專利名稱:6或7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮新衍生物的制備方法
本發(fā)明是有關(guān)6或7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮新衍生物或這些衍生物的藥物制劑的制備過程以及這些化合物對哺乳動物的激素依賴型癌的治療應(yīng)用。
基礎(chǔ)和臨床資料表明雄激素的芳化代謝物即雌激素，是涉及與一些激素依賴型癌如乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的生長有關(guān)的細胞病原性改變的激素。
雌激素也與前列腺良性增生的發(fā)病機理有關(guān)。
內(nèi)源性雌激素最終是由前體雄甾烯二酮或睪酮所形成。
最重要的反應(yīng)是甾環(huán)A的芳化，這需要芳化酶作用。由于在雌激素的生物合成中芳化是一個關(guān)鍵反應(yīng)而且是一系列合成步驟中的最后一步，因此設(shè)想，如能有效地抑制參與化合物芳化反應(yīng)的芳化酶則可控制循環(huán)的雌激素量、依賴雌激素的生殖過程及雌激素依賴型腫瘤。
已報道有芳化酶抑制作用的已知甾族，物質(zhì)有△′-睪酮內(nèi)酯(testololactone)〔U.S.Pat 2，744，120〕，4-羥基-雄甾-4-烯-3，17-二酮及其酯〔見U.S.Pat 4，335，893〕，10-(1，2-丙二烯基)-雌甾-4-烯-3，17-二酮〔U.S.Pat.4，289，762〕，10-(2-丙炔基)-雌甾-4-烯-3，17-二酮〔J.Amer.Chem.Soc.，103，3221(1981)和U.S.Pat.4，322，416〕，19-硫代雄烯衍生物(Europ.Pat.Appl.100566)，雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮，雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮〔G.B.Pat.Appl.2，100，601A〕和雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮〔Cancer Res.(Suppl.)42，3327(1982)〕。
本發(fā)明所提供的是通式為(Ⅰ)的化合物。
其中R是氫或氟;
R1是氫或C1～C6烷基;
R2是氫或囟素;
R3和R4中有一個是＝CH2，另一個是氫或C1～C4烷基，當R3是＝CH2時，R和R4中至少有一個不是氫，當R3是＝CH2時符號
代表一個雙鍵而符號
代表一個單鍵或當R4是＝CH2時符號
代表一個單鍵而符號
代表一個雙鍵。
本發(fā)明也包含了所有通式為(Ⅰ)的化合物的可能的立體異構(gòu)體及其混合物、代謝產(chǎn)物和代謝前體或生物前體。
在說明書的分子式中重實線(
)表示取代物是β構(gòu)型，即在環(huán)平面的上方;波紋線(～～)表示取代物或者是α構(gòu)型，即在環(huán)平面的下方，或者是β構(gòu)型或者是二種情況均有，即它們的混合物。特別是當通式(Ⅰ)化合物中R3是＝CH2時，R4的取代物或者是α構(gòu)型或者是β構(gòu)型或者是兩者都有，即它們的混合物;又當R4是＝CH2時，則R3的取代物或者是α構(gòu)型或者是β構(gòu)型或者是兩者都有，即它們的混合物。
同樣，R的取代物可以是α-構(gòu)型或者是β-構(gòu)型或者是兩都都有，即它們的混合物。
因此本發(fā)明，如前所述，包括了所有可能的異構(gòu)體，譬如單個的16α，6α-;16α，7α-;16α，6β-;16α;7β-;16β，6α-;16β，7β-;16β，6β-和16β，7β-差向異構(gòu)體及其所有可能的混合物，比如16(α，β)，6α-;16(α，β)，6β-;16(α，β)，6(α，β)-;16(α，β)，7α-;16(α，β)，7β-;16(α，β)，7(α，β)-;16α，6(α，β)-;16α，7(α，β)-;16β，6(α，β)-;16β;7(α，β)-異構(gòu)體。因此對于本發(fā)明中的某一化合物，當出現(xiàn)在特定化合物例的表中而又沒有注明其立體化學(xué)時，16-和/或6-或7-位取代物的構(gòu)型代表所有可能的單個異構(gòu)體或其混合物，如上面的例子所示。
囟素原子是氟、氯或溴，最好尤其是氟或氯，最好為氟。C1～C4烷基最好是甲基或乙基，而以甲基更好。烷基可以是支鏈或直鏈基團。
如前所述，本發(fā)明還包括了通式(Ⅰ)化合物可供藥用的生物前體(即前藥)，即不同于通式(Ⅰ)的，但給藥后在人體內(nèi)可直接或間接地轉(zhuǎn)變成式(Ⅰ)的化合物。
本發(fā)明中最好的化合物是式(Ⅰ)的化合物。其中R是氫或氟，R1是氫、甲基或乙基，R2是氫、氯或氟，R3和R4中有一個是＝CH2而另一個是甲基或乙基。
本發(fā)明的特殊化合物示例如下，它們可以是α或β差向異構(gòu)體或是兩種差向異構(gòu)體的混合物16-氟-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-1-甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-4-氯-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-7-甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-1-甲基-4-氯-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-1-甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-1，7-二甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-4-氯-7-甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-7-甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-1，7-二甲基-4-氯-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-1，7-二甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
1，7-二甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
7-甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-7-甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
1-甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氟-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
6-甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-1-甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-4-氯-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-6-甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;1-甲基-4-氯-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
1-甲基-4-氟-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-二甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-6-甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氟-6-甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-1，6-二甲基-4-氯-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-1，16-二甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
本發(fā)明的化合物可通過以下的過程獲得a)通式(Ⅱ)的化合物與氫囟酸反應(yīng)可得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R2是囟素，R、R1、R3和R4的定義與上述相同。
(X)和(Y)，R、R1、R3和R4的定義與上述相同。
b)通式(Ⅲ)化合物脫氫亦可得到通式(Ⅰ)化合物，其中R2是氫，R、R1、R3和R4的定義與上述相同。
(X)和(Y)，R、R1、R3和R4的定義如上。如需要，一種通式(Ⅰ)化合物可轉(zhuǎn)變成另一種通式為(Ⅰ)的化合物;和/或一種通式(Ⅰ)化合物的異構(gòu)體混合物可分離成單個的異構(gòu)體。
通式(Ⅱ)化合物與氫囟酸的反應(yīng)可以按已知的方法進行。例如B.Camerino et al.1956;Ⅱ Farmco Ⅱ，586。當氫囟酸是鹽酸或溴氫酸時，這一反應(yīng)最好在醋酸或乙醇中進行，溫度保持在0～100℃左右。
通式(Ⅲ)化合物的脫氫反應(yīng)可以在適當?shù)拿摎鋭┲羞M行，二氯代二氰基苯醌(DDQ)，二氧化硒，氯醌或苯亞硒酸酐，反應(yīng)最好用DDQ，在一種惰性溶劑，如二惡烷，苯，甲苯或二氯甲烷中進行，反應(yīng)溫度保持在40°～100℃左右，反應(yīng)時間為12～72小時左右。
異構(gòu)體混合物分離成單個的異構(gòu)體以及一種通式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變成另一種通式(Ⅰ)的化合物的反應(yīng)過程可按已知的方法進行。如通式(Ⅰ)化合物的6β-甲基衍生物在低級烷基脂族醇如乙醇及堿如0.1N的氫氧化鈉中加熱回流，可轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的6α-甲基衍生物。
如需要，一種β-甲基衍生物也可通過這里所述的中間化合物，如式Ⅲ化合物按相同的過程變成相應(yīng)的α-甲基衍生物。
式(Ⅱ)化合物可以通過式(Ⅳ)化合物的脫氫制備。
其中符號(X)和(Y)，R、R1、R3和R4的定義如上。
一種通式(Ⅳ)化合物的脫氫反應(yīng)可按已知的方法進行。如按D.Walker和J.D.HiebertChem.Rev.67，156(1967)的方法用DDQ處理或者用二氧化硒，氯醌或苯亞硒酸酐。此反應(yīng)最好用苯亞硒酸酐在一種惰性有機溶劑如氯苯或四氯化碳中進行。反應(yīng)溫度保持在60°～120℃左右，反應(yīng)時間大約為2～48小時。
通式(Ⅲ)的化合物(其中R3是＝CH2，R、R1和R4都如前所述)可以通過通式(Ⅴ)化合物的亞甲基化作用得到。
其中R、R1和R4的定義如前所述。
亞甲基化反應(yīng)，即通式(Ⅴ)化合物的6-亞甲基化反應(yīng)可以按已知的方法進行，如按K.Annen等，Synthesis 1982的方法進行。式(Ⅴ)的化合物最好與甲醛縮二乙醇在適當?shù)挠袡C溶劑如氯仿中，在有縮合劑回流，如磷?；群鸵宜徕c存在下，或者，此反應(yīng)可在其它惰性有機溶劑中如1，2-二氯乙烷，乙醚或二惡烷中，在有其它合適的縮合劑如五氧化二磷或?qū)?甲苯磺酸存在下進行。
通式(Ⅲ)的化合物(其中R4是＝CH2，R3是氫，R和R1都如前所述)可以由一個式(Ⅵ)的化合物經(jīng)還原隨后水解和脫水得到。
其中R和R1的定義如前所述。式(Ⅵ)化合物的還原可按已知的方法進行。比如Andor Hajos在“Complex Hydrides”中所描述的方法(Elsevier Ed.1979)。還原最好在低級烷基醚溶液(如二甲基醚)中用氫化鋰鋁進行，反應(yīng)溫度保持在0℃-回流溫度左右。
隨后的縮酮基水解可在酸性條件下，于0°-沸點左右的溫度中進行。酸水解最好在2∶1的冰醋酸和水的混合液中及20°～60℃左右中進行。最后的脫水一般發(fā)生在水解一步中?；蛘撸@一反應(yīng)在吡啶溶液中。用亞硫酰氯于0°～30℃左右中進行。
通式(Ⅲ)化合物(其中R4是＝CH2，R3是C1-C4烷基，R和R1的定義如前所述)可以通過通式(Ⅵ)化合物(結(jié)構(gòu)如前所述)的格氏反應(yīng)以及隨后的水解和脫水得到。通式(Ⅵ)化合物的格氏反應(yīng)可以根據(jù)有機化學(xué)中已知的反應(yīng)條件進行，如M.S.Kharasch和O，Reinmuth在“非金屬物質(zhì)的格氏反應(yīng)”(Grignard reactions of nonmetallic substances)中所述的條件。格氏試劑最好通過適當?shù)腃1-C4烷基碘與鎂在乙醚溶液中反應(yīng)制備。
將通式(Ⅵ)化合物溶于適當?shù)娜軇┍交蛩臍溥秽?，然后加入到上述格氏試劑中，將此混合物加熱回流。或者，格氏試劑用適當?shù)腃-C烷基溴或氯和適當?shù)亩?C1-C4烷基)醚制備。隨后的水解和脫水作用可按已知的方法進行，如前所述的方法。
通式(Ⅳ)化合物可以通過一種通式(Ⅲ)化合物的環(huán)氧化得到，如前所述。
通式(Ⅲ)化合物的環(huán)氧化可用適當?shù)难趸瘎詈檬菨饪s的，如36%的過氧化氫，于堿金屬氫氧化物的醇溶液中，最好是氫氧化鉀或氫氧化鈉的甲醇溶液，反應(yīng)溫度保持在0°～30℃左右，反應(yīng)時間約為2小時至數(shù)天。
通式(Ⅴ)化合物(其中，R1如前所述，R和R4是氫)是已知化合物或可以通過已知化合物用已知的方法得到。同樣地，通式(Ⅴ)化合物其中R和R4的定義如前所述)可以從一種通式(Ⅴ)化合物(其中R和R4都是氫)通過有機化學(xué)中已知的方法得到。
式(Ⅵ)化合物可以通過一種式(Ⅶ)化合物的亞甲基化得到。
其中，R和R1都如前所述。
一種通式(Ⅶ)化合物的亞甲基化可以通過維梯希(Wittig)反應(yīng)按已知的過程進行。通式(Ⅶ)化合物可以通過如下已知的過程及從已知化合物得到。例如可以從如上所述的通式(Ⅴ)化合物(其中，R和R4都是氫)得到。
在進行上述反應(yīng)之前本發(fā)明中的新化合物及其中間產(chǎn)物的有關(guān)基團需要保護起來。可在反應(yīng)發(fā)生之前用有機化學(xué)中已知的方法把它們保護起來，然后在反應(yīng)結(jié)束前脫去保護基。
本發(fā)明化合物是雄激素向雌激素生物轉(zhuǎn)換的抑制劑，即它們是甾族芳化酶的抑制劑。
Thomp Son和Siiteri(E.A.Thompson and P.K.Siiteri，J.Biol.Chem 249，5364，1974)利用人胎盤微粒體部分作為酶源，經(jīng)體外試驗測定了這些化合物的芳化酶抑制活性。在這一試驗中，將〔1β，2β-3H〕雄甾烯二酮(50nM)在有N3ADPH存在下用酶制劑培育，通過測定在37℃下培育20分鐘后所形成的H2O數(shù)量來估計雄甾烯二酮變成雌酮的芳化轉(zhuǎn)化率。
不同濃度的新的化合物在培育中顯示了相應(yīng)的芳化酶抑制活性。
由于這些新化合物對芳化酶有抑制作用并隨之能降低雌激素水平，所以可用于治療和預(yù)防各種雌激素依賴性疾病，乳腺、子宮內(nèi)膜、卵巢和胰腺癌，男子女性型乳房，良性乳腺病，子宮內(nèi)膜異位，卵巢多發(fā)囊腫病和青春期早熟。本發(fā)明化合物的另一用途就是對前列腺增生的治療及/或預(yù)防治療，這是一種與雌激素有關(guān)的基質(zhì)組織病。
這新化合物也可用于治療伴有精子缺乏的男性不育癥及通過抑制排卵和受精卵著床來控制女性生育。
鑒于它們的治療指數(shù)高，本發(fā)明化合物可安全地用于醫(yī)療。例如通過每次給予遞增的劑量并在用藥七天后進行測定，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物的近似急性毒性(LD)幾乎忽略。
本發(fā)明化合物也可制成各種不同的劑型。用于口服的片劑，膠囊，糖衣薄膜包衣片，溶液或混懸液;用于直腸給藥的栓劑;胃腸道外給藥，如肌肉或靜脈注射或靜脈點滴。
用藥劑量因年齡，體重，病人一般狀況，給藥途徑而異;例如成年人口服劑量每次10mg至150～200mg，每日1～5次。
本發(fā)明包括含有某種本發(fā)明化合物的藥物制劑，其中還可含一種可供藥用的賦形劑(它可作為一種載體或稀釋劑)。
含有本發(fā)明化合物的藥物制劑一般可通過如下常規(guī)的方法制備并以適當?shù)膭┬徒o藥。
例如口服固體劑型含有效化合物外還可含稀釋劑，如乳糖，右旋糖，蔗糖，纖維素，玉米淀粉或土豆淀粉;潤滑劑，如二氧化硅，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇;粘結(jié)劑，如淀粉，阿拉伯樹膠，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮;崩解劑，如淀粉，藻酸，藻酸鹽或羥基乙酸淀粉鈉;泡騰混合物;著色劑;甜味劑;濕潤劑，如卵磷酯，多乙氧基醚，硫酸月桂酯;一般在藥物配方中也應(yīng)用一些無毒和無活性的物質(zhì)。上述的藥物制劑也可通過已知的方法生產(chǎn)，如通過混合，成粒，壓片，包糖衣或包薄膜衣等過程。用于口服的液體分散劑可以是糖漿，乳劑或混懸液。
糖漿可以含有載體，如蔗糖或甘油和蔗糖和/或甘露糖醇和/或山梨醇?；鞈乙汉腿橐嚎梢院d體，天然樹膠，瓊脂，藻酸鈉，果酸，甲基纖維素，羧甲基纖維素或聚乙烯醇。
用于肌肉注射的混懸液和溶液除含活性化合物外還可含一種可供藥用的載體，如無菌水，橄欖油，油酸乙酯，二醇類如丙二醇，如需要可加適量的鹽酸利多卡因。
用于靜脈注射或點滴的溶液可含有載體，如無菌水，最好是以無菌的、水溶液的，等滲鹽水溶液的形式。
栓劑除含活性化合物外可含一種可供藥用的載體，如可可脂，聚乙二醇，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
以下實施例是對本發(fā)明的說明但并不構(gòu)成對本發(fā)明的任何限制。
例1醋酸鈉(1克)，無水氯仿(30毫升)，甲醛縮二乙醇(30毫升，0.24摩爾)，磷酰氯(3.8毫升，0.04摩爾)和1β，7α-二甲基-16α-氟代雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.896克，2.7毫摩爾)組成的混合物在回流溫度下攪拌約5小時，直至起始的物質(zhì)全部消失?；鞈乙豪鋮s并于劇烈攪拌下，滴入飽和碳酸鈉溶液直至水層變成堿性。分離有機層并用水洗至中性，用硫酸鈉干燥。減壓濃縮后用硅膠并以己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑通過色譜法將油狀殘留物純化。這樣可得到1β，7α-二甲基-16α-氟-6-亞甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮，收率60%(0.56克)。
0.560克的1β，7α-二甲基-16α-氟-6-亞甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮和0.59克的二氯二氰苯酯在20毫升無水二惡烷中加熱回流15小時。過濾反應(yīng)混合物，減壓蒸去溶劑，殘留物溶于乙酸乙酯中，有機層用水洗，用硫酸鈉干燥，減壓下將溶劑蒸去。用硅膠并以己烷/40%的乙酸乙酯作為洗脫劑通過色譜法純化粗品得0.42克的純1，7α-二甲基-16α-氟-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
分析值H7.80，C77.05，F(xiàn)5.45。
C22H27FO2計算值C77.16，H7.95，F(xiàn)5.55。
按照上述過程并用適當?shù)氖?Ⅴ)化合物為起始原料，也可制備上述最終產(chǎn)物的7α，16β-，7β，16α-和7β，16β-差向異構(gòu)體及它們的α，β-混合物，此外，下列化合物既可做為單獨的α或β異構(gòu)體又可做為他們的混合物16-氟-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-1-甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
1，7-二甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
7-甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
核磁共振δppm0.91(3H，d);0.94(3H，S);1.16(3H，S);4.97(2H，m);6.14(1H，d);6.27(1H，d);7.08(1H，d)質(zhì)譜(m/2)310;
16-氟-7-甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮和7-丁基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
例2在通氮及20°～25℃下，于叔-丁醇鉀(449毫克)和二甲基亞砜(20毫升)組成的溶液中分次加入甲基三芐基磷碘化物(1616毫克)，混合物在此溫度下保持30分鐘。
然后加入3，17-雙(亞乙二氧基)-5，6α-環(huán)氧-162-氟-1β-甲基-雄甾-7-酮(433毫克)的二甲基亞砜溶液(10毫升)，在4小時內(nèi)將混合物逐漸加熱至40℃。將反應(yīng)混合物倒入冰內(nèi)，用乙酸乙酯提取產(chǎn)物，用水洗有機層，干燥、減壓蒸發(fā)。用硅膠并以己烷/乙酸乙酯作脫洗劑色譜法純化殘留物得純的3，17-雙(亞乙二氧基)-5，6α-環(huán)氧-162-氟-1β-甲基-7-亞甲基雄甾烷(344毫克)。
將3，17-雙(亞乙二氧基)-5，6α-環(huán)氧-162-氟-1β-甲基-7-亞甲基雄甾烷(431毫克)的苯溶液(40毫升)，加入由鎂(122毫克)，甲基碘(710毫克)和乙醚(10毫升)制成的格氏混合物中。蒸去溶劑直至沸點達到78℃。然后繼續(xù)加熱3小時。加入冰和飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯提取產(chǎn)物，有機層經(jīng)洗滌及干燥后在減壓下蒸發(fā)。將殘留物溶于醋酸和水(10毫升)的2∶1混合液中，溶液于40°～50℃下加熱約6小時。然后加水，用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。有機層用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)。殘留物用柱層色譜純化，得純162-氟-1β，6β-二甲基-7-亞甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(275毫克)。
將16α-氟-1β，6β-二甲基-7-亞甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(344毫克)的乙醇溶液(10毫升)內(nèi)含0.1N氫氧化鈉(1毫升)加熱回流30分鐘。然后減壓蒸出乙醇，殘留物用苯溶解。用水將有機相洗至中性，干燥，蒸發(fā)。用如上所述的色譜純化殘留物，得異構(gòu)的162-氧-1β，6α-二甲基-7-亞甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(292毫克)。
將由162-氟-1β，6α-二甲基-7-亞甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(344毫克)和二氯二氰苯醌(363毫克)及二惡烷(20毫升)組成的混合物加熱回流75小時。將混懸液冷卻，濾去沉淀，濾液減壓蒸去。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗有機層，用硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑。用硅膠并以己烷/乙酸乙酯作脫洗劑通過色譜法純化粗品，得162-氟1，6α-二甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(222毫克)。
按照上述過程并從適當?shù)耐ㄊ?Ⅶ)化合物為起始原料，可以制備上述化合物的16α，6β-，16β，6α-和16β，6β-的差向異構(gòu)體及它們的混合物，進一步可得到如下兩種化合物的單個的α-或β-異構(gòu)體及它們的混合物6-甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-6-甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
1，6-二甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
實施例3于氫化鋰鋁(38毫克)的乙醚(10毫升)溶液中逐漸加入3，17-雙(亞乙二氧基)-5，6α-環(huán)氧-16α-氟-1β-甲基-7-亞甲基雄甾烷(431毫克)的四氫呋喃(10毫升)溶液。反應(yīng)混合物在20°～25℃下攪拌約18小時，然后加入液體酒石酸鉀鈉溶液。將混合物過濾并在減壓下濃縮成小體積。濃縮物溶于乙醚中并用水充分洗滌。用硫酸鎂將乙醚溶液干燥，過濾，減壓下蒸去醚溶液，得3，17-雙(亞乙二氧基)-16-氟-5-羥基-1β-甲基-7-亞甲基雄甾烷粗品。將此中間產(chǎn)物溶于醋酸和水(5毫升)的2∶1混合液中，溶液在40°～50℃下加熱6小時。然后加水，用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。
用碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，干燥，真空蒸發(fā)。用硅膠柱層色譜法純化殘留物，得純的16α-氟-1β-甲基-7-亞甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(198毫克)。將此物(331毫克)和二氯二氰苯醌(363毫克)在二惡烷溶液(20毫升)中加熱回流約15小時。然后濾去沉淀，減壓蒸發(fā)濾液。殘留物溶于乙酸乙酯中，將有機層洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)。用硅膠并以己烷/乙酸乙酯作脫洗劑用色譜法純化殘留物得純的162-氟-1-甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(230毫克)。
分析值C76.75，H7.55，F(xiàn)5.70。
C21H25FO2計算值C76.80，H7.67，F(xiàn)5.79。
通過類似的過程并用適當?shù)耐ㄊ?Ⅵ)化合物為起始原料，可以制備上述終產(chǎn)物的16β-差向異構(gòu)體和16(α，β)-混合物，16-氟-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮化合物的16α-差向異構(gòu)體，16β-差向異構(gòu)體和16(α，β)-差向異構(gòu)體的混合物，進一步可得到化合物1-甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮和7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
實施例4將345毫克的16α-氟-1β，6β-二甲基-7-亞甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(其制備方法已于例2中敘述)溶于甲醇(20毫升中，將溶液冷卻至0℃。加入冰冷的36%過氧化氫(2毫升)和2%氫氧化鈉(1毫升)。混合物在0°～5℃下攪拌24小時，然后倒入冰水中。產(chǎn)物過濾，用水洗，干燥得4，5-環(huán)氧-16α-氟-1β，6β-二甲基-7-亞甲基雄甾-3，17-二酮。
4，5-環(huán)氧-16α-氟-1β，6β-二甲基-7-亞甲基雄甾-3，17二酮(361毫克)，苯亞硒酸酐(360毫克)的氯苯(30毫升)溶液在90°～100℃下加熱4小時。然后減壓除去溶劑殘留物用硅膠色譜法純化，得4，5-環(huán)氧-16α-氟-1，6β-二甲基-7-亞甲基雄甾-1-烯-3，17-二酮(287毫克)。
4，5-環(huán)氧-16α-氟-1，6β-二甲基-7-亞甲基雄甾-1-烯-3，17-二酮(359毫克)的冰醋酸(5毫升)溶液在室溫下通入氯化氫氣30分鐘。濾去沉淀，用乙醚洗，然后用硅膠通過色譜色純化得純4-氯-16α-氟-1，6β-二甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(245毫克)。
分析值C70.05，H6.85，C19.39F4.95。
C22H26Cl FO2計算值C70.11，H6.95，Cl 9.41，F(xiàn)5.04。
按上述過程并用適當?shù)耐ㄊ?Ⅲ)化合物為起始原料，可制備上述終產(chǎn)物的16β，6β-，16β，6α和16α，6α的差向異構(gòu)體及它們的α，β混合物，進一步，可制備下述化合物的α-或β-異構(gòu)體或其混合物4-氯-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氟-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-16-氟-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-1-甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氟-1-甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-6-甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氟-6-甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-16-氟-1-甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-1-甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-1，6-二甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氟-1，6-二甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-16-氟-6-甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-6-甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-1，6-二甲基-7-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
例5將344毫克的16α-氟-1β，7α-二甲基-6-亞甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(其制備方法如例1中所述)溶于甲醇中(20毫升)，將溶液冷卻至0°～5℃。加入冰冷的36%的過氧化氫(2毫升)和2%的氫氧化鈉(1毫升)，此混合物在0°～5℃下攪拌24小時。然后將混合物倒入冰水中，產(chǎn)物過濾，用水洗，干燥，得16α-氟-4，5-環(huán)氧-1β，7α-二甲基-6-亞甲基雄甾-3，17-二酮(306毫克)。
16α-氟-4，5-環(huán)氧-1β，7α-二甲基-6-亞甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(361毫克)，苯亞硒酸酐(360毫克)和氯苯(30毫升)組成的溶液在90°～100℃下加熱4小時。減壓蒸去溶劑，用硅膠并以己烷/乙酸乙酯作脫洗劑通過色譜法純化殘留物得純16α-氟-4，5-環(huán)氧-1，7α-二甲基-6-亞甲基雄甾-1-烯-3，17-二酮(269毫克)。
于上述終產(chǎn)物(359毫克)的冰醋酸(5毫升)溶液內(nèi)通入氯化氫氣30分鐘。加水，濾去沉淀，用乙醚洗，用硅膠經(jīng)色譜法純化得純16α-氟-4-氯-1，7α-二甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(264毫克)。
分析值C70.05，H6.89，Cl9.32，F(xiàn)4.99。
C H Cl FO計算值C70.11，H6.95，Cl9.41，F(xiàn)5.04。
利用同樣的過程并用適當?shù)耐ㄊ?Ⅲ)化合物為起始原料可以制備上述終產(chǎn)物的16α，7β-，16β，7α-和16β，7β的差向異構(gòu)體及它們的α-，β-混合物，進一步可制備下述化合物的α-或β-異構(gòu)體及其混合物16-氟-4-氯-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-7-甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氟-7-甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-4-氯-1-甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-1-甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-1，7-二甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氟-1，7-二甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-4-氯-7-甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-7-甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-1，7-二甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
例6重量為0.150克并含有25毫克活性物質(zhì)的片劑可以按以下的方法生產(chǎn)。
成分(10000片)7α-甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮 250克乳糖 800克玉米淀粉 415克滑石粉 30克硬脂酸鎂 5克將7α-甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，乳糖和半量的玉米淀粉混合，強制混合物通過孔徑為0.5毫米的篩網(wǎng)。將玉米淀粉(10克)混懸于溫水中(90毫升)，所得漿糊用于粉末成粒。
將顆粒干燥，粉碎，過篩(孔徑為1.4毫米)，然后加入余下的淀粉，滑石粉和硬脂酸鎂，仔細混合，制成片劑。
例7單位劑量為0.200克并含有20毫克活性物質(zhì)的膠囊的制備如下成分(500個膠囊)7α-甲基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮 10克乳糖 80克玉米淀粉 5克硬脂酸鎂 5克將所列物質(zhì)裝入二片硬明膠制成的膠囊內(nèi)，每一膠囊重0.200克
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物的制備過程。
其中R是氫或氟；R1是氫或C1～C6烷基；R2是氫或囟素；R3和R4中有一個是=CH2，另一個是氫或C1～C4烷基，當R3是=CH2時，R和R4中至少有一個不是氫；當R3是=CH2時，符號
代表一個雙鍵而符號
代表一個單鍵；當R4是=CH2時，符號
代表一個單鍵而符號
代表一個雙鍵。所述過程包括a)通式(Ⅱ)化合物與氫囟酸反應(yīng)得通式(I)化合物。其中R2是囟素，R，R1，R3和R4都和前述相同。
其中，符號
和
，R，R1，R3和R4都和前述相同。或b)通式(Ⅲ)化合物脫氫得通式(I)化合物，其中R2是氫，R，R1R3和R4都和前述同。
其中符號
和
，R，R1，R3和R4都和前述同。如需要，一種通式(I)化合物可轉(zhuǎn)變成另一種式(I)化合物；和/或一種通式(I)化合物的異構(gòu)體混合物可分離成單個異構(gòu)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述制備通式(Ⅰ)化合物的過程。其中，R是氫或氟;R1是氫，甲基或乙基;R2是氫，氯或氟;R3和R4中有一個是＝CH2而另一個是甲基或乙基。
專利摘要
通式為(I)的本發(fā)明化合物可用于治療疾病，特別可用作抗癌藥(式中R為氫或氟，R
文檔編號A61K31/565GK87104750SQ87104750
公開日1988年3月23日 申請日期1987年7月11日
發(fā)明者弗朗哥·布澤蒂, 那塔爾·巴布吉安, 帕羅·倫巴迪, 恩里科·迪·薩爾 申請人:法米塔利亞·卡洛埃巴公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan