專利名稱：2－烷氧基苯基取代的咪唑并三嗪酮類化合物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-烷氧基苯基取代的咪唑并三嗪酮類化合物用于制備治療下列疾病的藥物的應(yīng)用心功能不全、牛皮癬、女性不孕癥、癌癥、糖尿病、眼科疾病如青光眼、胃動力(Magenbeweglichkeit)障礙、囊性纖維化、早產(chǎn)、肺原性高血壓、膀胱疾病、前列腺增生、硝酸鹽(酯)引發(fā)的耐藥、先兆子癇、脫發(fā)、帕金森氏癥、疼痛、耳鳴或腎病綜合癥(renal Syndrom)。
公開的文獻DE 2811780描述了作為支氣管擴張劑的咪唑并三嗪酮類化合物，它們具有解痙活性和抑制代謝環(huán)腺苷一磷酸的磷酸二酯酶(cAMP-PDE′s，根據(jù)Beavo的命名PDE-III和PDE-IV)的活性。但對代謝環(huán)鳥苷一磷酸的磷酸二酯酶(cGMP-PDE′s，根據(jù)Beavo和Reifsnyder的命名(Trends in Pharmacol.Sci.11，150-155，1990)PDE-I、PDE-II和PDE-V)的抑制作用沒有記載。也不曾有人要求保護芳基的2-位包含磺酰胺基團的化合物。此外，F(xiàn)R 2213058、CH 594671、DE 2255172、DE 2364076和EP 0009384描述了2-位上不具有取代的芳基的咪唑并三嗪酮類化合物，并且它們同樣被描述為具有cAMP-PDE抑制作用的支氣管擴張劑。
WO 94/28902描述了吡唑并嘧啶酮類化合物，它們適于治療陽痿。
WO 99/24433和WO 99/67244描述了咪唑并三嗪酮類化合物，它們適于治療陽痿。
目前，文獻描述了11種對環(huán)核苷cAMP和cGMP具有不同特異性的磷酸二酯酶(參見Fawcett等人，Proc.Nat.Acad.Sci.97(7)，3072-3077(2000)。代謝環(huán)鳥苷3′，5′-一磷酸的磷酸二酯酶(cGMP-PDE′s)是PDE-1、2、5、6、9、10、11。本發(fā)明的化合物是磷酸二酯酶5的有效抑制劑。磷酸二酯酶在不同細胞、組織和器官中的特定表達，正如這些酶的特定亞細胞定位，與本發(fā)明的選擇性抑制劑的結(jié)合，使特定細胞、組織和器官中cGMP濃度選擇性增高并可影響受cGMP調(diào)節(jié)的各種過程。在某些生理條件下，如果cCMP的合成增加，這種影響是人們特別期望的。例如，在通過神經(jīng)元途徑的性刺激過程中，海綿體的血管中釋放一氧化氮，因此cGMP的合成增加。這導(dǎo)致血管強烈擴張，血管供應(yīng)血液使海綿體勃起。因此，抑制代謝cGMP的PDEs特別適于治療勃起障礙。
cGMP濃度的增高可導(dǎo)致治療性抗凝集、抗血栓、抗增殖、抗血管痙攣、血管擴張、利鈉和利尿作用，因此可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)以及因此影響記憶力。它可影響血管和心肌收縮力、心律和心臟傳導(dǎo)的短期和長期調(diào)節(jié)(J.C.Stoclet，T.Keravis，N.Komas和C.Lugnier，Exp.Opin.Invest.Drugs(1995)，4(11)，1081-1100)。
本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其鹽、水合物和/或溶劑化物用于制備治療下列疾病的藥物的應(yīng)用心功能不全、牛皮癬、女性不孕癥、癌癥、糖尿病、眼科疾病如青光眼、胃動力障礙、囊性纖維化、早產(chǎn)、肺原性高血壓、膀胱疾病、前列腺增生、硝酸鹽(酯)引發(fā)的耐藥、先兆子癇、脫發(fā)、帕金森氏癥、疼痛、耳鳴或腎病綜合癥， 其中R1表示甲基或乙基，R2表示乙基或丙基，R3和R4相同或不同，表示具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被羥基或甲氧基相同或不同地至多二取代，或者R3和R4與氮原子一起形成哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)、硫代嗎啉環(huán)或下式的基團 其中
R5表示氫、甲?；⒃诟鞣N情況下具有至多3個碳原子的?；蛲檠豸驶?，或者表示具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被羥基、羧基、在各種情況下具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基或者被式-(D)a-NR6R7或-P(O)(OR8)(OR9)相同或不同地一至二取代，其中a表示數(shù)字0或1，D表示-CO基團，R6和R7相同或不同并且表示氫或甲基，R8和R9相同或不同并且表示氫、甲基或乙基，或者R5表示環(huán)戊基，并且在R3和R4下提及的、與氮原子一起形成的雜環(huán)任選被羥基、甲?；?、羧基、在各種情況下具有至多3個碳原子的酰基或烷氧羰基或式-P(O)(OR10)(OR11)或-(CO)bNR12R13的基團一至二次相同或不同地取代，任選被偕取代，其中R10和R11相同或不同并且表示氫、甲基或乙基，b表示0或1的數(shù)，且R12和R13相同或不同并且表示氫或甲基，和/或在R3和R4下提及的、與氮原子一起形成的雜環(huán)任選被具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，該烷基任選被羥基、羧基或式P(O)OR14OR15的基團相同或不同地一至二取代，其中R14和R15相同或不同并且表示氫、甲基或乙基，和/或在R3和R4下提及的、與氮原子一起形成的雜環(huán)任選被通過N連接的哌啶基或吡咯烷基取代，并且R16表示乙氧基或丙氧基。
依據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的是下列化合物用于制備治療下列疾病的藥物的應(yīng)用心功能不全、牛皮癬、女性不孕癥、癌癥、糖尿病、眼科疾病如青光眼、胃動力障礙、囊性纖維化、早產(chǎn)、肺原性高血壓、膀胱疾病、前列腺增生、硝酸鹽(酯)引發(fā)的耐藥、先兆子癇、脫發(fā)、帕金森氏癥、疼痛、耳鳴或腎病綜合癥。




本發(fā)明的上下文中，生理可接受的鹽是優(yōu)選的。生理可接受的鹽可以是本發(fā)明化合物與無機酸或有機酸的鹽。優(yōu)選的鹽是與無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸的鹽；或者與有機羧酸或磺酸，例如乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸的鹽。
生理可接受的鹽同樣可以是本發(fā)明化合物的金屬鹽或銨鹽。特別優(yōu)選的那些是例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，以及由氨或有機胺，如乙胺、二乙胺或三乙胺、二乙醇胺或三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸、乙二胺或2-苯乙胺衍生的銨鹽。
本發(fā)明化合物，尤其是鹽還可以以水合物形式存在。在本發(fā)明的上下文中，水合物應(yīng)理解為晶體中包含水的那些化合物。這類化合物可包含一或多當(dāng)量，通常是1-5當(dāng)量的水。水合物可，例如通過在水或含水溶劑中使所述化合物結(jié)晶來制備。
本發(fā)明化合物的溶劑化物是化合物或它們的鹽與溶劑的化學(xué)計量的組合物。
本發(fā)明的上下文中，具有1-3個碳原子的?；?，例如甲酰基、乙?；蛞一驶?。
本發(fā)明的上下文中，具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
本發(fā)明的上下文中，具有1-3個碳原子的烷氧羰基代表甲氧羰基或乙氧羰基。
本發(fā)明的上下文中，具有1-5個或1-3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基代表，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基。具有1-4個或1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基是優(yōu)選的。
本發(fā)明的上下文中，鹵素代表氟、氯、溴或碘。氟、氯和溴是優(yōu)選的。氟和氯是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及通式(I)化合物的應(yīng)用，其中基團R16和-SO2NR3R4相互處于苯環(huán)的對位，并且R1、R2、R3、R4和R16具有上述含義。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及通式(Ia)化合物及其鹽、水合物和/或溶劑化物的應(yīng)用， 其中R1、R2、R3、R4和R16具有上面所示含義。
本發(fā)明的下列化合物的應(yīng)用是優(yōu)選的2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并-[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-羥基乙基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-羥基哌啶-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并-[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-羥基甲基哌啶-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(3-羥基吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；4-乙氧基-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氫-咪唑并-[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺；N，N-二乙基-4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)-苯磺酰胺；2-[2-乙氧基-5-(4-(2-嘧啶基)-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(1，4-二氧雜-6-氮雜螺[4.4]壬烷-6-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；N，N-二-(2-甲氧基乙基)-4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氫咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺；N-(3-異噁唑基)-4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)-苯磺酰胺；2-[2-乙氧基-5-(2-叔丁氧羰基氨基甲基嗎啉-4-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-苯基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并-[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(3-羥基-3-甲氧基甲基吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮乳酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮鹽酸鹽；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-氨基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-羥基乙基-1-氨基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；N，N-二羥基乙基氨基乙基-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺；2-[2-乙氧基-5-(4-二甲氧基磷?；谆?哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-二乙氧基磷?；谆?哌啶-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-羥基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-[4-(3-羥基-丙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；N-烯丙基-4-乙氧基-N-(2-羥基-乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺；N-乙基-4-乙氧基-N-(2-羥基-乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺；N，N-二乙基-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯磺酰胺；N-(2-N，N-二甲基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯磺酰胺；N-[3-(1-嗎啉代)丙基]-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯磺酰胺；N-{3-[1-(4-甲基)哌嗪子基]-丙基}-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯磺酰胺；2-{2-乙氧基-5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-{2-乙氧基-5-[4-(2-N，N-二甲基-乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-{2-乙氧基-5-[4-(3-N，N-二甲基-丙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-二氧戊環(huán)并哌啶-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-(5-甲基-4-furoxan羰基)-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-{2-乙氧基-5-[4-乙?；?哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-{2-乙氧基-5-[4-甲?；?哌嗪-1-磺酰基]-苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(3-丁基悉尼酮亞胺(sydnoneimine))-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-2-丙氧基-苯基]-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-2-丙氧基-苯基]-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮鹽酸鹽；2-[5-(4-羥基哌啶-1-磺?；?-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[5-(4-羥基甲基哌啶-1-磺酰基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-{5-[4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-丙氧基-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；N-(1，1-二氧代四氫-1Δ6-噻吩-3-基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；N，N-二-(2-羥基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；N-(3-羥基芐基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；N-乙基-N-(2-羥基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；N-(3-乙氧基丙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4--二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；2-[5-(4-羥基哌啶-1-磺?；?-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺；N，N-二乙基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；1-[3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰基]-哌啶-4-羧酸；5-甲基-2-[5-(嗎啉-4-磺酰基)-2-丙氧基-苯基]-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；N-(2-羥基乙基)-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；N-(2-羥基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-N-丙基-苯磺酰胺；N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基]-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；N-烯丙基-N-(2-羥基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺；N-烯丙基-N-環(huán)戊基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺；N-烯丙基-N-乙基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺；2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-4-甲氧基-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；4-乙氧基-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-2-甲氧基-5-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺；4-乙氧基-N-(4-乙氧基苯基)-2-甲氧基-5-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺；4-乙氧基-N-乙基-N-(2-羥基-乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺；N，N-二-(2-甲氧基乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺；2-[5-(4-羥基哌啶-1-磺酰基)-2-乙氧基苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；2-[5-(4-羥基甲基哌啶-1-磺?；?-2-乙氧基-苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮鹽酸鹽；3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-4-乙氧基苯磺酰胺；N-(2-羥基乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-N-丙基-苯磺酰胺；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮鹽酸鹽三水合物；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮二鹽酸鹽。
本發(fā)明化合物可按照WO 99/24433中的描述進行制備，其相應(yīng)公開內(nèi)容在此引入作為參考。
本發(fā)明化合物抑制代謝c-GMP的磷酸二酯酶5。這導(dǎo)致c-GMP增加。磷酸二酯酶在不同細胞、組織和器官中的特定表達，正如這些酶的特定的亞細胞定位，因此與本發(fā)明的選擇性抑制劑的結(jié)合可選擇性影響由cGMP調(diào)節(jié)的各種過程。
再者，本發(fā)明化合物加強物質(zhì)，例如EDRF(內(nèi)皮衍生的松弛因子)、ANP(心房利鈉肽)的作用，加強硝基血管擴張劑和所有的其它不是以磷酸二酯酶抑制劑的方式使cGMP濃度提高的物質(zhì)的作用。
因此，本發(fā)明通式(I)化合物適于預(yù)防和/或治療其中cGMP濃度增高是有益的病癥，即與cGMP-調(diào)節(jié)過程有關(guān)的病癥(常簡稱為“cGMP相關(guān)性疾病”)。依據(jù)本發(fā)明，這里涉及的疾病是心功能不全、牛皮癬、女性不孕癥、癌癥、糖尿病、眼科疾病如青光眼、胃動力障礙、囊性纖維化、早產(chǎn)、肺原性高血壓、膀胱疾病、前列腺增生、硝酸鹽(酯)引發(fā)的耐藥、先兆子癇、脫發(fā)、帕金森氏癥、疼痛、耳鳴或腎病綜合癥。
眼的暫時性或永久性損傷可由血管收縮和由此導(dǎo)致的營養(yǎng)供應(yīng)缺乏導(dǎo)致。例如，除了眼內(nèi)壓高以外，這可能是青光眼的起因之一(參見，例如Van de Voorde，J.Invest.Ophthal.&Vis.Sci.39(9)1642-1646(1998))。有報道說，在系統(tǒng)施用NO供體的情況下，青光眼性視神經(jīng)病變的進展緩慢，這可能歸因于眼部血管的擴張(參見Afshari，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.38(Suppl.)S277(1997)；Grunwald，British J.Ophthal.83(2)162-167(1999))。如上所述，類似于NO供體，cGMP PDE抑制劑導(dǎo)致cGMP水平的增加并因此引起眼部血管擴張，故可用于治療青光眼。
原則上，式(I)化合物也可用于治療其它眼病，例如用于治療或預(yù)防中央視網(wǎng)膜或后睫動脈閉塞、中央視網(wǎng)膜靜脈閉塞、視神經(jīng)病變?nèi)缜安咳毖砸暽窠?jīng)病變和青光眼性視神經(jīng)病變，以及黃斑變性。
式(I)化合物的磷酸二酯酶(PDEs)抑制劑活性記述于WO 99/24433中，其相關(guān)內(nèi)容在此引入作為參考。
活性化合物及其生理可接受鹽(如鹽酸鹽、馬來酸鹽或乳酸鹽)可以以常規(guī)方式，使用惰性、無毒的可藥用賦形劑或溶劑轉(zhuǎn)化為常用的制劑形式，例如片劑、包衣片、丸劑、顆粒、氣溶膠、糖漿、乳液、混懸液和溶液。在各種情況下，治療性活性化合物以占組合物總量約0.5-9重量％的濃度存在，即以足以獲得標(biāo)示劑量范圍的量存在。
制劑可例如如下制備，例如使用溶劑和/或賦形劑，任選地使用乳化劑和/或分散劑，例如如果用水作為稀釋劑，可任選地使用有機溶劑作為輔助溶劑來擴充活性化合物。
給藥以常規(guī)方式進行，優(yōu)選口服、透皮或經(jīng)非胃腸，如經(jīng)舌、頰、靜脈內(nèi)、直腸給藥或通過吸入給藥。
對于人用，合適的口服給藥劑量為0.001-50mg/kg，優(yōu)選0.01mg/kg-20mg/kg。在非胃腸給藥的情況下，例如經(jīng)鼻、頰或吸入通過粘膜給藥，合適的劑量為0.001mg/kg-0.5mg/kg。
盡管如此，仍可能需要偏離上述劑量范圍，這取決于體重或給藥途徑的類型、個體差異、制劑形式以及給藥的時間和間隔。因此，在某些情況下，使用低于上述最低劑量的量便足以進行治療，但在其它情況下則必須超過所述的上限劑量。在給予較大劑量的情況下，建議可將該量劃分為每日的數(shù)個劑量。
本發(fā)明化合物還適合作為獸藥。對于獸藥的應(yīng)用，化合物或其無毒的鹽可以符合一般獸醫(yī)實踐的適宜制劑形式施用。獸醫(yī)可根據(jù)被治療動物的種類確定施用的類型和劑量。
權(quán)利要求
1.通式(I)的2-苯基取代的咪唑并三嗪酮類化合物及其鹽、水合物和/或溶劑化物用于制備治療下列疾病的藥物的應(yīng)用心功能不全、牛皮癬、女性不孕癥、癌癥、糖尿病、眼科疾病如青光眼、胃動力障礙、囊性纖維化、早產(chǎn)、肺原性高血壓、膀胱疾病、前列腺增生、硝酸鹽(酯)引發(fā)的耐藥、先兆子癇、脫發(fā)、帕金森氏癥、疼痛、耳鳴或腎病綜合癥， 其中R1表示甲基或乙基，R2表示乙基或丙基，R3和R4相同或不同，表示具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被羥基或甲氧基相同或不同地至多二取代，或者R3和R4與氮原子一起形成哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)、硫代嗎啉環(huán)或下式的基團 其中R5表示氫、甲?；⒃诟鞣N情況下具有至多3個碳原子的?；蛲檠豸驶蛘弑硎揪哂兄炼?個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被羥基、羧基、在各種情況下具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基或者被式-(D)a-NR6R7或-P(O)(OR8)(OR9)的基團相同或不同地一至二取代，其中a表示數(shù)字0或1，D表示-CO基團，R6和R7相同或不同并且表示氫或甲基，R8和R9相同或不同并且表示氫、甲基或乙基，或者R5表示環(huán)戊基，并且在R3和R4下提及的、與氮原子一起形成的雜環(huán)任選被羥基、甲?；Ⅳ然?、在各種情況下具有至多3個碳原子的?；蛲檠豸驶蛘呤?P(O)(OR10)(OR11)或-(CO)bNR12R13的基團相同或不同地一至二取代，任選被偕取代，其中R10和R11相同或不同并且表示氫、甲基或乙基，b表示數(shù)字0或1，且R12和R13相同或不同并且表示氫或甲基，和/或在R3和R4下提及的、與氮原子一起形成的雜環(huán)任選被具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，該烷基任選被羥基、羧基或式P(O)OR14OR15的基團相同或不同地一至二取代，其中R14和R15相同或不同并且表示氫、甲基或乙基，和/或在R3和R4下提及的、與氮原子一起形成的雜環(huán)任選被通過N連接的哌啶基或吡咯烷基取代，并且R16表示乙氧基或丙氧基。
2.按照權(quán)利要求1的通式(Ia)化合物及其鹽、水合物和/或溶劑化物的應(yīng)用， 其中R1、R2、R3、R4和R16具有權(quán)利要求1中所示含義。
3.按照權(quán)利要求1或2的具有下式結(jié)構(gòu)的2-苯基取代的咪唑并三嗪酮類化合物用于制備治療下列疾病的藥物的應(yīng)用心功能不全、牛皮癬、女性不孕癥、癌癥、糖尿病、眼科疾病如青光眼、胃動力障礙、囊性纖維化、早產(chǎn)、肺原性高血壓、膀胱疾病、前列腺增生、硝酸鹽(酯)引發(fā)的耐藥、先兆子癇、脫發(fā)、帕金森氏癥、疼痛、耳鳴或腎病綜合癥，
全文摘要
本發(fā)明涉及已知的2－苯基取代的咪唑并三嗪酮類化合物用于制備治療下列疾病的藥物的應(yīng)用心功能不全、牛皮癬、女性不孕癥、癌癥、糖尿病、眼科疾病如青光眼、胃動力障礙、囊性纖維化、早產(chǎn)、肺原性高血壓、膀胱疾病、前列腺增生、硝酸鹽引發(fā)的耐藥、先兆子癇、脫發(fā)、帕金森氏癥、疼痛、耳鳴或腎病綜合癥，該化合物在9位具有短的直鏈烷基并具有cGMP PDE抑制特性。
文檔編號A61P15/08GK1649593SQ02814475
公開日2005年8月3日 申請日期2002年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月23日
發(fā)明者U·尼沃納, E·比肖夫, H·哈寧, A·拉巴, T·－J·班德爾, W·巴斯 申請人:拜爾醫(yī)藥保健股份公司