專利名稱：經(jīng)皮吸收型制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)皮吸收型癡呆治療制劑，尤其涉及多奈哌齊、艾考哌齊、Zanapezil、ER-127528等治療阿爾茨海默型癡呆治療劑的經(jīng)皮吸收型制劑。
背景技術(shù)：
多奈哌齊是乙酰膽堿酯酶(AChE)阻斷藥，目前在臨床中用作阿爾茨海默型癡呆治療劑。對于報告有腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)障礙的阿爾茨海默型癡呆，多奈哌齊等AChE阻斷藥可以使其腦內(nèi)乙酰膽堿增加，活化腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)。目前使用的多奈哌齊制劑是片劑，作為口服藥給阿爾茨海默型癡呆患者開處方。
隨著目前對阿爾茨海默型癡呆治療藥的進一步開發(fā)，作為具有同樣的AChE阻斷作用的化合物，可以舉出下式所示的ER-127528、 艾考哌齊、Zanapezil等。關(guān)于ER-127528，特開2000-319258中證明，本化合物比多奈哌齊具有更強的體外AChE阻斷作用。另外，證明艾考哌齊在體外顯示比現(xiàn)有AChE阻斷劑他克林高的AChE選擇性，在體內(nèi)也使腦內(nèi)ACh明顯增加(J.Med.Chem.1995，38，2802-)。另外，關(guān)于Zanapezil，已知其為具有AChE阻斷作用和單胺神經(jīng)賦活作用的高中樞選擇性藥物(第67回日本藥理學(xué)會、神經(jīng)精神藥理1994，16，729-)。如上所述，期待上述化合物與多奈哌齊同樣對于緩解癡呆癥狀有較高作用。
特開平11-315016號中，為了給癡呆患者服用，當(dāng)癥狀嚴重導(dǎo)致口服給藥困難時，作為在這種情況中給予的適當(dāng)?shù)膭┬?，提出用于?jīng)皮給藥的軟膏等及用于直腸給藥的栓劑。通過進一步含有高級醇及其酯衍生物的基劑，顯示鹽酸多奈哌齊的經(jīng)皮吸收性得到提高。但是，在該公報中，作為實施例舉出使用軟膏劑、乳劑及栓劑的例子，但它們在長時間持續(xù)給予有效成分中并不實用，另外，如下所示，避免口服藥具有的不利情況也有實質(zhì)的困難。
即，目前在臨床上使用的劑型是口服藥，這種AChE阻斷藥口服藥一般副作用較強，尤其關(guān)于肝功能障礙和消化道障礙等的報告較多。其原因是，口服藥一般很難避免在肝臟的首過效應(yīng)，因此容易對肝功能造成影響，另外，消化道內(nèi)高濃度存在，導(dǎo)致對消化道產(chǎn)生副作用。在口服藥的情況下，給藥后的藥物血漿濃度推移中，給藥后達到的最高血漿濃度(A)與24小時后(下次給藥時)的血漿濃度(B)的比(A/B)較大，因此，血漿中濃度不達到發(fā)現(xiàn)副作用的濃度，則要保持長期的治療效果較困難。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供經(jīng)皮吸收型制劑，其以多奈哌齊等癡呆治療劑為有效成分，能夠在有效成分的血漿濃度不達到發(fā)現(xiàn)副作用的濃度下維持長期的治療效果。
經(jīng)過本發(fā)明的發(fā)明人的深入研究，發(fā)現(xiàn)具有某些特定特性的經(jīng)皮吸收型制劑沒有癡呆治療劑的血漿濃度一過性升高，并且能夠安全有效地給予活體癡呆治療劑，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及含有粘著組合物的經(jīng)皮吸收型癡呆治療制劑，其中粘著組合物含有分散的有效成分，該有效成分以藥理學(xué)有效的速度釋放，且其皮膚透過速度是至少1小時1.2μg/cm2或1.2μg/cm2以上。
本發(fā)明涉及上述制劑，其特征在于粘著組合物能夠使經(jīng)皮吸收型癡呆治療制劑在皮膚表面上至少保持12小時或12小時以上。
本發(fā)明涉及上述制劑，其特征在于給藥后有效成分的最高血漿濃度(A)與給藥24小時后的有效成分的血漿濃度(B)的比(A/B)為1.3或1.3以下。
本發(fā)明涉及上述制劑，其特征在于有效成分是乙酰膽堿酯酶阻斷劑。
本發(fā)明涉及上述制劑，其特征在于乙酰膽堿酯酶阻斷劑是選自多奈哌齊、Zanapezil、艾考哌齊、下式所示的化合物 及它們的藥學(xué)相容的鹽的一種或多種。
本發(fā)明涉及上述制劑，其特征在于鹽是選自鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽及醋酸鹽的一種或多種。
本發(fā)明涉及上述制劑，其特征在于有效成分是多奈哌齊鹽酸鹽。
本發(fā)明涉及上述制劑，其特征在于粘著組合物粘著組合物自身具有粘著力，并且含有疏水性高分子。
本發(fā)明涉及上述制劑，其特征在于疏水性高分子是選自聚異戊二烯、聚異丁烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、丁基橡膠、天然橡膠、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚硅氧烷及(甲基)丙烯酸類高分子的一種或多種。
本發(fā)明涉及上述制劑，其特征在于疏水性高分子是聚異丁烯和/或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
本發(fā)明涉及上述制劑，其特征在于疏水性高分子是使一種或多種(甲基)丙烯酸酯聚合或共聚的(甲基)丙烯酸類高分子。
本發(fā)明涉及上述制劑，其特征在于(甲基)丙烯酸酯是(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和/或(甲基)丙烯酸丁酯。
本發(fā)明涉及上述制劑，其特征在于粘著組合物進一步含有用于得到有效成分的治療有效的血漿濃度的吸收促進劑。
本發(fā)明涉及上述制劑，其特征在于吸收促進劑是選自月桂酸二乙醇酰胺、脫水山梨糖醇一月桂酸酯、一月桂酸甘油酯、一油酸甘油酯、一癸酸甘油酯、一辛酸甘油酯、聚氧乙烯(4)-月桂基醚及焦性硫代癸烷(ピロチオデカン)的一種或多種。
本發(fā)明涉及上述制劑，其特征在于粘著組合物進一步含有選自有機酸及其藥學(xué)相容的鹽的一種或多種。
本發(fā)明涉及上述制劑，其特征在于有機酸是選自醋酸、丙酸、乳酸及水楊酸的一種或多種。
本發(fā)明涉及由疏水性基質(zhì)在支持體和背襯之間積層而形成的經(jīng)皮吸收型癡呆治療制劑，其特征在于疏水性基質(zhì)含有含有效成分的粘著組合物，該粘著組合物含有分散的有效成分，該有效成分以藥理學(xué)有效的速度釋放，且其皮膚透過速度是至少1小時1.2μg/cm2或1.2μg/cm2以上。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型癡呆治療制劑由于具備上述組成，因此沒有癡呆治療劑的血漿濃度一過性升高，并且能夠持續(xù)釋放癡呆治療劑維持一定的皮膚透過速度，從而可能長期給藥。


圖1為本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑的一個實施方案的截面圖。
圖2為顯示用本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑進行的體外人皮膚透過實驗的結(jié)果的圖。
圖3為顯示本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑單次給藥時，有效成分的人血漿濃度的曲線。
圖4為顯示本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑連續(xù)給藥時，有效成分的人血漿濃度的圖。
具體實施例方式
下面對本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型癡呆治療制劑作進一步詳細說明。
說明書中的經(jīng)皮吸收型制劑指至少含有支持體和粘著組合物的貼劑，一般來說包含儲備型(reserver type)的外用貼劑和基質(zhì)型的外用貼劑。比較儲備型的外用貼劑和基質(zhì)型的外用貼劑，一般基質(zhì)型的外用貼劑的粘著組合物自身有粘著力，直接與皮膚粘著，因此粘著性更好，并且藥物吸收性也更好，以下主要以基質(zhì)型的外用貼劑為例說明本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑，但是本發(fā)明并不僅限于此。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型癡呆治療制劑，粘著組合物含有分散的有效成分，該有效成分以藥理學(xué)有效的速度釋放，且其皮膚透過速度是至少1小時1.2μg/cm2或1.2μg/cm2以上，形態(tài)沒有特別的限制。例如，圖1所示是由含有藥物(癡呆治療劑)的疏水性基質(zhì)(粘著層)和背面的支持體形成的形態(tài)。該粘著層優(yōu)選具有至少12小時或12小時以上能在皮膚表面上保持治療上沒有問題的有效面積的粘著力，如果這一點有困難的話，也可以使用比藥物含有層面積大、且有粘著力的片狀覆層(カバ一)。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑能夠提供付著性沒有問題的穩(wěn)定藥物，其粘著組合物中溶解或分散了癡呆治療劑和/或其藥學(xué)相容的鹽。
本發(fā)明所用的癡呆治療劑，只要有抗癡呆效果即可，無特別的限制，可以舉出多奈哌齊、艾考哌齊(CP-118954、5，7-二氫-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯-[4，5-f]-1，2-苯并異噁唑-6-酮馬來酸鹽)、ER-127528(4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-茚滿酮)-2-基]甲基-1-(3-氟芐基)哌啶鹽酸鹽)、TAK-147(3-[1-(苯甲基)哌啶-4-基]-1-(2，3，4，5-四氫-1H-1-芐吖庚因-8-基)-1-丙烷富馬酸鹽)、他克林、毒扁豆堿、新斯的明、利凡斯地明、加蘭他敏、美曲膦脂、T-588((-)-R-α-[[2-(二甲氨基)乙氧基]甲基]苯并[b]噻吩-5-甲醇鹽酸鹽)、FK-960(N-(4-乙?；?1-哌嗪基)-p-氟苯酰胺一水合物)、TCH-346(N-甲基-N-2-焦乙烯基二苯并[b，f]噁庚因-10-甲胺)、SDZ-220-581((S)-α-氨基-5-(膦?；谆?-[1，1’-聯(lián)苯基]-3-丙酸)、EAB-318、SM-31900及它們的藥學(xué)相容的鹽等，這些癡呆治療劑可以單獨使用，也可以在藥學(xué)允許的范圍內(nèi)兩種或兩種以上同時使用。
對鹽的種類沒有特別的限制，優(yōu)選鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽。
這些癡呆治療劑中，優(yōu)選鹽酸多奈哌齊。
鹽酸多奈哌齊作為口服抗癡呆藥，常用量是每天一次5mg。即，作為口服使用的該量是產(chǎn)生多奈哌齊藥效的必需量。
另一方面，口服給藥時的血漿濃度容易測定，當(dāng)經(jīng)皮吸收時，不同藥物的皮膚透過性完全不一樣，當(dāng)一定皮膚透過速度產(chǎn)生的藥效和口服給藥藥效相當(dāng)時的血漿中濃度不容易推算。
根據(jù)上述情況，本發(fā)明的發(fā)明人由多奈哌齊的藥代動力學(xué)考慮，根據(jù)多奈哌齊至少以1小時120μg吸收速度才能維持治療有效的血漿中濃度，以此為目標從而進一步發(fā)明了含有粘著組合物的經(jīng)皮吸收型制劑。
本文中，1小時120μg吸收速度可以根據(jù)經(jīng)皮吸收制劑的皮膚適用面積適當(dāng)調(diào)整，一般情況下，由于經(jīng)皮吸收制劑的面積都在100cm2以下，所以本發(fā)明的發(fā)明人制備經(jīng)皮吸收型制劑的癡呆治療劑的皮膚透過速度至少是1小時1.2μg/cm2以上，而完成本發(fā)明。
另外，作為本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑的一個實施方案，對人給藥時的血漿中濃度推移，制劑給藥后的最高血漿中濃度(A)與給藥后24小時的血漿中濃度(B)的比(A/B)，無論是單次給藥還是連續(xù)給藥時，都為1.3或1.3以下。這樣，可能避免確認的多奈哌齊口服給藥時的一過性血漿中濃度升高的副作用。即，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑可以使多奈哌齊的血漿中濃度緩緩上升，其后長時間充分發(fā)揮藥效，使藥劑的血漿中濃度維持在不產(chǎn)生副作用的水平上。
本發(fā)明的粘著組合物自身有粘著力，并含有疏水性高分子。對該疏水性高分子沒有特別的限制，優(yōu)選使用丙烯酸類高分子或橡膠類高分子。
作為丙烯酸類高分子，只要是至少含有一種(甲基)丙烯酸衍生物的共聚物，對其沒有特別的限制，(甲基)丙烯酸衍生物的代表為丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羥乙酯及甲基丙烯酸2-乙基己酯等，例如，可以使用醫(yī)藥品添加物事典2000(日本醫(yī)藥品添加劑協(xié)會編輯)中收載的粘合劑丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯·乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯·甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚樹脂乳劑、丙烯酸樹脂烷醇胺液中含有的丙烯酸類高分子等的粘合劑、DURO-TAK丙烯酸粘合劑系列(National Starch and Chemical公司生產(chǎn))及オイドラギット系列(樋口商會)等。
作為橡膠類高分子，可以列舉苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下簡稱為SIS)、異戊二烯橡膠、聚異丁烯(以下簡稱為PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下簡稱為SBS)、苯乙烯-丁二烯橡膠(以下簡稱為SBR)及聚硅氧烷等，其中優(yōu)選為SIS和PIB，特別優(yōu)選SIS。
這種疏水性高分子也可以兩種或兩種以上混合使用，考慮粘合劑層的形成及充分的透過性，基于這些高分子的組成總重量，它們的配合量可以為5～90重量％，優(yōu)選為10～70重量％，更優(yōu)選為10～50重量％。
在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑中，藥物的形態(tài)為藥學(xué)上容許的酸加成鹽時，粘著層中理想地進一步含有有機酸和/或其藥學(xué)相容的鹽。作為使用的有機酸，對其沒有特別的限制，可以列舉脂肪族(一元、二元、三元)羧酸(例如乙酸、丙酸、異丁酸、己酸、辛酸、乳酸、馬來酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(例如苯二甲酸、水楊酸、苯甲酸、乙酰水楊酸等)、烷基磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、聚氧乙烯烷基醚磺酸等)、烷基磺酸衍生物(例如N-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(以下簡稱為HEPES等)及膽酸衍生物(例如脫氫膽酸等)，其中優(yōu)選為乙酸、丙酸、乳酸和水楊酸，特別優(yōu)選乙酸。這些有機酸也可以使用其鹽或與鹽的混合物。通過在粘著層中含有這些有機酸，可以增加皮膚透過性。
尤其在使用多奈哌齊鹽酸鹽時，正是由于粘合組合物中含有乙酸鹽，才能達到上述所示的皮膚透過速度。ER-127528的鹽酸鹽、艾考哌齊的馬來酸鹽和Zanapezil的富馬酸鹽同樣，也是在粘合組合物中含有乙酸鹽，從而增加了其皮膚透過性。
考慮作為貼劑的充分的透過量及對皮膚的刺激性，基于粘著層的組成總重量，這些有機酸的配合量優(yōu)選為0.01～20重量％，更優(yōu)選為0.1～15重量％，特別優(yōu)選為0.1～10重量％。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑的粘著層中也可以含有吸收促進劑，使用的吸收促進劑可以是以往確認具有皮膚吸收促進作用的任何化合物，例如碳鏈數(shù)為6～20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺或醚類、芳香族有機酸、芳香族醇、芳香族有機酸酯或醚(以上可以是飽和、不飽和，可以是環(huán)狀、直鏈、支鏈的任何一種)、乳酸酯類、乙酸酯類、單萜烯類化合物、倍半萜烯類化合物、氮酮(Azone)、氮酮衍生物、焦性硫代癸烷、甘油脂肪酸酯類、丙二醇脂肪酸酯類、脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(Span類)、聚山梨酯(Tween類)、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯氫化蓖麻油類(HCO類)、聚氧乙稀烷基醚類、蔗糖脂肪酸酯類及植物油等。
具體而言，辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、異硬脂醇、鯨蠟醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基月桂酯、棕櫚酸鯨蠟酯、水楊酸、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸鯨蠟酯、乳酸月桂酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香葉醇、百里香酚、丁子香酚、萜品醇、1-薄荷醇、冰片、d-檸檬烯、異丁子香酚、異冰片、橙花醇、dl-樟腦、一辛酸甘油酯、一癸酸甘油酯、一月桂酸甘油酯、一油酸甘油酯、脫水山梨糖醇一月桂酸酯、蔗糖一月桂酸酯、聚山梨酯20、丙二醇、丙二醇一月桂酸酯、聚乙二醇一月桂酸酯、聚乙二醇一硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、HCO-60、焦性硫代癸烷及橄欖油是優(yōu)選的，特別優(yōu)選月桂醇、異硬脂醇、月桂酸二乙醇酰胺、一辛酸甘油酯、一癸酸甘油酯、一油酸甘油酯、脫水山梨糖醇一月桂酸酯、丙二醇一月桂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚及焦性硫代癸烷。
這些吸收促進劑也可以兩種或兩種以上混合使用，考慮作為貼劑的充分的透過性及發(fā)紅、浮腫等對皮膚的刺激性等，基于粘著層的組成總重量，吸收促進劑的配合量優(yōu)選為0.01～20重量％，更優(yōu)選為0.05～10重量％，特別優(yōu)選為0.1～5重量％。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型的粘著劑組合物中也可以含有增塑劑，作為可以使用的增塑劑，可以列舉石油類油(例如石蠟類加工油、環(huán)烷類加工油、芳香族類加工油等)、角鯊?fù)?、角鯊烯、植物類?例如橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油、花生油)、硅油、二元酸酯(例如鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯等)、液體橡膠(例如聚丁烯、液體異戊二烯橡膠)、液體脂肪酸酯類(肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯)、二甘醇、聚乙二醇、水楊酸乙二醇酯、丙二醇、一縮二丙二醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯及克羅他米通等。特別優(yōu)選液體石蠟、液體聚丁烯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二乙酯及月桂酸己酯。
這些成分也可以兩種或兩種以上混合使用，基于粘著層的組成總重量，考慮作為貼劑的充分的透過性及維持充分的凝集力，這樣的增塑劑的配合量為10～70重量％，優(yōu)選為10～60重量％，更優(yōu)選為10～50重量％。
本發(fā)明的粘著層在至少適用12小時的粘著力不足時，也可以含有增粘樹脂，作為可以使用的增粘樹脂，可以列舉松香衍生物(例如松香、松香的甘油酯、加氫松香、加氫松香的甘油酯及松香的季戊四醇酯等)、脂環(huán)族飽和烴類樹脂(例如Arkon P100，荒川化學(xué)工業(yè))、脂肪族類烴類樹脂(例如クイントンB170，日本ゼオン)、萜烯樹脂(例如Clearon P-125，Yasuhara Chemical)及馬來酸樹脂等。特別優(yōu)選加氫松香的甘油酯、脂環(huán)族飽和烴類樹脂、脂肪族烴類樹脂及萜烯樹脂。
基于粘著組合物的組成總重量，考慮作為貼劑的充分的粘著力及剝離時對皮膚的刺激性，這樣的增粘樹脂的配合量可以為5～70重量％，優(yōu)選為5～60重量％，更優(yōu)選為10～50重量％。
此外，如果需要，可以使用抗氧化劑、填充劑、交聯(lián)劑、防腐劑、紫外線吸收劑，抗氧化劑理想地是生育酚及其酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、降二氫愈瘡木酸(ノルジヒトログアヤレチン酸)、二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基茴香醚等。填充劑理想地是碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鹽(例如硅酸鋁、硅酸鎂等)、硅酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦等。交聯(lián)劑理想地是氨基樹脂、酚醛樹脂、環(huán)氧樹脂、醇酸樹脂、不飽和聚酯等熱固性樹脂、異氰酸酯化合物、嵌段異氰酸酯化合物、有機類交聯(lián)劑及金屬或金屬化合物等無機類交聯(lián)劑。防腐劑理想地是對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸丁酯等。紫外線吸收劑理想地是對氨基苯甲酸衍生物、鄰氨基苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸類化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物及二噁烷衍生物等。
基于貼劑的粘著層的組成總重量，這樣的抗氧化劑、填充劑、交聯(lián)劑、防腐劑和紫外線吸收劑的配合量總計優(yōu)選為10重量％或10重量％以下，更優(yōu)選為5重量％或5重量％以下，特別優(yōu)選或2重量％或2重量％以下。
具有上述組成的含藥物的粘著層可以用任何方法制造。例如，將含有藥物的基質(zhì)成分熱熔解，涂布在離型紙或支持體上后，與支持體或離型紙粘合得本制劑。另，將含有藥物的基質(zhì)成分在甲苯、己烷、乙酸乙酯等溶媒中溶解，在離型紙或支持體上鋪展開、干燥除去溶劑后，與支持體或離型紙粘合得本制劑。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑的典型例子如圖1所示，其中支持體可以使用彈性或非彈性支持體。例如布、無紡布、聚氨酯、聚酯、聚醋酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯及鋁片等，或選自它們的復(fù)合材料。
此外，內(nèi)襯只要是使經(jīng)皮吸收型制劑適用于皮膚、保護粘著層、不使癡呆治療劑變質(zhì)，并且容易剝離出來的硅酮層(シリコンコ一ト)，對其沒有特別的限制，其具體的例子可以舉出將聚乙烯膜、聚對苯二甲酸乙二醇酯膜或聚丙稀膜形成硅酮層。
實施例下面用實施例對本發(fā)明進行更具體的說明，但本發(fā)明不只限于這些實施例，可以在不脫離本發(fā)明的技術(shù)思想的范圍內(nèi)進行各種變更。在實施例中，“％”無其他特定所示，全部表示重量％。
實施例1(處方)SIS17.1％PIB7.3％脂環(huán)族飽和烴類樹脂(Arkon P100) 41.6％液體石蠟 29.4％乙酸鈉 0.6％
鹽酸多奈哌齊 1.0％焦性硫代癸烷 3.0％總量 100.0％預(yù)先將鹽酸多奈哌齊、乙酸鈉、焦性硫代癸烷及液體石蠟放入研缽中，充分混合后，與在甲苯中溶解的剩余的成分混合。將其涂布到離型紙上后，干燥除去溶劑，與PET膜支持體粘合，得本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑。
實施例2(處方)SIS16.6％丙烯酸類聚合物 7.0％(Duro.Tak87.2287，National Starch and Chemical公司)脂環(huán)族飽和烴類樹脂(Arkon P100) 40.2％液體石蠟 28.4％乙酸鈉 1.8％鹽酸多奈哌齊 3.0％焦性硫代癸烷 3.0％總量 100.0％預(yù)先將鹽酸多奈哌齊、乙酸鈉、焦性硫代癸烷及液體石蠟放入研缽中，充分混合后，與在甲苯中溶解的剩余的成分混合。將其涂布到離型紙上后，干燥除去溶劑，與PET膜支持體粘合，得本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑。
實施例3(處方)SIS 16.0％PIB 6.8％脂環(huán)族飽和烴類樹脂(Arkon P100) 38.8％液體石蠟27.4％乙酸鈉 3.0％鹽酸多奈哌齊5.0％脫水山梨糖醇一月桂酸酯 3.0％總量100.0％
預(yù)先將鹽酸多奈哌齊、乙酸鈉、脫水山梨糖醇一月桂酸酯及液體石蠟放入研缽中，充分混合后，與在甲苯中溶解的剩余的成分混合。將其涂布到離型紙上后，干燥除去溶劑，與PET膜支持體粘合，得本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑。
實施例4(處方)SIS 16.0％PIB 6.9％脂環(huán)族飽和烴類樹脂(Arkon P100) 38.9％液體石蠟27.5％乙酸鈉 2.7％ER-127528 5.0％焦性硫代癸烷3.0％總量100.0％預(yù)先將ER-127528、乙酸鈉、焦性硫代癸烷及液體石蠟放入研缽中，充分混合后，與在甲苯中溶解的剩余的成分混合。將其涂布到離型紙上后，干燥除去溶劑，與PET膜支持體粘合，得本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑。
實施例5(處方)SIS 16.1％PIB 6.9％脂環(huán)族飽和烴類樹脂(Arkon P100)39.0％液體石蠟 27.5％乙酸鈉2.5％Zanapezil 5.0％焦性硫代癸烷 3.0％總量 100.0％預(yù)先將Zanapezil(TAK-147)、乙酸鈉、焦性硫代癸烷及液體石蠟放入研缽中，充分混合后，與在甲苯中溶解的剩余的成分混合。將其涂布到離型紙上后，干燥除去溶劑，與PET膜支持體粘合，得本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑。
實施例6(處方)SIS16.1％PIB6.9％脂環(huán)族飽和烴類樹脂(Arkon P100) 39.0％液體石蠟 27.5％乙酸鈉 2.5％艾考哌齊 1.0％焦性硫代癸烷 3.0％總量 100.0％預(yù)先將艾考哌齊(CP-118954)、乙酸鈉、焦性硫代癸烷及液體石蠟放入研缽中，充分混合后，與在甲苯中溶解的剩余的成分混合。將其涂布到離型紙上后，干燥除去溶劑，與PET膜支持體粘合，得本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑。
比較例1～3在實施例1～3的經(jīng)皮吸收型制劑中，不含乙酸鈉而制備經(jīng)皮吸收型制劑，分別作為比較例1～3。除不含乙酸鈉以外，其余成分和工序與實施例1～3相同。
試驗例1無毛小鼠皮膚透過試驗剝離無毛小鼠背部皮膚，將真皮側(cè)作為受體層側(cè)，并置于外周循環(huán)37℃溫水的流通池(5cm2)中。將實施例1～6及比較例1～3得到的制劑貼在角質(zhì)層側(cè)，受體層用生理鹽水，以5ml/小時的速度每2小時取樣直到24小時。精確測量每小時得到的受體溶液的流量，用高效液相色譜法測定藥物濃度。通過流量和藥物濃度的測定值算出1小時的透過速度，求各實施例的最大皮膚透過速度。
實施例1～3及比較例1～3的制劑的結(jié)果如表1所示。實施例4～6的制劑的結(jié)果如表2所示。
試驗例2家兔皮膚一次刺激性試驗實施例1～3所得制劑用示蹤(ド レ一ス)法進行皮膚一次刺激性試驗。得到的各制劑的PII值如表1所示。
試驗例3制劑物性試驗將實施例1～6得到的制劑，用探針標記測試儀(プロ一ブタックテスタ一)及剝離(ビ一ル)測定儀測定粘著力，用蠕變測定儀測定凝集力。用肉眼判斷拉絲現(xiàn)象、溶液成分的滲出等。對制劑物性進行評價，沒有問題的用○表示，有問題的用×表示。
實施例1～3的制劑的結(jié)果如表1所示。實施例4～6的制劑的結(jié)果如表2所示表1藥物皮膚透過速度 PII值 制劑物性(μg/cm2/小時)實施例1 6.4 0.8 ○實施例2 14.0 0.9 ○實施例3 18.8 0.9 ○比較例1 0.1- -比較例2 0.3- -比較例3 0.4- --無數(shù)據(jù)表2藥物皮膚透過速度制劑物性(μg/cm2/小時)實施例4 1.6○實施例5 4.2○實施例6 2.7○
試驗例4體外人皮膚透過試驗植出約500μm的人皮膚，真皮側(cè)作受體層側(cè)，并置于外周循環(huán)33℃溫水的流通池(5cm2)中。將實施例1所得制劑貼在角質(zhì)層上，受體層用生理鹽水以5ml/小時的速度每2小時取樣直到48小時。精確測量每小時得到的受體溶液的流量，用高效液相色譜法測定藥物濃度，算出1小時的透過速度。結(jié)果如圖2所示。
試驗例5人血漿中濃度圖計算法人口服鹽酸多奈哌齊的藥代動力學(xué)參數(shù)，用公開的口服藥(5mg)數(shù)據(jù)、藥物動態(tài)解析軟件和WinNonlin(Scientific Consulting.Inc.)求出。用這些參數(shù)和試驗例4所得人皮膚透過試驗結(jié)果(圖2)，通過經(jīng)皮吸收預(yù)測系統(tǒng)和SKIN-CADTMProfessional Edition ver.1.1(イ一ハイブ·コミュニケ一ション公司)，算出單次給藥時及連續(xù)給藥時(2周連續(xù)給藥)的人血漿中濃度。結(jié)果如圖3和圖4所示。24小時給藥時制劑面積是60cm2，48小時給藥時制劑面積是100cm2。同時顯示用于比較的5mg口服藥的血漿濃度。
以上結(jié)果表明，本發(fā)明各實施例所得的含有鹽酸多奈哌齊的貼劑，藥物皮膚透過速度顯著提高，對皮膚的刺激性和制劑的物性具有充分的實用性。
產(chǎn)業(yè)實用性本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑，可以使鹽酸多奈哌齊等癡呆治療劑通過皮膚有效地吸收進入循環(huán)血液中。并能夠避免口服給藥時出現(xiàn)的消化器系統(tǒng)副作用及由于血中濃度急劇上升引起的中樞系統(tǒng)副作用。此外，對皮膚的附著性也優(yōu)良，作為以經(jīng)皮適用為目的的外用制劑特別有效。
權(quán)利要求
1.含有粘著組合物的經(jīng)皮吸收型癡呆治療制劑，其中粘著組合物含有分散的有效成分，該有效成分以藥理學(xué)有效的速度釋放，且其皮膚透過速度是至少1小時1.2μg/cm2或1.2μg/cm2以上。
2.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于粘著組合物能夠使經(jīng)皮吸收型癡呆治療制劑在皮膚表面上至少保持12小時或12小時以上。
3.權(quán)利要求1或2的制劑，其特征在于給藥后有效成分的最高血漿濃度(A)與給藥24小時后的有效成分的血漿濃度(B)的比(A/B)為1.3或1.3以下。
4.權(quán)利要求1～3之任一項的制劑，其特征在于有效成分是乙酰膽堿酯酶阻斷劑。
5.權(quán)利要求4的制劑，其特征在于乙酰膽堿酯酶阻斷劑是選自多奈哌齊、Zanapezil、艾考哌齊、下式所示的化合物 及它們的藥學(xué)相容的鹽的一種或多種。
6.權(quán)利要求5的制劑，其特征在于鹽是選自鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽及醋酸鹽的一種或多種。
7.權(quán)利要求6的制劑，其特征在于有效成分是多奈哌齊鹽酸鹽。
8.權(quán)利要求1～7之任一項的制劑，其特征在于粘著組合物自身具有粘著力，并且含有疏水性高分子。
9.權(quán)利要求8的制劑，其特征在于疏水性高分子是選自聚異戊二烯、聚異丁烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、丁基橡膠、天然橡膠、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚硅氧烷及(甲基)丙烯酸類高分子的一種或多種。
10.權(quán)利要求9的制劑，其特征在于疏水性高分子是聚異丁烯和/或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
11.權(quán)利要求9的制劑，其特征在于疏水性高分子是使一種或多種(甲基)丙烯酸酯聚合或共聚的(甲基)丙烯酸類高分子。
12.權(quán)利要求11的制劑，其特征在于(甲基)丙烯酸酯是(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和/或(甲基)丙烯酸丁酯。
13.權(quán)利要求1～12之任一項的制劑，其特征在于粘著組合物進一步含有用于得到有效成分的治療有效的血漿濃度的吸收促進劑。
14.權(quán)利要求13的制劑，其特征在于吸收促進劑是選自月桂酸二乙醇酰胺、脫水山梨糖醇一月桂酸酯、一月桂酸甘油酯、一油酸甘油酯、一癸酸甘油酯、一辛酸甘油酯、聚氧乙烯(4)-月桂基醚及焦性硫代癸烷的一種或多種。
15.權(quán)利要求1～14之任一項的制劑，其特征在于粘著組合物進一步含有選自有機酸及其藥學(xué)相容的鹽的一種或多種。
16.權(quán)利要求10的制劑，其特征在于有機酸是選自醋酸、丙酸、乳酸及水楊酸的一種或多種。
17.由疏水性基質(zhì)在支持體和背襯之間積層而形成的經(jīng)皮吸收型癡呆治療制劑，其特征在于疏水性基質(zhì)含有含有效成分的粘著組合物，該粘著組合物含有分散的有效成分，該有效成分以藥理學(xué)有效的速度釋放，且其皮膚透過速度是至少1小時1.2μg/cm2或1.2μg/cm2以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有粘著組合物的經(jīng)皮吸收型癡呆治療制劑，其特征在于，粘著組合物含有分散的有效成分，該有效成分以藥理學(xué)有效的速度釋放，且其皮膚透過速度是至少1小時1.2μg/cm
文檔編號A61P25/28GK1571664SQ0282065
公開日2005年1月26日 申請日期2002年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月17日
發(fā)明者寺原孝明, 利光新太, 上村謙吾, 肥后成人, 后藤武, 佐藤秀次 申請人:久光制藥株式會社