專利名稱：ρ-激酶抑制劑在刺激神經生長、抑制瘢痕組織形成和/或減少繼發(fā)性損傷方面的應用的制作方法
P魂,制劑翻激神經主長、抑制 ^郷成 和/或參微性損條面的艦
駄領域
本發(fā)明涉及p -激酉敏蹄躋贓體內刺激神經生長、體內抑帶i!i痕組織形成和 減體內減少繼發(fā)性損傷方面的應用。
背景駄
脊椎動物的脊髓和大腦形成中樞神經系統(tǒng)(ZNS)。 wii在身體縱向方向上
伸展并圍繞脊椎管。人的脊椎分為八個頸段、十二個胸段、五個腰段、五^hf氏 骨段和一至兩個尾骨段。帶有側面凸起(前和后角)的中心灰色物質由神經細 胞的細胞體形成，而周邊的白色物質由含有骨髓的神經纖維束形成。傳入(上升、敏感的)和傳出(下降、輸出性(effektorisch))的傳輸通道在白色的物
質中通過。wii的下i^m分為錐體通道(隨意運動)和反錐體通道(非隨機
運動；分布肌肉張力)。大部^t體纖維頓側的錐體側面分^m中于不同脊 髓段的前角和后角細胞交叉，小部iHi體前分支通道的纖維不交叉。
wt遣例如由于事故而受傷，導致相關神經纖維長期中斷傳遞功能。事故造
成的癱瘓基于相關神經纖維傳遞功能的長期中斷。完:^央少至少一個節(jié)段造成
的癱瘓被稱為截癱。其結果是，相關節(jié)段之下的所有區(qū)域喪失感覺(例如x形顯 度、疼痛和壓力的感覺)、運動功能(隨機和非隨纟服動)和植物性功能(例如 膀胱和腸道功能)。由于神經纖維的再生能力t膀，任何運動器官的癱瘓和完全 的感覺喪失都^隹恢復。
已知還有一些周圍和中樞神經細胞的神經病學疾病和神經變性疾病也是由 神經細胞弓胞的，例如由于神經纖維損傷和去髓弓胞的阿爾茨海默病、帕金森 病、多發(fā)性硬化和類似疾病，以及肌肉萎縮性側索硬化和其它的運動神經元疾病、局部缺血、中風、癲癇、亨廷頓病、AIDS癡呆綜合癥和蛋白病毒疾病。
因此，本石欣的目的是，在Wit穀暇傷日1^現(xiàn)神經軸的再生^CT受傷，在
周圍和中樞神經患病時刺激神經生長。人大腦和Wt遣受傷在幾天和幾周內會形 成大塊的瘢痕組織，X寸神經纖維的再生造成不可逾越的障礙。瘢痕組織的基本 組成是一種膠原性疾病纖維形成的構架，其中嵌有神經纖維生長抑制劑。該再
生抑制劑包括蛋白質(例如RGM，相斥導向^T)和蛋白聚糖，也就是說齢 量或碳7jC化合物含量高的蛋白質。由于這種原因，減漫或抑制瘢痕的形成以及
刺激神經纖維的生長是神經變性治療方案中主要的治療目標。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是在體糊很謝申纟54長稱親I堤在體內懶IB^且織的形成。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，上面提至啲蛋白質和蛋白聚MlP-激酶的活化起作用，由
此抑制神經纖維的再生。
按照本發(fā)明，有可會隨過JOT，用特殊的p -激酉娜制劑來中和該再生抑 審躋啲抑制作用。中和的結果l新的神經纖維盼決速生長，并因此弓跑受傷中 斷的神經元化合物再生。
因此，本發(fā)明涉及p-激酉鉚制劑、特別是人的p-激s每抑制劑(特別是實
施例所述的化合物)在體內刺激神經生長、體內抑制特別是由于大腦、脊髓和
其它尤其是人的神經損傷所弓胞的特別是嬰J L的瘢痕組織形成、禾口/或體內M^、 特別是由于大腦、脊髓和其它尤其是人的神經損傷所弓胞的特別是嬰JL的繼發(fā)
性損傷方面的應用。
己知p -激酶抑制劑的例子例如是已由￡ 0956865和1184997834所描述的通 式(I)的化合物或其一種藥理學可接受的鹽、、M恰物、水，或者一種藥理 學可接受的配方
5式中，
喊示式(a)、 (b)或(C)的基團:
<formula>formula see original document page 6</formula>
式中，
R和Rl相互a^:也^a原子、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、
雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基或共同形麟環(huán)烷基環(huán)的一部分； 媳蔵原子或者烷基；
R3和R4相互獨忍也^fi原子、卣素原子、羥基、氨基、硝基或硫醇基、 烷基、雜烷基、芳基雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或者雜芳
A表示式-(CH2MCR6R7)m-(CH2)n-的基團，其中R6禾口R7相互3te地表示 氫原子、烷基、雜烷基或芳烷基，或者共同形成環(huán)烷餅的一部分， 而忠、m和n相互獨立地表示0或1—3的^l女；
L表魂原子、烷基、雜烷基、芳基雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷
Rb表琉原子、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基； Rc表示任選取代的雜環(huán)烷基，至少含有一個氮原子。
已知P -激酶抑制劑其它的例子是已由￡ 0956865和1 4678783所描述的通
<formula>formula see original document page 6</formula>式(n)的化合物^一種藥理學可接受的鹽、溶劑合物、7K合物或者一種藥理 學可接受的配方
<formula>formula see original document page 7</formula>
式中，
R8表^S原子、卣素原子^^基；
R9和R10相互^^jt也表^原子，基，或者與-N-A-N-基團一起形成雜環(huán)烷基
環(huán)的一部分； Rl 1表藏原子離基或雜織 A表示具有2—6個碳原子的亞烷基。
已知P-激酉娜制劑另外的例子是已由US6153608所描述的通式(IE)的化 合物或其一種藥理學可接受的鹽、溶劑合物、水合物或者一種藥理學可接受的 配方
<formula>formula see original document page 7</formula>式中，
R12表示卣素原子、烷基或雜烷基； R13表琉原子、羥基或卣素原子； R14表穩(wěn)原子、烷基或雜烷基；
A表示5—11元雜環(huán)烷餅，它還含有一個例如與雜環(huán)烷餅的兩個烴原子相連接的亞烷基。
已知P -激酉敏蹄躋1拐外的例子是己由\￥00156988所描述的 ^《々-2 (IV)的化合物或其一種藥理學可接受的鹽、溶劑合物、水合物或者一種藥理 學可接受的配方，式中，
Het^^至^^有一個MM子的單^(環(huán)^^^S團(如吡啶基、酞酉 氨基、 喹啉基、口引唑基)；
X表示氧原子或式-NH-CO-NH-、 -NH-CO-、-艦15-的基團，其中R15表示氫原
子、縫驗織 Q表示一個直接的連鍵，亞烷基、雜亞烷基、亞環(huán)烷基或雜環(huán)亞烷基； Z表示芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基職環(huán)烷基
術語烷基涉及一^ht包和或至少部分不飽和(例如亞烷基、炔基)的、直鏈 或支鏈的烴基，它含有1戀一20個碳原子，雌1敏一12個碳原子，特別雌l 或2—6個碳原子，例如甲基、乙基、異丙基異丁基叔丁基、正己基、2,2-二甲基丁基、正辛基、烯丙基、異戊二烯基或己-2-烯基。
術語雜織是指其中一或者多個( 1、 2或3個)碳原子被氧原子、氮原 子、磷原子或硫原子( 氧原子或氮原子)取代的烷基，例如烷氧基如甲氧 基或乙氧基，或者甲氧基甲基腈、甲基羧基烷基酯、羧基縫酯戀,3-二氧乙 基術語雜烷基還可以是羧酸或由羧酸衍生的基團，例如?；?、酰氧基、羧基 烷基、羧基烷基酯如甲基羧基烷基酯、羧基烷基醐安、烷氧基羰基離氧基羰 基氧基。
術語環(huán)烷基或環(huán)涉及"HM:包和或部分不飽和的環(huán)狀基團，它含有一個或多
個環(huán)作為主結構，含有3—14個碳原子， 3—10個碳原子，例如環(huán)丙基、環(huán) 己基、四氫化萘或環(huán)己-2-烯基。
術語雜環(huán)烷基或雜環(huán)是指其中一或者多個(雌i、 2戀個)^!子被MI 子、Mi^子、磷原子或硫源子取代的如上定義的環(huán)烷基，例如可以為卿定基、嗎
琳基、N-甲基哌嗪基^N-苯基哌嗪基。
術語芳基^Ar涉及芳香族基團，它有一或多個環(huán)，由一^t架結構形成，
8含有5 —14個碳原子， 5或6—10個碳原子，例如苯基、鍵、2-、 氧基苯基、2-、 3陽彌-乙氧基苯基、4-羧基苯基烷基跑-羥苯基。
術語雜芳基是指其中一或者多個( 1、 2或3個)碳原子被氧原子、氮原 子、磷原子或硫原子所取代的芳基例如4-吡啶基、2-咪唑基、3-吡唑基和異喹 啉基
術語芳^S或雜芳烷基涉及既含有符合上述定義的芳基，芳基又含有烷
Wn/驗繊n/跡繊q/^ffiW系的基團，例如四fi^W基、權、
2-或3-乙基-吲口雜或者4-甲勘比啶并基團。
術語烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基芳烷基和雜芳烷
基還涉及其中一或多個氫原子被氟、氯、溴或碘、或OH、 SH、 NH2^N02基團 取代的上述基團。這些術語還涉及被未取代的烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷 基芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷魏代的基團。
由于取代，±M3K (i)、 (n)、 (m)或(iv)的化合物可以含有一或多 個手性中心。因此，本發(fā)明既包括所有純的對映體和所有純糊一對映體，也包 括其各種混合比例的混合物。
特別雌的p-激酉綁帝躋|^ (v)、 (vi)和(vn)的化合物
權利要求
1、ρ-激酶抑制劑在體內刺激神經生長方面的應用。
2、 P -激酉終蹄躋臟體內抑制瘢痕組織形成方面的應用。
3、 P-激酉靜蹄厠在體內M^繼發(fā)性損傷方面的應用。
4、 P -激,制齊臟中和瘢痕組織的再生抑制劑方面的應用。
5、 P -激酉柳制齊贓中和髓磷酯鞘以及少敦中經膠質細胞的再生抑制齊防 面的應用。
6、 P-激酉鉼,齊贓中和星形膠質細胞、巨噬細胞、小神經膠質細胞表面 上的再生抑帝躋仿面的應用。
7、 P -激酉鉚制劑在中和免疫系統(tǒng)之損傷相關細胞表面上的再生抑帝躋防 面的應用。
8、 如權禾腰求1—7之一所述的P-激S綁希躋啲應用，其是用于治療神經 元損傷。
9、 如權禾腰求l一7之一戶腿的P-激酉鉚制劑的應用，其是用于治療大腦 和脊髓急性損傷。
10、 如權利要求l一7之一戶脫的P-激酉綁制齊啲應用，其是用于治療大腦 和Wt遺慢性損傷。
11、 如權利要求卜7之一戶誠的P-激酉柳帝躋啲應用，其是用于治療中樞神經系統(tǒng)的神經病學和神經變性疾病。
12、 如權利要求11戶腿的P-激W"蹄躋啲應用，其是用于再生治療神經纖 維損傷和去髓弓胞的阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化和類似疾病，以及 肌肉萎縮性側索硬化和其它運動神經元疾病。
13、 如權利要求11戶艦的P-激酉IW審擠啲應用，其是用于再生治療局部缺 血、中風、癲癇、亨廷頓病、AIDS癡呆綜合癥和蛋白病毒疾病。
14、 如權利要求1—7之一,脫的P-激HW帝躋啲應用，其是用于治療周圍神經系統(tǒng)的神經病學和神經變性疾病。
15、 如權利要求14戶腿的P-激酉柳帝躋啲應用，其是用于治療周圍神經損傷。
16、 如權利要求14或15戶腿的P-激I餅蹄躋啲應用，其是用于治療周圍神 經損傷引起的癱瘓。
17、 P -激酉柳制劑在治療基于這些抑制劑引發(fā)的腦出血增長的骨髓和記t乙 力缺失方面的應用。
18、 如權利要求1 —17之一所述的化合物的應用，其中所述抑帝躋提通式<formula>formula see original document page 3</formula>
全文摘要
本發(fā)明涉及ρ-激酶抑制劑在體內刺激神經生長、體內抑制瘢痕組織形成和/或體內減少繼發(fā)性損傷方面的應用。
文檔編號A61P9/00GK101426480SQ02821973
公開日2009年5月6日 申請日期2002年10月31日 優(yōu)先權日2001年11月2日
發(fā)明者亞歷山大·德姆林, 伯恩哈德·K·米勒, 沃納·席布勒, 菲利普·P·莫尼耶, 貝恩德·施塔爾 申請人:莫弗凱姆聯(lián)合化學股份公司;米格瑞根股份公司