專利名稱:新穎的四環(huán)吲哚衍生物的制作方法
本發(fā)明涉及一些新的四環(huán)吲哚衍生物及其制備法。具體地說，本發(fā)明提供了具有通式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的新穎的5(10-→9)移動(dòng)-麥角靈衍生物
其中，R1代表氫原子或甲基，R2和R3各代表氫原子或者共同代表一個(gè)化學(xué)鍵，R4代表氫原子或有1～4個(gè)碳原子的烴基，而且n為1或2，以及m為0或1。
這些麥角靈衍生物適用于藥物的鹽類也包括在本發(fā)明之中。
在定義R4時(shí)，打算使1～4個(gè)碳原子的烴基包括烷基、環(huán)烷基和一些不飽和(雙鍵和叁鍵)基團(tuán)。具有代表性的部分包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、乙烯基、烯丙基和炔丙基。
適用于藥物的鹽是指這樣一些鹽，它們保持有生物學(xué)特性和游離堿的性質(zhì)，但這些鹽是生物學(xué)上或其它方面所需要的，它們與無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)和如下述有機(jī)酸形成的乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸或水揚(yáng)酸反應(yīng)生成。
本發(fā)明還提供了制備通式(Ⅰ)之5(10-→9)移動(dòng)-麥角靈衍生物的方法，其中包括使(Ⅱ)5(10-→9)移動(dòng)-麥角靈與化合物(Ⅲ)的縮合步驟，以及用有機(jī)過酸類使形成的環(huán)狀化合物進(jìn)行N-氧化的附加步驟，以便產(chǎn)出其中m為1的化合物(Ⅰ)。
其中R1R2R3R4和n的定義如上。所說的過酸類例如過苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸或間氯過苯甲酸。這種縮合-環(huán)化過程，可以在50～100℃溫度下，加有鹽酸之類酸的條件下在水或乙醇之類溶劑中進(jìn)行2～10小時(shí)。所說的附加的N-氧化過程，可以在0～25℃溫度下，在氯仿、四氫呋喃或二甲基甲酰胺之類溶劑中進(jìn)行2小時(shí)。利用已知方法，用已知化合物可以制備5(10-→9)-麥角靈類化合物(Ⅱ)。
按照一個(gè)優(yōu)先的方法，其中n為1的化合物(Ⅱ)可用適宜的5(10-→9)移動(dòng)-麥角靈甲胺與丙烯酸乙酯反應(yīng)得到。也可以在磷酸鉀之類堿性清除劑存在下，使其中n如上面定義的Br(CH2)nCOOC2H5化合物與適宜的5(10-→9)移動(dòng)-麥角靈甲胺反應(yīng)，生成化合物(Ⅱ)?；衔?Ⅲ)是已知物質(zhì)，而且當(dāng)R4＝H時(shí)可以通過其適當(dāng)?shù)柠}酸之類酸反應(yīng)現(xiàn)場制得。按常規(guī)方法，可以把游離堿形式的化合物(Ⅰ)轉(zhuǎn)變成酸加成鹽或者反方向轉(zhuǎn)化。
本發(fā)明的化合物及其適宜于藥物的鹽，是有用的抗高血壓藥劑，有持續(xù)的治療作用，且其活性持續(xù)時(shí)間長。
抗高血壓活性的評價(jià)法動(dòng)脈內(nèi)平均血壓(MBP)的測定是在氟烷麻醉下的大鼠(SHR)的右頸總動(dòng)脈中插入一些導(dǎo)管(PE50，Claiy Adams)來進(jìn)行的。手術(shù)后24小時(shí)，把這些大鼠放在Ballman籠內(nèi)，并且經(jīng)過一個(gè)原料換能器把這些動(dòng)脈插管與Beckman血壓記錄儀相連，以便連續(xù)監(jiān)測平均血壓。
記下徑口投藥前的MBP值(基礎(chǔ)值)以及投藥后經(jīng)過15-30-60-120-240分鐘直至24小時(shí)為止的各個(gè)MBP值。給數(shù)組大鼠(每組7～8只)經(jīng)口服單劑試驗(yàn)化合物或載體甲基纖維素0.5%(重/體積)(0.2ml/100g體重)，用劑量應(yīng)答回歸線算出每種化合物的ED29值。
作為參考標(biāo)準(zhǔn)藥，還試驗(yàn)了甲巰丙脯酸。
表1中給出了對于各種試驗(yàn)化合物所得到的ED25值(使平均血壓下降25mmHg柱的劑量)。
毒性的評定使每組(三只)雄鼠經(jīng)口服不同劑量水平的藥劑，以便測定定向毒性。投藥后觀察7天。測得的數(shù)據(jù)(LD90)匯總于表1之中。
表1LD90ED29和極限化合物mg/kg口服 P(按重量)＝0.05，mg/kg，口服FCE24379實(shí)施例1b ＞800 1.229(0.661-1.845)FCE24778實(shí)施例1c ＞800 0.402(0.297-0.511)FCE24378實(shí)施例2a ＞800 2.051(1.180-2.971)FCE25068實(shí)施例2b ＞800 4.272(3.256-5.514)甲巰丙腈酸(參比藥物) ＞800 13.73(7.86-23.04)本發(fā)明還包括含有與藥物上適用的稀釋劑或載體混合下的、治療有效量的化合物(Ⅰ)或者其藥物適用鹽的藥物組合物?；衔?Ⅰ)、其無毒的藥物上適用的酸加成鹽或其混合物的投藥途徑既可以采用非腸道方式也可以采用口服，優(yōu)選口服方式。
本文所用的術(shù)語“有效量”包括這樣一些量，在此使用量下產(chǎn)生所需的活性而無不良的付作用。然而，有效劑量在大約0.001～0.5mg/kg/天范圍內(nèi)，優(yōu)選0.01～0.25mg/kg/天。
常與本發(fā)明的化合物一道使用的一些藥物載體可以是固體或液體，而一般按照預(yù)計(jì)的投藥方式來選擇載體。因此，固體載體例如包括乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂等，而液體載體例如包括水、糖漿、花生油和橄欖油等。
可以把所選擇的化合物及載體的組合物配制成各種適用的形式，例如片劑、膠囊劑、栓劑、溶液、乳劑、粉劑和糖漿。
以下各實(shí)施例將詳細(xì)說明本發(fā)明而并不對之加以限制。
實(shí)施例11〔〔5-(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮-N-氧化物a)5-(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-甲胺在25℃和攪拌下，把10.3克三苯膦、5.4克苯鄰二甲酰亞胺和6.9克偶氮二甲酸乙酯加到5克5(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-甲醇的100毫升四氫呋喃溶液中。1小時(shí)后，減壓蒸除溶劑，殘余物浸于10%酒石酸中。溶液用乙酸乙酯反復(fù)萃取，然后用氫氧化銨堿化，用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)二氯甲烷后留下粗殘余物6.3克，即2-〔〔5(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮(熔點(diǎn)174～176℃)。將其溶解在80毫升乙醇和80毫升四氫呋喃中，加入3.15毫升水合肼，回流此溶液5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑之后，將殘余物溶于水和二氯甲烷中。蒸發(fā)有機(jī)層后留下4克標(biāo)題化合物(無定形)。
b)1-〔〔5-(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮將由3.25克5(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-甲胺和1.45毫升丙烯酸乙酯在50毫升乙醇中組成的混合物回流6小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法純化，使用含遞增量乙醇(0～10%)的乙酸乙酯作洗脫液，產(chǎn)出3.3克N-〔〔5-(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-β-丙氨酸乙酯，熔點(diǎn)為128～130℃。
在1.53克氰化鉀的15毫升水溶液內(nèi)，加入3.3克N-〔〔5-(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-β-丙氨酸乙酯在60毫升水和18.6毫升1N鹽酸中的溶液。90℃下加熱此混合物9小時(shí)，然后過濾分離出的固體，用硅膠柱色譜法純化，使用含遞增量甲醇(0～8%)的二氯甲烷作洗脫液，產(chǎn)出2.1克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為234～236℃。
c)1-〔〔5-(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-N-氧化物在10ml四氫呋喃中，用0.84克間氯過苯甲酸處理1.37克1-〔〔5-(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮在80ml四氫呋喃和10ml二甲基甲酰胺中的溶液。室溫下放置此溶液1小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。加入內(nèi)含0.42克碳酸氫鈉的水6ml，過濾，得到1.1克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)198～200℃。
實(shí)施例21-〔〔5-(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-咪唑烷二酮-N-氧化物a)1-〔〔5-(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-咪唑烷二酮把1.93ml溴乙酸乙酯的10ml二甲基甲酰胺溶液加到4.3克5(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-甲胺和2.4克磷酸鉀在50ml二甲基甲酰胺中的冷懸浮液內(nèi)。反應(yīng)后，用減壓蒸發(fā)減少溶液體積，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用含遞增量乙醇(0～10%)的乙酸乙酯作洗脫液，得到3.5克N〔〔5-(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕甘氨酸乙酯，溶點(diǎn)141～142℃。
按照實(shí)施例1b所述的方法，用1.67克氰化鉀處理3.5克N〔〔5-(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕甘氨酸乙酯，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率75%)，熔點(diǎn)170～172℃。
b)1-〔〔5-(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-咪唑烷二酮-N-氧化物按照實(shí)施例1c中所述的方式操作，但用1-〔〔5-(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-咪唑烷二酮，制得了標(biāo)題化合物(產(chǎn)率75%)，熔點(diǎn)218～220℃。
實(shí)施例31-〔〔反式5-(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮除使用反式-5(10-→9)移動(dòng)-1，6-二甲基麥角靈-8β-甲胺代替5-(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-甲胺之外，其余按實(shí)施例1中所述的方法操作，制得了標(biāo)題化合物(產(chǎn)率55%)，熔點(diǎn)185～187℃。
實(shí)施例41-〔〔反式5-(10-→9)移動(dòng)-1，6-二甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮-N-氧化物除了采用1-〔〔反式5-(10-→9)移動(dòng)-1，6-二甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮之外，其余按實(shí)施例1中所述的方法操作，制得了標(biāo)題化合物(產(chǎn)率83%)，熔點(diǎn)204～206℃。
實(shí)施例51-〔〔反式5-(10-→9)移動(dòng)-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕甲基〕2，4-咪唑烷二酮除了采用反式-5(10-→9)移動(dòng)-6-甲基麥角靈-8β-甲胺(按照實(shí)施例1中方法用反式-5(10-→9)移動(dòng)-6-甲基麥角靈-8β-甲醇制得了標(biāo)題化合物(產(chǎn)率55%)，熔點(diǎn)168～170℃。
實(shí)施例61-〔〔反式-5(10-→9)移動(dòng)-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕甲基〕2，4-咪唑烷二酮-N-氧化物除了采用1-〔〔反式-5(10-→9)移動(dòng)-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-咪唑烷二酮作原料之外，按照實(shí)施例2中的操作方法，制得了標(biāo)題化合物(產(chǎn)率80%)，熔點(diǎn)187～189℃。
權(quán)利要求
1.一種化合物
及其藥物上適用的鹽；其中R1代表氫原子或甲基，R2和R3各代表氫原子或共同代表一個(gè)化學(xué)鍵，R4代表氫原子或具有1～4個(gè)碳原子的烴基，而且n為1或2以及m為0或1。
2.按照權(quán)利要求
1的化合物(Ⅰ)，其中R4代表氫原子。
3.按照權(quán)利要求
1的一種化合物，所說化合物是1-〔〔5(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-N-氧化物。
4.按照權(quán)利要求
1的一種化合物，所說化合物是1-〔〔5-(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮。
5.按照權(quán)利要求
1的化合物，所說化合物是1-〔〔5(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-咪唑烷二酮，1-〔〔5(10-→9)移動(dòng)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-咪唑烷二酮-N-氧化物，1-〔〔反式-5(10-→9)移動(dòng)-1，6-二甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮，1-〔〔反式-5(10-→9)移動(dòng)-1，6-二甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-N-氧化物，1-〔〔反式-5(10-→9)移動(dòng)-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-咪唑烷二酮，或1-〔〔反式-5(10-→9)移動(dòng)-6-甲基麥角靈-8β-基〕甲基〕-2，4-咪唑烷二酮-N-氧化物。
6.一種用于制備權(quán)利要求
1所定義的化合物(Ⅰ)的方法，此方法包括使化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)縮和，然后使形成的環(huán)狀化合物進(jìn)行附加的N-氧化反應(yīng);(Ⅱ)化合物為
式中R1R2R3和n如權(quán)利要求
1中所定義;化合物(Ⅲ)是
式中R4如權(quán)利要求
1中所定義。
7.一種按照權(quán)利要求
6所述的方法，其中所說的縮合反應(yīng)，在50～100℃溫度下，在水或乙醇中和酸存在下進(jìn)行2～10小時(shí)。
8.一種按照權(quán)利要求
6或7所述的方法，其中所說的N-氧化反應(yīng)，在0～25℃溫度下，在氯仿、四氫呋喃或二甲基甲酰胺中用有機(jī)過酸進(jìn)行2小時(shí)。
9.一種藥物組合物，其中含有與藥物適用的稀釋劑或載體混合的、權(quán)利要求
1的化合物(Ⅰ)或其藥物適用鹽。
10.用權(quán)利要求
1的化合物(Ⅰ)制備的治療高血壓有效的藥物組合物。
專利摘要
式(I)化合物及其藥物適用鹽是抗高血壓藥劑
文檔編號C07D487/06GK87104902SQ87104902
公開日1988年2月10日 申請日期1987年7月18日
發(fā)明者坦波里尼·阿爾德米奧, 埃塞爾·羅撒那, 布拉姆比拉·安佐, 薩爾瓦蒂·帕特里西亞 申請人:法米達(dá)利亞卡羅埃爾巴公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan