基團，式中或者R5和R6彼此相同或不同，代表-氫原子，-最多含有7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被一個或多個下述基團取代羥基，最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，游離羧基或最多含5個碳原子的直鏈或支鏈烷基的酯化羧基，-含有7至12個碳原子的芳基或芳烷基，這些基團可任意地被取代，或者R5和R6與它們所連的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可任意地含有選自氧、硫或氮的第二個雜原子，不與R5和R6相連接的氮原子可被任意地取代，所述取代基是-最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地由羥基、鹵原子或含有1至4個碳原子的烷氧基取代，-含有7至12個碳原子的芳基或芳烷基，這些基團可任意地被取代。8.按權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其特征在于采用式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅵ)、(Ⅵ′)、(Ⅶ)或(Ⅺ)化合物為起始物，這些化合物的特征在于式中的苯基、芳基或芳烷基可攜帶下述取代基鹵原子，羥基，最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烷氧基、甲硫基、硝基、氨基、-烷基和二烷基氨基。9.按權(quán)利要求4所述方法，其特征在于制備下述式(Ⅰ)化合物-〔16α，(±)〕-15-(1-丙炔基)-20，21-二去甲象牙烯寧草酸鹽，-〔16α，(±)〕-15-甲基-20，21-二去甲象牙烯寧，-〔16α，(±)〕-14，15-二氫-15-亞甲基-20，21-二去甲象牙烯寧馬來酸單鹽。-〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯寧-15-乙酸乙酯馬來酸鹽，-〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯寧-15-甲醇馬來酸單鹽，-〔16α，(±)〕-N，N-二甲基-20，21-二去甲象牙烯寧-15-甲胺馬來酸單鹽。10.制備藥用組合物的方法，其特征在于采用至少一種權(quán)利要求1所述式(Ⅰ)化合物或至少一種適用于該用途的式(Ⅰ)化合物與酸或堿形成的藥物上可接受的鹽作為活性成份。11.制備藥用組合物的方法，其特征在于采用至少一種權(quán)利要求4所述式(ⅠA)化合物或至少一種適用于該用途的式(ⅠA)化合物與酸或堿形成的藥物上可接受的鹽作為活性成份。12.制備藥用組合物的方法，其特征在于采用至少一種權(quán)利要求9所述式(Ⅰ)化合物或者至少一種適用于該用途的所述式(Ⅰ)化合物與酸或堿形成的藥物上可接受的鹽作為活性成份。全文摘要本發(fā)明公開了式(I)所示20，21-二去甲象牙烯寧15位被取代的衍生物的制備方法，以及涉及到這一方法的中間體，式(I)為文檔編號A61P25/28GK1051042SQ90108428公開日1991年5月1日申請日期1990年10月17日優(yōu)先權(quán)日1989年10月17日發(fā)明者弗朗索瓦·克萊芒斯,讓-呂克·黑斯萊恩,克羅德·奧貝蘭德申請人:魯索-艾克勒夫公司