專利名稱：作為前列腺素類化合物激動(dòng)劑的2-吡咯烷酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某種2-吡咯烷酮衍生物，和相關(guān)的藥物組合物，用作選擇性前列腺素EP4激動(dòng)劑的方法以及制備它們的方法。
前列腺素或前列腺素類化合物(PGs)是天然和合成的前列腺素和前列腺素-類化合物的總稱，現(xiàn)有技術(shù)中有許多參考文獻(xiàn)，眾所周知它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)或立體化學(xué)構(gòu)型甚至有輕微的差異也會(huì)對(duì)它們的生物活性有顯著的影響。
前列腺素或前列腺素類化合物(PGs)是一組源于膜磷脂的生物活性化合物，并且由20-碳必需脂肪酸形成，含有環(huán)戊烷環(huán)。它們屬于用字母定義的好幾個(gè)大類并且用取代基對(duì)環(huán)戊烷環(huán)加以區(qū)別。這些大類又被下標(biāo)1、2或3再進(jìn)行劃分，反映它們的脂肪酸前體。
前列腺素E具體類別中的一個(gè)例子是PGE2，具有下列結(jié)構(gòu) 目前已知PGE2的四個(gè)不同受體亞型并且將其命名為EP1、EP2、EP3和EP4。
與PGE2受體具有較強(qiáng)結(jié)合活性的化合物用途包括預(yù)防和/或治療免疫性疾病(自身免疫疾病、器官移植等)、哮喘、骨形成異常、神經(jīng)細(xì)胞壞死、血栓形成和中風(fēng)、肝病、流產(chǎn)、男性和女性的性功能障礙、早產(chǎn)、炎癥如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或視網(wǎng)膜神經(jīng)病如青光眼。
前列腺素及其相關(guān)受體在例如下列文獻(xiàn)中進(jìn)行了更為詳細(xì)的描述M.Abramovitz等，利用重組前列腺素類受體測(cè)定前列腺素及相關(guān)類似物的親合性和選擇性，Biochimica et Biophysica Acta 2000，1483，285-293。
在骨吸收中使用前列腺素E受體激動(dòng)劑已在例如T.Suzawa等，前列腺素E受體亞型在骨再吸收中的角色應(yīng)用對(duì)各Eps的特異性激動(dòng)劑的分析，Endocrinology 2000，141，1554-1559；K.Onoetal.，EP4，一種前列腺素(PG)E受體的亞型在由PGE2誘導(dǎo)的從小鼠骨髓細(xì)胞形成破骨細(xì)胞類細(xì)胞中的重要角色，J.of Endocrinology 1998，158，R1-R5；M.Suda等，在小鼠成骨細(xì)胞系中的前列腺素E受體的亞型，Endocrinology 1996，137，1698-1705進(jìn)行了描述。
這些選擇性的前列腺素E受體激動(dòng)劑也可用于治療胃損傷，參見例如H. Araki等.前列腺素E受體的亞型在大鼠胃中前列腺素E2的細(xì)胞保護(hù)作用中的角色，Aliment.PharmacoL Ther.2000，14(Suppl.1)，116-124；T.Kunikata等，E型前列腺素通過EP3和EP4受體抑制消炎痛誘導(dǎo)的小腸損傷一種應(yīng)用大鼠和Knockout小鼠的研究，Gastroenterology 118，abstract#3787。
前列腺素E受體激動(dòng)劑的其他用途是用于改善腎功能，正如在例如M.D.Breyer等，前列腺素E受體和腎，Am.J.Physio.2000，279，F(xiàn)12-F23，和K.E.Purdy等，EP1和EP4受體介導(dǎo)的前列腺素E2在大鼠腎微循環(huán)中的作用，Am.J.Physiol.2000，279，F(xiàn)755-F764中所述；用于血栓形成和中風(fēng)以及其他抑制血小板聚集將是有益的疾病，正如在例如“前列腺IP和EP受體亞型和同種型在血小板和人臍動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的分布”(Distribution of Prostaglandin IP and EP Receptor Subtypes and Isoforms inPlatelets and Human Umbilical Artery Smooth Muscle Cells)-《英國(guó)血液病學(xué)雜志》(Br.J.Haematol.)1998，102，1204-1211中所述；通過抑制TNF-alpha生成用于抗炎作用，正如在例如K.K.Meja等，前列腺素類受體對(duì)人血液?jiǎn)魏思?xì)胞的特性，在這里前列腺素E2抑制脂多糖誘導(dǎo)的腫瘤壞死α因子的產(chǎn)生，Br.J.Pharmacol.1997，122，149-157，和A.Eigler等的“cAMP升高劑的抗炎作用“IL-10合成的強(qiáng)化和同時(shí)對(duì)TNF產(chǎn)生的抑制”，《白細(xì)胞生物學(xué)雜志》(J.Leukoc.Biol.)1998，63，101-107中；或用于青光眼，例如描述在M.Takamatsu等的“前列腺素E受體亞型在小鼠眼睫狀體中的定位”，《實(shí)驗(yàn)眼研究》(Exp.Eye Res.)2000，70，623-628和D.F.Woodward等的“前列腺素類激素EP2受體的分子特征化和低眼壓特性”，《眼部藥理學(xué)療法雜志》(J.Ocul.Pharmacol.Ther.)1995，11，447中。
使用選擇性的EP2和/或EP4受體配體的前列腺素治療陽(yáng)萎和/或勃起機(jī)能障礙已經(jīng)在Pharmacia & Upjohn AB的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/02164中公開。
涉及前列腺素及其受體的其他信息在Goodman & Gillman′s，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，紐約，1996，第26章，第601-616頁(yè)中進(jìn)行了描述。
相應(yīng)于PGE2，8-氮雜-11-去氧-前列腺素類似物具有下列結(jié)構(gòu) 8-氮雜-11-去氧-前列腺素在C-8將碳用氮取代會(huì)引起所得到的前列腺素的三維構(gòu)象的變化，并且因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)與生物活性相關(guān)，所以這種構(gòu)象的變化會(huì)對(duì)生物活性具有顯著的影響。含有天然側(cè)鏈的8-氮雜-11-去氧前列腺素E′s已經(jīng)在文獻(xiàn)中進(jìn)行了報(bào)道，參見例如BE 841,165，申請(qǐng)人為Syntex USA，Inc。
本發(fā)明的化合物是含有非天然N-取代的帶雜原子的側(cè)鏈的8-氮雜前列腺素類似物，其進(jìn)一步改變了所得到的類似物的構(gòu)象。這些化合物對(duì)它們的EP4受體激動(dòng)劑活性具有高度選擇性。選擇性的增強(qiáng)會(huì)緩解在服用非-選擇性前列腺素激動(dòng)劑后經(jīng)常觀察到的嚴(yán)重副作用。因此，本發(fā)明的化合物是理想的。
本發(fā)明涉及用通式I表示的化合物 其中Q是CH2或氧；B是-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-，CH＝CH-CH2-，或-CH2-CH＝CH-CH2-，條件是當(dāng)B是-CH＝CH-或-CH＝CH-CH2-時(shí)，Q是-CH2-；X是-NRa-，其中Ra是氫，鹵素，(C1-C6)烷基或(C1-C6)?；?，-O-，-S-，-SO，或-SO2-或單鍵，條件是當(dāng)X是單鍵時(shí)，Q是氧；J是-(CRbRc)n-(其中n是1到4的整數(shù)，并且Rb和Rc都是氫，或者Rb和Rc中一個(gè)或兩個(gè)是低級(jí)烷基并且其余為氫，或者Rb和Rc如果連接在相同的碳原子上可形成C2-C5-多亞甲基基團(tuán))，或者-CH2-CH＝CH-；A是-CH2-CH2-，-CH＝CH-或者-C≡C-；Z是CH2OH，-C(O)OR′，-C(O)NR′R″，-C(O)NSO2R′，-P(C1-C6)烷基(O)(OR′)，-PO(OR′)2或者四唑-5-基；其中R′和R″彼此獨(dú)立是氫或(C1-C6)烷基；n是1，2，3或4；R1是-(CH2)pR7或-(CH2)qOR8，其中R7和R8彼此獨(dú)立是(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基或雜芳基；p和q彼此獨(dú)立是0，1，2，3，4或5；R2是氫，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鏈烯基或(C1-C6)炔基；并且R3，R4，R5和R6彼此獨(dú)立是氫或(C1-C6)烷基；或者藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，前體藥物，單一的異構(gòu)體或其異構(gòu)體的外消旋的或非-外消旋的混合物。
另一方面，本發(fā)明涉及含有治療有效量的至少一種通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物、藥物前體、單一異構(gòu)體或異構(gòu)體的消旋的或非-消旋的混合物與至少一種適合的載體、稀釋劑或賦形劑混合的藥物組合物。
又一方面，本發(fā)明提供了一種治療哺乳動(dòng)物可通過服用選擇性EP4前列腺素激動(dòng)劑可治療的疾病，尤其是骨疾病的方法，包括服用治療有效量的通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
又一方面，本發(fā)明提供了一種制備通式I的化合物的方法。
除非另外說明，說明書和權(quán)利要求中所用的下列術(shù)語有下列給出的含義″烷氧基″是指-OR基團(tuán)，其中R是這里所定義的烷基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。
″烷基″是指1到6個(gè)碳原子的直鏈飽和的單價(jià)烴基或者3到6個(gè)碳原子的支鏈的飽和單價(jià)烴基，例如甲基，乙基，丙基，2-丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊基等等。
″亞烷基″是指1到6個(gè)碳原子的直鏈飽和的二價(jià)烴基或者3到6個(gè)碳原子的支鏈的飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基，亞乙基，2，2-二甲基亞乙基，亞丙基，2-甲基亞丙基，亞丁基，亞戊基等等。
″烷硫基″是指取代基-SR，其中R是如上所定義的烷基，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基等等。
″芳基″是指單價(jià)單環(huán)或雙環(huán)的芳香烴基，它可以任選地被彼此獨(dú)立的一個(gè)或多個(gè)取代基，最好1、2或3個(gè)選自下組中的取代基所取代烷基，鹵代烷基，鹵素，硝基，氰基，氨基，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基，Y-任選取代的苯基，Y-雜芳基，Y-環(huán)烷基，-Y-雜環(huán)基，-Y-OR′，-Y-NR′R″，-Y-C(O)-R′，-Y-S(O)0-2-R′；-Y-N-SO2-R′，-Y-SO2-NR′R″，-Y-N-C(O)-NR′R″，其中Y是一個(gè)鍵或C1-C3亞烷基，并且R′和R″彼此獨(dú)立是氫，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，任選取代的苯基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基。更具體地說，術(shù)語芳基包括但不限于苯基，氯苯基，甲氧基苯基，甲氧基甲基苯基，苯氧基苯基，1-萘基，2-萘基以及它們的衍生物。
″環(huán)烷基″是指含3到7個(gè)環(huán)碳原子的飽和單價(jià)環(huán)烴基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，4-甲基-環(huán)己基等等。
″鹵素″是指氟，氯，溴或碘，優(yōu)選氟和氯。
″鹵代烷基″是指用一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素取代的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等等。
″雜芳基″是指含5到12個(gè)環(huán)原子并含有選自N、O或S中至少1、2或3個(gè)環(huán)雜原子其余環(huán)原子是C的芳香環(huán)的單價(jià)單環(huán)或雙環(huán)的基團(tuán)，在此條件下雜芳基的連接點(diǎn)會(huì)在芳香環(huán)上。該雜芳環(huán)可以任選地被彼此獨(dú)立的一個(gè)或多個(gè)取代基優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代，這些取代基選自烷基，鹵代烷基，鹵素，硝基，氰基，氨基，亞甲基二氧基，Y-任選取代的苯基，Y-環(huán)烷基，Y-雜環(huán)基，-Y-OR′，-YNR′R″，-Y-C(O)-R′，-Y-O-C(O)-R′，-Y-S(O)0-2-R′；-Y-N-SO2-R′，-Y-SO2-NR′R″，-Y-N-C(O)-N-R′R″，其中Y不存在或者是C1-C3亞烷基，并且R′和R″彼此獨(dú)立是氫，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，任意取代的苯基，環(huán)烷基，雜環(huán)基。更具體地是，術(shù)語雜芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，三唑基，咪唑基，異噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氫苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，異吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，四氫喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并異噁唑基或苯并噻吩基，咪唑并[1，2-a]-吡啶基，咪唑并[2，1-b]噻唑基及其衍生物。
″雜環(huán)基″是指含有3到8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和的非芳香環(huán)基，其中1或2個(gè)環(huán)原子是選自N，O或S(O)0-2中的雜原子，剩余的環(huán)原子是碳原子，其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子可以任選被羰基替換。該雜環(huán)可以任選被彼此獨(dú)立地選自下組的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基所取代烷基，鹵代烷基，鹵素，硝基，氰基，-Y-任選取代的苯基，Y-雜芳基，Y-環(huán)烷基，-Y-OR′，-YNR′R″，-Y-C(O)-R′，-Y-S(O)0-2-R’；-Y-N-SO2-R′，-Y-SO2-NR′R″，-Y-N-C(O)-N-R′R″，其中Y不存在或是C1-C3亞烷基，R′和R″彼此獨(dú)立是氫，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，任意被取代的苯基，雜芳基或環(huán)烷基。更具體地說，該術(shù)語雜環(huán)基包括但不限于四氫吡喃基，哌啶基，N-甲基哌啶-3-基，哌嗪基，N-甲基吡咯烷-3-基，3-吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，硫代嗎啉并-1-氧化物，硫代嗎啉并-1，1-二氧化物，吡咯啉基，咪唑啉基，N-甲磺?；?哌啶-4-基及其衍生物。
″離去基團(tuán)″具有合成有機(jī)化學(xué)中的常用含義即，能夠用親核試劑取代的原子或基團(tuán)，包括鹵素(例如氯，溴和碘)，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)，芳基羰基氧基，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，三氟甲烷磺酰氧基，芳基氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)，甲氧基，N，O-二甲基羥基氨基等等。
″任意取代的苯基″是指任選地被彼此獨(dú)立地一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)選自下組的取代基取代的苯環(huán)烷基，羥基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，雜烷基，鹵素，硝基，氰基，氨基，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基和?；?br> ″異構(gòu)″是指具有相同的分子通式但性質(zhì)或原子連接的順序或在原子的空間排列上不同的化合物。原子的空間排列不同的異構(gòu)體稱之為“立體異構(gòu)體”。相互不是鏡像的立體異構(gòu)體稱之為“非對(duì)映異構(gòu)體”，而非重疊的鏡像的立體異構(gòu)體稱之為“對(duì)映異構(gòu)體”，或者有時(shí)稱之為光學(xué)異構(gòu)體。與四個(gè)不一致的取代基連接的碳原子稱之為“手性中心”。
″手性異構(gòu)體″指的是帶有一個(gè)手性中心的化合物。它具有兩種反向手性的對(duì)映體形式且可以作為單個(gè)對(duì)映體或作為對(duì)映體混合物形式存在。含有等量各反向手性對(duì)映體形式的混合物稱作″外消旋混合物″。帶有一個(gè)以上手性中心的化合物具有2n-1對(duì)映體對(duì)，其中n是手性中心的數(shù)量。帶有一個(gè)以上手性中心的化合物可以作為單個(gè)非對(duì)映體或作為非對(duì)映體混合物形式存在、稱作″非對(duì)映體混合物″。當(dāng)存在一個(gè)手性中心時(shí)，立體異構(gòu)體的特征在于該手性中心的絕對(duì)構(gòu)型(R或S)。決定構(gòu)型指的是與手性中心連接的取代基的空間排列。與考慮中的手性中心連接的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog的順序規(guī)則排列(Cahn等Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘誤表511；Cahn等Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，《化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Chem.Soc.)1951(London)，612；Cahn等《實(shí)驗(yàn)》(Experientia)1956.12，81；Cahn，《化學(xué)教育雜志》(J.，Chem.Educ.)1964，41，116)。
″幾何異構(gòu)體″指的是歸因于有關(guān)雙鍵的受阻的旋轉(zhuǎn)而存在的非對(duì)映體。這些構(gòu)型在命名上的區(qū)別在于前綴順式和反式或Z和E，它表示所述基團(tuán)按照Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則位于該分子上雙鍵相同或?qū)?cè)上。
″阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(atropic isomers)″指的是以因有關(guān)中心鍵的大基團(tuán)的旋轉(zhuǎn)位阻產(chǎn)生的限制性旋轉(zhuǎn)而存在的異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物存在立體異構(gòu)的形式，由此它們會(huì)產(chǎn)生單一的立體異構(gòu)體或混合物。
″藥學(xué)上可接受的賦形劑″是指用于制備藥物組合物的通常是安全、無毒性并且既無生物活性也沒有其他不受歡迎的活性的賦形劑，并且包括獸醫(yī)用以及人藥用可接受的賦形劑。本說明書和權(quán)利要求書中所用的″藥學(xué)上可接受的賦形劑″包括一種和多種賦形劑。
化合物的″藥物上可接受的鹽″指的是藥物上可接受的且具有母體化合物所需藥理活性的鹽。這類鹽包括(1)與無機(jī)酸形成的酸加成的鹽，所述的無機(jī)酸諸如有鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機(jī)酸形成的酸加成的鹽，所述的有機(jī)酸諸如有乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當(dāng)母體化合物上存在的酸性質(zhì)子被例如堿金屬離子、堿土金屬來自或鋁離子這樣的金屬離子取代時(shí)形成的鹽；或與諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等有機(jī)堿形成的配位體。
應(yīng)理解所有涉及的藥物上可接受的鹽包括本文定義的相同酸加成的鹽的溶劑加合形式(溶劑合物)或晶形(多晶形物)。
″晶形″(或多晶形物)指的是晶體結(jié)構(gòu)，其中化合物可以按照不同晶體堆積排列形式結(jié)晶，它們均具有相同的元素組成。不同的晶形通常具有不同的X射線衍射圖案、紅外光譜、熔點(diǎn)、密度、硬度、晶形、旋光和電子特性、穩(wěn)定性和溶解性。重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率、儲(chǔ)存溫度和其它因素可以使一種晶形占優(yōu)。
″溶劑合物″指的是含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量溶劑的溶劑加合形式。某些化合物具有獲得固定摩爾比的結(jié)晶固態(tài)溶劑分子的傾向，由此形成溶劑合物。如果所述溶劑是水，那么形成的溶劑合物是水合物，當(dāng)所述到溶劑是醇時(shí)，形成的溶劑合物是醇化物。通過將一個(gè)或多個(gè)水分子與水保持H2O的分子態(tài)的物質(zhì)之一合并形成水合物，這類組合能夠形成一種或多種水合物。
術(shù)語″前藥″和″前體藥物″在本文中可以互換使用且指的是當(dāng)將這類前體藥物給予哺乳動(dòng)物受治療者時(shí)在體內(nèi)釋放通式I的活性母體化合物的任意化合物。通過修飾通式I化合物上存在的一個(gè)或多個(gè)官能基來制備通式I化合物的前體藥物，按照這類方式使得所得修飾物在體內(nèi)可以裂解以釋放母體化合物。前體藥物包括通式I的化合物，其中通式I化合物上的羥基、氨基、硫氫基、羧基或羰基與可以在體內(nèi)裂解而重新分別生成游離羥基、氨基或硫氫基的任意基團(tuán)連接。前體藥物的實(shí)例包括、但不限于通式I化合物的酯類(例如乙酸酯、二烷氨基乙酸酯類、甲酸酯類、磷酸酯類、硫酸酯類和苯甲酸酯衍生物)和羥基官能基的氨基甲酸酯類(例如N，N-二甲氨基羰基)、羧基官能基的酯部分(例如乙酯類、嗎啉代乙醇酯類)、氨基官能基的N-?；苌?例如N-乙?；?N-曼尼希堿、席夫堿和烯胺酮類、酮和醛官能基的肟類、乙縮醛類、酮縮醇類和烯醇酯類等，參見Bundegaard，H.《前體藥物設(shè)計(jì)》(″Design of Prodrugs″)p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)。
″保護(hù)基″指的是與分子中的反應(yīng)性基團(tuán)連接時(shí)掩蔽，降低或防止該反應(yīng)性的原子團(tuán)。保護(hù)基的實(shí)例可以在T.W.Green和P.G.Futs的《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Chemistry)，(Wiley，第2版.1991)和Harrison和Harrison等的《綜合有機(jī)合成方法》(Compendium of Synthetic Organic Methods)，第1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)中找到。有代表性的氨基保護(hù)基包括甲?；?、乙?；?、三氟乙?；⑵S基、芐氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺?；?SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、硝基-藜蘆基氧基羰基(NVOC)等。有代表性的羥基保護(hù)基包括這樣一些保護(hù)基，其中羥基被酰化或烷基化，諸如芐基以及三苯甲基醚類和烷基醚類、四氫吡喃基醚類、三烷基甲硅烷基醚類和烯丙基醚類。
″治療″疾病包括(1)預(yù)防疾病，即使接觸或易患病的哺乳動(dòng)物疾病的臨床癥狀不發(fā)展且不發(fā)生或表現(xiàn)出疾病癥狀；(2)抑制疾病，即使疾病或其臨床癥狀停止或減輕；或(3)緩解疾病，即使疾病或其臨床癥狀退化。
″治療有效量″指的是當(dāng)對(duì)哺乳動(dòng)物給藥治療疾病時(shí)足以使這類療法治療疾病的用量?！逯委熡行Я俊咫S所述化合物、疾病及其嚴(yán)重程度和縮治療哺乳動(dòng)物的年齡、體重等的不同而改變。
″前列腺素類似物″是結(jié)構(gòu)上與前列腺素類似的非天然產(chǎn)生的化合物。
″前列腺素受體″或″前列腺素類激素受體″是當(dāng)結(jié)合時(shí)改變細(xì)胞的功能的結(jié)合前列腺素的天然出現(xiàn)的蛋白質(zhì)。前列腺素受體的特征在于興奮或弛緩，這類受體包括、但不限于EP1、EP2、EP3、EP4、DP，F(xiàn)P、IP、TP1和TP2?！端幚韺W(xué)綜述》(Pharmacological Reviews)1994年第6卷第2期第205-229頁(yè)上進(jìn)一步討論了這些受體。
本發(fā)明化合物的命名和編號(hào)如下詳細(xì)描述 一般來說，本申請(qǐng)中所用的命名法基于用于生成IUPAC系統(tǒng)命名法的AUTONOMTMv.4.0 Beilstein Institute計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。
例如，通式I的化合物其中Q是-CH2-；B是-(CH2)-；X是-S-；J是-(CH2)3-；Z是-COOH；R2，R3，R4，R5和R6是氫；A是-CH＝CH-；并且R1是正戊基，被命名為4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羥基辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}乙基)硫代]-丁酸。
其中Z是-C(O)OR′，CH2OH或四唑-5-基的化合物是優(yōu)選的，其中Z是COOH的化合物是特別優(yōu)選的。
其中Q和B一起形成-(CH2)n其中n是2到5的整數(shù)的化合物是優(yōu)選的，其中n是2或3的化合物是特別優(yōu)選的。
其中X是-O-或-S-的化合物是優(yōu)選的。
其中J是-(CH2)3＝；-(CHRa)3，其中Ra中的一個(gè)是低級(jí)烷基；或者-CH2-CH＝CH-的化合物是優(yōu)選的。
其中A是-CH2-CH2-或-CH＝CH的化合物是優(yōu)選的。
其中R2，R3，R4，R5和R6是氫的化合物是優(yōu)選的。
特別優(yōu)選這樣的化合物，其中R7是芳基或雜芳基的化合物是優(yōu)選的，其中R7是任選地被選自下組的基團(tuán)所取代的苯基烷基，三氟甲基，鹵素，-Y-R9或-Y-OR9，其中Y是一個(gè)鍵，R9是(C1-C6)烷基，鹵素或任選被取代的苯基。
在第一個(gè)實(shí)施方案中，Q，B，X，J，Z，A，R2，R3，R4，R5和R6是如本發(fā)明概述中所定義的，R1是-(CH2)pR7，而R7是烷基或(C3-C8)環(huán)烷基。優(yōu)選R7是甲基并且p是4。
在第二個(gè)實(shí)施方案中，Q，B，X，J，Z，A，R2，R3，R4，R5和R6是如本發(fā)明概述中所定義的，并且R1是-(CH2)pR7，其中R7是芳基，雜芳基或雜環(huán)基。優(yōu)選R7是任選取代的苯基，其中至少一個(gè)取代基是選自(C1-C6)烷基，三氟甲基，鹵素，-Y-R9，-Y-OR9和-Y-C(O)R9，其中Y是一個(gè)鍵或(C1-C3)亞烷基，而R9是(C1-C6)烷基，芳基，雜芳基或雜環(huán)基。更優(yōu)選地，R7是芳基或雜芳基，并且p是0。還更為優(yōu)選的是R7是芳基或雜芳基，和p是1。
在第三個(gè)實(shí)施方案中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，A，J和Z是如本發(fā)明概述中所定義的，并且Q-B一起是-(CH2)2-6，X是-NH-，-O-或-S-。優(yōu)選Q-B一起是-CH2-CH2-。更優(yōu)選在該實(shí)施方案中，R1是-(CH2)pR7，其中R是芳基或雜芳基。
在第四個(gè)實(shí)施方案中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，A，B，J和Z是如本發(fā)明概述中所定義的，并且Q是氧。
在第五個(gè)實(shí)施方案中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，A，Q，B，X和Z是如本發(fā)明概述中所定義的，并且J是-(CH2)3-或-(CHRa)3其中Ra中的一個(gè)是低級(jí)烷基。
代表性的通式I化合物是4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羥基-辛-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}乙基)硫代]丁酸，{4-[2[R-(3-羥基-辛-1E-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]丁基硫烷基}乙酸(Ro3308721)，{4-[2[R-(1E-3S-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]丁基硫烷基}乙酸，{4-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}乙酸，(4-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁基硫烷基)乙酸，4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-丁酸，4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙磺?；鶀-丁酸，{(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯基氧基}-乙酸；{4-[(R)-2-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸；(4-{(R)-2-[(S)-(E)-3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁氧基)-乙酸；(4-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(2′-甲基-聯(lián)苯-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁氧基)-乙酸；(4-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁氧基)-乙酸；4-{2-[(R)-2-((E)-3-羥基-3-戊基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-丁酸；4-{2-[(R)-2-((E)-3-羥基-3-甲基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}丁酸；4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-苯基]-3-羥基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]丁酸；
4-[2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-3-甲基-丁酸；4-[2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-2-甲基-丁酸；4-[2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-4-甲基-丁酸；(1-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基甲基}-環(huán)丙基)-乙酸；5-[2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-乙酸；3-[2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-丙酸；5-[2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-戊酸；4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-2-丁烯酸；4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(4′-氯-2’-甲基苯基)-苯基]-3-羥基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-丁酸；4-[2-((S)-2-{(S)-3-[3-(4′-氯-2-甲基苯基)-苯基]-3-羥基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-丁酸；4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-(2’，4’-二氟苯基)-苯基)]-3-羥基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-丁酸；4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-(4’-甲氧基-2’-甲基)-苯基]-3-羥基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-丁酸；6-[2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基氧基]-己酸以及3-[3-[2-(3-羥基-辛-1-炔基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丙基硫烷基}-丙酸。
通式I化合物的結(jié)構(gòu)可以包括上述結(jié)構(gòu)或其藥學(xué)上可接受鹽的光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ丑w、或其生物水解的酰胺類、酯類或二酰亞胺類。優(yōu)選立體化學(xué)模擬天然存在的PGE2結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明化合物能夠以非溶劑形式以及溶劑形式包括水合形式的存在。一般，包括水合形式的溶劑化形式等同于非溶劑化形式并且都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通式I的化合物能夠進(jìn)一步形成藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。所有這些形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可以用下列所示的反應(yīng)流程所述的方法制得。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)清楚對(duì)該流程所作的某些改良都在本發(fā)明范圍內(nèi)，例如涉及對(duì)不與特殊反應(yīng)條件相容的官能基團(tuán)使用保護(hù)基團(tuán)的某些步驟。
在制備這些化合物中所用的起始物質(zhì)和試劑或者可以從供貨商得到或者用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法制得。這些流程僅僅舉例說明了合成本發(fā)明化合物的一些方法，參考該說明書本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以對(duì)這些流程進(jìn)行和建議各種改良。
除非有相反的說明，本文所述的反應(yīng)是在大約-78℃到大約150℃溫度范圍大氣壓下進(jìn)行，更優(yōu)選在大約0℃到大約125℃，最優(yōu)選在大約房間(或室內(nèi))溫度例如大約20℃。
反應(yīng)路線A反應(yīng)路線A概括了制備通式I其中Q是-CH2-的化合物的方法。
式a化合物(反應(yīng)路線A)在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。例如(R)-5-(羥甲基)-2-吡咯烷酮，其中R3，R4，R5和R6是氫，是一種商品，它的制備在S.Saijio等，Chem.Pharm.Bull.1980，28，1449-1458中進(jìn)行了描述；(R)-3，3-二甲基-5-(羥甲基)-2-吡咯烷酮，其中R3和R4是甲基，R5和R6是氫，能夠按照Y.Nakagawa等，Tetrahedron 1998，54，10295-10307進(jìn)行制備的；且4，4-二甲基-5-(羥甲基)-2-吡咯烷酮，其中R3和R4是氫，R5和R6是甲基能夠按照R.L.Mackman等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1997，2111-2122進(jìn)行制備的。
反應(yīng)路線A 作為起始步驟，將化合物a中的羥基用本領(lǐng)域公知的本文上述所述的方法保護(hù)。在保護(hù)a中羥基作為縮醛的方法已經(jīng)在S.Saijo等Chem.Pharm.Bull.1980，28，1449-1458中進(jìn)行了描述。另外可以選擇的保護(hù)基是甲硅烷基醚類。甲硅烷基醚能夠用任何鹵代三烷基硅烷如氯代三異丙基硅烷、氯代二甲基苯基硅烷或正丁基氯代二甲基硅烷，在惰性有機(jī)溶劑中如但不限于二氯甲烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，應(yīng)用弱堿如咪唑，三乙胺或吡啶存制得的。
O-保護(hù)的5-羥基甲基-2-吡咯烷酮可溶于極性溶劑如四氫呋喃，N-甲基-2-吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺中，并且用堿如氫化鈉，六甲基二硅氮鉀或叔丁氧鉀處理來生成陰離子，再與通式b的烷基衍生物反應(yīng)，其中L是離去基團(tuán)，優(yōu)選是鹵素，而Z是如上所述的酯基。在醇溶劑如甲醇、乙醇或2-丙醇中脫去保護(hù)的保護(hù)羥基并用催化量的酸如三氟乙酸，對(duì)甲苯磺酸或鹽酸得到化合物c。
將化合物c用阻止醛轉(zhuǎn)化的氧化劑氧化得到通式結(jié)構(gòu)d的醛。能夠使用的氧化劑是例如二甲基亞砜-三氟乙酸酐，然后三乙胺，依次是含有催化性的2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基的次氯酸鈉，1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮，含有催化性的四丙基過釕酸銨的N-甲基嗎啉-N-氧化物或氯鉻酸吡啶鎓，在惰性支持物如CeliteTM存在下，在惰性有機(jī)溶劑如1，2-二氯乙烷，二氯甲烷或苯中。
在堿如氫化鈉，正丁氧鉀，六甲基二硅氮鉀或含有叔胺的氯化鋰存在下，在惰性醚溶劑如四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或叔丁基甲醚中將化合物d與通式R1-C(O)-CH2PO(OCH3)2的β-酮基膦酸酯(k，參見它們制備的反應(yīng)路線C)反應(yīng)得到通式e的酮。
在第4步中，在溶劑如二氯甲烷、甲苯、乙醇或四氫呋喃中用氫化物將酮e還原得到通式f的醇的非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體混合物，其中R2是氫。如果需要優(yōu)選形成非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體之一如S-羥基異構(gòu)體其中R1是普通烷基，就使用如R.Noyori等，J.Am.Chem.Soc.1984，106，6717-6725所述的氫化鋁鋰-乙醇-(S)-(-)-聯(lián)萘酚的化學(xué)計(jì)量的組合；或者如果需要R-羥基異構(gòu)體，就使用如E.J.Corey，等，J.Am.Chem.Soc.1987，109，7925-7926中所述的催化用量的(R)-2-甲基-″CBS″-oxazaborolidine與化學(xué)計(jì)量的硼烷-二甲基硫化物的組合；或者使用如M.M.Midland等，J.Am.Chem.Soc.1980，102，867-869所述的化學(xué)計(jì)量用量的(R)-3-蒎炔基-9-硼-雙環(huán)[3.3.1]壬烷。用Raney Ni或Pd碳催化氫化雙鍵得到通式f的化合物，其中的側(cè)鏈?zhǔn)秋柡偷摹?br> 另外，步驟5中的化合物e與金屬或通式R2M的鹵化鎂反應(yīng)，更優(yōu)選通式為R2MgBr的Grignard試劑，其中M是金屬，R2是如上所定義，得到化合物g。如果需要側(cè)鏈飽和的化合物，用上述方法還原雙鍵。
如果需要使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的步驟將酯基Z水解成-C(O)OH，例如，在含水的質(zhì)子或醚溶劑中加入堿如氫氧化鋰、鈉、或鉀，或者酸如硫酸或鹽酸，或者如C.Luthy等J.Am.Chem.Soc.1978，100，6211-6217所述在pH 6.8的0.05M含水磷酸鹽緩沖液使用Lipase型VII。
用現(xiàn)有技術(shù)的公知步驟可以制備用于制備其中Z不是C(O)OR′化合物的烷基衍生物b。例如通式b的烷基衍生物反應(yīng)，接著轉(zhuǎn)化為Z作為如W.S.Marshall，等J.Med Chem.1987，30，682-689所述的四唑-5-基。
本發(fā)明另外實(shí)施方案是通式II化合物的中間體化合物 其中Q，B，X，J，R3，R4，R5和R6如上所述。
Z是C(O)OR′，其中R′是氫或(C1-C6)烷基；以及R1是-CH2OH，-CHO，-CH＝CH-C(O)R1。
通式II的化合物是反應(yīng)路線A中間化合物的通式。
反應(yīng)路線B反應(yīng)路線B描述了制備通式I的化合物的一般方法，其中Q是-CH2-，B是-CH2-，其中R1是芳基而R2是H。
反應(yīng)路線B 通式ee的化合物是按照反應(yīng)路線A，使用烷基鹵化物如β-溴乙醇三烷基甲硅烷醚，在N-烷基化步驟中和在烯化步驟中使用化合物k的β-酮基膦酸酯制得的。通式ff化合物的制備是用氫化物源[CuH(Ph3P)]6或(仲丁基)3硼氫化鋰或鉀處理，或者暴露于金屬表面如氧化鉑或鈀碳存在的氫氣來最初還原化合物ee的雙鍵。在溶劑如二氯甲烷，甲苯，乙醇或四氫呋喃中用氫化物如硼氫化鈉生成通式ff的非對(duì)映異構(gòu)的醇。如果需要優(yōu)選形成15-非對(duì)映異構(gòu)體之一，例如如果需要制備當(dāng)R1是芳基R-羥基異構(gòu)體；使用如R.Noyori等，J.Am.Chem.Soc.1984，106，6717-6725所述的化學(xué)計(jì)量組合的氫化鋁鋰-乙醇-(R)-(-)-聯(lián)萘酚。但是，如果需要制備S-羥基異構(gòu)體，就使用如E.J.Corey等，J.Am.Chem.Soc.1987，109，7925-7926中所述的催化量的(S)-2-甲基-″CBS″oxazaborolidine與化學(xué)計(jì)量的硼烷-二甲基硫化物的組合；或者使用如M.M.Midland等，J.Am.Chem.Soc.1980，102，867-869中所述的化學(xué)計(jì)量的(S)-3-蒎炔基-9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷。
化合物ff中羥基的去保護(hù)是在前面引用的一般條件如氫氧化鈉在含水甲醇或四丁基氟化氨的四氫呋喃中進(jìn)行。所得到的二醇能夠在-25℃到0℃有三烷基胺如三乙胺存在下，用苯磺酰氯或甲磺酰氯在最初的羥基處選擇性衍生得到相應(yīng)的單磺酸鹽。
然后，將上述單磺酸鹽在惰性醚溶劑如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中與親核的鋰或鉀-X-J-Z，如由γ-硫代丁內(nèi)酯處理甲醇鉀所生成的硫醇鉀反應(yīng)生成化合物fff，其中X是S。如果需要，用前述步驟水解該酯基Z得到-C(O)OH。
反應(yīng)路線C反應(yīng)路線C描述了制備通式k膦酸鹽的一般方法，在用上述反應(yīng)路線A后導(dǎo)入低級(jí)側(cè)鏈，其中R1是芳基。
反應(yīng)路線C 作為起始物的苯甲酸衍生物，其中L是如上所定義的離去基團(tuán)，或者從商業(yè)購(gòu)得或者由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員合成并分別轉(zhuǎn)化為通式h和j的化合物。制備通式h化合物的條件如D.A.Evans等，Tetrahedron Lett.1998，39，2937中所述。制備通式k化合物的方法如A.M.Echavarren andJ.K.Stille J.Am.Chem.Soc.1987，109，5478-5486，N.Miyaura和A.Suzuki Chem.Rev.1995，95，2457-2483，以及A.F.Littke等J.Am.Chem.Soc.2000，122，4020-4028中所述。將化合物h和i暴露于二烷基甲基膦酸酯轉(zhuǎn)化為化合物k，將其在惰性醚溶劑如四氫呋喃或叔丁基甲醚中用堿如正丁基鋰或二異丙基酰胺鋰處理。
反應(yīng)路線D反應(yīng)路線D描述了制備通式I的化合物的一般方法，其中Q是-O-，且X是化學(xué)鍵。
反應(yīng)路線D 通式m的起始化合物在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。例如2-氧代戊二酸二甲酯(其中R3，R4，R5和R6是氫)是商品。在中性的堿如毗啶或乙酸鈉存在下依次用羥基胺如O-芐基羥基胺處理m，然后暴露于還原劑如硼烷-吡啶絡(luò)合物或三乙酰氧基硼氫化鈉化合物得到化合物n，其中保護(hù)基1(PG1)是芐基。用堿如異丙基溴化鎂或叔丁氧化鉀處理化合物n，接著用還原劑如硼氫化鈉處理將當(dāng)前的酯轉(zhuǎn)化成內(nèi)酰胺o。在步驟3中，首先保護(hù)所得到化合物o的羥基，在PG2存在下適當(dāng)除去PG1。當(dāng)例如PG1是芐基、PG2是叔丁基二甲基甲硅烷基時(shí)，使用催化劑如鈀碳或氧化鉑和氫氣生成內(nèi)酰胺 將N-羥基內(nèi)酰胺 溶于極性溶劑如四氫呋喃，N-甲基-2-吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺，用堿如氫化鈉，六甲基二硅氮鉀或叔丁氧鉀處理生成一種陰離子，然后將其與下列通式的烷基衍生物反應(yīng)
其中L是離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵素，接著去保護(hù)，例如用鉀或四丁基胺氟化物來提供通式cc的化合物。按照上述反應(yīng)路線A所述的方法將通式cc的化合物轉(zhuǎn)化成通式g的化合物。
反應(yīng)路線E反應(yīng)路線E描述了制備通式I(其中A是碳碳三鍵)的化合物的方法。
反應(yīng)路線E 通常，在弱堿如甲醇鈉、碳酸鉀或叔丁醇鉀存在下，在極性質(zhì)子惰性溶劑如N甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃或乙腈中，用通式b的烷基鹵化物(其中L，B和Z是如前所定義的以及Q是-CH2-)將r烷基化，生成通式s的環(huán)狀酰亞胺。通式t的烷氧基-內(nèi)酰胺是如J.C.Hubert等，Tetrahedron 1975，31，1437-1441中所述在酸如檸檬酸、三氟乙酸、鹽酸或氫溴酸存在下，用醇溶劑中的硼氫化鋰或硼氫化鈉還原化合物s制得的。
一般在有Lewis酸如鹵化鎂，三鹵化硼，鈦(IV)鹽或錫(IV)鹽存在下，化合物t與通式u的有機(jī)錫炔基衍生物試劑(其中PG3是保護(hù)基團(tuán)，M是金屬)例如甲硅烷基醚反應(yīng)，接著去保護(hù)得到化合物w。
化合物w其中Z是-C(O)OH能夠從該酯通過反應(yīng)路線A所述的水解制得。
本發(fā)明也涉及含有治療有效量的本發(fā)明化合物與至少一種適當(dāng)載體稀釋劑或賦形劑混合的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物可用于制備藥劑。尤其是制備治療與骨疾病有關(guān)的疾病的藥劑，更優(yōu)選用于制備治療骨質(zhì)疏松癥的藥劑。
本發(fā)明的化合物是選擇性的EP4前列腺素激動(dòng)劑并且可以用于治療好幾種與前列腺素EP4受體-介導(dǎo)的疾病有關(guān)的疾病，尤其是用于治療與骨疾病有關(guān)的疾病，這種疾病的特征在于低骨質(zhì)量和骨組織的退化，伴隨著骨脆性和骨折敏感性的不斷增加，尤其是需要增加骨質(zhì)量、骨體積或骨強(qiáng)度的那些。與低骨質(zhì)量的疾病是指骨質(zhì)量水平低于具體年齡的正常水平的狀況。兒童自發(fā)性的和最初性的骨質(zhì)疏松癥也包括在內(nèi)。治療骨質(zhì)疏松包括預(yù)防或減輕諸如脊柱彎曲、高度損失、假體手術(shù)、骨折愈合這樣的長(zhǎng)期并發(fā)癥和預(yù)防前列腺機(jī)能障礙。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為術(shù)語骨質(zhì)量實(shí)際上是指每單位面積的骨質(zhì)量，有時(shí)稱其為骨礦物密度?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的8-氮雜-11-去氧前列腺素類似物可用于骨疾病的治療。
這些化合物的其它應(yīng)用包括預(yù)防和/或治療變態(tài)反應(yīng)、牙槽膿腫、早老性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、關(guān)節(jié)炎、哮喘、特應(yīng)性、支氣管炎、燒傷、癌癥、心血管疾病、局限性回腸炎、慢性阻塞性呼吸病、充血性心力衰竭、齒齦炎、腎小球性腎炎、肝炎、肝損傷、急性肝炎、高血壓、hypercytokinemia、免疫病、炎性腸病、川崎病、肝衰竭、肝病、肺衰竭、巨噬細(xì)胞活化綜合征、多器官衰竭、多發(fā)性硬化、心肌缺血、腎炎、神經(jīng)變性、神經(jīng)元死亡、器官移植排斥、牙周炎、血小板凝集、肺損傷、肺纖維化、肺氣腫、腎衰、腎功能不全、腎病、呼吸病、敗血病、膿毒癥、休克、睡眠和血小板凝集障礙、斯蒂爾病(Still disease)、系統(tǒng)性青光眼、血栓形成、潰瘍性結(jié)腸炎和尿毒癥或作為成骨促進(jìn)劑。
通式I的化合物能夠結(jié)合和作用于一種PGE2受體亞型的EP4受體。本發(fā)明化合物的作用可以用實(shí)施例10中更詳細(xì)描述的表達(dá)前列腺素類受體亞型的細(xì)胞的結(jié)合評(píng)價(jià)來測(cè)定。這些化合物相對(duì)于目標(biāo)靶物的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合活性可以按照實(shí)施例11所述進(jìn)行測(cè)定。本發(fā)明化合物對(duì)骨質(zhì)量密度的作用可以按照Gunness-Hey and Hock，Metab.Bone Dis.5，177-181(1984)的步驟評(píng)估，正如在實(shí)施例12中所詳細(xì)描述的。
一般，本發(fā)明化合物可以按照起相似用途的藥劑的給藥的任何可接受的方式以治療有效量給藥。本發(fā)明化合物即活性成分的實(shí)際用量將隨著許多因素如被治療疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡和相對(duì)健康、所用化合物的功效、給藥途徑和形式以及其他因素的不同而改變。
通式I化合物的治療有效量可以在每天患者每千克體重大約0.0005-10mg；優(yōu)選大約0.001-1mg/kg/天。這樣，對(duì)70kg人的給藥來說，劑量范圍優(yōu)選是每天大約0.1mg到70mg。
一般來說，通過下列途經(jīng)中的任意一種將本發(fā)明的化合物作為藥物組合物給藥口服、全身(例如經(jīng)皮、鼻內(nèi)或使用栓劑)或非腸道(例如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)給藥。優(yōu)選的給藥方式是使用可以根據(jù)侵害程度調(diào)整的每日劑量方案進(jìn)行口服給藥。組合物可以采用片劑、丸劑、膠囊、半固體劑、粉劑、緩釋制劑、溶液、混懸劑、酏劑、氣溶膠或任意其它合適的組合物的形式。
制劑的選擇取決于各種因素，諸如藥物的給藥方式(例如口服給藥優(yōu)選片劑、丸劑或膠囊形式的制劑)和藥物的生物利用度。近來尤其是基于可以通過增加表面積、即減小顆粒大小來提高生物利用度的理論對(duì)表現(xiàn)出極低生物利用度的藥物研發(fā)了藥物制劑。例如，美國(guó)專利US4,107,288中描述了具有大小在10-1,000nm范圍的顆粒的藥物制劑，其中將所述的活性物質(zhì)支持在交聯(lián)大分子骨架上。美國(guó)專利US5,145,684中描述了藥物制劑的生產(chǎn)方法，其中在有表面修飾劑存在的情況下將所述的藥物物質(zhì)粉碎成納米顆粒(平均顆粒大小為400nm)且然后將它們分散入液體介質(zhì)而得到表現(xiàn)出顯著高的生物利用度的藥物制劑。
所述的組合物一般由通式I的化合物與至少一種藥物上可接受的賦形劑組成?？山邮艿馁x形劑是無毒性的、輔助給藥且不會(huì)對(duì)通式I化合物的治療有益作用產(chǎn)生不良影響。這類賦形劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員一般可得到的任意的固體、液體、半固體，或就氣溶膠組合物而言可以是氣體賦形劑。
固體藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、脫脂奶粉等。液體和半固體賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油，包括來源于石油、動(dòng)物、植物或合成來源的那些油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。特別用于注射液的優(yōu)選的液體載體包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和乙二醇類。
可壓縮氣體可以用于分散氣溶膠形式的本發(fā)明化合物。適合于這一目的的惰性其它是氮、二氧化碳等。
其它合適的藥物賦形劑及其制劑描述在E.W.Martin編輯的《Remington氏藥物科學(xué)》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(MackPublishing Company，第18版，1990)中。
制劑中化合物的濃度可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)用的全范圍內(nèi)改變。一般來說，該制劑含有按重量百分比計(jì)(wt％)約占制劑總重0.01-99.99wt％的通式I的化合物，其中用一種或多種合適的藥物賦形劑平衡。優(yōu)選所述化合物所含的濃度約為1-80wt％。
含有通式I化合物的代表性藥物制劑是在實(shí)施例8中進(jìn)行了描述。
實(shí)施例下列制劑和實(shí)施例用于使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。并不能認(rèn)為它們是用來限制本發(fā)明的范圍的，而僅僅是用來對(duì)本發(fā)明詳細(xì)說明和舉例。
制備例1[(4-氯丁基)硫代]乙酸甲酯 將硫基乙醇酸甲酯(10.0mL，113mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液在-78℃氬氣下滴加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，45mL，113mmol)進(jìn)行處理。在-78℃ 1小時(shí)后，將該混濁溶液迅速用]-溴-4-氯丁烷(13.0mL，113mmol)處理并加溫到室溫過夜。將其倒入水和己烷中，用冷的氫氧化鈉水溶液(0.1M)然后用飽和的氯化銨洗滌。有機(jī)層應(yīng)用無水硫酸鈉存放。
除去揮發(fā)性成分，殘余物用色譜純化，用8∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到[(4-氯丁基)硫代]乙酸甲酯(10.7g，54.5mmol)，其為無色液體EIMSm/z 198(M+，應(yīng)用37Cl)，196(M+，應(yīng)用35Cl)。
制備例24-[(2-氯乙基)硫代]丁酸甲酯 將0℃的4-巰基丁酸(3.85g，20mmol)的異丙醇(70mL)溶液用氫化鈉四份(95％，共1.56g，65mmol)在20分鐘內(nèi)處理并加溫到室溫。將1-溴-2-氯乙烷(11mL，128mmol)快速加入，同時(shí)將所得到的懸浮液劇烈攪拌2天，然后除去揮發(fā)性物質(zhì)，將殘余物分配于5％乙酸水溶液和乙酸乙酯中。將合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌并應(yīng)用硫酸鈉存放。過濾提取液并減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物溶于甲醇(60mL)并在氬氣中冷卻到0℃。滴加亞硫酰氯(5mL，69mmol)并將該溶液在室溫?cái)嚢琛?-3小時(shí)后，除去揮發(fā)物，加入甲苯，再除去揮發(fā)物。色譜層析得到(2.93g，14mmol)的4-[(2-氯乙基)硫代]丁酸甲酯，無色油狀物MS(NH3)m/z 199(M+1+，應(yīng)用37Cl)，197(M+1+，應(yīng)用35Cl)。
制備例3 Z-4-氯-丁-2-烯氧基)-乙酸乙酯 在0℃氮?dú)庀拢驓浠c(1.17g，48mmol)的50mL DMF溶液中加甘醇酸乙酯(4.5mL，48mmol)，并將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)?？焖偌尤隯-1，4-二氯-2-丁烷(7.6mL，72mmol)，并使反應(yīng)到室溫，攪拌過夜。倒入水中后，將該混合物用二乙醚萃取、干燥并濃縮。所得到的產(chǎn)物用色譜純化得到2.7g的2-4-氯-丁-2-烯氧基)-乙酸乙酯，其為粗制油。
制備例4(4-溴-丁氧基)-乙酸乙酯 向0℃、攪拌的氫化鈉的40mL DMF溶液中緩慢加入甘醇酸乙酯(5g，48mmol)。1小時(shí)后，加入1，4-二溴丁烷(8.6mL，72mmol)。將混合物再攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)加溫到室溫再3小時(shí)。加入碳酸氫鈉溶液，將有機(jī)層通過無水硫酸鈉干燥、濃縮，殘余物色譜純化得到無色油。
實(shí)施例14-[(2-{(2R)2-[(1E，3S)-3-羥基-辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}乙基)硫代]丁酸 步驟14-({2-[(5R)-5-(羥基甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基]乙基}硫代)丁酸甲酯 在室溫、氬氣下，向(5R)-5-(羥基甲基)吡咯烷-2-酮(Aldrich，8.86g，77mmol)的70mL氯仿溶液中加入乙基乙烯醚(10.4mL，108mmol)和催化性的無水三氟乙酸(0.2mL)。攪拌3小時(shí)后，將該反應(yīng)分配于二氯甲烷(150mL)和碳酸氫鈉水溶液(150mL)中并分離各相。將有機(jī)相干燥(K2CO3)并過濾。將濾液減壓蒸干得到14.7g的(5R)-5-(1-乙氧基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮。
在0℃、氬氣下，向(5R)-5-(1-乙氧基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(3.31g，17.7mmol)的50mL無水二甲基甲酰胺溶液中加入碘化鉀(3.22g，19.4mmol)和氫化鈉(95％，0.44g，17.7mmol)。撤去冷卻浴并將該反應(yīng)攪拌30分鐘。加入4-[(2-氯乙基)硫代]丁酸甲酯(3.46g，17.7mmol)的5mL無水二甲基甲酰胺，并將該反應(yīng)溶液加溫到50℃并攪拌40小時(shí)。通過簡(jiǎn)單的減壓蒸餾除去揮發(fā)物。然后將乙酸乙酯(150mL)和氯化銨水溶液(50mL)加入粗的殘余物中。一旦將兩相分離，就將乙酸乙酯溶液干燥(無水Na2SO4)并減壓蒸干。向室溫、氬氣中保護(hù)過的酯(17.7mmol)的70mL無水甲醇中加入甲苯磺酸單水合物(0.34g，1.8mmol)。攪拌5小時(shí)后，加入碳酸氫鈉水溶液(50mL)并減壓蒸干該反應(yīng)混合物。加乙醇(50mL)并再蒸干該溶液。所得到的物質(zhì)用柱色譜層析純化得到4-({2-[(5R)-5-(羥基甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基]乙基}硫代)丁酸甲酯，其為黃褐色油狀物(0.17g，質(zhì)譜M+＝275)。
步驟24-({2-[(2R)-2-甲?；?5-氧代吡咯烷-1-基]乙基}硫代)丁酸甲酯 在氬氣下，無水二甲基亞砜(0.21mL，2.7mmol)的5mL二氯甲烷溶液冷卻到-70℃并且滴加三氟乙酸酐(0.17mL，1.2mmol)的1mL二氯甲烷溶液。在保溫下將該反應(yīng)攪拌15分鐘，然后加入({2-[(5R)-5-(羥基甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基]乙基}硫代)丁酸甲酯(0.15g，0.55mmol)的2mL二氯甲烷。攪拌該溶液并在70℃保持20分鐘，接著加入三乙胺(0.27mL，1.9mmol)。使反應(yīng)到室溫，攪拌30分鐘，然后加入磷酸水溶液(2％，50mL)和二氯甲烷(25mL)淬滅。分離反應(yīng)相并將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)并減壓蒸干得到4-({2-[(2R)-2-甲?；?5-氧代吡咯烷-1-基]乙基}硫代)丁酸甲酯，將其用于下一步驟。
步驟34-[(2-{(5R)-2-氧代-5-[(1E)-3-氧代-辛-1-烯基]吡咯烷-1-基}乙基)硫代]-丁酸甲酯 在0℃、氬氣下，向氫化鈉(95％，14mg，0.58mmol)的3mL無水1，2-二甲氧基乙烷溶液中加入2-氧代庚基膦酸二甲酯(ACROS，0.13mL，0.61mmol)。撤去冷卻浴并將反應(yīng)攪拌2小時(shí)。之后，將混合物冷卻到0℃并加入4-({2-[(2R)-2-甲?；?5-氧代吡咯烷-基]乙基}硫代)丁酸甲酯(0.55mmol)的無水1，2-二甲氧基乙烷溶液。使反應(yīng)到室溫，攪拌2小時(shí)，然后用飽和的氯化銨水溶液淬滅。再加入乙酸乙酯(50mL)并將混合物分配在兩相中。干燥有機(jī)溶液(鹽水，Na2SO4)，減壓蒸干并用柱層析純化(SiO2，EtOAc/己烷-1/1)得到4-[(2-{(5R)-2-氧代-5-[(1E)-3-氧代辛-1-烯基]吡咯烷-1-基}乙基)硫代]-丁酸甲酯，其為油狀物。將該物質(zhì)直接用于下一個(gè)步驟中。
步驟44-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羥基辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}-乙基)硫代]丁酸甲酯 將4-[(2-{(5R)-2-氧代-5-[(1E)-3-氧代辛-1-烯基]吡咯烷-1-基}乙基)硫代]-丁酸甲酯(0.039g，0.1mmol)的2mL無水甲苯滴加到-30℃的(R)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine(在甲苯中1M，0.05mL，0.05mmol)和硼烷-甲基硫化物絡(luò)合物(10M，0.01mL，0.1mmol)溶液中。在-30℃將該反應(yīng)攪拌7小時(shí)，然后加入鹽酸的甲醇溶液(2M，1-2mL)。將該溶液加溫到室溫并減壓除去溶劑。粗的殘余物通過色譜純化得到11mg的4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羥基辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}乙基)硫代]丁酸甲酯，其為油狀物。將其直接用于下一步驟中。
步驟54-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羥基辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}乙基)硫代]丁酸 在室溫、氬氣中，向4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羥基辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}乙基)硫代]丁酸甲酯(0.011g，0.03mmol)的2mL甲醇溶液中加入氫氧化鈉溶液(1M，4-5滴)。將該反應(yīng)攪拌4小時(shí)，減壓蒸干并用鹽酸(1M)處理直到酸性。將該殘余物用水(10mL)稀釋并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)溶液干燥(鹽水，Na2SO4)并蒸干得到7.5mg的4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羥基辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}乙基)硫代]丁酸1HNMR(300MHz，CDCl3)部分光譜5.74(dd，1H，J＝5.7，15.6Hz)，5.53(dd，1H，J＝8.2，15.6Hz)，4.11-4.20(m具有明顯的q，2H，J＝6.0Hz)，3.62-3.81(m具有dd，2H，J＝2.4，10.2Hz)，3.08-3.20(m，1H)；MSm/z(M+)，357。
類似地，按照實(shí)施例1的步驟但是用適當(dāng)?shù)娜軇┖筒襟E替換會(huì)得到通式I的化合物步驟1中用[(4-氯丁基)硫代]乙酸甲酯替換4-[(2-氯乙基)硫代]丁酸甲酯，且在步驟4中用硼氫化鈉還原得到{4-[2[R-(3-羥基-辛-1E-烯基)5-氧代-吡咯烷-1-基]丁基硫烷基}乙酸，(2)ESMSm/z(M+)，357，在步驟1中用[(4-氯丁基)硫代]乙酸甲酯替換得到{4-[2[R-(1E-3S-3-羥基-辛-1-烯基)5-氧代-吡咯烷-1-基]丁基硫烷基}乙酸，(3)ESMSm/z(M+)，357，在步驟1中用(4-溴-丁氧基)-乙酸乙酯替換得到{4-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸，(4)MSm/z(M+)，341，在步驟3中用[2-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-2-氧代-乙基]磷酸二甲酯(按照實(shí)施例5依次制得的)替換2-氧代庚基膦酸二甲酯得到(4-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁基硫烷基)-乙酸，(5)MSm/z(M+1)422，4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羥基-辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}-乙基)硫代]丁酸甲酯，暴露于-20℃的3-氯過苯甲酸的二氯甲烷溶液，并用水解作為步驟5，得到4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙亞磺酰基}丁酸，(6)MSm/z(M+1)374，4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羥基-辛-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}-乙基)硫代]丁酸甲酯，暴露于0℃OXONE的甲醇含水懸浮液，得到4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙磺?；鶀丁酸，(7)MSm/z(M+1)390。
實(shí)施例2{(Z)-4-[(R)2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基-丁-2-烯氧基}乙酸 步驟1[(Z)-4-((R)-2-羥基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丁-2-烯氧基]-乙酸乙酯 在0℃、氬氣下，向(5R)-5-(1-乙氧基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(2.5g，13.4mmol)的10mL無水二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中加入氫化鈉(95％，0.32g，13.4mmol)的40mL的DMF溶液。撤去冷卻浴并將反應(yīng)攪拌60分鐘。加入碘化鉀(2.2g，13.4mmol)和Z-4-氯-丁-2-烯氧基)-乙酸乙酯(2.7g，21.3mmol)的5mL DMF溶液并將該反應(yīng)溶液恢復(fù)到室溫，攪拌過夜。加飽和的NaHCO3溶液并將該溶液萃取，干燥(鹽水洗滌，無水Na2SO4)并減壓蒸干。
在室溫、氬氣下，向保護(hù)酯(1.8g，5.24mmol)的20mL無水甲醇溶液中加入對(duì)-甲苯磺酸(0.1g，5.5mmol)。攪拌過夜后，加碳酸氫鈉水溶液(50mL)并將反應(yīng)混合物萃取，干燥，濃縮和色譜純化得到[(Z)-4-((R)-2-羥基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丁-2-烯氧基]-乙酸乙酯。
步驟2[(Z)-4-((R)-2-甲酰基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丁-2-烯氧基]-乙酸乙酯 在氮?dú)庀?，將無水二甲基亞砜(0.45mL，5.7mmol)的5mL二氯甲烷溶液冷卻到-78℃并滴加三氟乙酸酐(0.68mL，4.8mmol)的2mL的二氯甲烷溶液。保溫下將該反應(yīng)攪拌15分鐘，然后加入在20mL的二氯甲烷中的[(Z)-4-((R)-2-羥基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丁-2-烯氧基]-乙酸乙酯(0.62g，2.3mmol)。將該溶液加入三乙胺(0.96mL，6.9mmol)后在-70℃攪拌20分鐘。將該反應(yīng)恢復(fù)到室溫，攪拌30分鐘，然后加入氯化銨水溶液淬滅。分離反應(yīng)相并將有機(jī)層干燥(鹽水，Na2SO4)，濃縮并色譜純化得到[(Z)-4-((R)-2-甲?；?5-氧代-吡咯烷-1-基)-丁-2-烯氧基]-乙酸乙酯，將其直接用于下一步驟。
步驟3{(Z)-4-[(R)-2-氧代-5-((E)-3-氧代-辛-1-烯基)-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯氧基}-乙酸乙酯
0℃、氮?dú)庀?，向氫化鈉(95％，0.02g，0.78mmol)的10mL的無水1，2-二甲氧基乙烷溶液中加入2-氧代庚基膦酸二甲酯(0.17mL，0.78mmol)，并將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)。加入[(Z)-4-((R)-2-甲酰基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丁-2-烯氧基]-乙酸乙酯(o.21g，0.78mmol)的2mL無水1，2-二甲氧基乙烷溶液。使反應(yīng)恢復(fù)到室溫，攪拌3小時(shí)，然后用飽和的氯化銨水溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取后，將該有機(jī)溶液干燥(鹽水，Na2SO4)，蒸干并用色譜純化得到{(Z)-4-[(R)-2-氧代-5-((E)-3-氧代-辛-1-烯基)-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯氧基}-乙酸乙酯，其為油狀物。將該物質(zhì)直接用于下一步驟。
步驟4{(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯氧基}-乙酸乙酯 在0℃下攪拌{(Z)-4-[(R)-2-氧代-5-((E)-3-氧代-辛-1-烯基)-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯氧基}-乙酸乙酯(0.7g，1.97mmol)的15mL乙醇溶液，并加入0.082g NaBH4。使該反應(yīng)恢復(fù)到室溫并攪拌7小時(shí)，之后加入鹽酸的甲醇溶液(2M，1-2mL)并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥、濃縮、色譜純化得到{(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯氧基}-乙酸乙酯，直接用于下一個(gè)步驟。
步驟5{(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯氧基}-乙酸
室溫、氮?dú)庀?，向{(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯氧基}-乙酸乙酯(0.22g，0.6mmol)的5mL甲醇和5mLTHF混合物溶液中加入氫氧化鋰(0.1g，2.4mmol)的3mL水溶液。在45℃將該反應(yīng)攪拌過夜，冷卻到室溫并用鹽酸(1M)處理到酸性。殘余物用水(10mL)稀釋并用乙酸乙酯萃取。將該有機(jī)溶液干燥(鹽水，Na2SO4)并蒸干得到{(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯氧基}-乙酸；ESMS m/zM+，339。
實(shí)施例3{4-[(R)-2-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸 步驟1{4-[(R)-2-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸甲酯 將如實(shí)施例1中制得的{4-[(R)-2-氧代-5-((E)-3-氧代-辛-1-烯基)-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸甲酯(250mg，0.71mmol)10mL無水甲苯溶液滴加到-26℃的(R)-2-甲基CBS-oxazaborolidine(Aldrich，在甲苯中1M，0.35mL)和硼烷-甲基硫化物絡(luò)合物(10M，0.07mL)溶液。在氮?dú)庵小?26℃下將該反應(yīng)攪拌7小時(shí)，然后加入鹽酸的甲醇(2M，1-2mL)溶液。將該溶液加溫到室溫并減壓除去溶劑。粗的殘余物通過硅膠色譜純化得到11mg的{4-[(R)-2-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸甲酯，其為油狀物。將其直接用于下一步驟。
步驟2{4-[(R)-2-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸 在室溫、氮?dú)庀拢騵4-[(R)-2-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸甲酯(0.14g，0.4mmol)的2mL甲醇和2mL THF混合物溶液中加入氫氧化鋰(0.066g，1.6mmol)的1mL水溶液。在45℃將該反應(yīng)攪拌過夜，冷卻到室溫并用鹽酸(1M)處理直到呈酸性。殘余物用水(10mL)稀釋并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)溶液干燥(鹽水，Na2SO4)，蒸干并色譜純化得到28mg的{4-[(R)-2-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸；ESMSm/z(M+)341。
類似地，按照實(shí)施例3的步驟但是替換適當(dāng)?shù)脑噭┛傻玫酵ㄊ絀的化合物在步驟1中用{4-[(R)-2-氧代-5-[(E)-3-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1-烯基]-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸乙酯替換，得到(4-{(R)-2-[(S)-(E)-3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}丁氧基)-乙酸，MSm/z(M+1)430，在步驟1中用{4-[(R)-2-氧代-5-[(E)-3-(2’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-3-氧代-丙-1-烯基]-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸乙酯替換，和用硼氫化鈉-銫(III)替換(R)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine/硼烷-二甲基硫化物，得到(4-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(2’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁氧基)-乙酸，MSm/z(M+1)438，在步驟1中用{4-[(R)-2-氧代-5-[(E)-3-(4’-氯-聯(lián)苯-3-基)-3-氧代-丙-1-烯基]-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸乙酯替換，得到(4-{(R)-2-[(E)-3-(4’-氯-聯(lián)苯-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}丁氧基)-乙酸，MSm/z(M+1)459。
實(shí)施例44-{2-[(R)-2-((E)-3-羥基-3-戊基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-丁酸 步驟1 向-24℃的烯酮(來自實(shí)施例1，步驟3，1.52g)的四氫呋喃(38mL)溶液加入正戊基溴化鎂(1.8mL，2M醚溶液，購(gòu)自Aldrich)進(jìn)行處理。1小時(shí)后，將該混合物倒入氯化銨水溶液并用乙酸乙酯萃取。干燥和過濾后，硅膠色譜層析(用5％甲醇的乙酸乙酯洗脫)得到所需的醇(780mg)。
步驟2
將該酯(273mg)溶于四氫呋喃(6mL)和水(1.2mL)中，并用LiOHH2O(126mg)處理。在室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，將該混合物分配在水和乙醚中。用冰乙酸使含水層呈酸性并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，通過硫酸鈉干燥并過濾。得到題述酸(215mg)，其為油狀物，MSm/z(M+1)428。
相似地，按照實(shí)施例4的步驟，但是替換適當(dāng)?shù)脑噭┖筒襟E可得到通式I的化合物在步驟1中用甲基溴化鎂替換正戊基溴化鎂，得到4-{2-[(R)-2-((E)-3-羥基-3-甲基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}丁酸，MSm/z(M+1)372。
制備5{2-[3-(3-氟苯氧基)-苯基-2-氧代-乙基膦酸二甲酯 步驟1 將3-羥基苯甲酸甲酯(5.4g，35.5mmol)，3-氟苯基硼酸(5.5g，35.5mmol)，乙酸銅(7.1g，35.5mmol)，3A分子篩(9g)，吡啶(12mL，145mmol)的二氯甲烷(220mL)懸浮液在室溫室內(nèi)大氣中攪拌。11天后，將該混合物通過硅藻土過濾并從濾液中除去揮發(fā)物。所需的酯(3.68g)是從硅膠柱上用5∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫得到的，并用于下一步驟。
步驟2 將甲基膦酸二甲酯(4.0mL，37.5mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液在氬氣中冷卻到-78℃，并用正丁基鋰(15.0mL，2.5M己烷溶液，37.5mmol)處理，將其攪拌45分鐘。將從步驟1中得到的酯(4.62g，18.7mmol)溶于四氫呋喃(15mL)并在-78℃加入上述溶液，將所得到的混合物在0℃攪拌1小時(shí)。同時(shí)，將該黃色溶液分配于氯化銨水溶液(100mL)和乙醚(200mL)中。將有機(jī)部分用新鮮水(3×30mL)、然后鹽水洗滌，并通過無水硫酸鈉存放。過濾和真空除去揮發(fā)物后，得到所需的β-酮基膦酸鹽(5.8g)，其為粘稠油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)S 7.78(δτ，J＝0.6，0.9，7.8Hz，1H)，7.63(t，J＝2.1Hz，1H)，7.48(t，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.26(m，2H)，6.90-6.78(m，2H)，6.70(dt，J＝2.4，9.9Hz，1H)，3.80(d，J＝11.2Hz，6H)，3.61(d，J＝22.6Hz，2H)。
實(shí)施例54-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-苯基]-3-羥基-丙基}-5-氧代吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基-1-丁酸 步驟1
在室溫下，將烯酮(950mg，1.8mmol)的乙酸乙酯(70mL)溶液用10％鈀碳(150mg)處理并在氫氣環(huán)境氣壓下將其劇烈攪拌。90分鐘后，將懸浮液通過硅藻土過濾并從濾液中真空除去揮發(fā)物。殘余物(945mg)溶于無水甲苯(10mL)并加入預(yù)混好的0℃的(S)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine(0.20mL，1M甲苯溶液，購(gòu)自Aldrich)，無水甲苯(20mL)和硼烷二甲基硫化物絡(luò)合物(0.25mL，5M乙醚溶液)溶液。在0℃將該黃色溶液攪拌1.3小時(shí)并用鹽酸(1mL，2M甲醇溶液)處理。用旋轉(zhuǎn)蒸餾器除去揮發(fā)物并加入10mL的甲醇。再除去揮發(fā)物，并用20mL的甲苯置換，并再除去。所得到的白色糊狀物經(jīng)過硅膠色譜層析。用梯度的2-丙醇(2-4％)的2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫得到所需的醇(620mg，1.2mmol)。
步驟2 將室溫的甲硅烷基醚(620mg，1.2mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液用四丁基氟化銨水合物(443mg，1.4mmol)處理。將該溶液攪拌2.5小時(shí)，用10mL己烷稀釋并裝到硅膠墊上。將所需的二醇(380mg)用5-10％乙醇/乙酸乙酯洗脫并得到玻璃狀物。將該二醇(375mg)溶于四氫呋喃(10mL)并在氬氣下冷卻到-20℃。將其依次用三乙胺(0.17mL)和甲磺酰氯(0.08mL)處理，得到懸浮液。在分離的容器中，將氬氣中無水甲醇(1mL)和無水四氫呋喃(5mL)的溶液用叔丁醇鉀(3.0mL，1M四氫呋喃溶液，Aldrich)處理，并將該微微溫?zé)岬娜芤簲嚢?0分鐘。一次性加入γ-硫代丁內(nèi)酯(0.21mL，2.5mmol，Aldrich)并在室溫?cái)嚢?分鐘。用套管將該甲磺酰酯懸浮液加入硫醇鉀溶液。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后分配在氯化銨水溶液和乙酸乙酯(4×25mL)之間。合并的有機(jī)提取液通過無水硫酸鈉存放，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)物。用4∶1乙酸乙酯∶己烷的硅膠色譜洗脫得到所需的酯(350mg)，其為油狀物ESMSm/z M+1，490。
步驟3 將這種酯(350mg，0.72mmol)的甲醇(10mL)溶液用氫氧化鈉(0.5mL，5M水溶液)處理并在室溫?cái)嚢?-5小時(shí)。在氮?dú)饬髦谐]發(fā)物并將該混合物分配于水和乙醚中。將含水層用鹽酸(12M水溶液)酸化并用乙酸乙酯萃取(4×15mL)。合并的有機(jī)提取液通過無水硫酸鈉存放。過濾并除去揮發(fā)物得到所需的酸(299mg)，其為油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3，部分光譜δ7.39-7.20(m，2H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.03(t，J＝1.2Hz，1H)，6.83-6.76(m，2H)，6.67(dt，J＝2.4，10.2Hz，1H)，4.75(dd，J＝6.7，12.3Hz，1H)，3.78-3.52(m，2H)，2.46(t，J＝6.9Hz，2H)；MSm/z M+1，476。
類似地，按照實(shí)施例5的步驟但是替換適當(dāng)?shù)脑噭┖筒襟E會(huì)得到通式I的化合物在步驟1中用(R)-5-{(E)-3-氧代-辛-1-烯基}-1-(2-三異丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮替換，不用催化氫化并用(R)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine替換(S)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine，接著在步驟2中使用4-巰基-3-甲基丁酸甲酯，得到2，4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-3-甲基丁酸，(16)MSm/z(M+1)372；在步驟1中使用(R)-5-{(E)-3-氧代-辛-1-烯基}-1-(2-三異丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮，在步驟2中使用4-巰基-2-甲基丁酸甲酯得到4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-2-甲基丁酸，(17)MSm/z(M+1)372，在步驟1中使用(R)-5-{(E)-3-氧代-辛-1-烯基}-1-(2-三異丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮，在步驟2中使用4-巰基-4-甲基丁酸甲酯得到4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-4-甲基丁酸，(18)MSm/z(M+1)372，在步驟1中使用(R)-5-{(E)-3-氧代-辛-1-烯基}-1-(2-三異丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮，在步驟2中使用4-巰基-2-丁烯酸甲酯，得到4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-2-丁烯酸，(19)MSm/z(M+1)356，在步驟1中使用(R)-5-{(E)-3-氧代-辛-1-烯基}-1-(2-三異丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮，在步驟2中使用2-[1-(巰基甲基)環(huán)丙基]乙酸甲酯，得到(1-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基甲基}-環(huán)丙基)-乙酸，(20)MSm/z(M+1)384；在步驟1中使用(R)-5-{(E)-3-氧代-辛-1-烯基}-1-(2-三異丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮，在步驟2中使用硫基乙醇酸甲酯，得到5-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-乙酸，(21)MSm/z(M+1)330，在步驟1中使用(R)-5-{(E)-3-氧代-辛-1-烯基}-1-(2-三異丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮，在步驟2中使用3-巰基丙酸甲酯和在步驟3中使用脂肪酶型得到3-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-丙酸，(22)MSm/z(M+1)344，在步驟1中使用(R)-5-{(E)-3-氧代-辛-1-烯基}-1-(2-三異丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮，在步驟2中使用5-巰基戊酸甲酯，得到5-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-戊酸，(23)MSm/z(M+1)372，在步驟1中使用(R)-5-{(E)-3-[3-(4′氯-2′-甲基苯基)-苯基]-3-氧代-丙基}-1-(2-三異丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮，得到4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(4′氯-2′-甲基苯基)-苯基]-3-羥基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-丁酸(24)MSm/z(M+1)491；
在步驟1中使用(R)-5-{(E)-3-[3-(4′氯-2′-甲基苯基)-苯基]-3-氧代-丙基}-1-(2-三異丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮和(R)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine，得到4-[2-((S)-2-{(S)-3-[3-(4′-氯-2′-甲基苯基)-苯基]-3-羥基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-丁酸(25)，MSm/z(M+1)491，在步驟1中使用(R)-5-{(E)-3-[3-(2′，4′-二氟苯基)-苯基]-3-氧代-丙基}-1-(2-三異丙基甲硅烷氧基-乙基)-吡咯烷-2-酮和(S)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine得到4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-(2′，4′-二氟苯基)-苯基]-3-羥基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-丁酸(26)，MSm/z(M+1)478，在步驟1中使用(R)-5-{(E)-3-[3-(4′-甲氧基-2′-甲基苯基)-苯基]-3-氧代-丙基-1-(2-三異丙基甲硅烷氧基乙基)-吡咯烷-2-酮和(S)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine，得到4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-(4′-甲氧基-2′-甲基)-苯基]-3-羥基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-丁酸(27)，MSm/z(M+1)486，實(shí)施例66-[2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基氧基]-己酸 步驟1 將2-(O-芐氧基氨基)戊二酸二甲酯(4.7g，16.7mmol，使用2-氧代戊二酸二甲酯使用C.Fuganti等，J.Org.Chem.，49，543-546中所述的方法制得)溶于干四氫呋喃(170ml)并在冰浴中冷卻。緩慢加入異丙基氯化鎂(8.35mL的2M四氫呋喃溶液)。攪拌該反應(yīng)并同時(shí)在16小時(shí)內(nèi)加溫到室溫。
加入飽和的氯化銨溶液和水淬滅該反應(yīng)，并分配于乙酸乙酯中。分離各層并將含水層用乙酸乙酯萃取一次以上。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并通過硫酸鈉干燥。過濾和濃縮后，殘余物用30％的乙酸乙酯/己烷的硅膠(230-400目)色譜洗脫。收集產(chǎn)物餾分得到2.85g的1-芐氧基-5-吡咯烷酮-2-羧酸乙酯，其為白色固體。這種方法以前已經(jīng)在分子間的酰胺化中描述過J.M.Williams等，Tet.Lett.，36(31)，5461-5464。如M.Miller等，J.Org.Chem.，47，4928-4933所述選擇性還原1-芐氧基-5-吡咯烷酮-2-羧酸乙酯，得到1-芐氧基-5-羥基甲基-2-吡咯烷酮，MSm/z 222(M+1)；mp 121-123℃。
步驟2 將1-芐氧基內(nèi)酰胺(1.1g，4.97mmol)溶于無水DMF(12mL)中并在冰浴中冷卻。先加入咪唑(0.37g，5.5mmol)，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.97g，6.46mmol)。撤去冰浴并在室溫將該反應(yīng)攪拌2.5小時(shí)。加入乙酸乙酯和水，分離各層。有機(jī)層用0.5M HCl洗滌兩次、水和飽和的NaHCO3溶液洗滌一次。有機(jī)層通過硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物用25％-35％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行硅膠(230-400目)色譜層析。濃縮產(chǎn)物餾分得到1.54g油狀物。將該油狀物溶于20％四氫呋喃/乙醇(20ml)，加入1.9g 10％鈀碳，在氫氣(1atm)下攪拌該反應(yīng)2小時(shí)。將該反應(yīng)用氮?dú)鈨艋?，通過硅藻土過濾，并濃縮得到1.1g的所需hydroxymate內(nèi)酰胺MS m/z 246(M+H)，它不用進(jìn)一步純化。
步驟3
將碘化鉀(碾碎的，0.89g，1.2mmol)和氫化鈉(60％礦物油的分散液，0.2g，1.1mmol)加入無水DMF(11mL)。將該混合物在冰浴冷卻并滴加hydroxymate內(nèi)酰胺(1.1g，4.47mmol)的6mL DMF溶液。將該反應(yīng)攪拌10分鐘，緩慢加入6-溴己酮酸乙酯(Aldrich，0.95mL，1.2mmol)的5mL的DMF溶液。撤去冰浴并將該反應(yīng)放于50℃水浴16小時(shí)。加入飽和的氯化銨溶液、水和乙酸乙酯并分離有機(jī)層。含水層用乙酸乙酯萃取一次以上，將合并的有機(jī)層用水和鹽水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物使用40％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行硅膠色譜層析，得到1.45g的乙酯，其為澄清的油狀物MSm/z 388(M+1)。
步驟4 向冰冷的甲硅烷基醚(1.4g，1.44mmol)的18ml無水四氫呋喃溶液中加入四丁基氟化銨(9.3mL of 1M THF溶液)。將該反應(yīng)攪拌10分鐘，撤去冰浴，在室溫將該反應(yīng)攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)在冰浴中冷卻并加入乙酸乙酯、氯化銨溶液和水。分離各層并將含水層用乙酸乙酯萃取一次以上。合并的有機(jī)層通過硫酸鈉干燥，蒸干，殘余物用3％甲醇/二氯甲烷的硅膠色譜層析，得到羥基甲基化合物(970mg)，其為澄清油狀物MS m/z274(H+)。
步驟5
按照烯酮的還原步驟(如實(shí)施例3中所述，步驟1(使用R-2-甲基CBS試劑，然后硅膠色譜層析)分離各個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體。較大極性的12-非對(duì)映異構(gòu)體6-[2-((3S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基氧基]-己酸白色固體，MSm/z 340(M-1)，mp87.9-89.4℃.分析計(jì)算C18H31NO5C，63.32％；H，9.15％；N，4.10％.實(shí)測(cè)C，63.08％；H，9.11％；N，4.25％.
較小極性的12-差向異構(gòu)體6-[2-((3S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基氧基]-己酸白色蠟狀的固體MSm/z 340(M-1)，mp 54.7-60℃)。
實(shí)施例7 3-{3-[2-(3-羥基-辛-1-炔基)-5-氧代-吡咯烷-1-基-1-丙基硫烷基]-丙酸 步驟1和2 在室溫將碳酸鉀(5.9g)、琥珀酰亞胺(3.7g)、叔丁基銨碘化物(500mg)和7-氯-4-硫代庚酸甲酯(6.7g)的二甲基甲酰胺(100mL)的懸浮液攪拌44小時(shí)。將該混合物分配于水(400mL)和1∶1乙醚∶己烷(4×100mL)中，并通過硫酸鈉干燥。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)物后，將粗混合物進(jìn)行硅膠色譜層析。用3∶2己烷∶乙酸乙酯洗脫得到所需的產(chǎn)物(4.7g)，其為油狀物。將琥珀酰亞胺(4.4g，17mmol)溶于甲醇(100mL)并在氬氣中冷卻到-5℃。一次性加入硼氫化鈉(911mg，24mmol)，并在3小時(shí)內(nèi)滴加鹽酸(2M，m乙醇)，這樣內(nèi)部溫度不超過+5℃。加入另外的硼氫化鈉(275mg，7.2mmol)并連續(xù)攪拌共4個(gè)小時(shí)，用HCl/MeOH將pH調(diào)節(jié)到3-5。從該混合物中除去揮發(fā)物，并將殘余物用鄰甲酸三甲酯(15mL)和對(duì)甲苯磺酸水合物(700mg)處理并在室溫?cái)嚢璐蠹s18小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)物并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜層析。用3∶1己烷∶丙酮洗脫得到所需的5-甲氧基內(nèi)酰胺(1.14g)ESMSm/z M+缺失OMe，245。
步驟3，4和5 將3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-辛炔(4.0g，16.7mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液冷卻到-78℃，并用正丁基鋰(7.4mL，2.5M己烷溶液，來自Aldrich)處理，溫?zé)岬?℃。30分鐘后，將該溶液冷卻到-78℃，并用三-正丁基錫氯化物(4.8mL，Aldrich)處理。撤去冷卻浴并將黃色溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該混合物分配于氯化銨水溶液和己烷(3×100mL)中，并通過硫酸鈉存放。在用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器和真空(2mmHg，室溫，2小時(shí))除去揮發(fā)物后，得到所需的錫烷(8.06g，15.2mmol)。將5-甲氧基內(nèi)酰胺(670mg)和錫烷(3.2g)溶于無水二氯甲烷(10mL)，并在氬氣中冷卻到0℃。分兩次加入三氟硼醚合物(1.2mL，9.6mmol)，并將所得到的混懸液在室溫?cái)嚢琛?8小時(shí)后，將該混合物分配于pH4的緩沖液和二氯甲烷(2×50mL)中，然后通過硫酸鈉存放。用3∶2己烷∶乙酸乙酯洗脫的硅膠色譜分離所需的炔(77mg)。
步驟6和7
在室溫將甲硅烷基醚(77mg)溶于四氫呋喃(5mL)和乙酸(0.03mL)中，并用四丁基氟化銨(0.24mL，1M THF溶液，Aldrich)處理，攪拌16小時(shí)。該溶液用己烷(10mL)稀釋并裝載到硅膠墊上。該醇(40mg)用3∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，并在室溫懸浮于10mL的10mM磷酸緩沖液(pH6.5)。用脂肪酶VII型(500mg來自c.rugosa，Sigma)處理該懸浮液，并劇烈攪拌4-5小時(shí)。該混合物用乙酸乙酯(15mL)和乙酸(0.5mL)稀釋并裝到硅藻土上。濾餅用乙酸乙酯(40mL)洗滌。從濾液中除去揮發(fā)物后，得到題述酸，其為油狀物(5.9mg)1H NMR(300MHz，CDCl3，部分光譜)δ4.44-4.37(m，1H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.65(t，J＝7.1Hz，2H)，MSm/z(M+1)356。
實(shí)施例8以下是含有通式I化合物的有代表性的藥物制劑。
片劑將下列組分充分混合并壓制成單刻痕的片劑。
膠囊劑將下列組分充分混合并裝入硬殼明膠膠囊中。
混懸劑將下列組分混合形成口服混懸液。
可注射制劑將下列組分混合形成可注射制劑。
實(shí)施例9
通過熒光素酶試驗(yàn)檢測(cè)EP4(或EP2)受體的功能活性牢固轉(zhuǎn)染EP4-熒光素酶克隆的產(chǎn)生將對(duì)應(yīng)于全長(zhǎng)編碼序列的前列腺素類受體EP4cDNA亞克隆到哺乳動(dòng)物表達(dá)載體pcDNA3.1(+)/Zeo(Invitrogen)的適當(dāng)位點(diǎn)。另外，將含有CAMP反應(yīng)性成份(CRE)和熒光素酶基因的序列克隆到apXP1載體中。在用10％加熱失活的胎牛血清(Gibco)補(bǔ)償?shù)腇-12培養(yǎng)基(Gibco)中，用5∶1的Fugene(Roche Molecular)的DNA進(jìn)行含有pcDNA的EP4R和含有pXP 1的CRE-熒光素酶共同轉(zhuǎn)染到CHO細(xì)胞中。轉(zhuǎn)染3天后，將培養(yǎng)基用含有Zeocin的新鮮培養(yǎng)基替換。將該培養(yǎng)基保持一個(gè)月直到產(chǎn)生穩(wěn)定的克隆。
依賴c-AMP的熒光素酶基因測(cè)定一旦EP4激動(dòng)劑配體與該受體結(jié)合，就馬上通過節(jié)點(diǎn)內(nèi)-細(xì)胞的c-AMP的產(chǎn)生測(cè)定其功能活性。在此通過翻譯EP4熒光素酶克隆中的指示基因熒光素酶來間接測(cè)定c-AMP的水平。在200ul的含有10％FBS(Gibco，BRL)的F12(Gibco，BRL)培養(yǎng)基上傳代培養(yǎng)EP4-熒光素酶克隆的細(xì)胞，并以40,000個(gè)細(xì)胞/孔的密度將25mM的Hepes加入96-孔平皿(Packard)。在37℃，5％CO2，95％空氣隔夜培養(yǎng)后，第二天早晨除去培養(yǎng)基。用100ul的Hanks緩沖劑將細(xì)胞洗滌兩次，用90ul的含有0.1％BSA的F12培養(yǎng)基再配置。在37℃，5％CO2，95％空氣將該培養(yǎng)基預(yù)孵育1.5到3小時(shí)，將10μl研究的化合物以所需濃度的10倍加入培養(yǎng)基并在37℃持續(xù)孵育另外3小時(shí)。0.1uM的PGE2作為完全激動(dòng)劑對(duì)照組常規(guī)包括到各個(gè)檢測(cè)中，以測(cè)定通過EP4受體介導(dǎo)的熒光素酶的最大的刺激。
在孵育結(jié)束時(shí)，傾倒該培養(yǎng)基并吸干。然后，將該平皿準(zhǔn)備用于測(cè)定熒光素酶。
定量測(cè)定熒光素酶的活性用購(gòu)自Packard的檢定試劑盒LucLite來定量測(cè)定熒光素酶活性。在孵育前30分鐘，使LucLite底物和底物緩沖液(Packard)平衡到室溫。將該底物溶于底物緩沖液并倒轉(zhuǎn)混合。然后將含有等體積的1mM MgCl2和1mM CaCl2的Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(DPBS，Gibco BRL)與用于下一步驟的重新配置的底物溶液混合。將100ul混合好的溶液加入96-孔平皿的各孔中。在平板振搖器以300rpm將該平皿振搖3分鐘。除去平皿蓋并再放置平皿密封器(Packard)從而用閃爍計(jì)數(shù)器記數(shù)。然后用KaleidaGraph的四-參數(shù)曲線擬合程序定化合物的EC50。
實(shí)施例10[3H]PGE2與rEP、rEP、rEP和rEP受體的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)定細(xì)胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)染表達(dá)EP3的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞在用10％的加熱失活證明合格的胎牛血清(GIBCO)補(bǔ)償?shù)腇-12培養(yǎng)基(GIBCO)中生長(zhǎng)并使其成為顆粒。將前列腺素類受體EP2或相應(yīng)于全長(zhǎng)編碼序列的EP4 cDNA再克隆到哺乳動(dòng)物表達(dá)載體pcDNA 3.1(+)/Zeo(Invitrogen)的適當(dāng)位點(diǎn)。使用Qiagen Endo-Free質(zhì)粒Maxi試劑盒制備轉(zhuǎn)染規(guī)模量的載體，并使用FuGene 6(RocheMolecular)按照生產(chǎn)商的教導(dǎo)(Roche)轉(zhuǎn)染到COS-7細(xì)胞中。COS-7細(xì)胞在用10％加熱失活證明合格的胎牛血清(GIBCO)和慶大霉素(GIBCO)補(bǔ)償?shù)腄MEM(GIBCO)中生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)染后72小時(shí)收獲。用離心法將細(xì)胞成為顆粒，用PBS(GIBCO)洗滌，再沉淀，然后在干冰/乙醇中快速冷凍或者直接用于膜的制備。
膜的制備膜制備的所有步驟都是在4℃操作。將前列腺素類化合物受體-轉(zhuǎn)染的COS-7細(xì)胞或牢固轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞使用Polytron勻漿器(Brinkman)在檢定緩沖劑(參見下列處方)中勻化，并以48,000×g離心30分鐘。將顆粒再懸浮于檢定緩沖劑并使用Branson sonifier通過聲處理再懸浮。按照生產(chǎn)商指導(dǎo)使用BioRad DC蛋白質(zhì)測(cè)定儀測(cè)定蛋白質(zhì)濃縮液并存放在-80℃。
前列腺素類化合物受體的結(jié)合測(cè)定EP2、EP3和EP4的競(jìng)爭(zhēng)性親和結(jié)合測(cè)定的方法源于在M.Abramovitz等，″The utilization of recombinant prostanoid receptors to determine theaffinities and selectivities of prostaglandins and related analogs″，Biochimicaet Biophysica Acta 1483(2000)285-293中所述的那些。結(jié)合測(cè)定是在最終孵育體積0.2mL的下列測(cè)定緩沖劑中進(jìn)行的20mM HEPES，1mMEDTA和10mM MgCl2(pH 7.4)(EP3)或10mM MES，10mM MnCl2和1mM EDTA(用NaOH調(diào)節(jié)pH到6.0)(EP2和EP4)和放射性配體{2.25nM(EP3)或2.5nM(EP2)[3H]-PGE2(200Ci/mmol，NEN)}。通過加入膜蛋白(大約50ug/對(duì)EP3的反應(yīng)，100μg/對(duì)EP2和EP4的反應(yīng))啟動(dòng)反應(yīng)。二甲基亞砜(Sigma)濃縮液在所有孵育液中保持1％(v/v)不變，在最終濃度100uM-0.3nM測(cè)定該化合物。在10μM的非-放射活性PGE2(CaymanChemical)存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。在30℃(EP3)進(jìn)行孵育60分鐘或在23℃(EP2和EP4)進(jìn)行孵育45分鐘。在4℃使用Filtermate 196 96-孔半自動(dòng)細(xì)胞收獲器(Packard)通過快速過濾96-孔Unifilter GF/B(Packard)(在10mM MES，0.01％BSA，對(duì)EP2 pH 6.0預(yù)濕)終止孵育。濾器用3-4mL的洗滌緩沖液(20mM HEPES對(duì)EP3 pH 7.4，10mM MES，0.01％BSA，對(duì)EP2和EP4 pH 6.0)洗滌，在室溫干燥至少1小時(shí)，并且使用PackardTopCount微板閃爍計(jì)數(shù)器加入37.5uL的Microscint 20(Packard)，通過閃爍計(jì)數(shù)的方式測(cè)定結(jié)合到各濾器上的殘余放射性。結(jié)合的統(tǒng)計(jì)學(xué)是使用Prism v 3.0軟件(GraphPad)測(cè)定的。
NT＝未測(cè)出(not tested)。
實(shí)施例11骨質(zhì)密度的測(cè)定評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)卵巢切除大鼠體內(nèi)骨質(zhì)的作用。
由Charles River對(duì)成年Sprague-Dawley或Wistar Hanover雌性大鼠實(shí)施假手術(shù)(sham operated)或?qū)嵤┞殉睬谐g(shù)。在接受手術(shù)時(shí)，使大鼠成對(duì)飼養(yǎng)在環(huán)境受到控制的室內(nèi)并使它們適應(yīng)至少一周。成對(duì)飼喂動(dòng)物，同時(shí)使它們飼養(yǎng)在一處。
從手術(shù)后的20天開始每天一次經(jīng)皮下給予測(cè)試化合物的10％EtOH/鹽水或20mM磷酸鹽緩沖液溶液，持續(xù)5周。
在治療前和治療結(jié)束時(shí)，使用Hologic QDR-4500骨密度計(jì)上的高分辨軟件包掃描大鼠以測(cè)定骨礦物密度(BMD)。然后使用如下命名的關(guān)注區(qū)對(duì)掃描進(jìn)行分析完整股骨；股骨近端；股骨骨干；股骨遠(yuǎn)端；股骨遠(yuǎn)側(cè)干骺端；脛骨近端；脛骨近側(cè)干骺端；L2-L4椎骨；L5椎骨。
為了驗(yàn)證卵巢切除術(shù)對(duì)骨質(zhì)的影響，使用斯氏(student)t-檢驗(yàn)比較假手術(shù)組和OVX樣載體組的。通過單向方差分析(ANOA)比較OVX組，隨后通過Fisher′s LSD比較每一治療組與載體組，此時(shí)的總體作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性?？梢詫?duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分級(jí)，此后進(jìn)行上述分析和相應(yīng)的非參數(shù)分析(Wilcoxon rank-sum test或Kruskal-Wallis)。
卵巢切除術(shù)誘發(fā)主要從小梁骨(trabecular bone)的明顯的總骨質(zhì)損失?？侭MD低于假手術(shù)對(duì)照組的5-20％。
權(quán)利要求
1.一種通式I的化合物 其中Q是CH2或氧；B是-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-，CH＝CH-CH2-或-CH2-CH＝CH-CH2-，條件是當(dāng)B是-CH＝CH-或-CH＝CH-CH2-時(shí)，Q是-CH2-；X是-NRa-，其中Ra是氫，鹵素，(C1-C6)烷基或(C1-C6)?；?，-O-，-S-，-SO，-SO2-或單鍵，條件是當(dāng)X是單鍵時(shí)，Q是氧；J是-(CRbRc)n-(其中n是1到4的整數(shù)，并且Rb和Rc都是氫或者Rb和Rc中一個(gè)或兩個(gè)是低級(jí)烷基并且其余為氫，或者Rb和Rc如果連接在相同的碳原子上可形成C2-C5-多亞甲基)，或者-CH2-CH＝CH-；A是-CH2-CH2-，-CH＝CH-或者-C≡C-；Z是CH2OH，-C(O)OR′，-C(O)NR′R″，-C(O)NSO2R′，-P(C1-C6)烷基(O)(OR′)，(-PO(OR′)2或者四唑-5-基；其中R′和R″彼此獨(dú)立是氫或(C1-C6)烷基；n是1，2；3或4；R1是-(CH2)pR7或-(CH2)qOR8，其中R7和R8彼此獨(dú)立是(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基或雜芳基；p和q彼此獨(dú)立是0，1，2，3，4或5；R2是氫，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鏈烯基或(C1-C6)炔基；并且R3，R4，R5和R6彼此獨(dú)立是氫或(C1-C6)烷基；或者藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，前體藥物，單一的異構(gòu)體或其異構(gòu)體的外消旋的或非-外消旋的混合物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-(CH2)pR7且R2是氫。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R7是(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求1到3中的任何一個(gè)的化合物，其中p是4且R7是甲基。
5.權(quán)利要求1到4的任何一個(gè)化合物，其中Z是COOH。
6.權(quán)利要求1到5的任何一個(gè)化合物，其中R7是芳基，雜芳基或雜環(huán)基。
7.權(quán)利要求1到6的任何一個(gè)化合物，其中R7是苯基，其任選地被選自下組的基團(tuán)所取代烷基，三氟甲基，鹵素，-Y-R9，-Y-OR9和-Y-C(O)R9，其中Y是一個(gè)鍵或(C1-C3)亞烷基；并且R9是(C1-C6)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基，或雜環(huán)基。
8.權(quán)利要求1到7的任何一個(gè)化合物，其中p是0。
9.權(quán)利要求1到8的任何一個(gè)化合物，其中Q是-CH2-，B是CH2-，并且X是-NH-，-O-或-S-。
10.權(quán)利要求1到9的任何一個(gè)化合物，其中J是-(CHRa)3-，并且Ra中的一個(gè)是低級(jí)烷基，其它是氫。
11.權(quán)利要求1到9的任何一個(gè)化合物，其中J是CH2-CH＝CH-。
12.權(quán)利要求5的化合物，其中Q是-CH2-；B是-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-或-(CH2)4-；并且X是-NH，-O-，-S-，-SO-或-SO2-。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R7是苯基，其任選地被選自下組的一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代烷基，三氟甲基，鹵素，-Y-R9或-Y-OR9，其中Y是一個(gè)鍵，且R9是(C1-C6)烷基，鹵素或任選取代的苯基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中p是0。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中J是-(CHRa)3-，Ra中的一個(gè)是低級(jí)烷基，其它是氫。
16.權(quán)利要求13的化合物，其中J是CH2-CH＝CH-。
17.權(quán)利要求13的化合物，其中J是-(CH2)3-。
18.權(quán)利要求15到17的任何一個(gè)化合物，其中p是0或1。
19.權(quán)利要求12的化合物，其中A是CH＝CH，R1是戊基。
20.權(quán)利要求12的化合物，其中A是CH2-CH2-，R1是戊基。
21.權(quán)利要求1到12的任何一個(gè)化合物，它選自于下組a)4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羥基-辛-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}乙基)硫代]丁酸甲酯；b)4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羥基-辛-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}乙基)硫代]丁酸；c){4-[2-[R-(3-羥基-辛-1E-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]丁基硫烷基}乙酸；d){4-[2-[R-(1E-3S-3-羥基-辛-1-烯基)5-氧代-吡咯烷-1-基]丁基硫烷基}乙酸；e){4-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸；f)(4-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁基硫烷基)-乙酸；g)4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙亞磺?；鶀-丁酸；h)4-{2-[(R)-2-(S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙磺?；鶀-丁酸；i){(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁-2-烯基氧基}-乙酸；j){4-[(R)-2-((E)-(S)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丁氧基}-乙酸；k)(4-{(R)-2-[(S)-(E)-3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁氧基)-乙酸；l)(4-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(2′-甲基-聯(lián)苯-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁氧基)-乙酸；m)(4-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-丁氧基)-乙酸；n)4-{2-[(R)-2-((E)-3-羥基-3-戊基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-丁酸；o)4-{2-[(R)-2-((E)-3-羥基-3-甲基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}丁酸；p)4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-苯基]-3-羥基-丙基}-5-氧代吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]丁酸；q)4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(4′-氯-2′-甲基苯基)-苯基]-3-羥基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]丁酸；r)4-[2-((S)-2-{(S)-3-[3-(4′-氯-2-甲基苯基)-苯基]-3-羥基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]丁酸；s)4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-(2′，4′-二氟苯基)-苯基]-3-羥基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-丁酸；t)4-[2-((S)-2-{(R)-3-[3-(3-(4′-甲氧基-2′-甲基)-苯基]-3-羥基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]丁酸；u)4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-4-甲基-丁酸；v)4-{2-[(R)-2-(S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-3-甲基丁酸；w)4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-2-甲基丁酸；x)4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-2-丁烯酸；y)(1-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基甲基}-環(huán)丙基)-乙酸；z)5-{2-[(R)-2-(S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-乙酸；aa)3-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-丙酸；bb)5-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基硫烷基}-戊酸；cc)6-[2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基氧基]-己酸；以及dd)3-{3-[2-(3-羥基-辛-1-炔基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丙基硫烷基}-丙酸。
22.一種藥物組合物，含有治療有效量的權(quán)利要求1到21中任何一個(gè)所定義的化合物并與至少一種適當(dāng)?shù)妮d體稀釋劑或賦形劑混合。
23.權(quán)利要求1到21中任何一個(gè)所定義的化合物在制備藥物方面的用途。
24.按照權(quán)利要求23的在制備治療與骨疾病有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
25.按照權(quán)利要求23和24的在制備治療骨質(zhì)疏松癥的藥物中的用途。
26.一種治療哺乳動(dòng)物可通過服用選擇性EP4前列腺素激動(dòng)劑可治療的疾病的方法，包括對(duì)該哺乳動(dòng)物服用治療有效量的權(quán)利要求1到21的任何一種化合物。
27.權(quán)利要求26的方法，其中該疾病與骨疾病有關(guān)。
28.權(quán)利要求26和27的方法，其中該疾病是骨質(zhì)疏松癥。
29.一種制備如權(quán)利要求1到21中的任何一個(gè)所定義的其中R2是氫的化合物的方法，包括將通式d的化合物 其中Q，B，X，J，Z，R3，R4，R5和R6如權(quán)利要求1所定義，與通式R1-C(O)-CH2PO(OCH3)2的膦酸酯反應(yīng)，其中R1如權(quán)利要求1中所定義；接著還原和水解。
30.一種權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其中R2是(C1-C6)烷基，(C1-C6)鏈烯基或(C1-C6)炔基，包括將通式d化合物 其中Q，B，X，J，Z，R3，R4，R5和R6如權(quán)利要求1所定義，與通式R1-C(O)-CH2PO(OCH3)2的膦酸酯反應(yīng)，其中R6如權(quán)利要求1所定義；接著與通式為R2M的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)，其中M是金屬或鹵化鎂，隨后水解。
31.通式II的化合物 其中Q，B，X，J，R3，R4，R5和R6如權(quán)利要求1所定義；Z是C(O)OR′，其中R′是氫或(C1-C6)烷基；并且R1是-CH2OH，-CHO，-CH＝CH-C(O)R1。
32.一種化合物，它是權(quán)利要求1到21所定義的化合物的溶劑合物，藥物前體，單一的異構(gòu)體，或外消旋的或非-外消旋的混合物。
33.前面所述的化合物的新化合物，新的藥物組合物，工藝和方法以及用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及8－氮雜前列腺素類化合物類似物，它通常是用通式I表示的EP4受體激動(dòng)劑其中Q，B，X，I，Z，A和R
文檔編號(hào)A61P19/00GK1529593SQ02814267
公開日2004年9月15日 申請(qǐng)日期2002年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月16日
發(fā)明者T·R·埃爾沃西, M·G·勒普, D·B·史密斯, T R 埃爾沃西, 勒普, 史密斯 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司