專利名稱：基于熱解法生產(chǎn)的二氧化硅的顆粒材料在藥物組合物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及熱解法硅酸的顆粒材料在藥物組合物中的用途。就此而言，該顆粒材料具體用作藥物活性成分和/或輔助物質(zhì)的載體。
為了將活性成分轉(zhuǎn)化成在所需使用點有效的適當制劑，除了實際活性成分外，藥物組合物還含有多種其它組分，即所謂的輔助物質(zhì)或輔劑。許多藥物的問題是它們在水中的低溶解性，這導(dǎo)致不良的生物利用度，因而經(jīng)常導(dǎo)致不足的功效。為了增加它們的溶解性，可以將它們吸附在具有高表面積的適當基質(zhì)上。舉例來說，熱解法硅酸適合這種目的，其特征是高純度以及與其它活性成分和輔助物質(zhì)相比而言的惰性行為。它們還可逆地吸附多種藥物。熱解法硅酸相應(yīng)于藥典專著(Pharmocopoeia Monograph)中的高分散二氧化硅(例如歐洲藥典專著第437卷)，并且可以在藥物產(chǎn)品中無任何限制地使用。
舉例來說，公知通過將炔雌醇施用于熱解法硅酸，其釋放速度可以顯著增加(產(chǎn)品說明書“Pigments”No.19，Degussa AG)。例如，與水接觸時，吸附在100毫克熱解法硅酸(AEROSIL 200，Degussa AG)上的5.2毫克這種活性成分的吸附物釋放大量活性成分，以至于形成過飽和溶液。等量的純活性成分僅在振蕩幾天后才達到1.1mg/100ml的飽和平衡值。
很多其它的AEROSIL 200吸附物表現(xiàn)出改善的活性成分釋放行為，例如灰黃霉素(H.Rupprecht，M.J.Biersack，G.Kindl，Koll.-ZZ.Polym.252(1974)415)、消炎痛、阿司匹林、磺胺乙二唑、利血平、氯霉素、奧索利酸、普羅布考和二氫氯噻嗪(D.C.Monkhouse，J.L.Lach，J.Pharm.Sci.，57(1968)2143)。另外，洋地黃毒甙-硅酸基質(zhì)的特征在于與純活性成分相比而言增加的生物利用度(H.Flasch，B.Asmussen，N.Heinz，Arzneim.-Forschung/Drug.Res.28(1978)326)。
除了改善微溶藥物的生物利用度外，為了保護活性成分不受環(huán)境例如大氣氧、光或濕氣的影響，從而穩(wěn)定它們，也可以使用諸如熱解法硅酸的載體材料。舉例來說，A.Y Gore等在J.Pharm.Sci.68(1979)197中描述了通過高分散硅酸穩(wěn)定乙酰水楊酸使之免于水解?；钚猿煞值陌邢蚧蜓舆t釋放也可以通過吸附在載體上來實現(xiàn)。但是，熱解法硅酸不僅對活性成分起載體的作用，而且還可以用于將液體或糊狀活性成分轉(zhuǎn)化成流動性粉末。在這一點上，將活性成分貯存在熱解法硅酸聚集體的空隙體積中。由此生產(chǎn)的粉末可以被進一步加工成多種不同的藥物形式，例如片劑、膠囊劑、軟膏劑、乳膏或栓劑(產(chǎn)品說明書“Pigments”No.49，Degussa AG)。
熱解法硅酸還可以在片劑、膠囊劑、栓劑、軟膏劑和氣霧劑中用作防結(jié)塊劑、崩解加速劑、懸浮穩(wěn)定劑和稠度調(diào)節(jié)劑。熱解法硅酸作為藥物輔助物質(zhì)的其它可能用途在Technical Information Leaflet No.1237“AEROSIL 200 Pharma-A versatile excipient for thepharmaceutical industry”，Degussa AG中描述。
但是，迄今為止在藥物制劑中使用熱解法硅酸還具有一些缺點。例如，加工期間形成大量粉塵，這需要復(fù)雜且昂貴的處理程序。此外，可獲得的熱解法硅酸具有相對低的堆密度和夯實密度(tampeddensity)，因此對于運輸和貯存而言體積大。另外，熱解法硅酸和藥物的可獲得的吸附物由于取決于其加工的非常寬的粒徑分布而經(jīng)常具有不足的流動性和未知的活性成分釋放行為。
用沉淀硅酸或二氧化硅凝膠來代替熱解法硅酸僅在有限的范圍內(nèi)是可能的，因為它們的純度通常不足。除了相對高的鹽和水含量外，細菌污染不能可靠地排除，因為這些產(chǎn)品一般在低于100℃的溫度下生產(chǎn)。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種用于藥物組合物的輔助物質(zhì)，它不表現(xiàn)出上述缺點，并且還滿足制藥工業(yè)對純度和產(chǎn)品安全性的嚴格要求。
該目的通過在藥物組合物中使用基于熱解法生產(chǎn)的二氧化硅的顆粒材料來實現(xiàn)。本發(fā)明還提供含有基于熱解法生產(chǎn)的二氧化硅的顆粒材料和至少一種藥物活性成分的藥物組合物。另外，本發(fā)明涉及由基于熱解法生產(chǎn)的二氧化硅的顆粒材料和至少一種選自藥物活性成分和輔助物質(zhì)的其它物質(zhì)組成的吸附物，并涉及這種吸附物的生產(chǎn)。
優(yōu)選地，基于熱解法生產(chǎn)的二氧化硅的顆粒材料具有10-120μm的平均粒徑和40-400m2/g的BET法測比表面積(根據(jù)DIN 66 131，使用氮氣測定)。
優(yōu)選地，該二氧化硅顆粒材料表現(xiàn)出下面的物理化學(xué)特性數(shù)據(jù)，它們?nèi)鏓P PS 0 725 037中所述測定孔體積0.5-2.5ml/g孔徑分布小于5％的總孔體積具有小于5nm的孔徑，其余為中孔和大孔pH值3.6-8.5夯實密度220-700g/l。
適用于本發(fā)明的顆粒材料及其生產(chǎn)舉例來說在EP OS 0 727 037中描述。
優(yōu)選地，該顆粒材料可以表現(xiàn)出中孔和大孔，中孔體積占總體積的10-80％。該顆粒材料的粒徑分布優(yōu)選為80體積％大于8μm并且80體積％小于96μm。小于5μm的孔的比例在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中至多為總孔體積的5％。
舉例來說，根據(jù)本發(fā)明使用的顆粒材料可以如下生產(chǎn)在水中分散熱解法生產(chǎn)的二氧化硅，優(yōu)選是通過火焰水解而從四氯化硅生產(chǎn)的二氧化硅，接著將顆粒材料噴霧干燥并且任選地在150-1100℃的溫度下熱處理1-8小時。
水分散體優(yōu)選具有5-25重量％，更優(yōu)選5至約19.9重量％的二氧化硅濃度。噴霧干燥可以在200-600℃的溫度下進行，其中可以使用轉(zhuǎn)盤噴霧器或噴嘴噴霧器。該顆粒材料的熱處理可以在固定床條件下，例如在箱式爐中，以及在流化床條件下，例如在旋轉(zhuǎn)管式干燥器中進行。
用作起始材料的熱解法二氧化硅由通過噴嘴將揮發(fā)性硅化合物加入氫氣和空氣的爆鳴氣火焰中而生產(chǎn)。大多數(shù)情況中使用四氯化硅。該物質(zhì)在爆鳴氣反應(yīng)中產(chǎn)生的水的影響下水解，形成二氧化硅和鹽酸。在離開火焰后，二氧化硅進入所謂的凝結(jié)區(qū)，在那里二氧化硅初始顆粒和初始聚集體聚結(jié)。在這一階段以氣溶膠形式存在的產(chǎn)物在旋風(fēng)分離器中與氣態(tài)伴生物質(zhì)分離，然后用濕熱空氣進行后處理。通過該過程殘留的鹽酸含量可以降低到0.025％以下。
基于熱解法生產(chǎn)的二氧化硅的顆粒材料還可以被硅烷化。該顆粒材料的碳含量優(yōu)選為0.3-15.0重量％。鹵化的硅烷化物(silante)、烷氧基硅烷、硅氮烷和/或硅氧烷可以用于硅烷化。
具體地說，下面的物質(zhì)可以用作鹵化硅烷X3Si(CnH2n+1)型鹵化有機硅烷X＝Cl，Brn＝1-20X2(R′)Si(CnH2n+1)型鹵化有機硅烷X＝Cl，BrR′＝烷基n＝1-20X(R′)2Si(CnH2n+1)型鹵化有機硅烷X＝Cl，BrR′＝烷基n＝1-20X3Si(CH2)m-R′型鹵化有機硅烷
X＝Cl，Brm＝0.1-20R′＝烷基、芳基(例如-C6H5)-C4F9，-OCF2-CHF-CF3，-C6F13，-O-CF2-CHF2-NH2，-N3，-SCN，-CH＝CH2，-OOC(CH3)C＝CH2-OCH2-CH(O)CH2 -NH-COO-CH3，-NH-COO-CH2-CH3，-NH-(CH2)3Si(OR)3-Sx-(CH2)3Si(OR)3(R)X2Si(CH2)m-R′型鹵化有機硅烷X＝Cl，BrR＝烷基m＝0.1-20R′＝烷基、芳基(例如-C6H5)-C4F9，-OCF2-CHF-CF3，-C6F13，-O-CF2-CHF2-NH2，-N3，-SCN，-CH＝CH2，-OOC(CH3)C＝CH2-OCH2-CH(O)CH2 -NH-COO-CH3，-NH-COO-CH2-CH3，-NH-(CH2)3Si(OR)3-Sx-(CH2)3Si(OR)3(R)2X Si(CH2)m-R′型鹵化有機硅烷X＝Cl，BrR＝烷基m＝0.1-20R′＝烷基、芳基(例如-C6H5)-C4F9，-OCF2-CHF-CF3，-C6F13，-O-CF2-CHF2-NH2，-N3，-SCN，-CH＝CH2，
-OOC(CH3)C＝CH2-OCH2-CH(O)CH2 -NH-COO-CH3，-NH-COO-CH2-CH3，-NH-(CH2)3Si(OR)3-Sx-(CH2)3Si(OR)3具體地說，下面的物質(zhì)可以用作烷氧基硅烷(RO)3Si(CnH2n+1)型有機硅烷R＝烷基n＝1-20R′x(RO)ySi(CnH2n+1)型有機硅烷R＝烷基R′＝烷基n＝1-20x+y＝3x＝1.2y＝1.2(RO)3Si(CH2)m-R′型有機硅烷R＝烷基m＝0.1-20R′＝烷基、芳基(例如-C6H5)-C4F9，OCF2-CHF-CF3，-C6F13，-O-CF2-CHF2-NH2，-N3，-SCN，-CH＝CH2，-OOC(CH3)C＝CH2-OCH2-CH(O)CH2 -NH-COO-CH3，-NH-COO-CH2-CH3，-NH-(CH2)3Si(OR)3，-Sx-(CH2)3Si(OR)3(R″)x(RO)ySi(CH2)m-R′型有機硅烷
R″＝烷基x+y＝2x＝1.2y＝1.2R′＝烷基、芳基(例如-C6H5)-C4F9，-OCF2-CHF-CF3，-C6F13，-O-CF2-CHF2-NH2，-N3，-SCN，-CH＝CH2，-OOC(CH3)C＝CH2-OCH2-CH(O)CH2 -NH-COO-CH3，-NH-COO-CH2-CH3，-NH-(CH2)3Si(OR)3，-Sx-(CH2)3Si(OR)3硅烷Si 108[(CH3O)3-Si-C8H17]三甲氧基辛基硅烷可以優(yōu)選地用作硅烷化試劑。
具體地說，下面的物質(zhì)可以用作硅氮烷 型硅氮烷R＝烷基1R′＝烷基、乙烯基以及例如六甲基二硅氮烷。
具體地說，下面的物質(zhì)可以用作硅氧烷D3、D4、D5型環(huán)狀聚硅氧烷，例如八甲基環(huán)四硅氧烷＝D4
型聚硅氧烷和/或硅氧烷油R＝烷基、芳基、(CH2)n-NH2，HR′＝烷基、芳基、(CH2)n-NH2，HR′＝烷基、芳基、(CH2)n-NH2，HR′＝烷基、芳基、(CH2)n-NH2，HY＝CH3，H，CnH2n+1，其中n＝1-20Y＝Si(CH3)3，Si(CH3)2HSi(CH3)2OH，Si(CH3)2(OCH3).
Si(CH3)2(CnH2n+1)其中n＝1-20m＝0，1，2，3，…φn＝0，1，2，3，…φu＝0，1，2，3，…φ硅烷化可以如下進行用硅烷化試劑噴霧該顆粒材料，該硅烷化試劑可以任選地溶解在有機溶劑，例如乙醇中，然后在105-400℃的溫度下熱處理該混合物1-6小時。
硅烷化顆粒材料的另一方法涉及用蒸汽形式的硅烷化試劑處理該顆粒材料，然后在200-800℃的溫度下熱處理混合物0.5-6小時。熱處理可以在保護氣體，例如氮氣下進行。
硅烷化可以在可加熱的混合器和帶有噴涂裝置的干燥器中連續(xù)或間歇地進行。適當類型的裝置包括例如犁鏵混合器、多層干燥器、流化床干燥器或湍流層干燥器。
顆粒材料的物理化學(xué)參數(shù)，例如比表面、粒徑分布、孔體積、夯實密度和硅烷醇基濃度、孔分布和pH值可以通過改變起始物質(zhì)、噴涂條件、熱處理和硅烷化而在規(guī)定限度內(nèi)變化。
熱解法二氧化硅顆粒材料可以根據(jù)本發(fā)明以任何適當?shù)墓腆w、半固體或液體藥物形式來使用，優(yōu)選用于口服和/或局部施用，例如混懸劑、乳劑、氣霧劑、軟膏劑、乳膏、凝膠劑、糊劑、栓劑、貼劑(stick)、散劑、局部用散劑、顆粒劑、片劑、錠劑、糖衣丸劑、薄膜包衣片劑、硬明膠膠囊劑、軟明膠膠囊劑、壓出物(extrudate)、微囊劑或微球。特別優(yōu)選是固體藥物形式，例如散劑、顆粒劑、片劑和膠囊劑。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，表述“藥物組合物”還覆蓋用于生產(chǎn)顆粒劑、片劑、膠囊劑、混懸劑、干軟膏劑和干滴劑的前體和中間體。這些前體和中間體舉例來說也可以是粉末、顆粒材料或壓出物的形式。
生產(chǎn)固體、半固體或液體藥物形式的方法是公知的，并且在許多涉及藥學(xué)技術(shù)的出版物和教科書中描述，例如參見K.H.Bauer，K.-H.Frmming，C.Führer，Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie，6thEdition，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1999。
該二氧化硅顆粒材料可以與任意藥物活性成分組合使用。下面的藥物可以作為實例提及α-蛋白酶抑制劑、阿巴卡韋、阿昔單抗、阿卡波糖、乙酰水楊酸、無環(huán)鳥苷、腺苷、舒喘寧、阿地白介素、阿侖磷酸鹽、阿夫唑嗪、阿洛司瓊、阿普唑侖、阿替普酶、溴環(huán)己胺醇、氨磷汀、乙胺碘呋酮、氨磺必利、氨氯地平、阿莫西林、安非他明、兩性霉素、氨芐西林、安潑那韋、阿那格雷、阿那曲唑、安克洛酶、抗血友病因子、抑肽酶、氨酰心安、阿托伐他汀、阿托品、氮卓斯汀、阿奇毒素、甘菊環(huán)、巴尼地平、倍氯米松、貝那普利、芐絲肼、貝前列素、倍他米松、倍他索洛爾、苯扎貝特、比卡魯胺、沒藥醇、比索洛爾、肉毒毒素、溴莫尼定、溴基安定、溴麥角環(huán)肽、布地縮松、丁哌卡因、丁氨苯丙酮、丁螺環(huán)酮、布托啡諾、卡麥角林、卡泊三烯、降血鈣素、鈣三醇、樟腦、坎地沙坦、環(huán)庚塞坎地沙坦、甲巰丙脯酸、酰胺咪嗪、卡比多巴、卡鉑、卡維地洛、氯頭孢菌素、頭孢羥氨芐、cefaxitin、頭孢唑啉、頭孢地尼、頭孢吡肟、頭孢克肟、頭孢美唑、氧哌羥苯唑頭、噻乙胺唑頭孢菌素、頭孢唑蘭、頭孢泊肟、頭孢丙烯、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢曲松、頭孢氨呋肟、塞來考昔、塞利洛爾、先鋒霉素IV、西立伐他汀、西替利嗪、氯霉素、西司他汀、西拉普利、甲腈咪胍、環(huán)丙貝特、環(huán)丙沙星、西沙必利、順氯氨鉑、西酞普蘭、克拉霉素、克拉布蘭酸、氯林肯霉素、氯米帕明、氯硝西泮、可樂寧、氯吡格雷、克霉唑、氯氮平、色甘酸鈉、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素、環(huán)丙氯地孕酮、達肝素、去鐵敏、去氧孕烯、右旋苯丙胺、安定、雙氯芬酸、去羥肌苷、毛地黃毒苷、地高辛、二氫麥角胺、地爾硫卓、白喉蛋白、白喉toxoxide、雙丙戊酸鈉、多巴酚丁胺、多西他賽、多拉司瓊、多奈哌齊、鏈道酶-α、多佐胺、多沙唑嗪、去氧氟尿苷、阿霉素、地屈孕酮、依卡倍特、依法韋侖、依那普利、依諾肝素、乙哌立松、依匹斯汀、表柔比星、依替巴肽、紅細胞生成素-α、紅細胞生成素-β、依那西普、炔雌醇、依托度酸、依托泊苷、凝血因子III、泛昔洛韋、法莫替丁、法羅培南、非洛地平、非諾貝特、非諾多泮、芬太尼、非索非那定、非格司亭、非那雄胺、氟氧頭孢、氟康唑、氟達拉濱、氟尼縮松、氟硝西泮、費洛克汀、氟他胺、氟替卡松、氟伐他汀、氟伏沙明、促濾泡素-α、促濾泡素-β、福莫特羅、福辛普利、腹安酸、加巴噴丁、釓雙胺、更昔洛韋、加替沙星、吉西他濱、孕二烯酮、格拉默、優(yōu)降糖、格列美脲、格列甲嗪、優(yōu)降糖、戈舍瑞林、格拉司瓊、灰黃霉素、乙型肝炎抗原、透明質(zhì)酸、hycosin、雙氫克尿塞、氫可酮、氫化可的松、氫嗎啡酮、羥氯奎、欣維可、布洛芬、異環(huán)磷酰胺、咪達普利、伊米苷酶、亞胺培南、免疫球蛋白、茚地那韋、消炎痛、英夫利昔單抗、胰島素、人胰島素、賴脯胰島素、胰島素類似物(insulinaspart)、干擾素β、干擾素α、碘125、碘克沙醇、碘海醇、碘美普爾、碘普胺、碘佛醇、、異丙托銨、依普黃酮、厄貝沙坦、伊立替康、異山梨醇、異維A酸、伊拉地平、伊曲康唑、氯氮卓鉀、氯化鉀、酮咯酸、甲哌噻庚酮、百日咳菌苗、凝血因子IX、拉米夫定、拉莫三嗪、蘭索拉唑、拉坦前列素、來氟米特、來格司亭、來曲唑、醋酸亮丙瑞林、左旋多巴、左氧氟沙星、左炔諾孕酮、左旋甲狀腺素、利多卡因、利奈唑胺、賴諾普利、lopamidol、氯碳頭孢、氯雷他定、氯羥安定、氯沙坦、洛弗斯特丁、賴氨酸乙酰水楊酸、馬尼地平、甲鈷胺、甲羥孕酮、甲地孕酮、美洛昔康、四烯甲萘醌、腦膜炎球菌疫苗、尿促性素、美羅培南、5-氨基水楊酸、美他沙酮、二甲雙胍、哌甲酯、甲潑尼龍、美托洛爾、咪達唑侖、米力農(nóng)、二甲胺四環(huán)素、米氮平、迷索前列醇、米托蒽醌、嗎氯貝胺、莫達非尼、莫米松、孟魯司特、嗎尼氟酯、嗎啡、莫西沙星、麥考酚酸酯、萘丁美酮、那屈肝素、萘普生、那拉曲坦、奈法唑酮、那非那韋、奈韋拉平、煙酸、硝吡胺甲酯、麥角溴煙酯、硝苯吡啶、尼魯米特、尼伐地平、尼莫地平、硝酸甘油、尼扎替丁、炔諾酮、諾氟沙星、奧曲肽、奧氮平、奧美拉唑、昂丹司瓊、奧利司他、奧塞米韋、雌二醇、雌激素、奧沙利鉑、奧沙普秦、奧索利酸、奧昔布寧、紫杉醇、帕利珠單抗、帕米磷酸酯、胰脂肪酶、帕尼培南、泮托拉唑、4-乙酰氨基酚、帕羅西汀、己酮可可堿、培高利特、苯妥英、匹格列酮、哌拉西林、吡羅昔康、普拉克索、帕伐他汀、派唑嗪、普羅布考、黃體酮、丙胺苯丙酮、異丙酚、丙氧吩、前列腺素、喹硫平、喹那普利、雷貝拉唑、雷洛昔芬、雷米普利、甲胺呋硫、瑞格列奈、利血平、病毒唑、利魯唑、利哌利酮、利托那韋、利妥昔單抗、利凡斯的明、利扎曲坦、羅非考昔、羅平尼咯、羅西格列酮、沙美特羅、沙奎那韋、沙莫司亭、舍雷肽酶、舍曲林、司維拉姆、西布曲明、昔多芬、辛伐他汀、促生長素抑制素、心得怡、螺甾內(nèi)酯、司他夫定、舒巴克坦、磺胺乙基噻二唑、磺胺甲基異噁唑、柳氮磺吡啶、硫苯酰胺、舒馬曲坦、他克莫司、它莫西芬、坦索羅辛、他佐巴坦、替考拉寧、替莫普利、替莫唑胺、替奈普酶、替諾昔康、替普瑞酮、特拉唑嗪、特比萘芬、間羥叔丁腎上腺素、破傷風(fēng)類毒素、丁苯那嗪、四氫安定、麝香草酚、硫加賓、替勃龍、羧噻吩青霉素、噻氯匹啶、噻嗎洛爾、替羅非班、替扎尼定、托普霉素、生育酚煙酸鹽、托特羅定、托吡酯、托泊替康、托拉塞米、反胺苯環(huán)醇、群多普利、曲妥單抗、醋酸去炎松、三唑苯二氮、曲美布汀、甲氧芐氨嘧啶、曲格列酮、tropisetrone、叔丁氯喘通、烏諾前列酮、urofollitropine、伐昔洛韋、丙戊酸、纈沙坦、萬古霉素、文拉法辛、異搏定、維替泊芬、氨己烯酸、長春瑞濱、長春西汀、伏格列波糖、殺鼠靈、扎魯司特、扎來普隆、扎那米韋、疊氮胸苷、佐米曲坦、唑吡坦、吡嗪哌酯，以及它們的衍生物。但是，藥物活性成分還被理解成包括其它物質(zhì)，例如維生素、前維生素、必需脂肪酸、植物和動物源提取物，以及植物和動物源油。
該藥物組合物的其它組分可以包括常規(guī)輔助物質(zhì)，舉例來說如抗氧化劑、粘合劑、乳化劑、著色劑、成膜劑、填充劑、芳香劑、矯味劑、膠凝劑、防腐劑、溶劑、油、散劑基質(zhì)、軟膏劑基質(zhì)、用于藥物組合物的配方、補充和生產(chǎn)的酸和食鹽、潤滑劑、脫模劑、栓劑基質(zhì)、懸浮穩(wěn)定劑、甜味劑、泡騰氣體、軟化劑和糖代用品。
植物藥物制劑和順勢療法制劑也包括在使用該二氧化硅顆粒材料的藥物組合物中。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還可以包括具有控釋活性成分的所謂延遲和 藥物形式。另外，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還可以是治療系統(tǒng)的一部分，例如用于局部施用的治療系統(tǒng)和經(jīng)皮治療系統(tǒng)。
在優(yōu)選的實施方案中，該基于熱解法硅酸的二氧化硅顆粒材料用作藥物活性成分和/或輔助物質(zhì)的載體。因此，本發(fā)明還涉及上述二氧化硅顆粒材料與至少一種這些物質(zhì)的吸附物。
本發(fā)明說明書中使用的術(shù)語“吸附物”不僅包括物質(zhì)在二氧化硅表面上的吸附，而且包括物質(zhì)在孔中的吸附，以及“摻入”空隙體積中。術(shù)語“吸附物”還可以意指二氧化硅顆粒材料或其碎片涂覆該材料的固體顆?；蛞旱巍Ｔ诤笳咔闆r下，顆粒和/或液滴間的吸引力被降低，并且舉例來說流動行為得到改善和/或液滴的聚并得到防止。
原則上，二氧化硅顆粒材料可以用作任何適當?shù)乃幬锘钚猿煞只蛘咻o助物質(zhì)的載體，但是優(yōu)選是含有上述活性成分和輔助物質(zhì)和/或它們的混合物的吸附物。藥物輔助物質(zhì)優(yōu)選吸附在二氧化硅顆粒材料的芳香物質(zhì)、矯味劑或著色劑上。芳香物質(zhì)和矯味劑可以是天然的，即植物或動物源的，以及合成的，即全合成或半合成源的。
植物芳香物質(zhì)包括精油和香樹脂?？梢蕴岬降膭游锓枷阄镔|(zhì)的實例包括麝香、香貓香、海貍香和龍涎香。全合成芳香物質(zhì)包括那些本性具有有芳香原型的，以及抽象想象(pure fantasy)組合物。半合成芳香物質(zhì)被理解為是那些可以從天然香料中分離，然后化學(xué)轉(zhuǎn)化的物質(zhì)。
另外，著色劑可以是天然的或者合成的著色劑，以及有機或無機化合物。
從熱解法硅酸形成的顆粒材料特別適合于用作以下物質(zhì)的載體·其釋放行為通過應(yīng)用高表面積載體物質(zhì)而改善，例如在微溶于水的物質(zhì)的情況中；·其釋放行為太快，例如在延遲配方的情況中；·它是液體或糊狀的，因此舉例來說難以計量和/或處理；·舉例來說因為熔點太低，其加工困難；·其流動行為不足以進一步加工，例如以生產(chǎn)片劑和膠囊劑；·它易揮發(fā)；·它對外部條件，例如大氣氧、光、濕氣、酸(胃液)或堿(腸液)敏感。
以這種方式可以穩(wěn)定多種活性物質(zhì)，舉例來說例如乙酰水楊酸、阿托品、甘菊環(huán)、沒藥醇、樟腦、氯霉素；氫化可的松及其衍生物，舉例來說例如氫化可的松-17-戊酸鹽、前列腺素、麝香草酚；(前)維生素及其衍生物，舉例來說例如維生素A和E；不飽和脂肪酸，具體而言為必需脂肪酸，舉例來說例如 亞麻酸、油酸、廿碳五烯酸和廿二碳六烯酸；動物和植物源提取物及動物和植物源油，舉例來說例如魚油、月見草油、琉璃苣油、穗醋栗籽油和鱈魚肝油。
釋放行為可以通過施涂于從熱解法硅酸形成的顆粒材料而得到改善的微溶物質(zhì)舉例來說包括消炎痛、磺胺乙基噻二唑、利血平、灰黃霉素、普羅布考和奧索利酸。另外，自身易溶的物質(zhì)，例如二氫氯噻、氯霉素和乙酰水楊酸的釋放行為可以以這種方式被進一步改善。
用常規(guī)方法難于加工或者根本不能加工的活性成分的實例是布洛芬，尤其是S-布洛芬，其熔點僅為52℃。由于低熔點，除了作為本發(fā)明的吸附物外，制粒方法幾乎不可行。另外，例如在壓片期間燒結(jié)的物質(zhì)與該二氧化硅顆粒材料形成在本發(fā)明的優(yōu)選的吸附物。
吸附物中該物質(zhì)與該二氧化硅顆粒材料的定量比可以根據(jù)該物質(zhì)的性質(zhì)和終產(chǎn)品要滿足的要求來按需要選擇。但是，每100克該二氧化硅顆粒材料優(yōu)選使用0.001-200克該物質(zhì)，特別優(yōu)選10-150克該物質(zhì)。
為了在該二氧化硅顆粒材料上施涂和/或吸附所需的活性成分和/或輔助物質(zhì)，可以使用各種方法。根據(jù)本發(fā)明用以生產(chǎn)吸附物的示例方法包括下列步驟(a)熔化要被吸附的一種或多種選自藥物活性成分和輔助物質(zhì)的物質(zhì)，或后者在溶劑中的分配物，即溶解、懸浮或乳化；(b)混合基于熱解法生產(chǎn)的二氧化硅的顆粒材料與步驟(a)的混合物；及(c)任選地除去溶劑。
術(shù)語“溶劑”也包括幾種不同溶劑的混合物。還應(yīng)當理解，室溫下已經(jīng)為液體的物質(zhì)可以不用事先加工而直接用于步驟(b)中的混合，因為在此情況下已經(jīng)發(fā)生“熔化過程”?；旌喜襟E(b)可以通過例如使用噴涂的方法將步驟(a)中的混合物添加到二氧化硅顆粒材料中，或者相反來實施。在兩種情況中，添加可以一次進行或者分批進行。步驟(b)中混合的持續(xù)時間首先取決于要被吸附到硅酸表面上的物質(zhì)的吸附行為。如果存在溶劑，步驟(a)和步驟(b)可以在溶劑凝固點和沸點之間的溫度下進行。在步驟(c)中除去可能存在的過量溶劑，優(yōu)選地在高溫和/或減壓下除去。
步驟(c)中溶劑的去除還可以通過噴霧干燥或流化床干燥來實行，同時進行成型。在含有顆粒材料的熔化情況中，成型過程可以適當?shù)匕〝D壓。
但是，從熱解法硅酸形成的顆粒材料也可以用于藥物組合物的生產(chǎn)，而不用同時用作載體和/或吸附劑。在此情況下，它們特別地可以補充或取代已經(jīng)在藥學(xué)實踐中使用多年的常規(guī)熱解法硅酸。舉例來說，熱解法硅酸顆粒材料首先可以改善固體藥物形式的生產(chǎn)和性質(zhì)。另外，它們可以有利地用于壓出物的生產(chǎn)，并且舉例來說來代替其它既定的輔助物質(zhì)，例如纖維素或聚合物。
與公知的非顆粒熱解法硅酸相比，基于熱解法生產(chǎn)的二氧化硅的顆粒材料的優(yōu)點首先在于更高的堆密度和夯實密度、改善的流動性、更窄的粒徑分布，以及無塵加工。另外，由其生產(chǎn)的片劑具有更高的機械穩(wěn)定性和改善的崩解行為。
現(xiàn)在在實施例的輔助下更詳細地描述本發(fā)明。
參考例A和B生產(chǎn)基于熱解法生產(chǎn)的二氧化硅的顆粒材料將均商購自Degussa AG的熱解法生產(chǎn)的二氧化硅AEROSIL 90和AEROSIL 300用作起始化合物。
將該熱解法生產(chǎn)的二氧化硅分散在完全去離子的水中。關(guān)于這方面，使用根據(jù)轉(zhuǎn)子/定子原理操作的分散裝置。噴霧干燥所形成的混懸劑。使用濾器或旋風(fēng)分離器進行終產(chǎn)品的沉積。噴霧干燥顆粒材料的熱處理在馬弗爐中進行。
生產(chǎn)參數(shù)在表1中給出。
表1
實施例1a和1b含有乙酸維生素E的SiO2顆粒材料將50.0克在參考例A和B中從AEROSIL 90(實施例1a)和AEROSIL 300(實施例1b)中生產(chǎn)的顆粒材料分別放在高的600毫升容積的燒杯中，并且在攪拌下使用刮刀分批加入50.0克乙酸維生素E(購自BASF)。兩種顆粒材料均快速地吸附油狀液體，不形成任何粉塵并且不產(chǎn)生靜電荷。全部量的乙酸維生素E可以在10分鐘內(nèi)得到加工。然后，將干混合物篩分通過具有0.75目寬的篩子并且使之靜置過夜。
根據(jù)Degussa AG的Technical Information Leaflet“Pigments”No.31“AEROSIL zur Verbesserung des Flieβverhaltens pulverfrmigerSubstanzen”所描述的內(nèi)容來測定流動得分(flow score)和振動錐高(shaking cone height)。根據(jù)DIN Norm 66131測定堆密度和夯實密度。數(shù)據(jù)總結(jié)于表2中。
比較例1a*-c*非顆粒熱解法SiO2(AEROSIL 90、200和300，Degussa AG)上的乙酸維生素E在高的600毫升容積的燒杯中放入50.0克AEROSIL 90(比較例1a*)、AEROSIL 300(比較例1b*)和AEROSIL 200(比較例1c*)，并且在攪拌下使用刮刀分批加入50.0克乙酸維生素E(購自BASF)。熱解法二氧化硅非常慢地吸附油狀物質(zhì)，產(chǎn)生大量粉塵并且產(chǎn)生靜電荷。大約需要2小時的時間來摻入全部量的乙酸維生素E。然后，與實施例一樣，將干混合物篩分并使之靜置過夜。
根據(jù)實施例1測定流動得分、振動錐高、堆密度和夯實密度，并且也列于表2中。
表2
SiO2顆粒材料上吸附物的流動得分和振動錐高(實施例1a和1b)表明兩種產(chǎn)物都具有非常好的流動行為。比較例的所有三種吸附物均表現(xiàn)出不好的流動行為。另外，堆密度和夯實密度是低的，而且不足以用于多種應(yīng)用。
實施例2a和2b含有乙酸維生素E(SiO2顆粒材料)的硬明膠膠囊使用膠囊填充裝置(Simplex型，Raebiger)，用來自實施例1的乙酸維生素E吸附物填充尺寸1的硬明膠膠囊(Scherer，空重71-78毫克)。平均膠囊重量(隨意選擇的20個膠囊的平均值)與重量的標準偏差一起包括在表3中。
比較例2a*-c*含有乙酸維生素E(非顆粒SiO2)的硬明膠膠囊按實施例2中所述，用比較例1*的乙酸維生素E吸附物填充硬明膠膠囊。結(jié)果表示在表3中。
表3
在實施例2中生產(chǎn)的膠囊具有顯著高于比較例2*中膠囊的重量，并且因此含有更多的活性成分。另外，在實施例2中，膠囊重量的相對標準偏差明顯小于比較例2*的。膠囊重量的均勻性是所有藥典的重要要求。
實施例3含有乙酰水楊酸的SiO2顆粒材料和由其生產(chǎn)的硬明膠膠囊向60克乙酰水楊酸(Caelo)在500毫升丙酮中的溶液中加入30克在參考例B中生產(chǎn)的由AEROSIL 300組成的顆粒材料，并將所得混合物在室溫下用磁力攪拌器攪拌2小時。然后，在40℃溫度水浴的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中完全蒸除丙酮，并且在干燥箱中于45℃下將所得固體干燥2小時，然后使之在干燥器中靜置過夜。將產(chǎn)物篩分通過0.75的篩子，然后表征并進一步加工。根據(jù)實施例2的程序用產(chǎn)物填充硬明膠膠囊。分析數(shù)據(jù)總結(jié)于表4中。
比較例3*在非顆?；療峤夥⊿iO2上的乙酰水楊酸與實施例3相似地實施比較例3。使用AEROSIL 300代替AEROSIL 300顆粒材料。分析數(shù)據(jù)也示于表4中。
表4
用AEROSIL 300顆粒材料生產(chǎn)的乙酰水楊酸吸附物(實施例3)比用AEROSIL 300生產(chǎn)的產(chǎn)物(比較例3*)具有更好的流動性和更高的堆密度和夯實密度。實施例3中的平均膠囊重量也相應(yīng)地高于比較例3*中的。
實施例4乙酰水楊酸片劑(SiO2顆粒材料)根據(jù)表5中的配方，使用實施例3的產(chǎn)物生產(chǎn)片劑。
表5
為了制備200克批料，以特定順序稱重粉末起始材料，精確度為0.01克，并且在密封的1000毫升寬頸玻璃燒瓶中手工混合。將混合物篩分通過具有0.75目寬的篩子，再加到已經(jīng)使用的玻璃燒瓶中，并且用Turbula混合器(Bachofen)在設(shè)定的平均速度下勻化5分鐘(階段3)。與實施例1相似地表征所得的粉末混合物。
然后，使用偏心壓力機(EKO，Korsch，沖頭尺寸11毫米，具有小平面的平?jīng)_頭)將該混合物壓成片劑。調(diào)節(jié)基質(zhì)的填充和壓力機的上沖頭壓力，以形成具有約600毫克重量和約100N斷裂硬度的片劑。
片劑表征如下·磨損/脆性使用磨損試驗機(Erweka，TA 3型)在125次旋轉(zhuǎn)后測量10片片劑的軋輥磨損和落差磨損(falling wear)。測量試驗前后的片重差異。
·崩解使用崩解試驗機(Erweka，ZT 31型，在振動籃上)測定6片片劑在37℃水中的崩解時間。
·在所有情況下，使用半自動硬度測試儀(Erweka，TBH 30MD)測量10片片劑的片劑硬度。
·在所有情況下，使用分析天平確定20片片劑的平均片重和標準偏差。
分析數(shù)據(jù)列于表6中。
比較例4*乙酰水楊酸片劑(非顆粒SiO2)與實施例4相似，使用相同的機械設(shè)備從比較例3*的產(chǎn)物開始生產(chǎn)乙酰水楊酸片劑，并且表征。分析數(shù)據(jù)列于表6中。
表6
與比較例4*相比，實施例4中的粉末混合物更易流動，并且具有更高的堆密度。實施例4的片劑在機械上比比較例4*的片劑更穩(wěn)定，崩解更快速，并且具有更高的片重，以及更小的重量標準偏差。
實施例5對乙酰氨基酚片劑(SiO2顆粒材料)從表7中的配方開始，與實施例4相似，使用來自參考例B的AEROSIL 300顆粒材料生產(chǎn)對乙酰氨基酚片劑。分析數(shù)據(jù)列于表8中。
表7
比較例5*對乙酰氨基酚片劑(非顆粒SiO2)與實施例5相似，使用非顆粒AEROSIL 300生產(chǎn)對乙酰氨基酚片劑。分析數(shù)據(jù)同樣列于表8中。
表8
當使用AEROSIL 300顆粒材料(實施例5)代替非顆粒AEROSIL300(比較例5*)時，得到具有更高機械穩(wěn)定性、更快速崩解和更高片重的片劑。另外，用于壓片的粉末混合物更易流動(更小的振動錐高)。
權(quán)利要求
1.基于熱解法生產(chǎn)的二氧化硅的顆粒材料在藥物組合物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于該顆粒材料具有10-120μm的平均粒徑和40-400m2/g的BET法測比表面積(根據(jù)DIN 66 131，使用氮氣測定)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于該藥物組合物以下列形式存在混懸劑、乳劑、氣霧劑、軟膏劑、乳膏、凝膠劑、糊劑、栓劑、貼劑、散劑、局部用散劑、顆粒材料、片劑、錠劑、糖衣丸劑、薄膜包衣片劑、硬明膠膠囊劑、軟明膠膠囊劑、壓出物、微囊劑或微球。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的用途，其特征在于該顆粒材料用作藥物活性成分和/或輔助物質(zhì)的載體。
5.含有基于熱解法生產(chǎn)的二氧化硅的顆粒材料和至少一種藥物活性成分的藥物組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其特征在于該顆粒材料具有10-120μm的平均粒徑和40-400m2/g的BET法測比表面積(根據(jù)DIN66 131，使用氮氣測定)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的藥物組合物，其特征在于它進一步含有至少一種藥物輔助物質(zhì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7之一的藥物組合物，其特征在于該藥物活性成分選自α-蛋白酶抑制劑、阿巴卡韋、阿昔單抗、阿卡波糖、乙酰水楊酸、無環(huán)鳥苷、腺苷、舒喘寧、阿地白介素、阿侖磷酸鹽、阿夫唑嗪、阿洛司瓊、阿普唑侖、阿替普酶、溴環(huán)己胺醇、氨磷汀、乙胺碘呋酮、氨磺必利、氨氯地平、阿莫西林、安非他明、兩性霉素、氨芐西林、安潑那韋、阿那格雷、阿那曲唑、安克洛酶、抗血友病因子、抑肽酶、氨酰心安、阿托伐他汀、阿托品、氮卓斯汀、阿奇毒素、甘菊環(huán)、巴尼地平、倍氯米松、貝那普利、芐絲肼、貝前列素、倍他米松、倍他索洛爾、苯扎貝特、比卡魯胺、沒藥醇、比索洛爾、肉毒毒素、溴莫尼定、溴基安定、溴麥角環(huán)肽、布地縮松、丁哌卡因、丁氨苯丙酮、丁螺環(huán)酮、布托啡諾、卡麥角林、卡泊三烯、降血鈣素、鈣三醇、樟腦、坎地沙坦、環(huán)庚塞坎地沙坦、甲巰丙脯酸、酰胺咪嗪、卡比多巴、卡鉑、卡維地洛、氯頭孢菌素、頭孢羥氨芐、cefaxitin、頭孢唑啉、頭孢地尼、頭孢吡肟、頭孢克肟、頭孢美唑、氧哌羥苯唑頭、噻乙胺唑頭孢菌素、頭孢唑蘭、頭孢泊肟、頭孢丙烯、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢曲松、頭孢氨呋肟、塞來考昔、塞利洛爾、先鋒霉素IV、西立伐他汀、西替利嗪、氯霉素、西司他汀、西拉普利、甲腈咪胍、環(huán)丙貝特、環(huán)丙沙星、西沙必利、順氯氨鉑、西酞普蘭、克拉霉素、克拉布蘭酸、氯林肯霉素、氯米帕明、氯硝西泮、可樂寧、氯吡格雷、克霉唑、氯氮平、色甘酸鈉、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素、環(huán)丙氯地孕酮、達肝素、去鐵敏、去氧孕烯、右旋苯丙胺、安定、雙氯芬酸、去羥肌苷、毛地黃毒苷、地高辛、二氫麥角胺、地爾硫卓、白喉蛋白、白喉toxoxide、雙丙戊酸鈉、多巴酚丁胺、多西他賽、多拉司瓊、多奈哌齊、鏈道酶-α、多佐胺、多沙唑嗪、去氧氟尿苷、阿霉素、地屈孕酮、依卡倍特、依法韋侖、依那普利、依諾肝素、乙哌立松、依匹斯汀、表柔比星、依替巴肽、紅細胞生成素-α、紅細胞生成素-β、依那西普、炔雌醇、依托度酸、依托泊苷、凝血因子III、泛昔洛韋、法莫替丁、法羅培南、非洛地平、非諾貝特、非諾多泮、芬太尼、非索非那定、非格司亭、非那雄胺、氟氧頭孢、氟康唑、氟達拉濱、氟尼縮松、氟硝西泮、費洛克汀、氟他胺、氟替卡松、氟伐他汀、氟伏沙明、促濾泡素-α、促濾泡素-β、福莫特羅、福辛普利、腹安酸、加巴噴丁、釓雙胺、更昔洛韋、加替沙星、吉西他濱、孕二烯酮、格拉默、優(yōu)降糖、格列美脲、格列甲嗪、優(yōu)降糖、戈舍瑞林、格拉司瓊、灰黃霉素、乙型肝炎抗原、透明質(zhì)酸、hycosin、雙氫克尿塞、氫可酮、氫化可的松、氫嗎啡酮、羥氯奎、欣維可、布洛芬、異環(huán)磷酰胺、咪達普利、伊米苷酶、亞胺培南、免疫球蛋白、茚地那韋、消炎痛、英夫利昔單抗、胰島素、人胰島素、賴脯胰島素、胰島素類似物、干擾素β、干擾素α、碘125、碘克沙醇、碘海醇、碘美普爾、碘普胺、碘佛醇、、異丙托銨、依普黃酮、厄貝沙坦、伊立替康、異山梨醇、異維A酸、伊拉地平、伊曲康唑、氯氮卓鉀、氯化鉀、酮咯酸、甲哌噻庚酮、百日咳菌苗、凝血因子IX、拉米夫定、拉莫三嗪、蘭索拉唑、拉坦前列素、來氟米特、來格司亭、來曲唑、醋酸亮丙瑞林、左旋多巴、左氧氟沙星、左炔諾孕酮、左旋甲狀腺素、利多卡因、利奈唑胺、賴諾普利、lopamidol、氯碳頭孢、氯雷他定、氯羥安定、氯沙坦、洛弗斯特丁、賴氨酸乙酰水楊酸、馬尼地平、甲鈷胺、甲羥孕酮、甲地孕酮、美洛昔康、四烯甲萘醌、腦膜炎球菌疫苗、尿促性素、美羅培南、5-氨基水楊酸、美他沙酮、二甲雙胍、哌甲酯、甲潑尼龍、美托洛爾、咪達唑侖、米力農(nóng)、二甲胺四環(huán)素、米氮平、迷索前列醇、米托蒽醌、嗎氯貝胺、莫達非尼、莫米松、孟魯司特、嗎尼氟酯、嗎啡、莫西沙星、麥考酚酸酯、萘丁美酮、那屈肝素、萘普生、那拉曲坦、奈法唑酮、那非那韋、奈韋拉平、煙酸、硝吡胺甲酯、麥角溴煙酯、硝苯吡啶、尼魯米特、尼伐地平、尼莫地平、硝酸甘油、尼扎替丁、炔諾酮、諾氟沙星、奧曲肽、奧氮平、奧美拉唑、昂丹司瓊、奧利司他、奧塞米韋、雌二醇、雌激素、奧沙利鉑、奧沙普秦、奧索利酸、奧昔布寧、紫杉醇、帕利珠單抗、帕米磷酸酯、胰脂肪酶、帕尼培南、泮托拉唑、4-乙酰氨基酚、帕羅西汀、己酮可可堿、培高利特、苯妥英、匹格列酮、哌拉西林、吡羅昔康、普拉克索、帕伐他汀、派唑嗪、普羅布考、黃體酮、丙胺苯丙酮、異丙酚、丙氧吩、前列腺素、喹硫平、喹那普利、雷貝拉唑、雷洛昔芬、雷米普利、甲胺呋硫、瑞格列奈、利血平、病毒唑、利魯唑、利哌利酮、利托那韋、利妥昔單抗、利凡斯的明、利扎曲坦、羅非考昔、羅平尼咯、羅西格列酮、沙美特羅、沙奎那韋、沙莫司亭、舍雷肽酶、舍曲林、司維拉姆、西布曲明、昔多芬、辛伐他汀、促生長素抑制素、心得怡、螺甾內(nèi)酯、司他夫定、舒巴克坦、磺胺乙基噻二唑、磺胺甲基異噁唑、柳氮磺吡啶、硫苯酰胺、舒馬曲坦、他克莫司、它莫西芬、坦索羅辛、他佐巴坦、替考拉寧、替莫普利、替莫唑胺、替奈普酶、替諾昔康、替普瑞酮、特拉唑嗪、特比萘芬、間羥叔丁腎上腺素、破傷風(fēng)類毒素、丁苯那嗪、四氫安定、麝香草酚、硫加賓、替勃龍、羧噻吩青霉素、噻氯匹啶、噻嗎洛爾、替羅非班、替扎尼定、托普霉素、生育酚煙酸鹽、托特羅定、托吡酯、托泊替康、托拉塞米、反胺苯環(huán)醇、群多普利、曲妥單抗、醋酸去炎松、三唑苯二氮、曲美布汀、甲氧芐氨嘧啶、曲格列酮、tropisetrone、叔丁氯喘通、烏諾前列酮、urofollitropine、伐昔洛韋、丙戊酸、纈沙坦、萬古霉素、文拉法辛、異搏定、維替泊芬、氨己烯酸、長春瑞濱、長春西汀、伏格列波糖、殺鼠靈、扎魯司特、扎來普隆、扎那米韋、疊氮胸苷、佐米曲坦、唑吡坦、吡嗪哌酯，以及它們的衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的藥物組合物，其特征在于該藥物輔助物質(zhì)選自抗氧化劑、粘合劑、乳化劑、著色劑、成膜劑、填充劑、膠凝劑、芳香物質(zhì)、矯味劑、防腐劑、溶劑、油、散劑基質(zhì)、軟膏劑基質(zhì)、用于藥物組合物的配方、補充和生產(chǎn)的酸和鹽、潤滑劑、脫模劑、栓劑基質(zhì)、懸浮穩(wěn)定劑、甜味劑、泡騰氣體、軟化劑和糖代用品。
10.基于熱解法生產(chǎn)的二氧化硅的顆粒材料和至少一種選自藥物活性成分和輔助物質(zhì)的其它物質(zhì)的吸附物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的吸附物，其特征在于該顆粒材料具有10-120μm的平均粒徑和40-400m2/g的BET法測比表面積(根據(jù)DIN66 131，使用氮氣測定)。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的吸附物，其特征在于該藥物活性成分選自權(quán)利要求8中所述的活性成分。
13.根據(jù)權(quán)利要求10-12之一的吸附物，其特征在于該藥物輔助物質(zhì)選自權(quán)利要求9中所述的輔助物質(zhì)。
14.根據(jù)權(quán)利要求10-13之一的吸附物的制備方法，所述方法包括下列步驟(a)熔化要被吸附的一種或多種選自藥物活性成分和輔助物質(zhì)的物質(zhì)，或其在溶劑中的分散物；(b)混合該基于熱解法生產(chǎn)的二氧化硅的顆粒材料與得自步驟(a)的混合物；及(c)任選地除去溶劑。
全文摘要
本發(fā)明描述了基于熱解法生產(chǎn)的二氧化硅的顆粒材料在藥物組合物中的用途、該藥物組合物本身，以及由該顆粒材料和至少一種選自藥物活性成分和輔助物質(zhì)的其它物質(zhì)組成的吸附物，以及這種吸附物的生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/10GK1582169SQ02821935
公開日2005年2月16日 申請日期2002年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月30日
發(fā)明者斯特芬·哈森察爾, 于爾根·邁爾, 于爾根·海姆 申請人:德古薩股份公司