專(zhuān)利名稱(chēng)：對(duì)鹵化醇進(jìn)行氟甲基化的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹵代醇的氟甲基化方法，該方法使用了瞬時(shí)鹵甲基醚中間體。用二鹵甲烷在堿性條件下處理醇，(瞬時(shí)地)產(chǎn)生鹵甲基醚中間體，其與氟化劑反應(yīng)形成所希望的氟化物。該方法可以用來(lái)在單一反應(yīng)容器中由六氟異丙醇合成七氟醚。也公開(kāi)了由穩(wěn)定的縮醛前體合成七氟醚的方法。
背景技術(shù)：
麻醉劑屬于一種生化鎮(zhèn)靜藥，它能影響細(xì)胞的生命機(jī)能。麻醉劑通常生產(chǎn)止痛、失去知覺(jué)、反射活動(dòng)減弱以及肌肉松弛的效果，同時(shí)最低限度地抑制生命機(jī)能。麻醉劑可以是氣態(tài)的(揮發(fā)性的)或凝固的(非揮發(fā)性的)。氣態(tài)的麻醉劑被吸入并通過(guò)肺進(jìn)入血液，而凝固的麻醉劑由非胃腸道給藥或通過(guò)消化道給藥。
目前使用的許多氣態(tài)麻醉劑是鹵代化合物。與傳統(tǒng)的氣態(tài)麻醉劑化合物如醚和環(huán)丙烷相比，這些化合物往往較少引起代謝紊亂并且較不易燃。鹵化麻醉劑化合物的例子包括氟烷(CF3CHBrCl)和三氯乙烯(Cl2C＝CHCl)，以及鹵化醚化合物如恩氟烷(CHF2OCF2CHClF)、氟乙烯醚(CF3CH2OCH＝CH2)、甲氧氟烷(Cl2CHCF2OCH3)和異氟烷(CF3CHClOCHF2)。
特別有用的鹵化醚麻醉劑是七氟醚，即(CF3)2CHOCH2F，又名2-(氟甲氧基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙烷或氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙基醚。目前，七氟醚是一種最重要并被廣泛使用的全身麻醉劑。七氟醚兼?zhèn)涠喾N對(duì)吸入型麻醉劑來(lái)說(shuō)最合乎需要的特性，包括血/氣分配系數(shù)(0.63)最低、誘發(fā)和從麻醉中恢復(fù)平穩(wěn)、對(duì)上呼吸道刺激最小、代謝率低以及消除迅速。另外，七氟醚適用于門(mén)診病人的外科手術(shù)。雖然人們還未能解釋出七氟醚的確切作用機(jī)理，但是最近發(fā)現(xiàn)，七氟醚通過(guò)在臨界或更低濃度時(shí)影響離子通道的開(kāi)放狀態(tài)和封閉狀態(tài)而影響煙堿乙酰膽堿受體。七氟醚也可能影響GABA和甘氨酸受體的可逆調(diào)節(jié)。這使人想到，七氟醚的至少一部分麻醉作用可能是由于七氟醚與特定電壓門(mén)控的離子通道的相互作用而產(chǎn)生的。
制備氟化物如七氟醚往往很困難，因?yàn)榭衫玫倪x擇性氟化反應(yīng)數(shù)量有限。對(duì)有機(jī)化合物直接氟化以取代氫的方法是統(tǒng)計(jì)的、無(wú)選擇性的，并且通常伴隨有許多副產(chǎn)品生成。因此，通常通過(guò)首先合成取代的有機(jī)中間體來(lái)制備氟化物。其中，所述取代基處于待氟化的位置，然后用氟離子取代該取代基。例如，已經(jīng)使用金屬氟化物來(lái)取代氯取代基。
若干合成七氟醚的路線(xiàn)使用六氟異丙醇(HFIP)作為原材料。例如，美國(guó)專(zhuān)利3,683,092公開(kāi)了一種合成七氟醚的方法，其包括將六氟異丙醇甲基化，然后用(a)三氟化溴氟化或者用(b)氯氣、繼之以氟化鉀氟化。美國(guó)專(zhuān)利4,469,898公開(kāi)了一種合成七氟醚的方法，其包括將六氟異丙醇、甲醛、氟化氫和質(zhì)子化、脫水的并能產(chǎn)生氟離子的試劑相混合。美國(guó)專(zhuān)利4,250,334公開(kāi)了一種合成七氟醚的方法，該方法是將HFIP加入化學(xué)計(jì)量過(guò)量的低聚甲醛和氟化氫的混合物，并加入充足的硫酸以螯合反應(yīng)生成的大部分水。美國(guó)專(zhuān)利4,314,087公開(kāi)了一種通過(guò)HFIP與氟化氫和甲醛的反應(yīng)來(lái)合成七氟醚的方法。
在提到的這些專(zhuān)利中公開(kāi)的各種路線(xiàn)可能產(chǎn)生不需要的副產(chǎn)品，這些副產(chǎn)品可能難以與合成出的七氟醚相分離。此外，在這些合成路線(xiàn)中使用了腐蝕性物質(zhì)，這需要專(zhuān)用設(shè)備并需要采取專(zhuān)門(mén)的處理預(yù)防措施。
用于制備六氟異丙醚的其它方法包括，將1，1，1，3，3，3-六氯異丙醚轉(zhuǎn)化成1，1，1，3，3，3-六氟異丙醚。例如，甲基1，1，1，3，3，3-六氯異丙醚和氯甲基1，1，1，3，3，3-六氯異丙醚可以通過(guò)分別與三氟化溴的反應(yīng)轉(zhuǎn)變成七氟醚。也可以通過(guò)每一個(gè)這種氯化化合物與氟化氫反應(yīng)、隨后與三氟化溴反應(yīng)來(lái)制備六氟異丙醚。美國(guó)專(zhuān)利4,874,901公開(kāi)了一種對(duì)鹵化的醚化合物進(jìn)行氟化的方法，其中可以通過(guò)氯甲基六氟異丙醚與氟化鉀或氟化鈉的反應(yīng)來(lái)制備一些化合物，如七氟醚。然而，氯取代法不是所希望的，因?yàn)樵诤铣蛇^(guò)程中會(huì)釋放出大量氯化物，產(chǎn)量低而且形成許多氯-氟中間體。必須除去這些中間體以獲得最終的醚產(chǎn)物，七氟醚。提純步驟增加了用這些方法合成1，1，1，3，3，3-六氟異丙醚的難度和成本。
另外，已經(jīng)在存在三氟化溴時(shí)從丙二腈合成了六氟丙烷，如美國(guó)專(zhuān)利5,789,630和5,705,710中所公開(kāi)的。
另一種制備七氟醚的可能路線(xiàn)是利用氟脫羧化反應(yīng)。Patrick等人在J.Org.Chem.48，4158-4159(1983)報(bào)道說(shuō)，烷基羧酸可以在存在氟化氫時(shí)與二氟化氙(XeF2)發(fā)生氟脫羧化反應(yīng)。雖然小規(guī)模地使用二氟化氙可能有效，但是使用二氟化氙的成本高，這使其不能大規(guī)模地使用。此外，當(dāng)用二氟化氙對(duì)烷氧基乙酸進(jìn)行氟脫羧化時(shí)會(huì)形成大量的副產(chǎn)品。在美國(guó)專(zhuān)利4,996,371和RE35,568中也已經(jīng)公開(kāi)了用氟基團(tuán)取代羧基，這些文獻(xiàn)教導(dǎo)了氫化脂族羧酸化合物與三氟化溴的反應(yīng)；并且在美國(guó)專(zhuān)利4,847,427中也公開(kāi)了用氟基團(tuán)取代羧基，該專(zhuān)利教導(dǎo)了在存在金屬氟化物時(shí)通過(guò)與氟一起加熱而中和全氟化羧酸以取代羧基來(lái)制備氟烴聚醚的方法。
雖然上述方法可用于制備某些氟化物，但是這些方法可能是復(fù)雜、昂貴的，并且往往氟化產(chǎn)物的產(chǎn)率低，同時(shí)又有相當(dāng)多的副產(chǎn)品。因此需要改善的制備氟化物的方法。
本發(fā)明提供了一種改善的、由相應(yīng)的羧酸以高產(chǎn)率高純度制備氟化物的方法。更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一種改善的制備七氟醚及其它相似類(lèi)型氟化麻醉劑的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種新型的對(duì)鹵代醇進(jìn)行氟甲基化的方法。該方法包括以下步驟(a)將鹵代醇與化學(xué)式為CX2H2的二鹵甲烷(其中X是鹵素)在存在第一溶劑，例如聚乙二醇時(shí)在堿性條件下混合，形成瞬時(shí)鹵甲基醚；和(b)用氟化劑將瞬時(shí)鹵甲基醚氟化。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種合成二(1，1，1，3，3，3-鹵代異丙氧基)甲烷的方法，該方法包括以下步驟將1，1，1，3，3，3-六鹵代異丙醇與化學(xué)式為CX2H2(其中X是鹵素)的二鹵代甲烷在存在溶劑時(shí)在堿性條件下混合。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種合成七氟醚的方法，其包括以下步驟(a)使1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇與化學(xué)式為CX2H2(其中X是鹵素)的二鹵甲烷在堿性條件下反應(yīng)，形成瞬時(shí)鹵代甲基六氟異丙醚；和(b)用氟化劑將瞬時(shí)鹵代甲基六氟異丙醚氟化。
發(fā)明詳述如這里所用，術(shù)語(yǔ)“烷基”指直鏈或支鏈、飽和或不飽和的碳鏈，該碳鏈具有高達(dá)10個(gè)、優(yōu)選高達(dá)6個(gè)，并且更優(yōu)選高達(dá)4個(gè)的碳原子。這一術(shù)語(yǔ)也包括烯基和炔基。
本發(fā)明的方法可以在單個(gè)釜中完成，但是應(yīng)理解，所述的方法可以在多個(gè)釜中完成?！皢胃狈ㄊ侵缚梢栽趩我环磻?yīng)器中完成的方法。普通技術(shù)人員可以理解，單釜法與多釜法相比具有某些優(yōu)點(diǎn)。例如，單釜法對(duì)各組分的處理和/或傳送較少，這就降低了發(fā)生事故或差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。與多釜法相比，單釜法因?yàn)闇p少了對(duì)各種反應(yīng)成分的處理和傳送，所以其成本往往較低。
根據(jù)本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案，鹵代醇，例如化學(xué)式為R1C(CX13)2OH(其中R1選自氫和烷基，X1選自碘、溴、氟和氯)的鹵代醇與二鹵代甲烷在存在第一溶劑時(shí)在堿性條件下一起回流，以形成化學(xué)式為R1C(CX13)2CH2X2的瞬時(shí)鹵甲基醚，所述二鹵代甲烷是例如化學(xué)式為CH2X22的化合物，其中X2選自碘、溴、氟和氯?？梢岳斫?，在該反應(yīng)流程中X1和X2可以相同或不同。
使用氟化劑對(duì)所得的瞬時(shí)鹵甲基醚進(jìn)行氟化，由此生成氟甲基化的醇。可以理解，氟化可以與瞬時(shí)鹵甲基醚的形成同時(shí)進(jìn)行，即本發(fā)明的方法可以在一步、單釜法中生成所希望的氟化物。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，瞬時(shí)鹵甲基醚的氟化與該瞬時(shí)鹵甲基醚的形成同時(shí)進(jìn)行。
在本發(fā)明方法中有用的合適的鹵代醇的一個(gè)例子是六氟異丙醇(HFIP)。然而，可以理解，也可以使用其它鹵代醇，而不會(huì)背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍。例如，下式所示的仲鹵代醇可用于本發(fā)明的方法中 其中，n是0-2(包括端值)的整數(shù)，m是1-3(包括端值)的整數(shù)，X是氟、氯、溴或碘。另外，化學(xué)式為C(H)nXmCH2OH的伯醇也可用于本發(fā)明的方法，其中n是0-2(包括端值)的整數(shù)，m是1-3(包括端值)的整數(shù)，X是氟、氯、溴或碘。
在本發(fā)明方法中有用的合適的二鹵代甲烷的一個(gè)例子是二溴甲烷。然而，可以理解，也可以使用其它二鹵代甲烷，如CH2I2、CH2F2和CH2Cl2，而不會(huì)背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍。
可以通過(guò)公知方法獲得堿性條件，如向反應(yīng)器中加入K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、Ba2CO3或Li2CO3。相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，有許多替代方法可用來(lái)獲得堿性條件，包括但不局限于向反應(yīng)器中加入碳酸氫鹽。
在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)是在存在化學(xué)式為HO-(CH2CH2O)nH的第一溶劑時(shí)進(jìn)行的，其中n是1-20(包括端值)的整數(shù)，優(yōu)選其中n是7-10(包括端值)的整數(shù)。在本發(fā)明方法的一個(gè)示范性實(shí)施方案中，第一溶劑是聚乙二醇(PEG)，優(yōu)選PEG400，即分子量約為400的聚乙二醇。其它可能的第一溶劑包括二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲亞砜(DMSO)。相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，可將替代的第一溶劑用于本發(fā)明的方法，而不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍。
可以使用輔助溶劑例如水，而不會(huì)背離本發(fā)明意指的范圍。例如，輔助溶劑可以以相對(duì)于第一溶劑為0.1-5％重量/重量的量存在。
可以理解，可將各種氟化劑用于本發(fā)明的方法，其包括但不限于KF、NaF、KF·HF和NaF·HF。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中使用KF作為氟化劑。普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，可以將各種其它氟化劑用于本發(fā)明方法的氟化步驟。
可以在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行所公開(kāi)的反應(yīng)。例如，可以在60-150℃的溫度下有效進(jìn)行所公開(kāi)的反應(yīng)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，可以在90-100℃下進(jìn)行該反應(yīng)。示范性的溫度是95℃。
反應(yīng)需要的時(shí)間變化很大，這取決于許多因素，主要是反應(yīng)溫度。例如，在60-150℃下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)時(shí)間在1-20小時(shí)間變化。在約95℃下反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間約為18小時(shí)。
反應(yīng)完成后可以用各種已知技術(shù)分離所得化合物。例如，可以通過(guò)將水加入所得混合物、進(jìn)行分配，然后從進(jìn)行反應(yīng)的容器中蒸餾所希望的化合物，分離出所得的化合物。當(dāng)所得的化合物是七氟醚時(shí)，這一方法特別有用。這是因?yàn)槠叻巡蝗苡谒?，其將在容器中分離成下層。相反，存在于所得混合物中的雜質(zhì)和溶劑可溶于水，因此可以很容易地使加入的水和雜質(zhì)與所希望的七氟醚分開(kāi)。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及在存在二鹵代甲烷時(shí)在堿性條件下通過(guò)回流第一溶劑中的1，1，1，3，3，3-六鹵代異丙醇來(lái)合成二(1，1，1，3，3，3-鹵代異丙氧基)甲烷的方法。如上所述，合適的第一溶劑包括但不限于PEG類(lèi)，包括PEG400、丙酮和丙酮腈。使用氟化劑如KF、NaF、KF·HF和NaF·HF可以將所得的二(1，1，1，3，3，3-鹵代異丙氧基)甲烷轉(zhuǎn)變成七氟醚。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，通過(guò)在第一溶劑中回流使1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇(HFIP)與二鹵代甲烷在堿性條件下反應(yīng)，生成鹵代甲基六氟異丙基醚，這樣合成七氟醚。如上所述，合適的第一溶劑包括但不限于PEG類(lèi)，包括PEG400、丙酮和丙酮腈。在氟化劑存在下將鹵代甲基六氟異丙基醚回流使其氟化。用于本發(fā)明這一方面的二鹵代甲烷、氟化劑和反應(yīng)條件如同在本發(fā)明方法第一方面中所討論的進(jìn)行選擇。
如果需要，也可以考慮在反應(yīng)混合物中存在其它成分，如溶劑、催化劑、稀釋劑及其它材料，只要所加入的附加材料不會(huì)使上述反應(yīng)的性質(zhì)發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化，例如所加入的成分促進(jìn)了反應(yīng)、抑制了副反應(yīng)或改善了合成的提純步驟。
以下實(shí)施例僅用于舉例說(shuō)明，而不是對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限定，本發(fā)明的范圍由后面的權(quán)利要求進(jìn)行限定。用氣相色譜法進(jìn)行所有的分析。提供的所有百分比均為摩爾百分比。
反應(yīng)方案I實(shí)施例2根據(jù)如下的反應(yīng)方案II合成七氟醚向1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇(1.5mL，150mmol)和二溴甲烷(16mL，40mmol)的PEG-400(60mL)溶液中加入K2CO3(31.5g，228mmol)和KF(17.5g，300mmol)，將反應(yīng)混合物加熱到100℃。18小時(shí)后，用氣相色譜(GC)分析反應(yīng)混合物，顯示有92％的HFIP轉(zhuǎn)變成七氟醚。用水(100mL)稀釋反應(yīng)混合物，分離出下部的有機(jī)層，蒸餾得到七氟醚(12g，40％)。
反應(yīng)方案II
在這里引用的所有文獻(xiàn)在此引入作為參考。
本發(fā)明以上述描述和實(shí)施例的方法來(lái)說(shuō)明。上述描述是非限制性例示，因?yàn)槠湓S多變化對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。所有在所附權(quán)利要求的范圍和實(shí)質(zhì)內(nèi)的這些變化都被包括在其中。
應(yīng)該理解，對(duì)于這里所述的本發(fā)明方法的組合、操作和裝置中所做的變化都不背離在所附權(quán)利要求中定義的本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍。
權(quán)利要求
1.一種對(duì)鹵代醇進(jìn)行氟甲基化的方法，其包括以下步驟將鹵代醇與二鹵代甲烷進(jìn)行回流，形成鹵甲基醚；和使用氟化劑對(duì)所述鹵甲基醚進(jìn)行氟化。
2.權(quán)利要求1的方法，其中將所述氟化劑和所述二鹵代甲烷同時(shí)加入所述鹵代醇中。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述氟化劑選自KF、NaF、KF·HF和NaF·HF。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述第一溶劑具有化學(xué)式HO-(CH2CH2O)nH，其中n是1-20(包括端值)的整數(shù)。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述第一溶劑是聚乙二醇。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述二鹵代甲烷是二溴甲烷。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述鹵代醇具有化學(xué)式R1C(CX3)2OH，其中R1選自氫和烷基，X選自碘、溴、氟和氯。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述鹵代醇的化學(xué)式為C(H)nXmCH2OH，其中n是0-2(包括端值)的整數(shù)，m是1-3(包括端值)的整數(shù)，X選自碘、溴、氟和氯。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述鹵代醇具有化學(xué)式(I)， 其中n是0-2的整數(shù)，m是1-3的整數(shù)，X選自碘、溴、氟和氯。
10.一種合成二(1，1，1，3，3，3-鹵代異丙氧基)甲烷的方法，其包括在存在二鹵代甲烷時(shí)在堿性條件下回流溶劑中的1，1，1，3，3，3-六鹵代異丙醇。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述二(1，1，1，3，3，3-鹵代異丙氧基)甲烷是二(1，1，1，3，3，3-氟異丙氧基)甲烷。
12.一種用于合成七氟醚的方法，所述方法包括用氟化劑氟化二(1，1，1，3，3，3-六氟異丙氧基)甲烷。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述氟化劑選自KF、NaF、KF·HF和NaF·HF。
14.一種用于合成七氟醚的方法，所述方法包括將1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇與二鹵代甲烷在第一溶劑中在堿性條件下進(jìn)行回流，形成鹵代甲基六氟異丙基醚；和在氟化劑存在下使所述鹵代甲基六氟異丙基醚在第二溶劑中回流將該鹵代甲基六氟異丙基醚氟化。
15.權(quán)利要求14的方法，其中將所述氟化劑和所述二鹵代甲烷同時(shí)加入1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇中。
16.權(quán)利要求14的方法，其中所述氟化劑選自KF、NaF、KF·HF和NaF·HF。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述第一溶劑具有化學(xué)式HO-(CH2CH2O)nH，其中n是1-20(包括端值)的整數(shù)。
18.權(quán)利要求14的方法，其中所述二鹵代甲烷是二溴甲烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種對(duì)鹵代醇進(jìn)行氟甲基化的方法。該方法包括在第一溶劑中在堿性條件下將鹵代醇與二鹵代甲烷進(jìn)行回流，形成鹵甲基醚并在氟化劑存在下氟化該鹵甲基醚。
文檔編號(hào)C07C41/16GK1431987SQ01810312
公開(kāi)日2003年7月23日 申請(qǐng)日期2001年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月1日
發(fā)明者C·比尼爾茲, K·V·拉馬克里斯納 申請(qǐng)人:艾博特公司