專利名稱:取代的氨基-5，6，7，8-四氫萘基氧代乙酸其制備方法及其作為藥物的用途的制作方法
本發(fā)明涉及新的氨基-5，6，7，8-四氫萘基氧代乙酸類化合物，其制備方法及其作為藥物，特別是作為抗血栓，抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗局部缺血?jiǎng)┑挠猛尽?br>血栓形成和動(dòng)脈硬化的血管變化首先是由花生四烯酸的兩個(gè)代謝產(chǎn)物間的作用來(lái)調(diào)節(jié)的，即受控于血栓素A2(TXA2)和前列腺環(huán)素(PGI2)。
TXA2對(duì)血小板有聚集作用，而PGI2則具有抗聚集作用，此外TXA2有血管收縮作用而PGI2則具有血管舒張作用。
在一系列血栓栓塞和局部缺血的疾病中，血小板聚集能力過(guò)高或血小板消耗增多導(dǎo)致了血栓素合成的增強(qiáng)。破壞了TXA2和PGI2間的平衡。因此治療和預(yù)防血栓栓塞和局部缺血疾病時(shí)就希望抑制血栓素的作用從而增張PGI2的保護(hù)性能。
令人警奇地發(fā)現(xiàn)某些氨基-5，6，7，8-四氫萘基氧代乙酸對(duì)血栓素A2具有特異的和有效的拮抗作用。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式為(Ⅰ)的氨基-5，6，7，8-四氫萘基氧代乙酸及其生理學(xué)可接受的一價(jià)或二價(jià)陽(yáng)離子鹽類有拮抗血栓素和抑制血小板聚集的作用。
式(Ⅰ)中R1表示
或SO2R4其中R3表示芳基、取代芳基、雜芳基、芳烷基或
芳基，而R4表示芳基或取代芳基，R2表示OH、烷氧基、苯氧基、苯甲酰氧基或NR5R6，其中R5和R6可以相同或不同，而各自表示氫原子或烷基，或R5或R6基團(tuán)中的一個(gè)表示芐基。
通式為(Ⅰ)的化合物，尤其是指具有如下式(Ⅰ)定義的那些化合物及其生理學(xué)上可接受的一價(jià)或二價(jià)陽(yáng)離子的鹽類。
所述式(Ⅰ)中R1表示
或SO2R4其中R3代表苯基或萘基，該基可任意被1，2或3個(gè)相同的或不同的選自下述基團(tuán)的取代基所取代，這些取代基包括鹵原子、氰基、三氟甲基、C1-C4烷基，或表示吡啶基、喹啉基、或C7-C12芳烷基，即烷基部分被鹵原子或羥基任意取代，而芳基部分被鹵原子或C1-C4烷基任意取代的芳烷基，或表示CHOH-芳基，其中芳基是指苯基或萘基，該基可任意被1，2或3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代，這些取代基包括鹵原子、氰基、三氟甲基、C-C烷基，R4代表苯基或萘基，該基可任意被1，2或3個(gè)相同或不同的選自下述基團(tuán)的取代基取代，這些取代基包括鹵原子、氰基、三氟甲基和C1-C4烷基，以及R2代表羥基、苯氧基、苯甲酰氧基、或C1-C4烷氧基或表示NR5R6，
其中R5和R6可相同或不同，而各自表示氫原子、C1-C4烷基，或R5或R6基團(tuán)其中有一個(gè)表示芐基。
鹵素基團(tuán)中尤其是指氟和氯。
通式(Ⅰ)的新的氨基-5，6，7，8-四氫萘基氧代乙酸衍生物可以對(duì)映體或?qū)τ丑w對(duì)存在，并且如果在一個(gè)基團(tuán)中存在不對(duì)稱因素，則以非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)存在。
制備光學(xué)異構(gòu)體的優(yōu)選方法是用光學(xué)活性酸制備通式為(Ⅱ)的胺的非對(duì)映體鹽，用結(jié)晶法分離異構(gòu)體鹽，隨后分解出游離的光學(xué)活性胺，或者通過(guò)用(+)或(-)α-甲基芐基胺制備通式為(Ⅴ)的酮的光學(xué)活性亞胺，隨即使亞胺雙鍵水合并通過(guò)進(jìn)一步水合作用除去芐基部分。
已經(jīng)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，通式(Ⅰ)的氨基-5，6，7，8-四氫萘基氧代乙酸可通過(guò)以下方法制備，該方法是使通式(Ⅱ)
的胺類(其中R2具有上述含義)與通式為R3-COOH的羧酸(其中R3具有上述含義)或其活性衍生物，如酰氯、酸酐或活性酯，或與通式為R4SO3H的磺酸(其中R4具有上述含義)或其活性衍生物，如酰氯、活性酯，用已知的方法發(fā)生反應(yīng)。當(dāng)R2≠OH時(shí)，反應(yīng)后進(jìn)行水解以得到游離羧酸。
已進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，通式(Ⅰ)的氨基-5，6，7，8-四氫萘基氧代乙酸衍生物可通過(guò)以下方法制備，該方法中是使通式(Ⅲ)
的酚類(其中R1具有上述含義)與通式(Ⅳ)
的乙酸衍生物(式中X表示離去基團(tuán)，如Cl、Br、I、SO2CH3或
;R2具有上述含義)在酸結(jié)合劑存在下反應(yīng)。
如R1不包含硫原子，則這種可替代的制備方法尤其適用。
當(dāng)R2≠OH時(shí)，反應(yīng)后進(jìn)行水解得到游離羧酸。
通式(Ⅱ)的氨基四氫化萘氧代乙酸衍生物可從相應(yīng)通式(Ⅴ)
的四氫萘酮(其中R7是酮基，R2具有上述含義)用文獻(xiàn)[如美國(guó)化學(xué)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)93，2897(1971);羅蘭特(Rylander)《催化氫化》(“Catalytic Hydrogenation”)，291-303頁(yè)，Academic Press，Inc.，New York，1967;以及有機(jī)反應(yīng)(Org.-Reaction)4，174-255(1948)]中已知方法的類似方法，通過(guò)還原胺化作用制備。
四氫萘酮(Ⅴ)是用相應(yīng)羥基四氫酮(Ⅵ)
(其中R7具有上述含義)與通式X-CH2-COOR2(Ⅳ)的乙酸衍生物(其中X和R2具有上述含義)用文獻(xiàn)[如帕泰(Patai)《羥基的化學(xué)》(“The Chemistry of the Hydroxyl Group”)第一冊(cè)，454-466頁(yè)，國(guó)際科學(xué)出版社(Intescience Publishers)，紐約，1971;以及四面體(Tetrahedron)30，1379，(1974)]已知的方法，通過(guò)烷基化反應(yīng)來(lái)制備。
羥基四氫萘酮(Ⅵ)有時(shí)是文獻(xiàn)[如有機(jī)化學(xué)雜志14，366頁(yè)(1949)]中已知的，其中一些可從已知的甲氧基四氫萘酮(Ⅺ)用文獻(xiàn)[如有機(jī)合成，51卷，109頁(yè);和J.Chem.Soc.1855(1949)]已知方法的類似方法，通過(guò)醚裂解來(lái)制備。
氨基四氫萘氧代乙酸衍生物(Ⅱ)同樣地可用已知方法將酰胺(Ⅶ)
(其中R2具有上述含義)用已知的酸或堿水解的方法來(lái)制備。(Ⅶ)可用類似上述由(Ⅲ)制備(Ⅱ)的方法，用乙酸衍生物(Ⅳ)使通式(Ⅷ)的
酚經(jīng)過(guò)羥基烷基化的反應(yīng)來(lái)制備。乙酰化的氨基-羥基四氫化萘(Ⅷ)是從相應(yīng)的氨基-羥基四氫化萘(Ⅸ)
或其無(wú)機(jī)酸鹽，通過(guò)氨基和羥基功能團(tuán)的乙酰化，接著進(jìn)行眾所周知的選擇性酯水解來(lái)制備。
通式(Ⅲ)的酚類也可用文獻(xiàn)[如Chem.Ber.103，788(1970)]已知的方法的類似過(guò)程，從氨基羥基四氫化萘(Ⅸ)來(lái)制備。該方法特別適用于R1不含硫原子的情況。通式(Ⅲ)的酚類也可用通式(Ⅻ)化合物
通過(guò)已知的醚裂解方法，例如用BBr3進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。
氨基-羥基-四氫萘酮(Ⅸ)有時(shí)是已知的(如，J.Med.Chem.22，1469(1979)]，或可通過(guò)甲氧基四氫化萘(Ⅹ)
或其無(wú)機(jī)酸鹽類，用已知方法的類似方法從相應(yīng)已知的甲氧基-四氫萘酮(Ⅺ)(其中R7具有上述含義)進(jìn)行還原胺化反應(yīng)來(lái)制備。
用作原料的通式為(Ⅺ)的甲氧基四氫萘酮的例子有5-甲氧基-1-四氫萘酮、5-甲氧基-2-四氫萘酮、6-甲氧基-1-四氫萘酮、6-甲氧基-2-四氫萘酮和6-甲氧基-3-四氫萘酮。
從甲氧基-四氫萘酮(Ⅺ)起始的合成順序用反應(yīng)式總結(jié)如下
其中R1、R2、R7具有上述含義。
當(dāng)R1為
，而R3具有上述意義時(shí)，最終產(chǎn)物(Ⅰ)可通過(guò)通式(Ⅱ)的胺與相應(yīng)的羧酸R2-COOH或具活性衍生物如酰氯，酸酐或其活性酯進(jìn)行反應(yīng)制得。
如果應(yīng)用活性衍生物，反應(yīng)最好在有酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行。諸如堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽，或堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽，或有機(jī)堿，如三乙胺、吡啶或N-乙基嗎啉。
依據(jù)所用的羧酸衍生物的性質(zhì)，合適的溶劑為有機(jī)溶劑如，二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚或二甲基甲酰胺，或質(zhì)子溶劑如水、甲醇或乙醇。
反應(yīng)溫度在0℃和100℃之間，最好在0°和30℃之間。
如果采用游離羧酸R3-COOH，反應(yīng)可以按Chem.Ber.103，788(1970)所述的方式進(jìn)行。
當(dāng)R1為SO2R4，而R4具有上述意義時(shí)，最終產(chǎn)物(Ⅰ)可用以下方法獲得，即通式(Ⅱ)的胺與相應(yīng)的磺酸R4SO3H或其活性衍生物，如磺酰氯，磺酸酐或磺酸酯在酸結(jié)合劑如，堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽，或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽，或有機(jī)堿如三乙胺、吡啶或N-乙基嗎啉的存在下反應(yīng)來(lái)制備。
合適的稀釋劑與在羧酸衍生物反應(yīng)中所提及的稀釋劑是一樣的。如果在通式(Ⅰ)的化合物中R2代表0-烷基或NR5R6，反應(yīng)后可隨即在堿性或酸性條件下用通常已知的方法水解。
通式(Ⅰ)的化合物也可以通過(guò)另外的方法，即用酚類(Ⅲ)(其中R1具有上述意義)，通過(guò)將酚類(Ⅲ)用通式(Ⅳ)(其中R2和X具有上述意義)的乙酸衍生物進(jìn)行烷基化的過(guò)程來(lái)制備。
烷基化反應(yīng)最好在酸結(jié)合劑如堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽，或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽，或有機(jī)堿如三乙胺、吡啶或重氮二環(huán)十一烷存在下，且在有機(jī)溶劑如丙酮、丁酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙醇、二氧六環(huán)或甲苯中進(jìn)行。
加入一種堿金屬鹵化物如碘化鈉或碘化鉀，及水結(jié)合劑如3
分子篩常常是有利的。
反應(yīng)溫度在50和150℃之間，最好在50和80℃之間，視溶劑而定。
通式(Ⅰ)的化合物中可以提到的實(shí)例有5-(4-氟苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸;
5-苯磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸;
5-(4-甲苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸;
5-(3，4-二氯苯甲酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸;
5-(3，4-二氯苯甲酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酸;
5-(4-氟苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酸;
5-苯磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酸;
6-(3，4-二氯苯甲酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸;
6-(4-氟苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸;
6-(4-氯苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酸;
6-(4-氟苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酸;
7-(4-氟苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酸;
7-(4-氯苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酸;
7-(4-氯苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸;
5-(4-甲苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酸;
6-(4-甲苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酸;
5-(4-三氟甲苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酸;
5-(4-氰苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酸;
6-(4-三氟甲苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酸;
5-(4-氰苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸;
5-(4-三氟甲基苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸;
6-(4-氰苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸;
6-(4-三氟甲苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸;
6-(4-甲苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸;
6-(4-氰苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酸;
可能的劑型是常規(guī)的蓋侖氏制劑服用形式如膏、片、丸、囊、栓、乳劑和浸漬液、注射液等。這些劑型是用已知方法利用常用的輔劑和賦形劑制備的。
如此制備的藥物可根據(jù)需要作局部的、非腸道的或口服使用。
本發(fā)明化合物在制劑中所含的濃度為0.1至10%(重量)特別合適。作水溶液時(shí)，如果需要，把pH值緩沖至6至8是特別可取的。
含本發(fā)明的取代氨基-5，6，7，8-四氫萘基氧代乙酸衍生物的藥物的劑量最好在0.05至100毫克/公斤，特別是在0.1至20毫克/公斤體重的范圍內(nèi)。
含取代氨基-5，6，7，8-四氫萘基氧代乙酸的本發(fā)明藥物用作血栓素拮抗劑和血小板聚集抑制劑以預(yù)防和治療血栓形成、血栓栓塞和局部缺血等疾病，也用作止喘及抗過(guò)敏藥。
方法體外抑制制血小板聚集作用從至少14天未服藥物的健康獻(xiàn)血者中取出血液，用于體外測(cè)定血小板聚集作用。血液放入濃度為3.8%的檸檬酸鈉溶液中。富集血小板的血漿(PRP)通過(guò)室溫下20分鐘150克的離心作用獲取[Jürgens/Beller《血液凝聚分析的臨床方法》[Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse(Clinical Methods of Blood Coagulation Analysis);Thieme Verlag，Stuttgart 1959]。血小板聚集是通過(guò)比濁法(Born，G.V.R.J.Physiol.162.67，1962)在聚集計(jì)內(nèi)在37℃下測(cè)定的。為此，PRP與試驗(yàn)物質(zhì)在37℃下培養(yǎng)，然后加入膠原懸浮液引起聚集。體外測(cè)試中，引證了在相應(yīng)的PRP樣品中抑制血小板聚集的有效性化合物的最低濃度(MEC)。
體內(nèi)抑制血小板聚集作用為了進(jìn)行體內(nèi)研究，給動(dòng)物口服活性物質(zhì)的纖基醋酸鈉懸浮液。90分鐘后，給動(dòng)物放血并通過(guò)離心法獲得PRP，聚集抑制性的測(cè)量方法與體外試驗(yàn)所述的方法類似，但樣品不要預(yù)培養(yǎng)。
由膠原引起血小板聚集的一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于下表中實(shí)驗(yàn)號(hào) 血小板聚集抑制性(體外)，濃度范圍(毫克/升)54 0.3-0.155 3-156 0.3-0.157 0.3-0.158 0.1-0.0363 10-366 10-3實(shí)施例15-氨基-1-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘鹽酸鹽.
將50毫摩爾5-甲氧基-1-四氫萘酮，0.5-摩爾NH4OAC及35毫摩爾NaBH3CN于150毫升無(wú)水甲醇中，在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合液用濃鹽酸酸化至pH2.蒸發(fā)，殘剩物用50毫升水處理，混合液用乙醚(2-3次)振搖提取。將任何析出的固體除去，合并水層。水層用固體KOH調(diào)節(jié)至pH10，用NaCl飽和并用乙酸乙酯(3次)振搖提取。用Na2SO4干燥后，將有機(jī)相蒸發(fā)，殘剩物溶于乙醚，通HCl氣體，產(chǎn)物以其鹽酸鹽析出。收率79%，熔點(diǎn)250℃。
用類似方式制得下述化合物實(shí)施例25-氨基-2-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘鹽酸鹽收率79%熔點(diǎn)262℃實(shí)施例36-氨基-1-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘鹽酸鹽收率62%;熔點(diǎn)258℃。
實(shí)施例46-氨基-2-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘鹽酸鹽收率42%;熔點(diǎn)239℃實(shí)施例57-氨基-1-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘鹽酸鹽收率61.4%;熔點(diǎn)97℃實(shí)施例65-氨基-1-羥基-5，6，7，8-四氫萘溴氫酸鹽0.15摩爾5-氨基-1-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘鹽酸鹽于75毫升濃度為48%的溴氫酸水溶液中加熱3小時(shí)，浴溫為125℃。將混合液蒸發(fā)，殘剩物溶于少量乙醇中，加入乙醚后，產(chǎn)物以溴氫酸鹽杉出。
收率80%;熔點(diǎn)152℃用類似方式制得下列化合物實(shí)施例75-氨基-2-羥基-5，6，7，8-四氫萘溴氫酸鹽收率18%實(shí)施例8
6-氨基-1-羥基-5，6，7，8-四氫萘溴氫酸鹽收率72%;熔點(diǎn)248℃實(shí)施例96-氨基-2-羥基-5，6，7，8-四氫萘溴氫酸鹽收率84%;熔點(diǎn)275℃實(shí)施例107-苯磺酰氨基-1-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘10.25克(56毫摩爾)的7-氨基-1-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘溶于100毫升分析純吡啶中，室溫下滴加10.6克(60毫摩爾)苯磺酰氯，為一放熱反應(yīng)，隨后室溫下攪拌1小時(shí)，反應(yīng)混合液真空濃縮，殘剩物用硅膠柱提純(K60，流動(dòng)相為10∶1 甲苯∶丙酮)產(chǎn)量10.8克(收率61%)Rf值(K，薄膜)0.75(流動(dòng)相為甲苯∶乙醇∶三乙胺 10∶3∶1)實(shí)施例115-苯甲酰氨基-1-羥基-5，6，7，8-四氫萘于0℃將50毫摩爾苯甲酸和50毫摩爾1-羥基-苯并三唑(HOBT)溶于200毫升無(wú)水四氫呋喃中。氮?dú)饬飨录尤?5毫摩爾二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)?；旌衔镉?℃下攪拌1小時(shí)，然后于室溫下攪拌1小時(shí)。將50毫摩爾5-氨基-1-羥基-5，6，7，8-四氫萘溴氫酸鹽及50毫摩爾三乙胺加入此溶液中，混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。
將混合物過(guò)濾，殘剩物用四氫呋喃洗凈。將濾液蒸發(fā)，殘剩物用乙酸乙酯處理，依次用飽和NaHCO3溶液和1NHCl溶液各洗一次，再用飽和NaHCO3溶液及飽和NaCl溶液順次各洗一次。用Na2SO4干燥后，將混合液蒸發(fā)，殘剩物溶于少量丙酮中，冰箱放置1小時(shí)后將析出的二環(huán)己基脲濾除，濾液蒸發(fā)，殘剩物通過(guò)加石油醚從丙酮中重結(jié)晶。
收率53%;熔點(diǎn)160℃
用類似方式可制得列于表1中的各化合物。
實(shí)施例225-乙酰氨基-1-羥基-5，6，67，8-四氫萘將50毫摩爾5-氨基-1-羥基-5，6，7，8-四氫萘在200毫摩爾乙酸酐和200毫摩爾三乙胺溶液中攪拌2小時(shí)。該溶液中已加入一刮勺尖量的二甲氨基吡啶?；旌衔镞^(guò)濾后，殘剩物用四氫呋喃洗凈，將濾液蒸發(fā)，殘剩物溶于乙酸乙酯，混合液用1NHCl、飽和NaHCO3、1NHCl、飽和NaHCO3以及飽和NaCl溶液依次洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。留下的雙乙酸酯(bis-acetate)溶于100毫升甲醇中，然后在室溫下將溶液滴加到100毫升1NKOH溶液中?；旌弦涸趦?nèi)溫50℃下攪拌2小時(shí)，用濃鹽酸酸化，除去甲醇，酸性水層用乙酸乙酯振搖提取2至3次，合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，蒸發(fā)。殘剩物從乙酸乙酯中重結(jié)晶。
收率92%1H-NMR(CD3OD)∶δ＝1.95(s，3H)用類似方式制備下列化合物實(shí)施例235-乙酰氨基-2-羥基-5，6，7，8-四氫萘收率33%1H-NMR(CD3OD)∶δ＝2.0(s，3H)實(shí)施例246-乙酰氨基-1-羥基-5，6，7，8-四氫萘收率81%1H-NMR(CD3OD)∶δ＝1，95(s，3H)實(shí)施例256-乙酰氨基-2-羥基-5，6，7，8-四氫萘收率82%1H-NMR(CD3OD)∶δ＝2.0(s，3H)實(shí)施例265-苯甲酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸甲酯在50℃下，將50摩爾5-苯甲酰氨基-1-羥基-5，6，7，8-四氫萘和100毫摩爾無(wú)水碳酸鉀于100毫升無(wú)水二甲基甲酰胺中攪拌20分鐘。滴加60毫摩爾氯代乙酸甲酯及25毫摩爾碘化鉀在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液。混合液在50℃下攪拌6至8小時(shí)。在加熱下過(guò)濾，殘剩物用乙酸乙酯洗凈，將濾液蒸發(fā)。殘剩物在濃度為10%的NaOH及乙酸乙酯或四氫呋喃的混合液中攪拌10分鐘。乙酸乙酯層用濃度為10%的NaOH振搖提取1次。用Na2SO4干燥及蒸發(fā)，殘剩物從乙酸乙酯重結(jié)晶。
收率86%;熔點(diǎn)242℃。
用類似方式制備表2的各實(shí)例。
實(shí)施例416-氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸20毫摩爾6-乙酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸甲酯于300毫升2NHCl中回流24小時(shí)。冷卻至0℃沉淀出產(chǎn)物。
收率89%;熔點(diǎn)271-273℃。
用類似方式制得以下化合物實(shí)施例425-氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸收率17%1H-NMR(CD3OD)∶δ＝4.65(s，2H)實(shí)施例435-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酸收率14%1H-NMR(CD3OD)δ＝4.65(s，2H)實(shí)施例446-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酸收率71%;熔點(diǎn)305℃實(shí)施例457，8-四氫-5(6H)-萘酮-1-氧代乙酸甲酯0.5摩爾5-羥基-1-四氫萘酮與0.6摩爾氯代乙酸甲酯，0.25摩爾碘化鉀及1摩爾碳酸鉀在1升丁酮中回流6小時(shí)。將反應(yīng)液抽濾，殘剩物用丙酮洗凈，濾液蒸發(fā)。殘剩物溶于500毫升二氯甲烷中，混合液用0.5N NaOH液洗三次，用水洗一次，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘剩物用球管蒸餾(沸點(diǎn)250℃/0.3毫米)或從石腦油重結(jié)晶(熔點(diǎn)84-85℃)。收率83%。
用類似方式制備以下化合物實(shí)施例467，8-四氫-5(6H)-萘酮-2-氧代乙酸甲酯收率76%;熔點(diǎn)116-118℃實(shí)施例475-氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酰胺50毫摩爾7，8-四氫-5(6H)-萘酮-1-氧代乙酸甲酯于100毫升甲醇和50毫升NH3中，在110℃下，且在5克阮內(nèi)鎳和壓力為100巴的氫氣流下反應(yīng)5小時(shí)?；旌衔餆岢闉V，將濾液蒸發(fā)，殘剩物從甲苯重結(jié)晶。收率68%;熔點(diǎn)133-140℃。
實(shí)施例485-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酰胺收率89%1H-NMR(CD3OD)∶δ＝4.45(s，2H)實(shí)施例495-(4-氯苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酰胺將33毫摩爾對(duì)-氯苯磺酰氯的20毫升無(wú)水四氫呋喃溶液在室溫下滴加到30毫摩爾5-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酰胺和60毫摩爾三乙胺的80毫升無(wú)水四氫呋喃溶液中。然后混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，過(guò)濾并加入30毫升乙醚。在機(jī)層相繼用1N HCl，飽和NaHCO3溶液及飽和NaCl溶液洗，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。
收率58%1H-NMR(d6-DMSO)∶δ＝4.35(s，2H)
熔點(diǎn)203-205℃。
實(shí)施例505-(4-氯-苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酰胺收率52%;熔點(diǎn)205-208℃1H-NMR(d6-DMSO)∶δ＝4.45(s，2H)實(shí)施例517-苯磺酰氨基-5，6，7，8-四氫-1-羥基萘將9.6克(30毫摩爾)7-苯磺酰氨基-1-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘溶于150毫升分析純二氯甲烷中，室溫下將40毫升1摩爾濃度(40毫摩爾)的三溴化硼溶液滴入其中，然后反應(yīng)混合液在室溫下攪拌1小時(shí)，倒入含少量L-(+)-酒石酸的冰水中，分出二氯甲烷層，混合液用MgSO4干燥并真空濃縮，得結(jié)晶5.7克，(收率62.7%)。
熔點(diǎn)152-154℃實(shí)施例527-苯磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸乙酯5.3克(17.5毫摩爾)7-苯磺酰氨基-5，6，7，8-四氫-1-羥基-萘和2.76克(20毫摩爾)粉碎的K2CO3在100毫升分析純的二甲基甲酰胺中攪拌，將3.35克(20毫摩爾)溴代乙酸乙酯在室溫下滴入其中，反應(yīng)混合物隨后在室溫下攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，母液真空濃縮。
產(chǎn)量為6.6克(收率為97%)Rf值K60薄膜 0.45(流動(dòng)相為甲苯∶丙酮 4∶1)實(shí)施例537-苯磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸3.89克(10毫摩爾)7-苯磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸乙酯和840毫克(15毫摩爾)KOH于50毫升乙醇及20毫升水中在室溫下攪拌20小時(shí)。除去溶劑，殘剩物在水和二氯甲烷中分配，將混合物用濃度為10%的HCl調(diào)節(jié)pH至4.5并用CH2Cl2提取兩次，有機(jī)層用MgSO4干燥并真空濃縮，殘剩物用乙醚研磨，將結(jié)晶抽濾并干燥。
產(chǎn)量為1.8克(49.7%收率)熔點(diǎn)205℃實(shí)施例546-苯磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸10毫麾爾6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸和20毫摩爾苯磺酰氯在40毫升濃度為10%的NaOH溶液中于80℃下加熱2小時(shí)?；旌弦河脻恹}酸酸化，乳狀懸浮液用乙酸乙酯振搖提取兩次，合并乙酸乙酯層，快速用濃度為10%的NaOH液振搖提取(產(chǎn)物從乙酸乙酯中析出)，NaOH層用濃HCl酸化，用乙酸乙酯振搖提取兩次，提取液用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。殘剩物在乙酯乙酯中煮沸并將混合液過(guò)濾。在冰箱中放置2-3小時(shí)后結(jié)晶出產(chǎn)物。
收率63%1H-NMR(NaOD)∶δ＝4.55(s，2H)，熔點(diǎn)175℃類似地制得以下化合物實(shí)施例556-(4-氯苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸收率67%;熔點(diǎn);248℃實(shí)施例566-苯磺酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酸收率54%1H-NMR(NaOD)∶δ＝4.5(s，2H)實(shí)施例575-(4-氯苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酸10毫摩爾5-(4-氯苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-氧代乙酰胺于12毫升2N KOH和40毫升MeOH中加熱回流6小時(shí)。除去甲醇，加入30毫升1N KOH溶液，混合液用CH2Cl2振搖提取兩次。水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，濾出沉淀并將其充分干燥。
收率71%1H-NMR(d-DMSO)∶δ＝4.6(s，2H)類似地制得以下化合物實(shí)施例585-(4-氯苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸收率66%;熔點(diǎn)210℃(從乙酸乙酯/石油醚中重結(jié)晶)實(shí)施例595-(4-氟苯磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸收率68%;熔點(diǎn)211℃實(shí)施例605-苯甲酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸50毫摩爾5-苯甲酰氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-氧代乙酸甲酸在60毫升1N NaOH及120毫升甲醇中于室溫下攪拌6小時(shí)。除去甲醇，氫氧化鈉溶液用乙酸乙酯振搖提取，提取液用濃度為10%的HCl溶液酸化，酸溶液用乙酸乙酯或四氫呋喃振搖提取三次，提取液用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，殘剩物在高真空下干燥。
收率94%;IR1745cm-1(CO2H)用類似方式制得表3中列出的各實(shí)例。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的氨基-5，6，7，8-四氫萘基氧代乙酸以及其生理學(xué)可接受的一價(jià)或二價(jià)陽(yáng)離子鹽，
式(Ⅰ)中R1表示
或SO2R4其中R3表示芳基、取代的芳基、雜芳基、芳烷基、或
芳基基團(tuán)以及R4表示芳基或取代芳基，R2表示OH、烷氧基、苯氧基、苯甲酰氧基或NR5R6，其中R5和R6可相同或不同，各自表示氫原子或烷基，或R5，R6基團(tuán)中的一個(gè)表示芐基。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的通式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)可接受的一價(jià)或二價(jià)陽(yáng)離子的鹽類，所述式(Ⅰ)中R1表示CO-R3或SO2R4其中R3表示苯基或萘基，該基可任意被1，2或3個(gè)相同或不同的選自下述基團(tuán)的取代基所取代，這些取代基包括鹵原子、氰基、三氟甲基、C1-C4烷基，或表示吡啶基、喹啉基、C7-C12芳烷基，即烷基部分被鹵原子或羥基任意取代，而芳基部分被鹵原子或C1-C4烷基任意取代的芳烷基，或表示CHOH-芳基，其中芳基是指苯基或萘基，該基可任意被1，2或3個(gè)相同或不同的選自下述基團(tuán)的取代基取代，這些取代基包括鹵原子、氰基、三氟甲基和C1-C4烷基，R4表示苯基或萘基，該基可任意被1，2或3個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的取代基所取代，這些取代基包括鹵原子、氰基、三氟甲基和C1-C4烷基，以及R2表示羥基、苯氧基、苯甲酰氧基、C1-C4烷氧基或表示NR5R6，其中R5和R6可相同或不同，各自表示氫原子或C1-C4烷基，或R5，R6基團(tuán)中的一個(gè)表示芐基。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的通式(Ⅰ)化合物，其中取代基定義中的鹵原子表示氟或氯原子。
4.通式(Ⅰ)的氨基-5，6，7，8-四氫萘基氧代乙酸的制備方法，
式(Ⅰ)中，R1表示
或SO2R4其中R3表示芳基、取代的芳基、雜芳基、芳烷基或
芳基基團(tuán)，R4表示芳基或取代芳基，以及R2表示OH、烷氧基、苯氧基、苯甲酰氧基或NR5R6，其中R5和R6可相同或不同，各自表示氫原子或烷基，或R5，R6基中的一個(gè)表示芐基，該方法的特征在于將通式(Ⅱ)(其中R2具有上述含義)
的胺類與通式為R3-COOH或R4SO3H的酸類(其中R3和R4具有上述含義)或其活性衍生物，如酰氯、酸酐或活性酯進(jìn)行反應(yīng)，如果R2≠OH，反應(yīng)后進(jìn)行水解得游離羧酸，或需要時(shí)將通式(Ⅲ)
(其中R1其有上述含義)的酚與通式(Ⅳ)的乙酸衍生物(式中X表示離去基團(tuán)，如氯、溴、碘、SO2CH3或甲苯磺?；?R2具有上述含義)在酸結(jié)劑存在下反應(yīng)，需要時(shí)，當(dāng)R2≠OH，反應(yīng)后進(jìn)行水解得到游離羧酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的制備通式(Ⅱ)的化合物的方法，其特征在于將通式(Ⅵ)
(其中R7表示酮基)的羥基四氫萘酮用通式(Ⅳ)(其中X和R2具有權(quán)利要求
4中的含義)的乙酸衍生物進(jìn)行烷基化反應(yīng)，以及將所得通式(Ⅴ)
(其中R2和R7具有上述含義)的四氫萘酮進(jìn)行還原性胺化反應(yīng)，或?qū)⑼ㄊ?Ⅶ)(其中R2具有上述含義)的乙酰胺進(jìn)行酸或堿性水解反應(yīng)。
6.通式(Ⅱ)的化合物，
其中R2具有權(quán)利要求
1中的含義。
7.權(quán)利要求
6的通式(Ⅱ)化合物在制備權(quán)利要求
1的通式(Ⅰ)化合物中的用途。
8.含有權(quán)利要求
1的通式(Ⅰ)化合物的藥物。
9.制備藥物的方法，其特征在于將權(quán)利要求
1的通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)換成適宜的服用形式，需要時(shí)采用惰性輔劑和賦形劑。
10.權(quán)利要求
1的通式(Ⅰ)化合物在抵御疾病中的用途。
11.權(quán)利要求
1的通式(Ⅰ)化合物在制備抵御血栓栓塞、局部缺血和動(dòng)脈粥樣硬化疾病的藥物中的用途。
專利摘要
以下式表示的抗血栓、抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗局部缺血的化合物(式中R
文檔編號(hào)C07C233/23GK87104970SQ87104970
公開日1988年2月3日 申請(qǐng)日期1987年7月16日
發(fā)明者烏爾里?！つ犴f勒, 弗蘭茨-彼得·赫費(fèi)爾, 博多·容格, 伊麗莎白·佩茲博爾恩, 弗里德爾·紹伊特, 福爾克爾-貝爾恩, 德·菲德勒 申請(qǐng)人:拜爾公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan