專利名稱：包含多巴胺受體激動劑的緩釋片劑組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及片劑制劑，更具體而言涉及用于口服遞送水溶性多巴胺受體激動劑的緩釋片劑組合物。
背景技術：
包括藥物和前藥在內的許多藥學活性劑已經(jīng)被配制成在一段時間內緩釋(又稱為緩慢釋放或延長釋放)所述活性劑、有效允許每日施用一次的可口服遞送劑型。用于配制所述劑型的公知系統(tǒng)包括其中分散有活性劑的、包含親水性聚合物的骨架；骨架溶解或溶蝕后在胃腸道內于一段時間內釋放活性劑。包含這種骨架系統(tǒng)的緩釋劑型可方便地制備成壓制片劑，此處稱為“骨架片”。
在水中具有較高溶解度、例如溶解度約10mg/ml或更高的藥物和前藥為試圖提供緩釋劑型的配方設計者提出了挑戰(zhàn)，且溶解度越高，挑戰(zhàn)性越大。這些挑戰(zhàn)在舒馬尼羅(sumanirole)馬來酸鹽的情況下得到了充分的體現(xiàn)。
舒馬尼羅是一種高度選擇性的多巴胺D2受體激動劑，可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的多種病癥和疾病，包括帕金森病、腿多動綜合征和性功能障礙。根據(jù)其物理和化學性質選擇了舒馬尼羅的馬來酸鹽。該鹽高度易溶。
美國專利No.6,197,339公開了在含羥丙基甲基纖維素(HPMC)和淀粉的骨架中包含(R)-5，6-二氫-5-(甲氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(舒馬尼羅馬來酸鹽)的緩釋片劑。所公開的片劑可用于治療帕金森病。其中所公開的適宜的淀粉包括預膠化淀粉。
歐洲專利申請No.EP 0993079公開了一種據(jù)稱適合用于制備具有高硬度但仍能在水性介質中迅速崩解的片劑的淀粉。所制成片劑的抗張強度根據(jù)硬度計算。
將以上所引用的專利和出版物在此引入作為參考。
如以上所引用的美國專利No.6,197,339中所述制備的片劑顯示良好的治療功效，但在生產(chǎn)、包裝和裝卸過程中易于磨損和/或磨蝕。
本發(fā)明的一個目的是提供水溶性多巴胺受體激動劑的緩釋片劑組合物，該片劑具有足夠的硬度以耐受高速壓片和/或包衣操作，特別是抵抗所述操作過程中的磨蝕。
發(fā)明概述現(xiàn)在，本發(fā)明提供了可口服遞送片劑形式的緩釋藥物組合物，其包含式(I)化合物或其可藥用鹽作為藥學活性劑 其中R1、R2和R3相同或不同且為H、C1-6烷基(任選被苯基取代)、C3-5鏈烯基或炔基或C3-10環(huán)烷基，或其中R3如上所述且R1和R2與所連接的N原子環(huán)合形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、甲酰胺、羧基或(C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，且n為0或1；且D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3。
優(yōu)選式(I)化合物或其鹽在水中的溶解度為至少約10mg/ml、更優(yōu)選至少約50mg/ml、最優(yōu)選至少約100mg/ml。
藥學活性劑分散在包含親水性聚合物和淀粉的骨架中，所述淀粉在片劑的代表性固體分數(shù)(solid fraction)下的抗張強度至少約0.15kN cm-2。
本發(fā)明還提供了制備包含式(I)化合物或其鹽作為藥學活性劑的可口服遞送片劑形式的緩釋藥物組合物的方法，該方法包括通過適宜的試驗選擇在片劑的代表性固體分數(shù)下抗張強度至少約0.15kN cm-2的淀粉；將所選擇的淀粉與親水性聚合物和活性劑混合以提供其中活性劑分散在包含聚合物和淀粉的骨架中的混合物；壓制該混合物以形成片劑。
特別方便的試驗方法包括在自動壓片機上以一定范圍的壓力制備淀粉樣品的壓制物、測量壓制物的硬度、確定壓制物的固體分數(shù)、由硬度和壓制物的尺寸計算壓制物的抗張強度、確定抗張強度與壓制物固體分數(shù)的關系、由該關系估計在所需片劑的代表性固體分數(shù)下的抗張強度。該方法本身也是本發(fā)明的另一實施方案。
本發(fā)明還進一步提供了治療患有適用多巴胺激動劑的病癥或疾病的對象的方法，該方法包括向所述對象口服施用片劑形式的緩釋藥物組合物，其包含分散于骨架中的作為藥學活性劑的式(I)化合物或其鹽，所述骨架包含親水性聚合物和在該片劑的代表性固體分數(shù)下抗張強度至少約0.15kNcm-2的淀粉。
此處的“藥學活性劑”可以是藥物或前藥或其鹽，包括診斷劑。除非另外說明，此處的“溶解度”意指在任何生理可接受的pH下、例如在約4至約8范圍內的任何pH下于20-25℃水中的溶解度。當活性劑為鹽時，此處對水中溶解度的指代涉及活性劑的鹽而非游離酸或堿形式。
此處的術語“可口服遞送”意指適于口服、包括經(jīng)口和口內(例如舌下或口含)施用，但本發(fā)明的片劑主要適于經(jīng)口施用，即適于吞服，通常為純粹吞服或輔以水或其它可飲用液體吞服。
此處的“壓制物”是壓制片劑，例如在壓片機上制備的片劑，其僅由需要測量抗張強度的淀粉樣品組成。“固體分數(shù)”是壓制物的絕對密度和視密度之比?！捌瑒┑拇硇怨腆w分數(shù)”是所選擇的與根據(jù)本發(fā)明所制備片劑的固體分數(shù)類似的固體分數(shù)。通常選擇約0.75至約0.85、例如0.8的固體分數(shù)。
此處的“對象”是任何種屬的動物、優(yōu)選哺乳動物、最優(yōu)選人。此處所述的特定活性劑“適用”的對象的病癥和疾病不限于已被管理當局明確批準的該活性劑適用的病癥和疾病，還包括醫(yī)生已知或相信可用該活性劑治療的病癥和疾病。除非上下文需要，此處的“治療”包括預防性治療。
附圖簡介

圖1顯示采用4秒停留時間以本發(fā)明的試驗方法(此處的實施例1)測定的預膠化淀粉批次的抗張強度與三軸抗張強度的關系。
圖2顯示采用90秒停留時間以本發(fā)明的試驗方法(此處的實施例1)測定的預膠化淀粉批次的抗張強度與三軸抗張強度的關系。
圖3顯示各預膠化淀粉批次的抗張強度與含有這些批次的片劑的最大硬度的相關性。
發(fā)明詳述在一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含式(I)化合物或其鹽作為藥學活性劑的可口服遞送片劑形式的藥物組合物。
式(I)化合物的可藥用鹽包括但不限于以下酸的鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、磷酸、硝酸、乳酸、蘋果酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸和馬來酸，以及其中n為0至4的式CH3-(CH2)n-COOH和HOOC-(CH2)n-COOH的一元和二元羧酸，例如乙酸、丙酸、丙二酸和琥珀酸。
特別優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽和馬來酸鹽，即(Z)-2-丁烯二酸鹽。
式(I)化合物和其鹽可通過本身已知的方法制備，包括此處所引用的專利文獻中所述的方法。然而，本發(fā)明用于制備治療劑的方法并不局限于此。
優(yōu)選的式(I)化合物包括在此引入作為參考的美國專利No.5,273,975中概括和具體公開的那些。尤其優(yōu)選的化合物是R-對映體形式的舒馬尼羅、即(R)-5，6-二氫-5-(甲氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(II)和其硫酮對應物(R)-5，6-二氫-5-(甲氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮(III)的鹽。
對于化合物(II)或(III)，適宜的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、環(huán)己烷氨磺酸鹽、甲磺酸鹽(甲烷磺酸鹽)、乙磺酸鹽(乙烷磺酸鹽)、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽(對甲苯磺酸鹽)。優(yōu)選馬來酸鹽。該鹽在治療腿多動綜合征中的用途具體公開于國際專利公布No.WO 02/36123中。
本發(fā)明組合物中存在的藥學活性劑的量取決于活性劑的效力，但優(yōu)選以每日不超過兩次施用的1片至少量多片、例如1片至約4片片劑足以提供日劑量。優(yōu)選單個片劑提供足夠每次施用的活性劑的量。在大多數(shù)情況下，每片中活性劑的量為約0.1至約200mg、優(yōu)選約0.2至約100mg。以組合物的重量百分比表示的活性劑的量通常為約0.01％至約25％、優(yōu)選約0.05％至約20％。對于鹽形式的活性劑，除非另外說明，此處活性劑的量以游離酸或游離堿的相當量表示。
例如，對于舒馬尼羅，適合的量通常是每片約0.5至約25mg或以重量計為組合物的約0.1％至約15％。此處所設計的每片中具體的劑量包括0.5、1、2、4、8、12和24mg舒馬尼羅馬來酸鹽形式的舒馬尼羅。
本發(fā)明的組合物包含分散在骨架中的以上所定義的藥學活性劑，所述骨架包含親水性聚合物和在片劑的代表性固體分數(shù)下抗張強度至少約0.15kN cm-2、例如約0.75至約0.85、例如0.8的淀粉。
此處可用的親水性聚合物為含有足夠數(shù)量和分布的親水性取代基如羥基和羧基以總體上賦予該聚合物親水性質的可藥用聚合物質。適宜的親水性聚合物包括但不限于甲基纖維素、HPMC(羥丙甲纖維素)、羧甲纖維素(羧甲基纖維素)鈉和卡波姆(聚丙烯酸)?？扇芜x使用一種以上的所述聚合物。
HPMC是優(yōu)選的親水性聚合物?？墒褂酶鞣N類型和規(guī)格的HPMC。在一個實施方案中，使用2208型HPMC，其優(yōu)選符合標準藥典如USP 24中所列出的標準。2208型HPMC含有以重量計19-24％的甲氧基取代基和以重量計4-12％的羥丙氧基取代基。尤其適宜的HPMC具有約100至約10,000mPas的公稱粘度，例如適宜的2208型HPMC的公稱粘度為約4,000，實測粘度為約3,000至約5,600mPas。這種HPMC可以例如由DowChemical Co.以MethocelK4MP獲得，基本相當?shù)漠a(chǎn)品可由其它生產(chǎn)商獲得。
組合物中親水性聚合物的量取決于所選擇的具體聚合物、藥學活性劑及和所需的緩釋性質。然而，通常所包含的親水性聚合物的量以重量計為組合物的約20％至約70％、優(yōu)選約30％至約60％、更優(yōu)選約35％至約50％。以2208型HPMC為例，通常適宜的量以重量計為組合物的約30％至約60％、優(yōu)選約35％至約50％、例如約40％。
如不限于理論，認為親水性聚合物例如通過在胃腸道中逐漸溶解或溶蝕聚合物而發(fā)揮延長釋放或緩釋藥學活性劑的作用。
此處可用的淀粉包括來自任何適宜植物來源、例如玉米、小麥、稻、木薯、馬鈴薯等的淀粉，只要它們符合此處的要求即可，即在片劑的代表性固體分數(shù)下抗張強度至少約0.15kN cm-2。優(yōu)選的淀粉具有較高的直鏈淀粉/支鏈淀粉比例，含有例如至少約20％、更優(yōu)選至少約25％的直鏈淀粉。尤其優(yōu)選的是預膠化淀粉，其是一種經(jīng)加工以使淀粉的流動性更好且可直接壓制的修飾淀粉?？梢允褂貌糠只蛲耆A膠化的淀粉。
如不限于理論，認為淀粉在本發(fā)明組合物中的主要作用是作為粘合劑。符合此處所定義的抗張強度標準的淀粉可稱為“超級粘合劑”。
組合物中淀粉的量通常高于片劑制劑中作為粘合劑存在的常規(guī)用量。適宜的量通常為以重量計約25％至約75％。優(yōu)選淀粉的量以重量計為組合物的約40％至約70％、更優(yōu)選約45％至約65％、例如約50％。
淀粉樣品的抗張強度可通過任何適宜的試驗測量。示例性試驗方法由Hiestand & Smith(1984)，Powder Technology 38，145-159和Hiestand &Smith(1991)，International Journal of Pharmaceutics 67，231-246述及，在此將這些文獻引入作為參考。
可以采用的抗張強度試驗的一個實例(此處稱為“三軸抗張強度試驗”)要求制備一系列淀粉樣品壓制物，然后用計算機多功能片劑檢測儀(MTT)測定各壓制物的抗張強度。用不同程度的壓力制備壓制物以提供具有一定固體分數(shù)范圍的壓制物。由于緩釋片劑制劑通常具有約0.8的固體分數(shù)，所以制備固體分數(shù)約為該值的壓制物是有利的。
淀粉樣品的絕對密度可以用氦-空氣比重瓶進行測定。
使用計算機控制的三軸壓片機制備壓制物。首先將壓片機的沖和沖模測壓元件的電壓輸出歸零。將沖和沖模用硬脂酸鎂粉末潤滑并將沖模組件放入壓片機。用計算機選擇加壓和卸壓參數(shù)。稱量所需量的待壓淀粉并倒入沖模腔中。用刮刀刮平形成的粉末床。將沖插入沖模并開始計算機控制的加壓/卸壓循環(huán)。
在加壓階段結束前即刻，記錄用LVDT測量的壓制物厚度。在加壓階段結束時，記錄通過沖測壓元件的電壓測量的終壓力。
在卸壓階段結束時，沖和沖頭縮回。將壓制物從沖模移走并檢查缺陷如開裂或粘沖。通過增加卸壓時間可減少開裂。如果壓制物沒有缺陷，則測量其長度、寬度、厚度和重量以便能夠計算視密度。用絕對密度除以視密度計算固體分數(shù)。
在準備用于測定抗張強度的MTT中，運行適宜的軟件程序。將壓板旋至MTT的測壓元件，抗張強度組件滑入MTT中，與壓板相對。測壓元件信號通過計算機監(jiān)控，調整信號調節(jié)器上的零點偏移以使正基線電壓盡可能接近零點。所選擇的前進速度可產(chǎn)生約15秒的時間常數(shù)(通常所選擇的速度為約0.8至約1.2mm s-1)。
將供試壓制物置于抗張強度組件托架中。通過計算機啟動發(fā)動機，驅使壓板朝壓制物推進直至探測到壓制物的表面，并在距離壓制物幾毫米處使壓板停止。開啟示波器以記錄施加在壓制物上的力，并再次啟動發(fā)動機。驅使壓板進入壓制物直至通過目視或聲音檢測到開裂，并立即使發(fā)動機倒轉。
示波器軌跡記錄壓力峰值。使用合適的計算機軟件由壓力峰值計算抗張強度。
用固體分數(shù)在0.8附近范圍的壓制物運行數(shù)次，對數(shù)據(jù)作圖并估算固體分數(shù)為0.8時的抗張強度。如果固體分數(shù)為0.8時的抗張強度為約0.15kNcm-2或更高，則認為淀粉樣品適合用于制備本發(fā)明的組合物。
現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)一種在生產(chǎn)環(huán)境中更易于進行的更簡單的試驗可用于估算淀粉樣品的抗張強度、特別是可用于測定淀粉樣品是否在所需緩釋片劑的代表性固體分數(shù)下具有至少約0.15kN cm-2的抗張強度。
根據(jù)該試驗，在標準自動壓片機上以一系列壓力制備淀粉樣品壓制物。例如，已發(fā)現(xiàn)使用裝配有適宜直徑(例如對于300mg的壓制物為10/32英寸或約0.7cm)的平面模具的Carver壓片機(例如型號3888.1DT0000)、在約4至約16kN(約900至約3600lbf)的壓力下操作、停留時間至少約4秒，可獲得令人滿意的結果。例如，這種壓制物可在1000、1500、2000和3000lbf(4.45、6.67、8.90和13.34kN)下制備。優(yōu)選所使用的停留時間至少約10秒、更優(yōu)選至少約30秒、仍然更優(yōu)選至少約60秒。例如，已發(fā)現(xiàn)90秒的停留時間得到令人滿意的結果。精確測量每個壓制物的重量、直徑和厚度(或者，可認為直徑等于模具的直徑)，以便能夠計算視密度，并進而計算固體分數(shù)，絕對密度如上所述進行測量，例如通過氦-空氣比重瓶法測定。
然后，通過任何適宜的片劑硬度試驗、例如用Key HT500硬度測定儀測定由此制備的每個壓制物的硬度。硬度是導致壓制物破碎所需的力的量度，通常以單位如千克力(kp)或Strong-Cobb單位(SCU)表示。約10.2kp或約14.4SCU的硬度相當于0.1kN的力。
對于本發(fā)明的目的而言，將壓制物的抗碎強度視為等同于抗張強度。因此，抗張強度(σT，以kN cm-2計)可由以下方程式計算σT＝2F/πDH其中F是導致破碎所需的力(kN計)，D是壓制物的直徑(以cm計)，H是壓制物的厚度(以cm計)。例如，直徑0.7cm、厚度0.4cm、硬度為20SCU(相當于0.139kN的力)的壓制物的計算抗張強度為0.316kN cm-2。
然后建立淀粉樣品的抗張強度和固體分數(shù)之間的關系。這可通過將抗張強度和固體分數(shù)的數(shù)據(jù)作圖(在制備壓制物過程中隨著壓力的增加固體分數(shù)趨于增加)或通過實施回歸分析來進行。由該關系可估算出在固體分數(shù)標準值下的抗張強度。所選擇的標準值是所需緩釋片劑的代表性固體分數(shù)的值，例如0.8。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當壓制物的原料是預膠化淀粉時，在方才所述的簡單試驗中所測定的抗張強度令人驚訝地接近于通過先前所述的三軸抗張強度試驗法所測定的“真實”抗張強度測量值，而其又基本與現(xiàn)有技術中已知的方法如以上引用的Hiestand & Smith(1984)中所公開的方法類似。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明的試驗方法中，與非常短的停留時間(例如4秒)相比，停留時間較長(例如90秒)時，與三軸抗張強度的相關性更好。參見以下實施例1和圖1和2。
尤其優(yōu)選的淀粉在所需緩釋片劑的代表性固體分數(shù)下所具有的抗張強度為至少約0.175kN cm-2、甚至更優(yōu)選至少約0.2kN cm-2。
甚至在市售可得的預膠化淀粉中，用于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選類型的淀粉的抗張強度也存在顯著的差異。如果不經(jīng)試驗、例如通過上述方法試驗，不符合此處所建立的抗張強度標準的預膠化淀粉不易被鑒別。由于以下即將列出的問題，這種預膠化淀粉通常不適合此處所定義的緩釋骨架片制劑的工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。
包含淀粉和親水性聚合物作為水溶性藥物或前藥的骨架的未包衣片劑或包衣前片芯要求具有一定的最低硬度，以便能夠抵抗在高速壓片操作過程中(包括將片劑裝入容器及之前的所有步驟)所施加的機械應力造成的破碎和/或磨損。最低可接受硬度取決于多種因素，包括機械應力的強度，但通常至少約20SCU、優(yōu)選至少約22SCU、更優(yōu)選至少約24SCU(約17kp)。
硬度可通過增加壓片機所施加的壓力而增加，但僅可達到一定的水平。至少對于此處所述的片劑而言，高于一定的壓力后，進一步增加壓力，片劑的硬度增加很少或不再增加。換言之，存在壓制特定淀粉/親水性聚合物/活性劑組合物所能達到的最大硬度。所提供的最大硬度不足以耐受高速壓片和/或包衣操作的機械應力的淀粉不適用于本發(fā)明的目的。如圖3中所示，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些預膠化淀粉具有約20SCU或更低的最大硬度；這些現(xiàn)已被確定為低抗張強度淀粉(根據(jù)本發(fā)明的試驗方法采用90秒停留時間，為0.1kN cm-2)。
即使可達到至少約20SCU的最大硬度，對于低抗張強度淀粉而言僅可通過使用非常高的壓力才可達到。對壓力的這種要求使速度和效率降低并增加壓片操作的成本，因此是不可取的。
如果壓制之后要對片劑進行另外的加工步驟、特別是包衣步驟，則進一步增加了機械應力暴露。因此，根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的緩釋片劑還包含包衣、例如非功能性包衣。非功能性包衣可包含聚合物成分，例如HPMC，任選含有其它成分，例如一種或多種增塑劑、著色劑等。本文中的術語“非功能性”意指對片劑的釋放性質基本上沒有影響，而不應理解為表示該包衣不具有有用目的。例如，所述包衣可賦予片劑特別的外觀、在包裝和運輸過程中提供抗磨損保護、增加吞服的容易程度和/或具有其它益處。
除了上述淀粉和親水性聚合物之外，本發(fā)明的未包衣片劑和包衣片劑的片芯還可任選含有一種或多種可藥用賦形劑。所述賦形劑包括但不限于助流劑和潤滑劑。也可包含本領域已知的其它常規(guī)賦形劑。
助流劑可用于改善壓片前和壓片過程中粉末的流動性并減少結塊。適宜的助流劑包括膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石、磷酸鈣等。在一個實施方案中，包含膠態(tài)二氧化硅作為助流劑，用量為不超過片劑重量的約2％、優(yōu)選約0.2％至約0.6％。
潤滑劑可用于增強片劑從其于之形成的設備中脫出，例如通過防止粘附在上沖表面(“粘沖(picking)”)或粘附在下沖表面(“粘片(sticking)”)。適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、低芥酸菜子油、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、氫化植物油、氧化鎂、礦物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石、氫化植物油、硬脂酸鋅等。在一個實施方案中，包含硬脂酸鎂作為潤滑劑，用量為片劑重量的約0.1％至約1.5％、優(yōu)選約0.3％至約1％。
片劑可以是任何適宜的大小和形狀，例如圓形、橢圓形、多邊形或枕形，且任選具有非功能性表面標記。它們優(yōu)選被設計為整體吞服，因此通常不具有折斷痕。本發(fā)明的片劑可以與提供相關信息如劑量和施用信息、禁忌癥、注意事項、藥物相互作用和副反應的藥品說明書一起包裝在容器中。
本發(fā)明還提供了治療患有適用多巴胺激動劑的病癥或疾病的對象的方法，該方法包括向所述對象口服施用片劑形式的緩釋藥物組合物，所述組合物包含分散在骨架中的作為藥學活性劑的式(I)化合物或其鹽，所述骨架包含親水性聚合物和在片劑的代表性固體分數(shù)下抗張強度至少約0.15kNcm-2的淀粉。
優(yōu)選組合物每天施用不超過兩次。
優(yōu)選藥學活性劑是舒馬尼羅(II)或式(III)化合物的鹽、最優(yōu)選馬來酸鹽。這些活性劑尤其可用于治療帕金森病，而且還可用于治療性功能障礙。
以舒馬尼羅為例，每天不超過2次施用的適宜劑量包括0.5、1、2、4、8、12和24mg舒馬尼羅富馬酸鹽形式的舒馬尼羅。
實施例實施例1使用上文所述的三軸抗張強度試驗方法測定商購獲得的六個批次的預膠化淀粉的抗張強度。固體分數(shù)0.8時的抗張強度數(shù)據(jù)如表1所示。
表1.固體分數(shù)為0.8時各預膠化淀粉批次的抗張強度(三軸試驗方法)
觀察到預膠化淀粉的抗張強度差異很大，從0.074至0.323kN cm-2不等。批次3和4來自同一生產(chǎn)商，抗張強度值最低。批次1、5和6來自第二個生產(chǎn)商，抗張強度值最高。批次2來自第三個生產(chǎn)商，抗張強度值中等。
實施例2通過以下簡化試驗方法測定同六個批次的預膠化淀粉的抗張強度。
在裝配有10/32英寸(0.7cm)平面模具的3888.1DT0000型Carver壓片機上制備每個淀粉批次的壓制物，壓力為1000、1500、2000和3000lbf(4.45、6.67、8.90和13.34kN)，停留時間為4秒或90秒。僅用90秒的停留時間，制備來自與批次3和批次4同一生產(chǎn)商的另外3個批次的預膠化淀粉(批次7、8和9)的壓制物。測量每個壓制物的重量和厚度(直徑等于模具的直徑)，以便能夠計算視密度。用氦-空氣比重瓶測定法測定每個淀粉批次的絕對密度。以視密度與絕對密度之比計算固體分數(shù)。
用Key HT 500硬度測定儀測定每個壓制物的硬度(導致破碎所需的力)。如上文所述，用以下方程式由該力和壓制物的尺寸計算抗張強度σT＝2F/πDH。
進行回歸分析以確定每個淀粉批次的抗張強度與固體分數(shù)的關系，并計算標準固體分數(shù)0.8時的抗張強度。數(shù)據(jù)如表2所示。
表2.固體分數(shù)0.8時各預膠化淀粉批次的抗張強度(本發(fā)明的簡化試驗方法)
圖1圖示了使用4秒停留時間以簡化試驗法測定的抗張強度(本實施例)與以實施例1的三軸試驗法測定的抗張強度的相關性。
圖2圖示了使用90秒停留時間以簡化試驗法測定的抗張強度(本實施例)與以實施例1的三軸試驗法測定的抗張強度的相關性。
兩種停留時間均顯示出強相關性，但對于使用90秒停留時間的簡化試驗而言，相關性尤其密切。由此得出結論此處所述的簡化試驗法可用于估算淀粉批次的抗張強度，目的是預測淀粉批次是否適于制備本發(fā)明的緩釋片劑制劑。
實施例3制備具有表3中所示組成的舒馬尼羅馬來酸鹽緩釋片劑。以mg計的片劑強度以舒馬尼羅堿表示。
表3.實施例3的舒馬尼羅馬來酸鹽片劑的組成
將除潤滑劑(硬脂酸鎂)外的所有成分過篩以除去團塊，并將其在以24rpm運轉的低剪切混合機中充分混合10-30分鐘。然后將潤滑劑篩入混合機中并將各物質再混合2-5分鐘。將得到的潤滑混合物用Kilian S100壓片機壓制成350mg枕形片。
實施例4用實施例1和2中所試驗的批次1-6的預膠化淀粉制備類似于實施例3的片劑。測定用每個預膠化淀粉批次所能獲得的片劑的最大硬度。
對最大硬度和用90秒停留時間以實施例2的簡化試驗法所測定的所用預膠化淀粉批次的抗張強度進行相關性處理。結果如圖3所示。相關性基本上是線性的。
在隨后的試驗中，使用不同硬度的片劑作為片芯進行包衣，并測試在高速包衣操作過程中的抗磨損性。發(fā)現(xiàn)硬度為至少約24SCU(約17kp)的片芯具有可接受的抗磨損性。如圖3所示，用抗張強度至少約0.175kN cm-2的預膠化淀粉可達到該硬度。批次3和4的預膠化淀粉不適用，其抗張強度低于約0.15kN cm-2，且提供片劑的最大硬度不超過約20SCU(約14kp)。
權利要求
1.可口服遞送片劑形式的藥物組合物，其包含下式的化合物或其可藥用鹽作為藥學活性劑 其中R1、R2和R3相同或不同且為H、C1-6烷基(任選被苯基取代)、C3-5鏈烯基或炔基或C3-10環(huán)烷基，或其中R3如上所述且R1和R2與所連接的N原子環(huán)合形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、甲酰胺、羧基或(C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，且n為0或1；且D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；所述化合物或其鹽分散在骨架中，該骨架包含親水性聚合物和在片劑的代表性固體分數(shù)下抗張強度至少約0.15kN cm-2、優(yōu)選至少約0.175kN cm-2、更優(yōu)選至少約0.2kN cm-2的淀粉。
2.權利要求1的組合物，其中的淀粉是預膠化淀粉。
3.以上權利要求中任一項的組合物，其中的淀粉含量為以重量計約25％至約75％、優(yōu)選約40％至約70％、更優(yōu)選約45％至約65％。
4.以上權利要求中任一項的組合物，其中的親水性聚合物選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和卡波姆。
5.以上權利要求中任一項的組合物，其中的親水性聚合物是羥丙基甲基纖維素。
6.以上權利要求中任一項的組合物，其中的親水性聚合物含量為以重量計約20％至約70％、優(yōu)選約30％至約60％、更優(yōu)選約35％至約50％。
7.以上權利要求中任一項的組合物，其中的藥學活性劑的溶解度不低于約10mg/ml、優(yōu)選不低于約50mg/ml、更優(yōu)選不低于約100mg/ml。
8.以上權利要求中任一項的組合物，其中的藥學活性劑為舒馬尼羅的鹽。
9.權利要求8的組合物，其中的鹽為舒馬尼羅馬來酸鹽。
10.權利要求8或9的組合物，其每片包含約0.5至約25mg舒馬尼羅、優(yōu)選每片約0.5、1、2、4、8、12或24mg舒馬尼羅。
11.權利要求1至7中任一項的組合物，其中的藥學活性劑是(R)-5，6-二氫-5-(甲氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的鹽。
12.權利要求11的組合物，其中的鹽是馬來酸鹽。
13.可口服遞送片劑形式的藥物組合物，其包含分散在骨架中的約0.5、1、2、4、8、12或24mg舒馬尼羅馬來酸鹽，所述骨架包含(a)片劑重量的約35％至約50％的2208型羥丙基甲基纖維素和(b)片劑重量的約45％至約65％的固體分數(shù)為0.8時抗張強度至少約0.15kN cm-2的預膠化淀粉。
14.治療患有適用多巴胺激動劑的病癥或疾病的對象的方法，該方法包括向所述對象施用以上權利要求中任一項的藥物組合物。
15.權利要求14的方法，其中組合物每天施用不超過一次。
16.權利要求14或15的方法，其中的病癥或疾病是帕金森病。
17.權利要求14或15的方法，其中的病癥或疾病是性功能障礙。
18.制備可口服遞送片劑形式的緩釋藥物組合物的方法，該方法包括通過適宜的試驗選擇在片劑的代表性固體分數(shù)下抗張強度至少約0.15kNcm-2的淀粉；將所選擇的淀粉與親水性聚合物和藥學活性劑混合，所述藥學活性劑是下式化合物或其可藥用鹽 其中R1、R2和R3相同或不同且為H、C1-6烷基(任選被苯基取代)、C3-5鏈烯基或炔基或C3-10環(huán)烷基，或其中R3如上所述且R1和R2與所連接的N原子環(huán)合形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、甲酰胺、羧基或(C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，且n為0或1；且D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；提供其中活性劑分散在包含聚合物和淀粉的骨架中的混合物；并將混合物壓制形成所述片劑。
全文摘要
可口服遞送片劑形式的緩釋藥物組合物，包含式(I)化合物或其可藥用鹽作為藥學活性劑，其中R
文檔編號A61P25/16GK1671388SQ03817822
公開日2005年9月21日 申請日期2003年7月25日 優(yōu)先權日2002年7月25日
發(fā)明者L·D·加諾卡, J·P·雷歐, A·C·馬蒂諾, G·E·阿米登, C·J·斯科格 申請人:法瑪西雅公司