專利名稱：1-苯基磺酰基-1,3-二氫-2h-吲哚-2-酮衍生物,其制備及其治療應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮衍生物，其制備及其治療應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物顯示對(duì)精氨酸-加壓素(AVP)V1b受體和/或?qū)Υ弋a(chǎn)素(OT)受體具有親和力，此外，其中一部份化合物對(duì)AVPV1a受體具有親和力。
背景技術(shù)：
AVP是一種激素，以其抗利尿作用及在調(diào)節(jié)動(dòng)脈血壓上的作用而為人所知。它能刺激數(shù)種類(lèi)型的受體V1(V1a，V1b)、V2。這些受體位于特別是肝臟、血管(冠狀血管、腎血管及腦血管)、血小板、腎臟、子宮、腎上腺、胰腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及垂體中。因此，AVP對(duì)心血管、肝、胰、抗利尿及血小板凝集均具有一定作用，并且對(duì)于中樞與周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)以及子宮具有一定作用。
OT是一種垂體后葉激素，具有類(lèi)似AVP的環(huán)狀九肽結(jié)構(gòu)。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，OT受體基本上位于子宮平滑肌與乳腺的肌上皮細(xì)胞上。因此，OT在分娩上扮演一項(xiàng)重要角色，這是因?yàn)樗鼌⑴c子宮肌肉收縮及泌乳。另外，OT受體也位于其他周?chē)M織及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中；因此，OT也影響到心血管、腎、內(nèi)分泌或行為領(lǐng)域。
各種受體的位置可參見(jiàn)S.Jard等人的“加壓素與催產(chǎn)素受體于內(nèi)分泌學(xué)發(fā)展上的概論”，H.Imura與K.Shizurne編著的“ExpertaMedica，Amsterdam”，1988，1183-1188，以及下列論文J.Lab.Clin.Med.，1989，114(6)，617-632與Pharmacol.Rev.，1991，43(1)，73-108。
更具體地說(shuō)，AVPV1a受體位于許多周?chē)鞴倥c腦中。它們特別被克隆在大鼠與人類(lèi)中，能夠調(diào)節(jié)AVP的大部份已知作用血小板凝集；子宮收縮；血管收縮；醛固酮、皮質(zhì)固醇、CRF(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子)及ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)的分泌；肝的糖原分解作用，細(xì)胞增生，以及AVP的主要中樞作用(體溫過(guò)低、記憶等)。
首先在不同動(dòng)物種類(lèi)(大鼠、豬、牛、綿羊等)，包括人在內(nèi)的腺垂體前葉鑒定了V1b受體(S.Jard等人，Mol.Pharmacol.，1986，30，171-177；Y.Arsenijevic等人，J.Endocrinol.，1994，141，383-391；J.Schwartz等人，內(nèi)分泌學(xué)，1991，129(2)，1107-1109；Y.DeKeyser等人，F(xiàn)EBS Letters，1994，356，215-220)，它們通過(guò)AVP刺激促腎上腺皮質(zhì)釋出，并加強(qiáng)CRF對(duì)ACTH釋出的作用(G.E.Gillies等人，Nature，1982，299，355)。在下丘腦中，V1b受體也誘導(dǎo)直接釋出CRF(神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)，1994，60，503-508)，它們?cè)谶@些不同方面涉及壓力癥狀。
這些V1b受體已被克隆在大鼠、人類(lèi)及小鼠中(Y.DeKeyser，F(xiàn)EBSLetters，1994，356，215-220；T.Sugimoto等人，J.Biol.Chem.，1994，2 69(43)，7088-27092；M.Saito等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1995，212(3)，751-757；S.J.Lolait等人，神經(jīng)生物學(xué)，1996，92，6783-6787；M.A.Ventura等人，分子內(nèi)分泌學(xué)期刊，1999，22，251-260)，各種不同研究(原位雜交、PCR(聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng))等)揭示了這些受體普遍存在于不同中樞組織(特別是腦部、下丘腦及腺垂體前葉)與周?chē)M織(腎臟、胰臟、腎上腺、心臟、肺、腸、胃、肝臟、腸系膜、膀胱、胸腺、脾臟、子宮、視網(wǎng)膜、甲狀腺等)以及某些腫瘤(垂體、肺等腫瘤)中，提示這些受體具有較寬廣的生物學(xué)和/或病理學(xué)作用，也可能涉及各種疾病。
舉例來(lái)說(shuō)，大鼠的研究已證實(shí)AVP能通過(guò)V1b受體刺激胰島素與胰高血糖素的分泌(B.Lee等人，Am.J.Physiol.269(Endocrinol.Metab.32)E1095-E1100，1995)，或在AVP的局部合成位置腎上腺髓質(zhì)中產(chǎn)生兒茶酚胺，(E.Grazzini等人，內(nèi)分泌學(xué)，1996，137(a)，3906-3914)，來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)分泌胰腺。因此，一般認(rèn)為，在腎上腺髓質(zhì)組織中，AVP通過(guò)這些受體在分泌AVP的某些類(lèi)型腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤中具有決定性作用，從而能誘導(dǎo)持續(xù)產(chǎn)生兒茶酚胺，這是引起高血壓癥狀的原因，而兒茶酚胺對(duì)于血管收縮素II受體拮抗劑及對(duì)于轉(zhuǎn)化酶抑制劑具有抗性。腎上腺皮質(zhì)亦富含V1a受體，其參與葡糖類(lèi)皮質(zhì)激素與礦物皮質(zhì)激素(醛固酮與皮質(zhì)固醇)的產(chǎn)生。借助這些受體，AVP(循環(huán)或局部合成)可誘導(dǎo)產(chǎn)生醛固酮，具有相當(dāng)于血管收縮素II的功效(G.Guillon等人，內(nèi)分泌學(xué)，1995，136(3)，1285-1295)。皮質(zhì)醇是產(chǎn)生ACTH應(yīng)激激素的強(qiáng)力調(diào)節(jié)劑。
最近的研究亦已證實(shí)腎上腺能夠通過(guò)激活髓質(zhì)細(xì)胞所攜帶的V1b和/或V1a受體，而直接釋出CRF和/或ACTH(G.Mazzocchi等人，肽，1997，18(2)，191-195；E.Grazzini等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1999，84(6)，2195-2203)。
V1b受體亦被認(rèn)為是腫瘤的標(biāo)記物。ACTH分泌腫瘤，例如某些垂體腫瘤，某些支氣管癌(SCLC(小細(xì)胞肺癌))，胰、腎上腺及甲狀腺癌，在某些情況下會(huì)誘導(dǎo)Cushing氏綜合征(J.Bertherat等人，Eur.J.Endocrinol.，，1996，135，173；G.A.Wittert等人，Lancet，1990，335，991-994；G.Dickstein等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1996，81(8)，2934-2941)，過(guò)度表達(dá)V16受體。至于V1a受體，它們是對(duì)小細(xì)胞肺癌(SCLC)更具特異性的標(biāo)記物(P.J.Woll等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1989，164(1)，66-73)。因此，本發(fā)明的化合物是明顯的診斷工具，也能為這些腫瘤的增生與檢測(cè)提供一種新穎治療方法，即使在早期階段亦然(放射性標(biāo)記；SPECT(單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像)；PET掃描(正電子發(fā)射斷層掃描顯像掃描器))。
V1b受體信使大量存在于胃與腸中，提示AVP經(jīng)由此受體參與胃腸激素例如縮膽囊素、胃泌素或分泌素的釋出(T.Sugimoto等人，V1b受體基因在神經(jīng)垂體中的分子克隆與功能性表達(dá)加壓素與催產(chǎn)素研究的最近發(fā)展；T.Saito，K.Kurokawa及S.Yoshida編著，ElvesierScience，1995，409-413)。
某些專利申請(qǐng)已公開(kāi)了1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮衍生物作為精氨酸-加壓素受體和/或催產(chǎn)素受體的配位體有關(guān)專利申請(qǐng)是WO93/15051、EP636608、EP636 609、WO95/18105、WO97/15556及WO98/25901。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一些新穎1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮衍生物，其顯示對(duì)于精氨酸-加壓素V1b受體和/或催產(chǎn)素受體具有親和力與選擇性，此外，其中一部份顯示對(duì)V1a受體具有親和力。這些衍生物對(duì)AVPV2受體無(wú)親和力。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明其中一方面的一個(gè)主題是下式化合物 式中-n是1或2；-X表示基團(tuán)-CH2-；-O-；-NH-；-O-CH2-；-NH-CH2-；-NH-CH2-CH2-；-R1表示鹵素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；-R2表示氫原子；鹵素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；-R3表示鹵素原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；-R4表示氫原子；鹵素原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；-R5表示選自以下其中一個(gè)基團(tuán) -R6表示(C1-C4)烷氧基；-R7表示(C1-C4)烷氧基。
及其無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、其溶劑化物和/或水合物。
式(I)化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。因此，它們可以對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。這些對(duì)映異構(gòu)體與非對(duì)映異構(gòu)體，及其混合物包括消旋混合物在內(nèi)，構(gòu)成本發(fā)明的一部份內(nèi)容。
式(I)化合物可以堿形式或酸加成鹽形式存在。這些加成鹽構(gòu)成本發(fā)明的一部份內(nèi)容。
這些鹽最好由藥學(xué)上可接受的酸制成，但用于純化或分離式(I)化合物的其他酸加成鹽，也構(gòu)成本發(fā)明的一部份內(nèi)容。
式(I)化合物亦可以水合物或溶劑化物形式存在，即與一個(gè)或多個(gè)水分子或與溶劑呈締合或組合形式。這些水合物與溶劑化物也構(gòu)成本發(fā)明的一部份內(nèi)容。
術(shù)語(yǔ)″鹵素″指氯、溴、氟或碘原子。
術(shù)語(yǔ)″烷基″指含有一至三個(gè)碳原子或一至四個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
″烷氧基″指含有一至三個(gè)碳原子或一至四個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
本發(fā)明優(yōu)選涉及式(I)化合物，其中R5表示選自以下其中一個(gè)基團(tuán) 本發(fā)明優(yōu)選的式(I)化合物是那些式中R1表示氯原子或甲基的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的式(I)化合物是那些式中R2表示氫原子、氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的式(I)化合物是那些式中R3表示氯原子、氟原子、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基或三氟甲基的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的式(I)化合物是那些式中R4表示氫原子或甲氧基的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的式(I)化合物是那些式中R5表示2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或1，3-噻唑-2-基的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的式(I)化合物是那些式中R6位于苯基的位置-2上，表示甲氧基的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的式(I)化合物是那些式中R7表示甲氧基的化合物。
具體地說(shuō)，較優(yōu)選的式(I)化合物是這樣一些化合物，式中，-n與X如式(I)化合物所限定；-R1表示氯原子或甲基；-R2表示氫原子，或位于吲哚-2-酮的位置-4或-6上，表示氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基；-R3表示氯原子、氟原子、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；-R4表示氫原子或甲氧基；-R5表示2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或1，3-噻唑-2-基；-R6位于苯基的位置-2上，表示甲氧基；-R7表示甲氧基；及其無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、其溶劑化物和/或水合物。
更具體地說(shuō)，較優(yōu)選的式(I)化合物是這樣一些化合物，式中-n是1或2；-X表示基團(tuán)-CH2-；-O-；-NH-；-R1表示氯原子；-R2表示氫原子；-R3表示甲氧基、乙氧基或異丙氧基；-R4表示氫原子；-R5表示選自以下其中一個(gè)基團(tuán) -R6位于苯基的位置-2上，表示甲氧基；-R7表示甲氧基；及其無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、其溶劑化物和/或水合物。
還更具體地說(shuō)，較優(yōu)選的式(I)化合物是這樣一些化合物，式中-n是1；-X表示基團(tuán)-CH2-；-O-；-NH-；
-R1表示氯原子或甲基；-R2表示氫原子，或在吲哚-2-酮的位置-4或-6上，且表示氯原子；甲基；甲氧基；-R3表示氯原子、氟原子或甲氧基；-R4表示氫原子；-R5表示選自以下其中一個(gè)基團(tuán) -R6位于苯基的位置-2上，表示甲氧基；-R7表示甲氧基；及其無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、其溶劑化物和/或水合物。
最后，更具體地說(shuō)，較優(yōu)選的式(I)化合物是這樣一些化合物，式中-n是1；-X表示基團(tuán)-O-；-NH-；-NH-CH2-CH2-；-R1表示氯原子；-R2表示氫原子；-R3表示氯原子或甲氧基；-R4表示氫原子；-R5表示基團(tuán) -R6位于苯基的位置-2上，表示甲氧基；-R7表示甲氧基；及其無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、其溶劑化物和/或水合物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是下列以光學(xué)純異構(gòu)體形式或混合體形式存在的化合物-5-氯-3-(2-乙氧苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽；-N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)高哌嗪-1-羧酰胺；-N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(3-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；-N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-3-[[3-氧代-3-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]丙基]氨基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5，6-二氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽；-N-[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(2-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；-N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；-N-[6-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-氟苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5，6-二氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-氟苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(3-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-異丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(3-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-高哌嗪]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(1，3-噻唑-2-基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-4-(3-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽；及其無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、其溶劑化物和/或水合物。
本發(fā)明另一方面的一個(gè)主題是式(I)化合物的制備方法，其特征在于使下式化合物 式中R1、R2、R3、R4及X如式(I)化合物所限定，并且-當(dāng)X表示基團(tuán)-CH2-；-OCH2-；-NH-CH2-；-NH-CH2-CH2-時(shí)，Y表示羥基或氯原子；-或當(dāng)X表示基團(tuán)-O-；-NH-時(shí)，Y表示苯氧基；-當(dāng)X表示基團(tuán)-CH2-；-OCH2-時(shí)，W表示氫原子；-或當(dāng)X表示基團(tuán)-O-；-NH-；-NH-CH2-；-NH-CH2-CH2-時(shí)，
W表示基團(tuán) 式中R6與R7如式(I)化合物所限定；與下式化合物反應(yīng) 式中n與R5如式(I)化合物所限定；-當(dāng)W表示基團(tuán) 時(shí)，獲得所期望的式(I)化合物；-或者，當(dāng)W表示氫原子時(shí)，使所得的下式化合物 在堿存在下，與下式磺?；u化物反應(yīng) 式中R6與R7如式(I)化合物所限定，Hal表示鹵素原子。
式(I)化合物可任選地轉(zhuǎn)化成一種無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽。
當(dāng)Y表示羥基時(shí)，式(II)化合物與式(III)化合物的反應(yīng)是在以下條件進(jìn)行的溫度在0℃與室溫之間，在肽化學(xué)使用的偶合劑存在下，例如六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)膦或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三吡咯烷代膦，在堿存在下，例如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺，溶劑例如是二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。
當(dāng)Y表示氯原子時(shí)，化合物(II)與化合物(III)的反應(yīng)在以下條件進(jìn)行的堿可不存在或存在，例如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺，溶劑例如是二氯甲烷或氯仿，溫度在-60℃與室溫之間。在堿不存在的情況下，使用過(guò)量化合物(III)。
當(dāng)Y表示苯氧基時(shí)，化合物(II)與化合物(III)的反應(yīng)在以下條件進(jìn)行溶劑例如是二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃或這些溶劑的混合物，溫度在室溫與溶劑回流溫度之間。
由此可直接獲得式(I)化合物或者式(IV)化合物?；衔?IV)與磺?；u化物(V)的反應(yīng)在以下條件進(jìn)行在強(qiáng)堿存在下，例如氫化鈉等金屬氫化物、或叔丁醇鉀等堿金屬醇鹽，溶劑例如是N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃，溫度在-70℃與室溫之間。此反應(yīng)最好使用式中Hal表示氯原子的式(V)化合物進(jìn)行。
然后，按照標(biāo)準(zhǔn)方法例如結(jié)晶或?qū)游龇ㄊ顾玫氖?I)化合物與反應(yīng)介質(zhì)分離、純化。
按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)把所得的式(I)化合物以游離態(tài)堿或鹽形式析出。
式(II)化合物按照各種操作模式制成。
式(II)化合物，式中-X-表示-CH2-基團(tuán)，Y表示羥基，W表示氫，是根據(jù)下面方案1制成的，其中R1、R2、R3及R4如式(I)化合物所限定，Alk表示(C1-C2)-烷基。
方案1 (II)X＝-CH2-；Y＝-OH；W＝H；
在方案1的步驟a1中，根據(jù)Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，1997，7(10)，1255-1260所述的三乙基硅烷作用，使相應(yīng)的式(VI)化合物進(jìn)行脫羥化反應(yīng)可制成式(VIII)化合物。
根據(jù)WO95/18105或J.Org.Chem.，1968，33，1640-1643中所述的方法，由式(VII)化合物在強(qiáng)酸性介質(zhì)例如硫酸或多磷酸中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(步驟b1)也可制成式(VIII)化合物。
在步驟c1中，使式(VIII)化合物與式Hal-CH2COOAlk表示的化合物(式中Hal表示鹵素原子，優(yōu)選為溴或氯，Alk表示(C1-C2)烷基)反應(yīng)，在堿存在下，例如堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鉀)與堿金屬碘化物(例如碘化鉀)，或在強(qiáng)堿存在下，例如堿金屬氫化物(例如氫化鈉)或堿金屬醇鹽(例如乙醇鈉)，可獲得式(IX)化合物。反應(yīng)是在諸如丙酮或N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中、溫度在0℃與溶劑回流溫度之間的條件下進(jìn)行。
在步驟d1中，所期望的式(II)化合物是使式(IX)化合物在堿性介質(zhì)中的水解作用而獲得，進(jìn)行反應(yīng)的條件是使用堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，溶劑例如是水、甲醇、乙醇、四氫呋喃或二惡烷或這些溶劑的混合物，溫度在0℃與溶劑回流溫度之間。
式(VI)化合物已為人所公知，可按已知方法制備，例如參照WO95/18105所述的方法。
例如，式(VI)化合物由下式表示的1H-吲哚-2，3-二酮衍生物 式中R1與R2如式(I)化合物所限定，與下式表示的有機(jī)鎂衍生物 式中R3與R4如式(I)化合物所限定，Hal表示鹵素原子，優(yōu)選為溴或碘，在溶劑中，例如四氫呋喃或乙醚，溫度在0℃與溶劑回流溫度之間的條件下反應(yīng)而成。
式(VI)化合物，其中R3如式(I)化合物所限定，R4不是氫，位于苯基的位置-3或-6上，也可由下式化合物 式中R3如式(I)化合物所限定，R4位于苯基的位置-2或-5上，先與鋰衍生物如正丁基鋰反應(yīng)，然后使所得的鋰化中間物與式(X)化合物反應(yīng)而成。反應(yīng)在溶劑如乙醚、四氫呋喃、己烷或這些溶劑的混合物中，在-70℃與室溫之間的溫度下進(jìn)行。
1H-吲哚-2，3-二酮衍生物(X)可在市場(chǎng)上買(mǎi)得到，或可按照TetrahedronLetters，1998，39，7679-7682；Tetrahedron Letters，1994，35，7303-7306；J.Org.Chem.，1977，42(8)，1344-1348；J.Org.Chem.，1952，17，149-156；J.Am.Chem.Soc.，1946，68，2697-2703；有機(jī)合成，1925，V，71-74，以及雜環(huán)化學(xué)的進(jìn)展，A.R.Katritzky與A.J.Boulton大學(xué)出版社NewYork 1975，18，2-58中所述的方法制成。
有機(jī)鎂衍生物(XI)根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)方法制成。
具體地說(shuō)，式(VI)化合物，式中R3＝(C1-C2)烷氧基，R4＝H，或R3＝R4＝(C1-C2)烷氧基，其中R4在苯基的位置-3或-6上，R2不是鹵素原子，R1如式(I)化合物所限定，是按照方案2中所述的方法制成的。
方案2 (XII)R3＝(C1-C2)烷氧基，R4＝H；R3＝R4＝(C1-C2)烷氧基，其中R4在位置-3或-6上；Y＝H或Br。

在方案2的步驟a2中，首先使式(XII)化合物與鋰衍生物如正丁基鋰，在堿如N，N，N′，N′-四甲基乙二胺存在或不存在下反應(yīng)，然后使所得的鋰化中間物與草酸二乙酯反應(yīng)，獲得式(XIII)化合物。進(jìn)行反應(yīng)的條件是溶劑例如是乙醚、四氫呋喃、己烷或這些溶劑的混合物，溫度在-70℃與室溫之間。
在步驟b2中，首先使式(XIV)化合物與二當(dāng)量鋰衍生物如叔丁基鋰反應(yīng)，然后使所得的鋰化中間物與式(XIII)化合物反應(yīng)，獲得所期望的式(VI)化合物。進(jìn)行反應(yīng)的條件是溶劑例如是乙醚、四氫呋喃、戊烷或這些溶劑的混合物，溫度在-70℃與室溫之間。
式(XII)化合物可在市場(chǎng)上買(mǎi)得到或以常規(guī)方法合成。
式(XIV)化合物按常規(guī)方法由相應(yīng)的苯胺衍生物與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)而成。
式(VII)化合物已為人所公知，按照已知方法制成，例如參照WO95/18105或J.Org.Chem.，1968，33，1640-1643所公開(kāi)的方法。
式(II)化合物，其中X＝-CH2-，Y表示氯原子，W＝H，由相應(yīng)的式(II)化合物(式中Y＝OH)與亞硫酰氯，在例如甲苯等溶劑中，在0℃與溶劑回流溫度之間的溫度下反應(yīng)而成。
式(II)化合物，式中-X-表示-O-基團(tuán)，Y表示苯氧基， 是根據(jù)下面方案3制成的，其中R1、R2、R3、R4、R6及R7如式(I)化合物所限定。
方案3
(II)X＝-O-；Y＝苯氧基； 在方案3的步驟a3中，按照合成通信期刊(Synthetic Communications)，1993，23(12)，1633-1641中所述的方法，例如用六甲基二硅氮烷選擇性地保護(hù)式(VI)化合物的羥基。
在步驟b3中，使所得的式(XV)化合物與式(V)磺?；u化物在強(qiáng)堿存在下按照上述條件進(jìn)行反應(yīng)。
在步驟c3中，使所得的式(XVI)化合物的三甲基硅烷基團(tuán)去保護(hù)，獲得式(XVIII)化合物。反應(yīng)是在溶劑中例如在二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃或水或這些溶劑的混合物中，于室溫與溶劑回流溫度之間的溫度下通過(guò)強(qiáng)酸例如鹽酸或三氟醋酸的作用而進(jìn)行的。
在步驟d3中，也可由式(X)化合物與式(V)磺?；u化物，按照上述條件反應(yīng)，再將所得的式(XVII)化合物與式(XI)有機(jī)鎂衍生物按照前述條件反應(yīng)而獲得式(XVIII)化合物。
在步驟f3中，使所得的式(XVIII)化合物與氯甲酸苯酯在諸如吡啶等堿存在下，在諸如二氯甲烷等溶劑中，或者不使用溶劑，于0℃與100℃之間的溫度下反應(yīng)，獲得所期望的式(II)化合物。
式(VI)化合物按照先前所述的方法制成。式(VI)化合物也可在諸如氫化鈉等堿存在下，以及在二硫二甲烷存在下，以空氣氧化式(VIII)化合物而制成。
式(VI)化合物亦可由下式表示的鹵化物經(jīng)水解作用而制成 式中R1、R2、R3及R4如式(I)化合物所限定，Hal表示鹵素原子，優(yōu)選為溴或氯。進(jìn)行反應(yīng)的條件是溶劑例如是四氫呋喃，溫度在室溫與溶劑回流溫度之間。
式(XIX)化合物已為人所公知，按照已知方法制成，例如WO95/18105所述的方法。
式(II)化合物，式中-X-表示-NH-基團(tuán)，Y表示苯氧基，W表示基團(tuán) 是按照WO95/18105中所述的方法制成的。
式(II)化合物，式中-X-表示-O-CH2-基團(tuán)，Y表示羥基，W表示氫，是按照下面方案4制成的，其中R1、R2、R3及R4如式(I)化合物所限定。
方案4 (II)-X-＝-O-CH2-；Y＝OH；W＝H.
在方案4的步驟a4中，使式(XIX)化合物與乙醇酸甲酯在強(qiáng)堿存在下，例如氫化鈉，在溶劑中，例如四氫呋喃或二氯甲烷，以及在0℃與溶劑回流溫度間的溫度下反應(yīng)。
在步驟b4中，使所得的式(XX)化合物在堿性介質(zhì)中，按照上面方案1步驟d1中所述的方法進(jìn)行水解，獲得所期望的式(II)化合物。
式(II)化合物，式中X＝-O-CH2-，Y表示氯原子，W＝H，由相應(yīng)的式(II)化合物，其中Y＝OH，與亞硫酰氯按照上文所提及的方法反應(yīng)而成。
式(II)化合物，式中-X-表示-NH-CH2-基團(tuán)，Y表示羥基，W表示基團(tuán) 是按照下面方案5制成的，
式中R1、R2、R3、R4、R6及R7如式(I)化合物所限定。
方案5 (II)X＝-NH-CH2-；Y＝OH； 在方案5的步驟a5中，使式(XIX)化合物與甘氨酸叔丁酯反應(yīng)，反應(yīng)條件是在堿存在下，例如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺，溶劑例如是二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃或這些溶劑的混合物，溫度在0℃與室溫之間。
在步驟b5中，使所得的式(XXI)化合物與式(V)磺酰基鹵化物在強(qiáng)堿存在下按照前述條件進(jìn)行反應(yīng)。
在步驟c5中，使所得的式(XXII)化合物進(jìn)行水解，反應(yīng)條件是酸性介質(zhì)使用強(qiáng)酸，例如鹽酸或三氟醋酸，溶劑例如是二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、水或這些溶劑的混合物，或者不使用溶劑，溫度在0℃與室溫之間。由此可獲得所期望的式(II)化合物。
由相應(yīng)的式(II)化合物，式中Y＝OH，按照上文所述的方法可制成式(II)化合物，式中X＝-NH-CH2-，Y表示氯原子，且 式(I)化合物，其中-X-表示-NH-CH2-CH2-基團(tuán)，Y表示羥基，W表示基團(tuán) 是按照下面方案6制成的，其中R1、R2、R3、R4、R6及R7如式(I)化合物所限定。
方案6 (II)X＝-NH-CH2-CH2-；Y＝OH； 在方案6的步驟a6中，使式(XIX)化合物與β-丙氨酸叔丁酯反應(yīng)，反應(yīng)條件是在堿存在下，例如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺，溶劑例如是二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃或這些溶劑的混合物，溫度在0℃與室溫之間。
在步驟b6中，使所得的式(XXIII)化合物與式(V)磺?；u化物在強(qiáng)堿存在下，按照前述條件進(jìn)行反應(yīng)。
在步驟c6中，使所得的式(XXIV)化合物在酸性介質(zhì)中，按照上述方案5步驟c5中的條件進(jìn)行水解。由此獲得所期望的式(II)化合物。
按照前述方法，由相應(yīng)的式(II)化合物，式中Y＝-OH，可制成式(II)化合物，式中-X-＝-NH-CH2-CH2-，Y表示氯原子， 式(III)化合物可在市場(chǎng)上買(mǎi)得到，或者按照已知方法制成，如J.Org.Chem.，1953，18，1484-1488，J.Med.Chem.，1978，21(6)，536-542，Chem.Pharm.Bull.，1991，39(9)，2288-2300，Tetrahedron Letters，1998，39，617-620或WO97/28129中所述的方法。
例如，式(III)化合物由下式化合物 式中n如式(I)化合物所限定，Z表示氫或N-保護(hù)基，與下式化合物反應(yīng)而制成Hal-R5(XXVI)式中R5如式(I)化合物所限定，Hal表示鹵素原子，優(yōu)選為氯、溴或碘。
進(jìn)行反應(yīng)的條件是在堿存在或不存在下，溶劑為惰性溶劑，例如乙醇、2-丙醇、正丁醇或乙腈，溫度在0℃與溶劑回流溫度之間。當(dāng)使用堿時(shí)，其選自有機(jī)堿，如二異丙基乙胺，或選自堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀。在堿不存在下，進(jìn)行反應(yīng)時(shí)使用過(guò)量式(XXV)化合物。反應(yīng)亦可不使用溶劑，將(XXV)化合物與(XXVI)化合物的混合物加熱至140℃至180℃的溫度范圍內(nèi)。
在適當(dāng)情況下，當(dāng)Z表示N-保護(hù)基時(shí)，按照標(biāo)準(zhǔn)方法將其移除，可獲得所期望的式(III)化合物。
式(XXV)化合物或式(XXVI)化合物是已知的或按照已知方法制成。
式(V)化合物是已知的或按已知方法制成，例如參照EP-0469984B與WO95/18105所述的方法。例如，式(V)化合物可由相應(yīng)的苯磺酸或其鹽，例如苯磺酸鈉或苯磺酸鉀的鹵化作用而制成。反應(yīng)在鹵化劑存在下，例如磷酰氯、亞硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷，不使用溶劑或在惰性溶劑中，例如在鹵化烴或N，N-二甲基甲酰胺中于-10℃與200℃間的溫度下進(jìn)行。
2，4-二甲氧基苯磺酰氯按照J(rèn).Am.Chem.Soc.，1952，74，2008所述的方法制成。3，4-二甲氧基苯磺酰氯在市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)或按照J(rèn).Med.Chem.，1977，20(10)，1235-1239所述的方法制成。
為了獲得光學(xué)純的同分異構(gòu)體的式(I)化合物，可采用標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)例如其原理已為人所公知的由外消旋堿與光學(xué)活性酸形成的鹽分級(jí)結(jié)晶，或者手征相層析標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。
光學(xué)純的式(I)化合物也可由用于制備式(I)化合物的光學(xué)純的中間化合物制備。
因此，當(dāng)需要制備式中-X-＝-CH2-的光學(xué)純的式(I)化合物時(shí)，按照J(rèn).Am.Chem.Soc.，1989，111，7650-7651中所述的方法，采用(R)-泛酰內(nèi)酯作為手性試劑，或采用手性胺，例如(+)-弱金雞納堿，進(jìn)行式(II)化合物的光學(xué)解析，式中-X-＝-CH2-，Y＝OH及W＝H。
光學(xué)純的式(I)化合物，式中-X-＝-O-，可按照下面方案7中所述的方法制成，其中R1、R2、R3、R4、n及R5如式(I)化合物所限定，R表示苯基或異丁基。
方案7 在方案7的步驟a7中，使式(VI)化合物與氯甲酸苯酯在下列條件下進(jìn)行反應(yīng)在堿存在下，例如吡啶，溶劑例如是二氯甲烷，或者不使用溶劑，溫度在0℃與100℃之間。
在步驟b7中，使所得的式(XXVII)化合物與式(III)化合物在溶劑中，例如在二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃或這些溶劑的混合物中于室溫與溶劑回流溫度之間的溫度下反應(yīng)，以獲得式(XXVIII)化合物。
通過(guò)化合物(XXVIII)與L-亮氨醇(R＝異丁基)或D-亮氨醇，或者與(R)-(-)-α-苯基甘氨醇(R＝苯基)或(S)-(+)-α-苯基-甘氨醇反應(yīng)，這樣，在步驟c7中獲得式(XXIX)化合物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，其可經(jīng)例如層析或結(jié)晶方法分離。
在步驟d7中，由式(XXIX)化合物的非對(duì)映異構(gòu)體之一與強(qiáng)堿例如甲醇鈉在下列條件下進(jìn)行反應(yīng)溶劑例如是甲醇或四氫呋喃或這些溶劑的混合物，溫度在0℃與溶劑回流溫度之間，可獲得光學(xué)純的式(XXX)化合物。
按照先前所述的方法，使化合物(XXX)與式(V)磺?；u化物反應(yīng)，獲得光學(xué)純的式(I)化合物，式中X＝-O-。當(dāng)希望制備光學(xué)純的式(I)化合物，式中-X-＝-NH-時(shí)，式(II)化合物，式中-X-＝-NH-，Y＝苯氧基， 是按照下面方案8中所述的方法，以光學(xué)純形式制成，其中R1、R2、R3、R4、R6及R7如式(I)化合物所限定，Hal表示鹵素原子，優(yōu)選為氯或溴。
方案8 在方案8的步驟a8中，使式(XIX)化合物與(S)-(+)-α-苯基甘氨醇或(R)-(-)-α-苯基甘氨醇反應(yīng)，獲得式(XXXI)化合物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，其可經(jīng)例如層析或結(jié)晶方法分離。
在步驟b8中，將(XXXI)化合物其中一種非對(duì)映異構(gòu)體與四醋酸鉛氧化，并在酸性介質(zhì)中水解可獲得光學(xué)純的式(XXXII)化合物。
在步驟c8中，按照WO95/18105所述的方法，使所得的(XXXII)化合物與式(V)磺?；u化物反應(yīng)，再將所得的(XXXIII)化合物與氯甲酸苯酯反應(yīng)(步驟d8)，可獲得所期望的光學(xué)純的化合物(II)。
在制備式(I)化合物或式(II)、(III)或(IV)中間化合物的任一步驟期間，可能必須和/或想要保護(hù)存在于所考慮的任一分子上具有反應(yīng)性或敏感性的官能團(tuán)，例如胺、羥基或羧基。進(jìn)行此保護(hù)作用可使用常規(guī)保護(hù)基，例如在“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”，J.F.W.McOmie編著，Plenum出版社，1973；“有機(jī)合成上的保護(hù)基”，T.W.Greene與P.G.M.Wutts編著，John Wiley&Sons，1991；或“保護(hù)基”，Kociens碘化鉀P.J.，1994，Georg Thieme Verlag中所述的保護(hù)基。在隨后的適當(dāng)步驟中采用本領(lǐng)域已知的方法可消去保護(hù)基，不會(huì)影響所考慮分子的其余部份。
可使用的N-保護(hù)基為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的標(biāo)準(zhǔn)N-保護(hù)基，例如叔丁氧羰基、芴基甲氧羰基、芐基、二苯亞甲基或芐氧羰基。
式(IV)化合物是新化合物，構(gòu)成本發(fā)明的一部份內(nèi)容。
因此，本發(fā)明另一方面的一個(gè)主題是下式化合物， 式中-n為1或2；-X表示基團(tuán)-CH2-；-O-CH2-；-R1表示鹵素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；-R2表示氫原子；鹵素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；-R3表示鹵素原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；-R4表示氫原子；鹵素原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；-R5表示選自以下其中一個(gè)基團(tuán)
及其無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽，它們呈光學(xué)純異構(gòu)體形式或呈混合物形式。
上述式(I)化合物亦包含這樣一些化合物，式中一個(gè)或多個(gè)氫原子或碳原子已被其放射性同位素如氚或碳-14置換。這些標(biāo)記化合物可用于研究、新陳代謝或藥物動(dòng)力學(xué)研究中，以及用在生物化學(xué)試驗(yàn)中，作為受體配位體。
以下制備方法與實(shí)施例用于舉行說(shuō)明本發(fā)明，而對(duì)本發(fā)明沒(méi)有任何限制作用。
具體實(shí)施例方式
在制備方法與實(shí)施例中，用到下列縮寫(xiě)醚乙醚異醚二異丙基醚DMFN，N-二甲基甲酰胺THF四氫呋喃DCM二氯甲烷EtOAc醋酸乙酯TMEDAN，N，N′，N′-四甲基乙二胺DIPEA二異丙基乙胺TFA三氟醋酸HMDS六甲基二硅胺烷BOP六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)膦PyBOP六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基膦DCC1，3-二環(huán)己基碳二亞胺HOBT1-羥基苯并三唑水合物鹽酸醚氯化氫在乙醚中的飽和溶液M.p.熔點(diǎn)
RT室溫B.p.沸點(diǎn)HPLC高效液相層析法。
在200MHz下，在d6-DMSO中記錄核磁共振光譜(1HNMR)，以d6-DMSO吸收峰作為參考峰?；瘜W(xué)位移δ以每百萬(wàn)份之份數(shù)(ppm)表示。所觀察的信號(hào)表示為s單線；bs寬廣單線；d二線；dd雙重二線；t三線；dt雙重三線；q四線；up未解析吸收峰；mt多線。
NMR光譜可確認(rèn)化合物的結(jié)構(gòu)。
制備式(II)化合物的制備制備1.12-[5-氯-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝HA)5-氯-3-羥基-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按照WO95/18105所述的程序制備此化合物。取16克鎂在35毫升醚中，與124克1-溴-2-甲氧基苯在175毫升醚中的溶液配成2-甲氧苯基溴化鎂溶液。在氬氣氛下，將此溶液逐滴添加至已事先在冰浴中冷卻的30克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在250毫升THF中的混合物中，然后將混合物放置攪拌，并使溫度回復(fù)至室溫。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物慢慢傾倒至飽和氯化銨溶液中，真空蒸發(fā)THF。抽氣濾出所形成的沉淀物，用異醚洗滌。獲得42克所期望的產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化可用于下一步驟中。
B)5-氯-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮使5.8克前一步驟中獲得的化合物、25毫升TFA及10毫升三乙基硅烷的混合物回流24小時(shí)。反應(yīng)混合物在100℃下真空濃縮，將殘留物溶于30毫升異醚中，20℃放置15小時(shí)。抽氣濾出所形成的沉淀物，先用異醚，再用庚烷洗滌。獲得4.3克所期望的產(chǎn)物。
C)2-[5-氯-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸乙酯使2.85克前一步驟中獲得的化合物、2.05克溴醋酸乙酯、2.05克碘化鉀及3.1克碳酸鉀在15毫升丙酮中的混合物回流20小時(shí)。濾掉無(wú)機(jī)酸鹽，濾液在真空下濃縮。殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物在異醚中研磨，抽氣濾出所形成的沉淀物。將沉淀物于硅膠上層析，先以DCM，再以EtOAc洗脫。自異醚再結(jié)晶析出后，獲得1.55克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝184-187℃。
D)2-[5-氯-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸室溫下將0.5克NaOH顆粒在10毫升水中的溶液添加至1.5克前一步驟中獲得的化合物在30毫升甲醇中的混合物中，將該混合物于20℃下攪拌20小時(shí)。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于20毫升水中，水相用EtOAc洗滌，加入濃HCl酸化至pH 1，抽氣濾出所形成的沉淀物。獲得1.15克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝135-139℃。
制備1.22-[5-氯-3-(2-乙氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH2CH3；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝HA)1-溴-2-乙氧基苯使17.5克2-溴酚、66毫升硫酸二乙酯及170毫升10％NaOH溶液的混合物回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，以EtOAc萃取，有機(jī)相用2NNaOH溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。獲得19.6克所期望的產(chǎn)物。
B)5-氯-3-(2-乙氧苯基)-3-羥基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮取2.2克鎂在10毫升醚中，與16.5克前一步驟中獲得的化合物在40毫升醚中的溶液配成2-乙氧苯基溴化鎂溶液。在氮?dú)夥障拢瑢⒋巳芤褐鸬翁砑又?克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在20毫升THF中的混合物中，同時(shí)保持反應(yīng)介質(zhì)的溫度低于35℃。室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入200毫升2N HCl中，以EtOAc萃取，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于熱異醚中，放置，形成結(jié)晶。抽氣濾出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物，用異醚洗滌，干燥。獲得5.7克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝251℃。
C)5-氯-3-(2-乙氧苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按照制備1.1步驟B中所述的程序，以4克前一步驟中獲得的化合物、15毫升TFA及5.6毫升三乙基硅烷為起始原料制成此化合物。獲得3.6克所期望的產(chǎn)物。
D)2-[5-氯-3-(2-乙氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸乙酯按照制備1.1步驟C中所述的程序，以3.5克前一步驟中獲得的化合物、2.2克溴醋酸乙酯、2.2克碘化鉀及3.5克碳酸鉀在20毫升丙酮中的溶液為起始原料制成此化合物。自異醚沉淀后，獲得1.7克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝181℃。
E)2-[5-氯-3-(2-乙氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸將1.65克前一步驟中獲得的化合物、2毫升30％NaOH溶液在50毫升水與20毫升THF中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于100毫升水中，水相用EtOAc洗滌，加入濃HCl酸化至pH 1，以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自異醚結(jié)晶析出后，獲得1.2克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝212℃。
制備1.32-[5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸，右旋異構(gòu)體(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝HA)1-溴-2-異丙氧基苯用280毫升乙醇與7.3克鈉配成乙醇鈉溶液，加入50克2-溴酚，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，加入43克2-溴丙烷，使混合物回流15小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于1N NaOH溶液中，以醚萃取，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使所形成的油在減壓下蒸餾，獲得49.3克所期望的產(chǎn)物，它是一種無(wú)色液體，在3366Pa下沸點(diǎn)＝113-115℃。
B)5-氯-3-羥基-3-(2-異丙氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮用6.3克鎂在20毫升醚，與49.3克前一步驟中獲得的化合物配成2-異丙氧基苯基溴化鎂溶液。在3分鐘內(nèi)將此溶液添加至13.3克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在30毫升THF中的混合物中，接著回流90分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入冰/濃鹽酸混合物中，以EtOAc萃取，有機(jī)相用1N NaOH溶液及用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于熱異醚中，研磨后，抽氣濾出所形成的沉淀物。獲得17.4克所期望的產(chǎn)物。
C)5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮使3.5克前一步驟中獲得的化合物、15毫升TFA及5.5毫升三乙基硅烷的混合物回流8小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，殘留物于硅膠上層析，先以異醚，再以DCM洗脫。自庚烷結(jié)晶析出后，獲得2.2克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝154℃。
D)2-[5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸乙酯按照制備1.1步驟C中所述的程序，以2.55克前一步驟中獲得的化合物、1.67克溴醋酸乙酯、1.66克碘化鉀及2.52克碳酸鉀在12毫升丙酮的溶液為起始原料制成此化合物。使所得的產(chǎn)物于氧化鋁上層析，先以DCM，再以丙酮洗脫。自異醚結(jié)晶析出后，獲得1.6克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝193℃。
E)2-[5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸在40℃下將1克NaOH顆粒在10毫升水中的溶液添加至1.6克前一步驟中獲得的化合物在10毫升乙醇中的溶液中，將該混合物于20℃下攪拌20小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，將殘留物溶于30毫升水中，加熱至40℃，濾掉不溶性物質(zhì)。加入濃鹽酸使濾液酸化至pH 1，抽氣濾出所形成的沉淀物，干燥。獲得1.15克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝146-148℃。
F)(3R)-4，4-二甲基-2-氧代四氫-3-呋喃基-2-[5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸酯，它是極性較大的異構(gòu)體將2克前一步驟中獲得的化合物與10毫升亞硫酰氯的混合物，于20℃下攪拌20小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于DCM中，使溶劑于真空及室溫下濃縮，獲得2克氯化酰。將氯化酰溶于20毫升DCM中，將此溶液添加至預(yù)先冷卻至10℃的由0.8克(R)-泛酰內(nèi)酯與1克N-甲基吡咯烷在10毫升DCM中組成的混合物中，所得的混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于水中，以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠H上層析，以DCM洗脫。分離非對(duì)映異構(gòu)體，收集極性較大的化合物。獲得0.6克所期望的產(chǎn)物。
G)2-[5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸，右旋異構(gòu)體將0.8克氫氧化鋰一水合物在10毫升水中的溶液，添加至0.8克前一步驟中獲得的化合物在30毫升甲醇中的混合物中，該混合物于20℃下攪拌20小時(shí)。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘留物以水萃取，水相用醚洗滌，加入濃鹽酸酸化至pH 1，以DCM萃取，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。獲得0.5克所期望的產(chǎn)物。
α20D＝+84°(c＝0.25；氯仿)制備1.42-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸(II)R1＝CH3；R2＝H；R3＝Cl；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝HA)3-(2-氯苯基)-5-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按照WO95/18105的制備65步驟A與B中所述的程序制成此化合物。
B)2-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸甲酯將5克前一步驟中獲得的化合物在10毫升DMF中的混合物冷卻至溫度低于10℃，分次加入0.87克60％在油中的氫化鈉，該混合物攪拌30分鐘。然后加入3.15毫升溴醋酸甲酯，將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后加入另外1毫升溴醋酸甲酯，該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，先以DCM，再以DCM/EtOAc混合物(95/5；體積/體積)洗脫。獲得0.57克所期望的產(chǎn)物。
C)2-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸將0.16克NaOH顆粒在40毫升水中的溶液，添加至0.57克前一步驟中獲得的化合物在10毫升二惡烷中的混合物中，所得的混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。將50毫升水添加至反應(yīng)混合物中，水相用EtOAc洗滌，加入1N HCl酸化至pH 1，以EtOAc萃取，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/EtOAc混合物(95/5；體積/體積)洗脫。獲得0.27克所期望的產(chǎn)物。
制備1.52-[5，6-二氯-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸(II)R1＝Cl；R2＝6-Cl；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝HA)5，6-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮按照J(rèn).Am.Chem.Soc.，1946，68，2697-2703中所述的程序或按照J(rèn).Org.Chem.，1952，17，149-156中所述的程序制成此化合物。
B)5，6-二氯-3-羥基-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將7.5克1-溴-2-甲氧基苯逐滴添加至1.1克鎂在20毫升醚中并含有少量碘結(jié)晶的懸浮液中，一旦開(kāi)始回流即保持回流狀態(tài)。添加完成時(shí)，將混合物于回流下加熱2小時(shí)。然后加入4.3克5，6-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮在20毫升THF中的懸浮液，使所得的混合物回流30分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水/冰/濃鹽酸混合物中，以EtOAc萃取，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物在熱異醚中研磨，抽氣濾出所形成的沉淀物，用醚洗滌。獲得5.2克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝245-246℃。
C)5，6-二氯-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮使5.1克前一步驟中獲得的化合物、25毫升TFA及10毫升三乙基硅烷的混合物回流15小時(shí)。該混合物在真空下濃縮，將殘留物在庚烷中研磨，抽氣濾出所形成的沉淀物。自異醚結(jié)晶析出后，獲得4.8克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝195-197℃。
D)2-[5，6-二氯-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸乙酯使4.8克前一步驟中獲得的化合物、2.7克溴醋酸乙酯、2.7克碘化鉀及4.4克碳酸鉀在25毫升丙酮中的混合物回流16小時(shí)。濾掉無(wú)機(jī)酸鹽，使濾液在真空下濃縮。使殘留物于硅膠上層析，先以DCM，再以EtOAc洗脫。自異醚結(jié)晶析出后，獲得2.6克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝214-219℃。
E)2-[5，6-二氯-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸將3毫升2N NaOH溶液添加至2.5克前一步驟中獲得的化合物在50毫升甲醇中的混合物中，該混合物于20℃下攪拌48小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，將殘留物溶于30毫升水中，濾掉不溶性物質(zhì)，加入濃鹽酸使濾液酸化至pH 1，以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自異醚結(jié)晶析出后，獲得2克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝222-224℃。
制備1.62-[5-氯-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸(II)R1＝Cl；R2＝6-CH3；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝HA)2-(2-甲氧苯基)-2-酮基醋酸乙酯將27克1-溴-2-甲氧基-苯在270毫升醚中的溶液冷卻至-70℃，在氬氣氛下，逐滴添加90毫升1.6M正丁基鋰在戊烷中的溶液，然后將混合物攪拌45分鐘。迅速加入78毫升草酸二乙酯，將混合物攪拌，同時(shí)使溫度回復(fù)至室溫。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將飽和氯化銨溶液加入至反應(yīng)混合物中，沉降分離兩相，水相以醚萃取，合并的有機(jī)相用水與飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。真空蒸餾移除過(guò)量草酸二乙酯(沸點(diǎn)＝87℃，在2000Pa下)。使所得的產(chǎn)物于硅膠上層析，先以DCM/己烷混合物(50/50；體積/體積)，再以DCM洗脫。將所得的產(chǎn)物在真空下蒸餾純化。獲得13克所期望的產(chǎn)物，在3Pa下沸點(diǎn)＝110℃。
B)5-氯-3-羥基-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮a)4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯將10克4-氯-3-甲基苯胺與15.26克二碳酸二叔丁酯在50毫升二惡烷中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘留物于硅膠上層析，以DCM/己烷混合物梯度液(從50/50至70/30；體積/體積)洗脫。獲得5.6克所期望的產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
b)將5克4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯在45毫升醚中的溶液冷卻至-70℃，在氬氣氛下，逐滴加入30毫升1.5M叔丁基鋰在戊烷中的溶液，將混合物攪拌1小時(shí)，同時(shí)使溫度上升至-10℃，并于-10℃下攪拌1小時(shí)45分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻至-70℃，逐滴加入5克步驟A中所獲得的化合物在25毫升THF中的溶液，該混合物攪拌1小時(shí)，加熱至-30℃，然后攪拌過(guò)夜，同時(shí)使溫度回復(fù)至室溫。將飽和氯化銨溶液加入至反應(yīng)混合物中，蒸發(fā)THF，所得的水相以EtOAc萃取三次，有機(jī)相用水和用飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，部份蒸發(fā)溶劑，抽氣濾出結(jié)晶產(chǎn)物。獲得2.6克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝254-256℃。
C)5-氯-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮使3克前一步驟中獲得的化合物、15毫升TFA及6毫升三乙基硅烷的混合物回流15小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，將殘留物在戊烷中研磨，獲得2.85克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝193℃。
D)2-[5-氯-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸乙酯使2.8克前一步驟中獲得的化合物、1.7克溴醋酸乙酯、1.7克碘化鉀及2.7克碳酸鉀在15毫升丙酮中的混合物回流16小時(shí)。濾掉無(wú)機(jī)酸鹽，使濾液在真空下濃縮。自異醚結(jié)晶析出后，獲得2.35克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝170℃。
E)2-[5-氯-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸將2.3克前一步驟中獲得的化合物與3.5克12N NaOH在100毫升甲醇與5毫升水中的的溶液組成的混合物在20℃下攪拌20小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于30毫升水中，加入濃鹽酸酸化至pH 1，以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自異醚結(jié)晶析出后，獲得1.3克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝214-216℃。
制備1.72-[5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸(II)R1＝Cl；R2＝6-CH3；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝HA)2-[2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-氯-4-甲基苯基]-2-氧代醋酸乙酯將5.9克4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯在60毫升醚中的溶液冷卻至-50℃，在氮?dú)夥障?，逐滴添?2毫升叔丁基鋰在戊烷中的溶液，該混合物攪拌2小時(shí)，同時(shí)使溫度上升至-20℃。將反應(yīng)混合物冷卻至-70℃，逐滴加入4.5克草酸二乙酯在30毫升THF中的溶液，將所得的混合物攪拌1小時(shí)，同時(shí)使溫度回復(fù)至20℃。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨溶液中，沉降分離兩相，水相以EtOAc萃取，合并的有機(jī)相用1N HCl洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以異醚/戊烷混合物(50/50；體積/體積)洗脫。獲得8克所期望的油狀產(chǎn)物，其會(huì)形成結(jié)晶，熔點(diǎn)＝111℃。
B)5-氯-6-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮使8克前一步驟中獲得的化合物與60毫升3N HCl在80毫升THF中的混合物回流2小時(shí)。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于乙醇中，并使溶劑再一次于真空下濃縮。將殘留物溶于乙醇中，抽氣濾出所形成的沉淀物，用異醚洗滌。獲得1.9克所期望的產(chǎn)物。
C)5-氯-3-羥基-3-(2-異丙氧基苯基)-6-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將3.2克1-溴-2-異丙氧基苯，逐滴添加至0.36克鎂在10毫升醚中的懸浮液中，一旦開(kāi)始回流，即保持回流狀態(tài)。待添加完成時(shí)，使混合物于回流下加熱2小時(shí)。然后，一次加入1.8克前一步驟中獲得的化合物在30毫升THF中的溶液，使該混合物回流30分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入冰/濃HCl混合物中，以EtOAc萃取，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物在熱異醚中研磨，抽氣濾出所形成的沉淀物，用熱EtOAc洗滌。獲得1.8克所期望的產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
D)5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-6-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮使2.3克前一步驟中獲得的化合物、15毫升TFA及3.8毫升三乙基硅烷的混合物回流10小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮(13Pa)，將殘留物在戊烷中研磨，抽氣濾出所形成的沉淀物。使沉淀物于硅膠上層析，以DCM洗脫。獲得0.85克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝145-146℃。
E)2-[5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸乙酯使0.8克前一步驟中獲得的化合物、0.53克溴醋酸乙酯、0.53克碘化鉀及0.8克碳酸鉀在6毫升丙酮中的混合物回流15小時(shí)。濾掉無(wú)機(jī)酸鹽，使濾液在真空下濃縮，殘留物以DCM萃取，有機(jī)相用水洗滌，濾掉不溶性物質(zhì)。使濾液于硅膠上層析，先以DCM，再以DCM/EtOAc混合物(70/30；體積/體積)洗脫。獲得0.55克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝152-154℃。
F)2-[5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸將0.53克前一步驟中獲得的化合物與0.25克NaOH顆粒在20毫升甲醇與5毫升水中的混合物在25℃下攪拌20小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于20毫升水中，加入濃鹽酸酸化至pH 1，抽氣濾出所形成的沉淀物。自異醚/戊烷混合物(50/50；體積/體積)結(jié)晶析出后，獲得0.45克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝148-150℃。
制備1.8碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-O-； A)5-氯-3-(2-甲氧苯基)-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將2.9克制備1.1步驟A中獲得的化合物與0.16克無(wú)水氯化鋅在40毫升乙腈中的混合物加熱至回流，加入1.7克HMDS，并使混合物回流1小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，用水洗滌有機(jī)相，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自異醚結(jié)晶析出后，獲得2.4克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝185-187℃。
B)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將0.17克60％在油中的氫化鈉，添加至2.4克前一步驟中獲得的化合物在30毫升THF中的混合物中，該混合物在室溫下攪拌20分鐘。然后，加入1.7克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，用水洗滌有機(jī)相，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自異醚結(jié)晶析出后，獲得2.65克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝157-158℃。
C)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-羥基-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將2.4克前一步驟中獲得的化合物與10毫升TFA在20毫升DCM中的混合物在20℃下攪拌4小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用10％碳酸鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自異醚結(jié)晶析出后，獲得1.75克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝153-160℃。
D)碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯將1.6克前一步驟中獲得的化合物與1克氯甲酸苯酯在20毫升吡啶中的混合物在20℃下攪拌3天。使混合物在真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用10％乙酸溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以異醚洗脫。自異醚結(jié)晶析出后，獲得1.05克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝212-213℃。
制備1.9碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯
(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-O-； A)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-1H-吲哚-2，3-二酮將0.5克60％在油中的氫化鈉添加至3.6克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在20毫升DMF中的混合物中，該混合物于20℃下攪拌30分鐘。然后，加入4.8克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，將混合物于20℃下攪拌1小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮(1.3Pa)，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物在異醚中研磨，抽氣濾出所形成的沉淀物。自熱EtOAc結(jié)晶析出后，獲得2.9克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝194.5℃。
B)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-羥基-3-(2-異丙氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮由0.5克鎂在20毫升THF中與4克1-溴-2-異丙氧基苯配成2-異丙氧基苯基溴化鎂溶液。在室溫下將此溶液逐滴加入至4.8克前一步驟中獲得的化合物在50毫升THF中的混合物中，接著回流1小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入冰/6N HCl混合物中，以EtOAc萃取，有機(jī)用水洗滌并以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物(99/1；體積/體積)洗脫。獲得3.8克所期望的產(chǎn)物。
C)碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯將1克前一步驟中獲得的化合物與1.4克氯甲酸苯酯在10毫升吡啶中的混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相先后用水、1N HCl溶液和水洗滌，以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自異醚結(jié)晶析出后，獲得0.86克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝197℃。
制備1.105-氯-3-[(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-3-[(苯氧基羰基)氧基]-1-二氫吲哚羧酸苯酯(XXVII)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H將6.34克制備1.3步驟B中獲得的化合物在60毫升吡啶中的混合物加熱至70℃，逐滴添加7克氯甲酸苯酯，然后將混合物在70℃下攪拌3小時(shí)，在室溫下過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，以DCM萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM洗脫。將所得的產(chǎn)物在異醚中研磨，并藉抽氣濾出所形成的沉淀物。獲得8克所期望的產(chǎn)物。
制備1.11碳酸5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝Cl；R4＝H；X＝-O-； A)5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-羥基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮由0.4克鎂、0.01克碘、20毫升醚及2.9克1-溴-2-氯苯配成2-氯苯基溴化鎂溶液。1分鐘內(nèi)在回流下將2.8克制備1.9步驟A中獲得的化合物在30毫升THF中的混合物添加至此溶液中，所得的混合物在回流下保持20分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入冰/濃HCl混合物中，以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，先以異醚，再以DCM洗脫。獲得1.55克所期望的泡沫狀產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
B)碳酸5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯將0.65克前一步驟中獲得的化合物與0.3克氯甲酸苯酯在5毫升吡啶中的混合物在20℃下攪拌20小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相先后用1N HCl溶液、1N NaOH溶液和水洗滌，并以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自異醚結(jié)晶析出后，獲得0.6克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝222-223℃。
制備1.12碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝F；R4＝H；X＝-O-； A)D，L-2-氟基苯乙醇酸按照J(rèn).Org.Chem.，1968，33，2565-2566中所述的方法制成此化合物。此化合物也可經(jīng)由下文所給出的程序制成。將17.4克2-氟基苯甲醛與9.6克氰化鉀在30毫升醚中的混合物冷卻至溫度低于10℃，在30分鐘內(nèi)加入15毫升濃HCl，將所得的混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。沉降分離兩相后，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將所得的粗產(chǎn)物溶于20毫升濃HCl中，回流5小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物以醚萃取，有機(jī)相用水洗滌并以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自異醚結(jié)晶析出后，獲得17.5克所期望的產(chǎn)物。
B)N-對(duì)-氯苯基-DL-2-氟基苯乙醇酰胺使17.5克前一步驟中獲得的化合物與13克對(duì)-氯苯胺在100毫升1，2-二氯苯中的混合物回流3小時(shí)，同時(shí)借助于Dean-Stark裝置移除所形成的水。冷卻至室溫后，將混合物放置以形成結(jié)晶。抽氣濾出所形成的沉淀物，并溶于EtOAc中，有機(jī)相用HCl溶液洗兩次，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自異醚結(jié)晶析出后，獲得16.2克所期望的產(chǎn)物。
C)5-氯-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮在室溫下將16.1克前一步驟中獲得的化合物添加至64毫升濃(95％)硫酸與16毫升發(fā)煙硫酸(30％發(fā)煙硫酸)中的混合物中，該混合物攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰/水的混合物中，以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗兩次，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自異醚結(jié)晶析出后，獲得12.2克所期望的產(chǎn)物。
D)3-溴-5-氯-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮在室溫下將0.78毫升溴在20毫升氯仿中的溶液慢慢添加至4克前一步驟中獲得的化合物在100毫升氯仿中的溶液中。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮，自異醚結(jié)晶析出后，獲得4克所期望的產(chǎn)物。
E)5-氯-3-(2-氟苯基)-5-羥基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮使2克前一步驟中獲得的化合物在5毫升水與20毫升THF中的混合物回流20小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于10％碳酸鈉溶液中，抽氣濾出所形成的沉淀物。自異醚結(jié)晶析出后，獲得1.45克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝265℃(分解)。
F)5-氯-3-(2-氟苯基)-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將1.4克前一步驟中獲得的化合物與0.12克氯化鋅在32毫升乙腈中的混合物加熱至回流，加入6毫升HMDS，該混合物回流8小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自庚烷結(jié)晶析出后，獲得1.35克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝125-127℃。
G)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-氟苯基)-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按照制備1.8步驟B中所述的程序，以1.3克前一步驟中獲得的化合物、0.1克60％在油中的氫化鈉、15毫升THF及1克2，4-二甲氧基苯磺酰氯為起始原料制成此化合物。自異醚結(jié)晶析出后，獲得1.75克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝184-186℃。
H)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-氟苯基)-3-羥基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將1.7克前一步驟中獲得的化合物、2毫升12N HCl及2毫升水在30毫升丙酮中的混合物攪拌4小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于甲醇中，再一次于真空下濃縮。將殘留物在異醚中研磨，抽氣濾出所形成的沉淀物。獲得1.3克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝144-146℃。
I)碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯室溫下將0.7克氯甲酸苯酯添加至1克前一步驟中獲得的化合物與0.5毫升吡啶在20毫升DCM中的混合物中，該混合物攪拌48小時(shí)。反應(yīng)混合物用水洗兩次，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物(99.5/0.5；體積/體積)洗脫。獲得0.93克所期望的產(chǎn)物。
制備1.13碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-三氟甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝CF3；R4＝H；X＝-O-； A)5-氯-3-羥基-3-(2-三氟-甲基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將2.3克鎂與0.01克碘在20毫升醚中的混合物加熱至回流，逐滴添加26克1-溴-2-三氟甲基苯在20毫升醚中的溶液，使所得的混合物回流60分鐘。然后加入9克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在40毫升THF中的溶液，連續(xù)回流30分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入冰/濃HCl混合物中，以醚萃取，有機(jī)相用1N NaOH溶液及用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自庚烷結(jié)晶析出后，獲得5.3克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝205-208℃。
B)5-氯-3-(2-三氟甲基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將3克前一步驟中獲得的化合物與0.1克氯化鋅在20毫升乙腈中的混合物加熱至回流，加入6毫升HMDS，所得的混合物回流1小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，殘留物以醚萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)溶劑。獲得3.9克所期望的油狀產(chǎn)物，其會(huì)結(jié)晶析出，熔點(diǎn)＝175-176℃。
C)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-三氟甲基苯基)-3-[(三甲基-硅烷基)氧基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按照制備1.8步驟B中所述的程序，以3.8克前一步驟中獲得的化合物、0.45克60％在油中的氫化鈉、30毫升THF及2.5克2，4-二甲氧基苯磺酰氯為起始原料制成此化合物。自庚烷結(jié)晶析出后，獲得5克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝144-145℃。
D)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-羥基-3-(2-三氟甲基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將4.9克前一步驟中獲得的化合物、3毫升12N HCl及5毫升水在50毫升THF中的混合物在20℃下攪拌15小時(shí)。使所得的混合物在低于40℃的溫度下真空濃縮，將殘留物溶于30毫升10％碳酸氫鈉溶液中，以EtOAc萃取，萃取液以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自異醚/庚烷混合物(80/20；體積/體積)結(jié)晶析出后，獲得3.8克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝143℃。
E)碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-三氟甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯在20℃下將2克氯甲酸苯酯逐滴添加至1.7克前一步驟中獲得的化合物在20毫升吡啶中的混合物中，該混合物于20℃下攪拌7小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，將殘留物溶于30毫升10％乙酸溶液中，以醚萃取，有機(jī)相用10％碳酸氫鈉溶液及用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自庚烷結(jié)晶析出后，獲得1.8克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝191℃。
制備1.14碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-三氟甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCF3；R4＝H；X＝-O-； A)5-氯-3-羥基-3-(2-三氟-甲氧苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將25克1-溴-2-三氟甲氧基苯在130毫升醚中的溶液，逐滴添加至2.8克鎂在20毫升醚中的混合物中，一旦開(kāi)始回流，即保持回流狀態(tài)。待添加完成時(shí)，使混合物于回流下加熱一小時(shí)。然后，在溫度低于40℃下，加入7.5克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在100毫升THF中的混合物，接著回流一小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入冰/濃HCl混合物中，以EtOAc萃取，有機(jī)相用水和用1N NaOH溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自DCM/異醚混合物(20/80；體積/體積)結(jié)晶析出后，獲得6.5克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝214℃。
B)5-氯-3-(2-三氟甲氧苯基)-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮使2克前一步驟中獲得的化合物、0.05克氯化鋅及1.4克HMDS在100毫升乙腈中的混合物回流2小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。獲得2.5克所期望的產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
C)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-三氟甲氧苯基)-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按照制備1.8步驟B中所述的程序，以2.5克前一步驟中獲得的化合物、0.3克60％在油中的氫化鈉、50毫升THF及1.7克2，4-二甲氧基苯磺酰氯為起始材料制成此化合物。自異醚結(jié)晶析出后，獲得2.7克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝181℃。
D)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-羥基-3-(2-三氟甲氧苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將2.7克前一步驟中獲得的化合物與1毫升濃HCl在50毫升丙酮中的混合物在溫度低于40℃下攪拌1小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自異醚結(jié)晶析出后，獲得1.66克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝81℃。
E)碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-三氟甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯在室溫下將1.15克氯甲酸苯酯添加至1.6克前一步驟中獲得的化合物與0.8毫升吡啶在20毫升DCM中的混合物中，該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自異醚結(jié)晶析出后，獲得1.34克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝203-204℃。
制備1.15碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯(II)R1＝Cl；R2＝6-CH3；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-O-； A)5-氯-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將0.65克制備1.6步驟B中獲得的化合物與0.05克氯化鋅在10毫升乙腈中的混合物加熱至回流，加入2.1毫升HMDS，保持回流1小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自庚烷結(jié)晶析出后，獲得0.7克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝227℃。
B)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按照制備1.8步驟B中所述的程序，以0.85克前一步驟中獲得的化合物、0.06克60％在油中的氫化鈉、20毫升THF及0.6克2，4-二甲氧基苯磺酰氯為起始原料制成此化合物。自異醚結(jié)晶析出后，獲得0.95克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝190-191℃。
C)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-羥基-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將0.5毫升12N HCl溶液添加至0.85克前一步驟中獲得的化合物在20毫升丙酮中的溶液，該混合物于20℃下攪拌4小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，將殘留物溶于50毫升DCM中，并使溶劑再一次于真空下濃縮。自異醚結(jié)晶析出后，獲得0.75克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝207-208℃。
D)碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；?-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯將1克氯甲酸苯酯添加至0.7克前一步驟中獲得的化合物在10毫升吡啶中的溶液中，該混合物于20℃下攪拌48小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相先后用1N HCl溶液、水、1N NaOH溶液及水洗滌，并以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自異醚結(jié)晶析出后，獲得0.75克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝196℃(分解)。
制備1.16碳酸5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯(II)R1＝Cl；R2＝6-OCH3；R3＝Cl；R4＝H；X＝-O-；
A)4-氯-3-甲氧基苯胺使36克2-氯-5-硝基苯甲醚與雷尼鎳在150毫升甲醇與200毫升THF中的混合物在帕爾裝置中進(jìn)行氫化反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)溫度為35℃，壓力為1.3巴。在Celite上濾出催化劑，使濾液在真空下濃縮。獲得28克所期望的產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
B)N-(4-氯-3-甲氧苯基)-D，L-2-氯苯乙醇酰胺將28克前一步驟中獲得的化合物與33.13克D，L-2-氯苯乙醇酸在128毫升1，2-二氯苯中的混合物在230℃下加熱4小時(shí)，同時(shí)用Dean-Stark裝置移除所形成的水。使反應(yīng)混合物于真空下部份濃縮，放置以形成結(jié)晶。抽氣濾出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物，以異醚洗滌。獲得40克所期望的產(chǎn)物。
C)5-氯-3-(2-氯苯基)-6-甲氧基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將40克前一步驟中獲得的化合物，迅速添加至550克多磷酸中，然后將混合物在60℃下加熱8小時(shí)，放置攪拌過(guò)夜，同時(shí)使溫度回復(fù)至室溫。將冰水添加至反應(yīng)混合物中，抽氣濾出所形成的沉淀物，用水洗滌。將沉淀物溶于EtOAc中，并將研磨后所得的白色產(chǎn)物經(jīng)抽氣濾出，以異醚洗滌。獲得17.2克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝243-247℃。
D)5-氯-3-(2-氯苯基)-3-羥基-6-甲氧基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮在室溫及氬氣氛下，將2.56克60％在油中的氫化鈉添加至17.2克前一步驟中獲得的化合物在220毫升THF中的溶液中。在氣體不再釋出后，加入6.85克二硫二甲烷，空氣鼓泡進(jìn)入反應(yīng)混合物中，該混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。將水加入反應(yīng)混合物中，在真空下蒸發(fā)THF，殘留水相以EtOAc萃取，有機(jī)相用水、飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將所得的產(chǎn)物溶于DCM中，使溶劑部份濃縮，混合物放置以形成結(jié)晶，抽氣濾出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物。獲得6克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝237-240℃。
E)5-氯-3-(2-氯苯基)-6-甲氧基-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將1克前一步驟中獲得的化合物與0.07克氯化鋅在10毫升乙腈中的混合物加熱至回流，加入3毫升HMDS，保持回流1小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌并以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自庚烷結(jié)晶析出后，獲得1.25克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝211-212℃。
F)5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按照制備1.8步驟B中所述的程序，以1.2克前一步驟中獲得的化合物、0.08克60％在油中的氫化鈉、15毫升THF及0.8克2，4-二甲氧基苯磺酰氯為起始原料制成此化合物。自異醚結(jié)晶析出后，獲得1.6克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝217-219℃。
G)5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-羥基-6-甲氧基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將1.55克前一步驟中獲得的化合物與2毫升12NHCl在30毫升丙酮中的混合物于20℃下攪拌4小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，將殘留物溶于丙酮中，再一次于真空下濃縮。將殘留物溶于DCM中，真空濃縮。殘留物在異醚中研磨，抽氣濾出所形成的沉淀物。獲得1.3克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝233-235℃。
H)碳酸5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯將1.3克前一步驟中獲得的化合物在10毫升吡啶中的混合物冷卻至10℃，加入0.8克氯甲酸苯酯，該混合物于20℃下攪拌20分鐘。加入另外0.7克氯甲酸苯酯，將混合物于20℃下攪拌20小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用1N HCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM洗脫。自戊烷/異醚混合物結(jié)晶析出后，獲得0.7克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝162-163℃。
制備1.17碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝5-OCH3；X＝-O-；
A)5-氯-3-羥基-3-(2，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮由2.2克鎂、18克1-溴-2，5-二甲氧基苯及50毫升醚配成2，5-二甲氧基苯基溴化鎂溶液。在溫度低于30℃下，將此溶液逐滴添加至5克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在50毫升THF中的混合物中，接著回流3小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入1N HCl溶液中，以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自熱異醚結(jié)晶析出后，獲得7.1克所期望的產(chǎn)物。
B)5-氯-3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將4克前一步驟中獲得的化合物與0.085克氯化鋅在45毫升乙腈中的混合物加熱至回流，加入2.8毫升HMDS，保持回流1小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，將殘留物溶于水中，以醚萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自異醚結(jié)晶析出后，獲得5克所期望的產(chǎn)物。
C)5-氯-3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-[(三甲基-硅烷基)氧基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按照制備1.8步驟B中所述的程序，以2克前一步驟中獲得的化合物、0.135克60％在油中的氫化鈉、40毫升THF及1.3克2，4-二甲氧基苯磺酰氯為起始原料制成此化合物。自異醚結(jié)晶析出后，獲得2.2克所期望的產(chǎn)物。
D)5-氯-3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-羥基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將1克前一步驟中獲得的化合物與0.5毫升12N HCl在20毫升丙酮中的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于DCM中，再一次于真空下濃縮。將殘留物在異醚中研磨，抽氣濾出所形成的沉淀物。獲得0.84克所期望的產(chǎn)物。
E)碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯將0.8克前一步驟中獲得的化合物與0.4毫升氯甲酸苯酯在5毫升吡啶中的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將水添加至反應(yīng)混合物中，所得的混合物以DCM萃取，有機(jī)相用2N HCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自異醚結(jié)晶析出后，獲得0.84克所期望的產(chǎn)物。
制備1.18氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-NH-； A)3-氨基-5-氯-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按照W095/18105制備7中所述的程序制成此化合物。
B)3-氨基-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基-苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氫-1H-吲哚-2-酮將1.64克前一步驟中獲得的化合物在20毫升DMF中的溶液冷卻至4℃，加入0.25克60％在油中的氫化鈉，該混合物在4℃下攪拌30分鐘。然后加入1.34克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將50毫升水添加至反應(yīng)混合物中，所得的混合物以EtOAc萃取，有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/EtOAc混合物(97/3；體積/體積)洗脫。自DCM/異醚混合物結(jié)晶析出后，獲得2克所期望的產(chǎn)物。
C)氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯將2克前一步驟中獲得的化合物與10毫升吡啶在10毫升DCM中的溶液冷卻至4℃，加入0.77毫升氯甲酸苯酯，該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/EtOAc混合物(96/4；體積/體積)洗脫。自DCM/異醚混合物結(jié)晶析出后，獲得2.6克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝191℃。
制備1.19氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯，單一異構(gòu)體
(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-NH-； A)3，5-二氯-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將9克制備1.1步驟A中獲得的化合物與3.74毫升吡啶在100毫升DCM中的混合物冷卻至0℃，在3分鐘內(nèi)逐滴加入至3.45毫升亞硫酰氯在3毫升DCM中的溶液中，該混合物攪拌30分鐘。將水添加至反應(yīng)混合物中，并在真空下蒸發(fā)DCM。抽氣濾出所形成的沉淀物，用水洗四次，再用冷異醚洗滌，干燥。獲得8.8克所期望的產(chǎn)物。
B)5-氯-3-[[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]-氨基]-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，異構(gòu)體A與B將7克前一步驟中獲得的化合物與7.65克(S)-(+)-α-苯基-甘氨醇在100毫升氯仿中的混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。然后加入2.9克DIPEA，該混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。抽氣濾出所形成的沉淀物，收集異構(gòu)體A。濾液用5％碳酸鉀溶液洗滌，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/EtOAc混合物(70/30；體積/體積)洗脫。分離出兩種非對(duì)映異構(gòu)體-極性較小的異構(gòu)體A(經(jīng)沉淀與層析)獲得4.55克；α20D＝+193°(c＝0.16；氯仿)-極性較大的異構(gòu)體B。
C)3-氨基-5-氯-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，右旋異構(gòu)體將4.55克前一步驟中獲得的化合物(異構(gòu)體A)與5.5克四醋酸鉛在75毫升DCM與35毫升甲醇中的混合物于室溫下攪拌1小時(shí)30分鐘。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于飽和碳酸氫鈉溶液中，以EtOAc萃取，有機(jī)相用水與飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將所獲得的油溶于100毫升3N HCl溶液中，加入10毫升甲醇，該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。使有機(jī)溶劑于真空下濃縮，水相用醚洗兩次，加入氫氧化鉀顆粒堿化，以EtOAc萃取，有機(jī)相用水與飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自DCM/異醚/THF混合物結(jié)晶析出后，獲得1.178克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝202℃。
α20D＝+83.3°(c＝0.16；氯仿)D)3-氨基-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，右旋異構(gòu)體將1.178克前一步驟中獲得的化合物在10毫升DMF中的溶液冷卻至0℃，在氬氣氛下加入0.188克60％在油中的氫化鈉，攪拌該混合物直到氣體不再釋出。然后加入1.02克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入5％碳酸鉀溶液中，以EtOAc萃取，有機(jī)相先后用水、5％碳酸鉀溶液與飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/EtOAc混合物(95/5；體積/體積)洗脫。自DCM/醚/異醚混合物結(jié)晶析出后，獲得1.254克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝172-173℃。
α20D＝+113°(c＝0.18；氯仿)E)氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯，單一異構(gòu)體將1.1克前一步驟中獲得的化合物在10毫升DCM中的溶液在冰浴中冷卻，加入1.8毫升吡啶，接著逐滴加入0.37毫升氯甲酸苯酯，該混合物于冷條件下放置過(guò)夜。反應(yīng)混合物用DCM稀釋，有機(jī)相用水洗三次，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/EtOAc混合物(98/2；體積/體積)洗脫。獲得1.136克所期望的產(chǎn)物。
制備1.20氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯，單一異構(gòu)體(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-NH-； A)3，5-二氯-3-(2-異丙氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將12克制備1.3步驟B中獲得的化合物與8.35毫升吡啶在165毫升DCM中的混合物冷卻至0℃，逐滴加入7.62毫升亞硫酰氯，該混合物攪拌15分鐘。使所得的混合物于真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/EtOAc混合物(90/10；體積/體積)洗脫。獲得15.22克所期望的產(chǎn)物。
B)5-氯-3-[[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]-氨基)-3-(2-異丙氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，異構(gòu)體A與異構(gòu)體B將8.17克前一步驟中獲得的化合物與3.66克(S)-(+)-α-苯基甘氨醇在265毫升氯仿中的混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入4.66毫升DIPEA，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后在50℃下加熱18小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用5％碳酸鉀溶液和水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/EtOAc混合物(90/10；體積/體積)洗脫，分離出下列物質(zhì)-極性較小的異構(gòu)體，異構(gòu)體A自異醚結(jié)晶析出后，獲得4.98克，熔點(diǎn)＝212.7℃。
α20D＝+212.4°(c＝0.2；氯仿)。
繼續(xù)進(jìn)行層析，以DCM/EtOAc混合物(70/30；體積/體積)洗脫，分離出下列物質(zhì)-極性較大的異構(gòu)體，異構(gòu)體B自異醚結(jié)晶析出后，獲得3.49克，熔點(diǎn)＝241.3℃。
α20D＝-6.6°(c＝0.2；氯仿)。
C)3-氨基-5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，右旋異構(gòu)體將3.9克前一步驟中獲得的化合物(異構(gòu)體A)在75毫升DCM與37毫升甲醇中的溶液冷卻至0℃，加入4.35克四醋酸鉛，該混合物攪拌2小時(shí)。加入三滴5％碳酸氫鈉溶液，使混合物在真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用水與飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將所得的產(chǎn)物溶于120毫升濃HCl中，用醚洗滌，加入碳酸鉀使水相堿化，以EtOAc萃取，放置以形成結(jié)晶。抽氣濾出結(jié)晶，干燥。使過(guò)濾液體于真空下濃縮，殘留物于硅膠上層析，以DCM/EtOAc混合物(65/35；體積/體積)洗脫，自異醚結(jié)晶析出所得的產(chǎn)物?？偣搏@得2.03克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝193℃。
α20D＝+44°(c＝0.18；氯仿)。
D)3-氨基-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-1，3-二氫
-2H-吲哚-2-酮，右旋異構(gòu)體按照制備1.19步驟D中所述的程序，以1.86克前一步驟中獲得的化合物、0.282克60％在油中的氫化鈉、20毫升DMF及1.395克2，4-二甲氧基苯磺酰氯為起始原料制成此化合物。自己烷結(jié)晶析出后，獲得2.68克所期望的產(chǎn)物。
α20D＝+79.5°(c＝0.2；氯仿)。
E)氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯，單一異構(gòu)體將2.68克前一步驟中獲得的化合物與4.5毫升吡啶在25毫升DCM中的混合物冷卻至0℃，在30秒內(nèi)加入1.06克氯甲酸苯酯，該混合物于冷條件下放置18小時(shí)。使反應(yīng)混合物直接在DCM/己烷混合物(80/20；體積/體積)制成的硅膠上層析，以DCM/EtOAc混合物(95/5；體積/體積)洗脫。獲得2.88克所期望的產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
制備1.21氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯，單一異構(gòu)體(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-NH-； A)3-氨基-5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，左旋異構(gòu)體將3.4克制備1.20步驟B中獲得的化合物(異構(gòu)體B)在65毫升DCM與32.4毫升甲醇中的溶液冷卻至0℃，加入3.8克四醋酸鉛，該混合物攪拌40分鐘。加入三滴5％碳酸氫鈉溶液，使混合物在真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用水與飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將所得的產(chǎn)物溶于120毫升0.5N HCl中，用醚洗滌，加入碳酸鉀使水相堿化，抽氣濾出所形成的沉淀物。自異醚結(jié)晶析出后，獲得1.9克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)192℃。
α20D＝-42°(c＝0.2；氯仿)。
B)3-氨基-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-1，3-二氫
-2H-吲哚-2-酮，左旋異構(gòu)體按照制備1.19步驟D中所述的程序，以1.67克前一步驟中獲得的化合物、0.253克60％在油中的氫化鈉、20毫升DMF及1.249克2，4-二甲氧基苯磺酰氯為起始原料制成此化合物。自己烷結(jié)晶析出后，獲得2.453克所期望的產(chǎn)物。
α20D＝-79.8°(c＝0.2；氯仿)。
C)氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯，單一異構(gòu)體將2.103克前一步驟中獲得的化合物與3.5毫升吡啶在20毫升DCM中的混合物冷卻至0℃，加入0.665毫升氯甲酸苯酯，該混合物于冷條件下放置36小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，將殘留物溶于5％碳酸鉀溶液中，以EtOAc萃取，有機(jī)相用水與飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/己烷混合物(80/20；體積/體積)洗脫。獲得1.88克所期望的產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
制備1.22氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝5-OCH3，X＝-NH-； A)3，5-二氯-3-(2，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將3克制備1.17步驟A中獲得的化合物與1.2毫升吡啶在50毫升DCM中的混合物冷卻至溫度低于20℃，加入0.8毫升亞硫酰氯，該混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用水洗滌，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM洗脫。獲得1.9克所期望的產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
B)3-氨基-5-氯-3-(2，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將1.25克前一步驟中獲得的化合物在7毫升THF中的混合物冷卻至0℃，在6小時(shí)內(nèi)氨氣鼓泡4次，每次10分鐘，該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，將殘留物溶于DCM中，在真空下蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，先以DCM，再以DCM/EtOAc混合物(60/40；體積/體積)洗脫。獲得0.808克所期望的產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
C)3-氨基-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按照制備1.19步驟D中所述的程序，以0.749克前一步驟中獲得的化合物、0.113克60％在油中的氫化鈉、7毫升DMF及0.612克2，4-二甲氧基苯磺酰氯為起始原料制成此化合物。自DCM/異醚混合物結(jié)晶析出后，獲得0.9克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝191℃。
D)氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯將0.52克前一步驟中獲得的化合物與1毫升吡啶在5毫升DCM中的混合物冷卻至0℃，加入0.16毫升氯甲酸苯酯，該混合物攪拌16小時(shí)。將水添加至反應(yīng)混合物中，在真空下蒸發(fā)DCM，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相以5％碳酸鉀溶液、水與飽和NaCl溶液洗滌，并以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM洗脫。獲得0.46克所期望的產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
制備1.23氨基甲酸5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝Cl；R4＝H；X＝-NH-； A)3-氨基-5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按照WO95/18105實(shí)施例3中所述的程序制成此化合物。
B)氨基甲酸5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯將3克前一步驟中獲得的化合物在25毫升吡啶中的溶液冷卻至0℃，逐滴加入1.25克氯甲酸苯酯在2毫升DCM中的溶液，該混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下過(guò)夜。使混合物再一次冷卻至0℃，加入0.96克氯甲酸苯酯，再將混合物于冷條件下放置18小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，將殘留物溶于5％碳酸鉀溶液中，以EtOAc萃取，有機(jī)相以硫酸鈉干燥及在真空下蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/EtOAc混合物(95/5；體積/體積)洗脫。獲得2.88克所期望的產(chǎn)物。
制備1.24氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯(II)R1＝Cl；R2＝6-CH3；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-NH-； A)3，5-二氯-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將2.0克制備1.6步驟B中獲得的化合物在45毫升DCM中的混合物冷卻至0℃，加入0.77毫升吡啶，再加入1.17克亞硫酰氯，待溫度回復(fù)至室溫后，將混合物攪拌2小時(shí)。將水與DCM添加至反應(yīng)混合物中，沉降分離兩相后，有機(jī)相用水洗四次，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。獲得所期望的產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
B)3-氨基-5-氯-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮室溫下在30分鐘內(nèi)使氨氣鼓泡進(jìn)入3.4克前一步驟中獲得的化合物在25毫升DCM中的混合物中，所得的混合物攪拌18小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物(95/5；體積/體積)洗脫。獲得2克所期望的產(chǎn)物。
C)3-氨基-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按照制備1.18步驟B中所述的程序，以2克前一步驟中獲得的化合物、0.29克60％在油中的氫化鈉、15毫升DMF及1.54克2，4-二甲氧基苯磺酰氯為起始原料制成此化合物。獲得3.2克所期望的產(chǎn)物。
D)氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯將3.2克前一步驟中獲得的化合物與10毫升吡啶在30毫升DCM中的溶液冷卻至4℃，逐滴加入1.2毫升氯甲酸苯酯，該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相先后用5％硫酸氫鉀溶液、5％碳酸鈉溶液、水與飽和NaCl溶液洗滌，以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自DCM/異醚混合物結(jié)晶析出后，獲得2.3克所期望的產(chǎn)物。
制備1.25氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯，單一異構(gòu)體(II)R1＝Cl；R2＝6-CF3；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-NH-； A)5-氯-3-羥基-3-(2-甲氧苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮a)4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基甲酸叔丁酯按照制備1.6步驟Ba)中所述的程序，以4-氯-3-三氟甲基苯胺與二碳酸二叔丁酯在二惡烷中為起始材料制成此化合物。獲得所期望的油狀產(chǎn)物，其會(huì)凝固，熔點(diǎn)＝90℃。
b)將4克4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸叔丁酯在30毫升醚中的溶液冷卻至-70℃，在氬氣氛下，逐滴加入22毫升1.5M叔丁基鋰在戊烷中的溶液，該混合物攪拌1小時(shí)，同時(shí)使溫度上升至-10℃，在-10℃下攪拌2小時(shí)30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至-70℃，逐滴加入3.05克制備1.6步驟A中獲得的化合物在15毫升THF中的溶液，混合物攪拌1小時(shí)，同時(shí)使溫度上升至-30℃，然后再攪拌16小時(shí)，同時(shí)使溫度回復(fù)至室溫。將飽和氯化銨溶液添加至反應(yīng)混合物中，蒸發(fā)掉醚與THF，所形成的水相以EtOAc萃取，有機(jī)用水與飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，先以DCM，再以DCM/EtOAc混合物(90/10；體積/體積)洗脫。自異醚/己烷混合物結(jié)晶析出后，獲得1.48克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝230-231℃。
B)3，5-二氯-3-(2-甲氧苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將1.3克步驟A中獲得的化合物在8毫升DCM中的懸浮液冷卻至0℃，加入0.43毫升吡啶，再加入0.4毫升亞硫酰氯，該混合物攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物用水洗三次，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。獲得1.2克所期望的產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
C)5-氯-3-[[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基)氨基]-3-(2-甲氧苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，異構(gòu)體A與異構(gòu)體B將1.29克前一步驟中獲得的化合物與0.47克(S)-(+)-α-苯基-甘氨醇在35毫升氯仿中的混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。然后加入0.6毫升DIPEA，將溶劑濃縮一半，該混合物在室溫下攪拌22小時(shí)。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘留物于硅膠上層析，以DCM/EtOAc混合物(85/15；體積/體積)洗脫。分離出一種非對(duì)映異構(gòu)體-極性較小的異構(gòu)體A自DCM/異醚混合物結(jié)晶析出后，獲得0.712克，熔點(diǎn)＝205℃。
α20D＝+164°(c＝0.16；氯仿)。
繼續(xù)層析，以DCM/EtOAc混合物(70/30；體積/體積)洗脫，分離出另一種非對(duì)映異構(gòu)體-極性較大的異構(gòu)體B獲得0.45克，熔點(diǎn)＝242℃。
α20D＝-55°(c＝0.15；氯仿)。
D)3-氨基-5-氯-3-(2-甲氧苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，單一異構(gòu)體將0.7克前一步驟中獲得的化合物(異構(gòu)體A)在15毫升DCM與7毫升甲醇中的溶液冷卻至0℃，加入0.907克四醋酸鉛，該混合物攪拌40分鐘。加入數(shù)滴5％碳酸氫鈉溶液，使混合物在真空下濃縮。將殘留物溶于水中，以EtOAc萃取3次，有機(jī)相用水與飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將所得的產(chǎn)物溶于30毫升水中，逐滴加入30毫升5N HCl溶液，再加入THF，直到溶解完成，將混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用50毫升水稀釋，用150毫升醚洗滌水相，加入碳酸鉀，然后加入濃NaOH溶液使其堿化至pH12，以EtOAc萃取，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物(92/8；體積/體積)洗脫。獲得0.19克所期望的產(chǎn)物。
E)3-氨基-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-6-三氟-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，單一異構(gòu)體按照制備1.18步驟B中所述的程序，以0.19克前一步驟中獲得的化合物、0.023克60％在油中的氫化鈉、2毫升DMF及0.138克2，4-二甲氧基苯磺酰氯為起始原料制成此化合物。獲得0.22克所期望的產(chǎn)物。
F)氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯，單一異構(gòu)體按照制備1.18步驟C中所述的程序，以0.215克前一步驟中獲得的化合物、0.31毫升吡啶、5毫升DCM及0.079克氯甲酸苯酯為原料制成此化合物。獲得0.208克所期望的產(chǎn)物。
制備1.26氨基甲酸6-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯(II)R1＝CH3；R2＝6-Cl；R3＝Cl；R4＝H；X＝-NH-； A)N-(3-氯-4-甲基苯基)-DL-2-氯-苯乙醇酰胺使52.72克DL-2-氯苯乙醇酸與40克3-氯-4-甲基苯胺在400毫升1，2-二氯苯中的混合物回流6小時(shí)，同時(shí)用Dean-Stark裝置移除所形成的水。冷卻至室溫后，將混合物放置以形成結(jié)晶，抽氣濾出所形成的沉淀物。自DCM/異醚混合物再結(jié)晶析出后，獲得所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝164℃。
B)6-氯-3-(2-氯苯基)-5-甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮將102毫升濃(95％)硫酸冷卻至5℃，逐滴加入23毫升發(fā)煙硫酸(30％發(fā)煙硫酸)。然后在溫度低于5℃下，分批加入25克前一步驟中獲得的化合物，該混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰/水混合物中，抽氣濾出所形成的沉淀物，用水洗至pH 7。將沉淀物溶于EtOAc中，有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，使溶劑在真空下部份蒸發(fā)，抽氣濾出所形成的沉淀物。獲得所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝186℃。
C)3-溴-6-氯-3-(2-氯苯基)-5-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮在室溫下將2.6毫升溴在10毫升DCM中的溶液慢慢添加至16.36克前一步驟中獲得的化合物在200毫升DCM中的懸浮液中。進(jìn)一步加入0.26毫升溴在5毫升DCM中的溶液，然后使反應(yīng)混合物于真空下濃縮。將殘留物DCM溶解兩次，每次于真空下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于EtOAc中，有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑。獲得所期望的產(chǎn)物。
D)3-氨基-6-氯-3-(2-氯苯基)-5-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將30毫升濃氨水溶液添加至4.25克前一步驟中獲得的化合物在30毫升THF中的溶液中，該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。加入另外10毫升濃氨水溶液，混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。使所得的混合物于真空下濃縮，殘留物以DCM萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自DCM結(jié)晶析出后，獲得3.02克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝233℃。
E)3-氨基-6-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-5-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按照制備1.18步驟B中所述的程序，以0.54克前一步驟中獲得的化合物、0.077克60％在油中的氫化鈉、5毫升DMF及0.435克2，4-二甲氧基苯磺酰氯為起始原料制成此化合物。自DCM/異醚混合物結(jié)晶析出后，獲得0.592克所期望的產(chǎn)物。
F)氨基甲酸6-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯按照制備1.18步驟C中所述的程序，以0.592克前一步驟中獲得的化合物、1毫升吡啶、6毫升DCM及0.19毫升氯甲酸苯酯為起始原料制成此化合物。獲得0.690克所期望的產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
制備1.272-[[5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氧基]醋酸IIR1＝Cl；R2＝hR3＝-OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-O-CH2-；Y＝OH；W＝H
A)2-[[5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氧基]醋酸甲酯將0.29克60％在油中的氫化鈉添加至1.05克乙醇酸甲酯在20毫升THF中的溶液中，該混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后，逐滴加入1.88克制備1.20步驟A中獲得的化合物溶液，將混合物在室溫下攪拌10分鐘。使所得的混合物于真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用水和1N HCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，先以DCM，再以EtOAc洗脫。自異醚結(jié)晶析出后，獲得0.8克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝210-213℃。
B)2-[[5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氧基]醋酸在20℃下將0.24克NaOH顆粒在5毫升水中的溶液添加至0.8克前一步驟中獲得的化合物在40毫升甲醇中的溶液中，該混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，將殘留物溶于25毫升水中，逐滴加入1毫升12 NHCl使其酸化，抽氣濾出所形成的沉淀物。獲得0.8克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝225-228℃。
制備1.282-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氨基]醋酸(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝-OCH3；R4＝H；X＝-NH-CH2-；Y＝OH； A)2-[[5-氯-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氨]-醋酸叔丁酯用冰浴冷卻2.4克甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽在50毫升氯仿與50毫升THF中的溶液，加入2.3克三乙胺，再加入3.5克制備1.19步驟A中獲得的化合物，該混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。使所得的混合物于真空下濃縮，將殘留物溶于水中，以DCM萃取，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物在異醚中研磨，抽氣濾出所形成的沉淀物。獲得2.2克所期望的產(chǎn)物。
B)2-[[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基-苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氨基]醋酸叔丁酯將0.225克60％在油中的氫化鈉添加至2.1克前一步驟中獲得的化合物在10毫升DMF中的混合物中，該混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，加入1.2克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，以EtOAc萃取，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM洗脫。自異醚結(jié)晶析出后，獲得2.5克所期望的產(chǎn)物。
C)2-[[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氨基]醋酸將2.5克前一步驟中獲得的化合物與10毫升TFA的混合物攪拌3小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于己烷中，抽氣濾出所形成的沉淀物。獲得2克所期望的產(chǎn)物。
制備1.293-[[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氨基]-丙酸(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝-OCH3；R4＝H；X＝-NH-CH2-CH2-；Y＝OH； A)3-[[5-氯-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氨基]-丙酸叔丁酯將2.15克三乙胺添加至3克制備1.19步驟A中獲得的化合物與2.1克β-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽在50毫升DCM與50毫升THF中的混合物中，該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/EtOAc混合物(80/20；體積/體積)洗脫。自DCM/異醚混合物結(jié)晶析出后，獲得3.2克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝170℃。
B)3-[[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基-苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氨基]丙酸叔丁酯按照制備1.28步驟B中所述的程序，以2.16克前一步驟中獲得的化合物、0.225克60％在油中的氫化鈉、15毫升DMF及1.21克2，4-二甲氧基苯磺酰氯為起始原料制成此化合物。自庚烷/EtOAc混合物結(jié)晶析出后，獲得2.4克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝175℃。
C)3-[[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氨基]丙酸將2.4克前一步驟中獲得的化合物與15毫升TFA在5毫升DCM中的混合物攪拌18小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于醚中，抽氣濾出所形成的沉淀物。獲得2.2克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＞250℃。
制備1.302-[5-氯-3-(2-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸，右旋異構(gòu)體(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝-F；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝HA)2-[5-氯-3-(2-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸乙酯使2.6克制備1.12步驟C獲得的化合物、1.84克溴醋酸乙酯、1.66克碘化鉀及2克碳酸鉀在10毫升丙酮中的混合物回流20小時(shí)。濾掉無(wú)機(jī)酸鹽，濾液在真空下濃縮。使殘留物于硅膠上層析，先以DCM，再以EtOAc洗脫。自異醚沉淀后，獲得2.1克所期望的產(chǎn)物。
B)2-[5-氯-3-(2-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸將2克前一步驟中獲得的化合物與2毫升30％NaOH溶液在1毫升水與50毫升乙醇中的混合物于室溫下攪拌20小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于40毫升水中，加入濃HCl酸化至pH 1，抽氣濾出所形成的沉淀物，用水洗滌。獲得1.9克所期望的產(chǎn)物。
C)2-[5-氯-3-(2-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸，右旋異構(gòu)體將0.97克前一步驟中獲得的化合物與0.89克(+)-弱金雞納堿(α20D＝+225℃；c＝0.5；乙醇)在31.5毫升甲醇中的混合物加熱至40℃，再加熱至回流。在加熱條件下抽氣濾出所形成的沉淀物，并以熱甲醇和以醚洗滌，得到0.485克(+)-弱金雞納堿鹽。將所得的0.485克鹽溶于水/EtOAc混合物中，加入3NHCl酸化至pH 0，攪拌，以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。獲得0.22克所期望的產(chǎn)物，為右旋異構(gòu)體形式。
α20D＝+61.3°(c＝0.15；氯仿)。
制備1.312-[5，6-二氯-3-(2-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基醋酸(II)R1＝Cl；R2＝6-Cl；R3＝F；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH，W＝HA)N-(3，4-二氯苯基)-DL-2-氟基苯乙醇酰胺使7.5克制備1.12步驟A中獲得的化合物與7.5克3，4-二氯苯胺在40毫升1，2-二氯苯中的混合物回流3小時(shí)，同時(shí)借助于Dean-Stark裝置移除所形成的水。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于異醚中，抽氣濾出所形成的沉淀物。獲得9克所期望的產(chǎn)物。
B)5，6-二氯-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮在室溫下將8.9克前一步驟中獲得的化合物添加至36毫升濃(95％)硫酸與9毫升發(fā)煙硫酸(30％發(fā)煙硫酸)的混合物中，該混合物攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰/水混合物中，抽氣濾出所形成的沉淀物，用水洗滌。使沉淀物于硅膠上層析，先以DCM，再以異醚洗脫。分離出兩種異構(gòu)體-獲得3.7克步驟B的化合物，極性較小，熔點(diǎn)＝204-205℃；-獲得1.5克4，5-二氯-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，極性較大，熔點(diǎn)＝244-247℃。
B)2-[5，6-二氯-3-(2-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸乙酯使3克前一步驟中獲得的化合物、1.7克溴醋酸乙酯、1.8克碘化鉀及1.4克碳酸鉀在20毫升丙酮中的混合物回流10小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于水中，以EtOAc萃取，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以異醚洗脫。先在戊烷中，再在異醚中研磨后，獲得2.1克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝152-158℃。
C)2-[5，6-二氯-3-(2-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸將2克前一步驟中獲得的化合物與3毫升30％NaOH溶液在5毫升水與40毫升乙醇中的混合物于室溫下攪拌20小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于水中，水相用醚洗滌，加入濃HCl酸化至pH 1，以EtOAc萃取，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。在異醚中研磨后，獲得1.5克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝245℃。
制備1.32
2-[5-氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸(II)R1＝C1；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝3-OCH3；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝HA)2-(2，3-二甲氧基苯基)-2-酮基醋酸乙酯將27.6克1，2-二甲氧基苯在160毫升醚中的混合物冷卻至-40℃，逐滴加入250毫升1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液，該混合物攪拌24小時(shí)，同時(shí)使溫度回復(fù)至室溫。將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃，迅速加入136毫升草酸二乙酯，攪拌混合物，同時(shí)使溫度回復(fù)至室溫。在室溫下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨溶液中，沉降分離兩相，水相以醚萃取，合并的有機(jī)相用水洗滌兩次，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。在真空下通過(guò)蒸餾移除過(guò)量草酸二乙酯(沸點(diǎn)＝90℃，在2400Pa下)。使所形成的粗產(chǎn)物于硅膠上層析，以庚烷/異醚混合物(90/10；體積/體積)洗脫。獲得25克所期望的產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化可用于下一步驟中。
B)5-氯-3-羥基-3-(2，3-二甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮a)4-氯苯基氨基甲酸叔丁酯將12.7克4-氯苯胺與22克二碳酸二叔丁酯在60毫升二氧惡烷中的混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于戊烷中，抽氣濾出所形成的沉淀物，干燥。獲得22.5克所期望的產(chǎn)物。
b)將11.4克4-氯苯基氨基甲酸叔丁酯在100毫升醚中的混合物冷卻至-40℃，在干燥氮?dú)夥障拢鸬渭尤?0毫升1.5M叔丁基鋰在戊烷中的溶液，該混合物于-20℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至-40℃，1小時(shí)內(nèi)加入14克步驟A中獲得的化合物在50毫升THF中的溶液，該混合物在室溫下攪拌4天。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨溶液中，抽氣濾出所形成的沉淀物，干燥。獲得10.2克所期望的產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化可用于下一步驟中。
C)5-氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮使8.5克前一步驟中獲得的化合物、40毫升TFA及11.5毫升三乙基硅烷的混合物回流5小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于水中，以EtOAc萃取，抽氣濾出所形成的沉淀物，用EtOAc和異醚洗滌，得到5.1克所期望的產(chǎn)物。沉降分離濾液，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自EtOAc結(jié)晶析出后，獲得另外1.4克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝193℃。
D)2-[5-氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸乙酯將6.2克前一步驟中獲得的化合物、3.6克溴醋酸乙酯、3.5克碘化鉀及6.2克碳酸鉀在20毫升DMF中的混合物于60℃下加熱8小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于水中，以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物(99/1；體積/體積)洗脫。獲得3克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝155℃。
E)2-[5-氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸將3克前一步驟中獲得的化合物與0.5克NaOH顆粒在40毫升水與10毫升二惡烷中的混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。加入150毫升水，水相用EtOAc洗滌，加入濃HCl酸化至pH 1，抽氣濾出所形成的沉淀物，用水洗滌，干燥。獲得2.5克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝235℃。
制備1.332-[5-氯-3-(2-乙氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸(II)R1＝Cl；R2＝6-CH3；R3＝OCH2CH3；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝HA)5-氯-3-(2-乙氧苯基)-3-羥基-6-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按照制備1.7步驟C中所述的程序，以制備1.2步驟A中獲得的化合物與制備1.7步驟B中獲得的化合物為起始原料制成此化合物。獲得1.05克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝253℃。
B)5-氯-3-(2-乙氧苯基)-6-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮使1.05克前一步驟中獲得的化合物、5.5毫升TFA及2.2毫升三乙基硅烷的混合物回流5小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，殘留物于硅膠上層析，先以DCM，再以DCM/甲醇混合物(99.5/0.5；體積/體積)洗脫。獲得0.5克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝228℃。
C)2-[5-氯-3-(2-乙氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-醋酸乙酯按照制備1.1步驟C中所述的程序，以0.5克前一步驟中獲得的化合物、0.29克溴醋酸乙酯、0.29克碘化鉀及0.46克碳酸鉀在5毫升丙酮為起始原料制成此化合物。獲得0.25克所期望的產(chǎn)物。
D)2-[5-氯-3-(2-乙氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]醋酸按照制備1.2步驟E中所述的程序，以0.25克前一步驟中獲得的化合物、0.3毫升30％NaOH溶液在2.8毫升水與7毫升THF為起始原料制成此化合物。獲得0.2克所期望的產(chǎn)物。
制備1.34碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯(II)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH2CH3；R4＝HX＝-NH-CH2-；Y＝OH； A)5-氯-3-(2-乙氧苯基)-3-[(三甲基-硅烷基)氧基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按照制備1.8步驟A)中所述的程序，以2克制備1.2步驟B中的化合物、0.1克氯化鋅、6.6毫升HMDS及30毫升乙腈為起始原料制成此化合物。在庚烷中研磨后，獲得1.5克所期望的產(chǎn)物。
B)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧苯基)-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按照制備1.8步驟B中所述的程序，以1.45克前一步驟中獲得的化合物、20毫升THF、0.05克60％在油中的氫化鈉及1克2，4-二甲氧基苯磺酰氯為起始原料制成此化合物。在異醚中研磨后，獲得1.6克所期望的產(chǎn)物。
C)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧苯基)-3-羥基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將1.55克前一步驟中獲得的化合物與3毫升12N HCl在100毫升丙酮中的混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，殘留物于硅膠上層析，以DCM洗脫。在異醚中研磨后，獲得1.4克所期望的產(chǎn)物。
D)碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基苯酯將1.35克前一步驟中獲得的化合物在20毫升吡啶中的混合物冷卻至10℃，加入2克氯甲酸苯酯，該混合物攪拌20小時(shí)，同時(shí)使溫度回復(fù)至室溫。使所得的混合物于真空下濃縮，將殘留物溶于1NHCl溶液中，以異醚萃取，抽氣濾出所形成的沉淀物，用異醚洗滌。獲得1.8克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝210-211℃(分解)。
式(III)化合物的制備制備2.11-(2-吡嗪基)哌嗪(III)n＝1； 使3克哌嗪、1.04毫升2-氯吡嗪及1.85克碳酸鉀在100毫升乙醇中的混合物回流48小時(shí)。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于水中，加入10％NaOH堿化至pH 10，以氯仿萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。自己烷結(jié)晶析出后，獲得1.8克所期望的產(chǎn)物。
制備2.21-(3-吡啶基)哌嗪(III)n＝1； 按照Tetrahedron Letters，1998，39，617-620中所述的程序制成此化合物。
制備2.31-(2-吡啶基)高哌嗪(III)n＝2； 將2-溴吡啶與12克高哌嗪的混合物于100℃下加熱6小時(shí)。將50毫升水添加至反應(yīng)混合物中，所得的混合物以EtOAc萃取，有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。獲得1.28克所期望的產(chǎn)物。
制備2.41-(4-吡啶基)高哌嗪(III)n＝2； 將2克4-溴吡啶與10克高哌嗪的混合物于100℃下加熱4小時(shí)。將100毫升水添加至反應(yīng)混合物中，加入10％NaOH溶液使所得的混合物堿化至pH10，以100毫升氯仿萃取三次，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。獲得0.9克所期望的產(chǎn)物。
制備2.51-(3-噠嗪基)哌嗪三鹽酸鹽(III)，3HCln＝1； A)4-(6-氯-3-噠嗪基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯使13.52克1-哌嗪羧酸叔丁酯、10.81克3，6-二氯噠嗪及20毫升三乙胺在100毫升正丁醇中的混合物回流5小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，殘留物于硅膠上層析，以DCM/EtOAc混合物(90/10；體積/體積)洗脫。獲得14克所期望的產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
B)4-(3-噠嗪基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯使10.5克前一步驟中獲得的化合物與2.5克10％鈀/炭在30毫升DMF與250毫升乙醇中的混合物在室溫及大氣壓力下進(jìn)行加氫反應(yīng)過(guò)夜。濾出催化劑，濾液在真空下濃縮。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物，從(97/3至90/10；體積/體積)洗脫。獲得9.1克所期望的產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
C)1-(3-噠嗪基)哌嗪三鹽酸鹽將3.8克前一步驟中獲得的化合物、50毫升2N HCl溶液在醚與20毫升甲醇中的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于醚中，抽氣濾出所形成的沉淀物。獲得3克所期望的產(chǎn)物。
制備2.61-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪二鹽酸鹽(III)，2HCln＝1； A)4-(1，3-噻唑-2-基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯使5克1-哌嗪羧酸叔丁酯、4.4克2-溴-1，3-噻唑及7.4克碳酸鉀在50毫升乙醇中的混合物回流4天。將水添加至反應(yīng)混合物中，在真空下蒸發(fā)乙醇，所得的水相以EtOAc萃取，有機(jī)用飽和碳酸鉀溶液與飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物(98/2；體積/體積)洗脫。從冷DCM/己烷混合物沉淀及抽氣過(guò)濾后，獲得5克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝114-116℃。
B)1-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪二鹽酸鹽取2.8克前一步驟中獲得的化合物與50毫升2N HCl溶液在醚中的溶液混合，該混合物預(yù)先加入少量的DCM、再加入甲醇，直到反應(yīng)混合物已溶解為止，將其在室溫下攪拌7小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，獲得2.35克所期望的產(chǎn)物。
實(shí)施例15-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-CH2-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3A)5-氯-3-(2-甲氧苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮在20℃下將1.7克BOP、2.5毫升DIPEA、和0.6克1-(4-吡啶基)哌嗪添加至1.1克制備1.1中獲得的化合物在20毫升DCM中的混合物中，該混合物于20℃下攪拌2小時(shí)。然后加入30毫升2N NaOH，將混合物攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物在異醚中研磨，抽氣濾出所形成的沉淀物。使沉淀物于硅膠上層析，先以DCM，再以丙酮洗脫。自異醚結(jié)晶析出后，獲得1.4克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝111℃。
B)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮在20℃下將0.08克60％在油中的氫化鈉添加至0.7克前一步驟中獲得的化合物在15毫升THF中的混合物中，該混合物攪拌20分鐘。然后，加入0.44克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，將混合物攪拌1小時(shí)30分鐘。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，先后以DCM、EtOAc和丙酮洗脫。自異醚結(jié)晶析出后，獲得0.7克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝136-141℃(分解)。
實(shí)施例25-氯-3-(2-乙氧苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH2CH3；R4＝H；X＝-CH2-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3A)5-氯-3-(2-乙氧苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將1.1克制備1.2中獲得的化合物、1.52克BOP、2毫升DIPEA及0.6克1-(4-吡啶基)哌嗪在20毫升DCM中的混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。抽氣濾出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物，干燥，得到0.81克所期望的產(chǎn)物。濾液以濃HCl溶液萃取，沉降分離兩相，將冰添加至酸性相中，加入10N NaOH使酸性相堿化，以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。再獲得0.09克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝185℃。
B)5-氯-3-(2-乙氧苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將0.085克60％在油中的氫化鈉添加至0.9克前一步驟中獲得的化合物在20毫升THF/DMF混合物(90/10；體積/體積)的混合物中，該混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后，加入0.45克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中，以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物(96/4；體積/體積)洗脫。自異醚結(jié)晶析出后，獲得0.42克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝225℃。
實(shí)施例35-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，左旋異構(gòu)體(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(OCH3)2；R4＝H；X＝-CH2-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
A)5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，右旋異構(gòu)體將0.43克制備1.3中獲得的化合物、0.6克BOP、0.75克DIPEA及0.2克1-(4-吡啶基)哌嗪在15毫升DCM中的混合物于20℃下攪拌2小時(shí)。然后，加入25毫升2NNaOH，該混合物于20℃下攪拌20分鐘。反應(yīng)混合物以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，先以DCM，再以丙酮洗脫。獲得0.33克所期望的產(chǎn)物。
α20D＝+37°(c＝0.25；氯仿)B)5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，左旋異構(gòu)體將0.025克60％在油中的氫化鈉添加至0.3克前一步驟中獲得的化合物在10毫升THF中的混合物中，該混合物于20℃下攪拌15分鐘。然后加入0.19克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，將混合物于20℃下攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于水中，以EtOAc萃取，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，先以DCM，再以丙酮洗脫。獲得0.1克所期望的產(chǎn)物。
α20D＝-21.3°(c＝0.1；DCM)1HNMRDMSO-d6δ(ppm)0.6d3H；1.2d3H；3.0至4.0m+2s16H；4.6mt1H；6.4至7.2mt9H；7.4bd1H；7.7dd2H；8.1d2H。
實(shí)施例43-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-5-甲基-3-[2-氧代-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(I)R1＝CH3；R2＝H；R3＝Cl；R4＝H；X＝-CH2-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3A)3-(2-氯苯基)-5-甲基-3-[2-氧代-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮使0.26克制備1.4中獲得的化合物與0.2毫升亞硫酰氯在10毫升甲苯中的混合物回流2小時(shí)，然后使反應(yīng)混合物于真空下濃縮。將所得的氯化酰溶于10毫升DCM中，將此溶液添加至0.3克1-(2-吡啶基)哌嗪在20毫升DCM中的混合物中，該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物(98/2；體積/體積)洗脫。獲得0.32克所期望的產(chǎn)物。
B)3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-5-甲基-3-[2-氧代-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮在室溫下將0.0335克60％在油中的氫化鈉添加至0.3克前一步驟中獲得的化合物在10毫升THF中的混合物中，該混合物攪拌30分鐘。然后加入0.2克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將50毫升水添加至反應(yīng)混合物中，所得的混合物以EtOAc萃取，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物(98/2；體積/體積)洗脫。自異醚結(jié)晶析出后，獲得0.32克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝239℃。
實(shí)施例55-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-O-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3將0.5克制備1.8中獲得的化合物與0.3克1-(2-吡啶基)哌嗪在10毫升DCM中的混合物于20℃下攪拌20小時(shí)。使反應(yīng)混合物于硅膠上層析，先以DCM，再以EtOAc洗脫。自異醚結(jié)晶析出后，獲得0.2克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝210-215℃。
實(shí)施例65-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-O-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3將0.32克制備1.8中獲得的化合物與0.32克1-(4-吡啶基)-哌嗪在15毫升DCM中的混合物于20℃下攪拌20小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用2N NaOH溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，先以DCM，再以EtOAc，最后以丙酮洗脫。自異醚結(jié)晶析出后，獲得0.25克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝194-198℃。
實(shí)施例75-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-2H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-O-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3將0.66克制備1.9中獲得的化合物與0.45克1-(4-吡啶基)-哌嗪在20毫升DCM中的混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物用水洗滌，有機(jī)相以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物(99/1；體積/體積)洗脫。自EtOAc結(jié)晶析出后，獲得0.41克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝253℃。
實(shí)施例85-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-2H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯1，5-反丁烯二酸鹽(I)1.5 C2H2O4R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H； X＝-O-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3使0.3克實(shí)施例7中獲得的化合物與0.056克反丁烯二酸在15毫升乙腈中的混合物回流3小時(shí)。在加熱條件下通過(guò)抽氣濾出所形成的沉淀物，用醚洗滌，干燥。獲得0.24克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝235℃。
實(shí)施例95-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-2H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽，左旋異構(gòu)體(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-O-，n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3A)5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-3-[[[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]羰基]-氧基]-1-二氫吲哚羧酸苯酯將6克制備1.10中獲得的化合物與1.8克1-(4-吡啶基)哌嗪在60毫升DCM中的混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。使溶劑于真空下部份濃縮，所形成的溶液直接在硅膠上層析，以EtOAc/甲醇混合物(95/5；體積/體積)洗脫。獲得4.0克所期望的產(chǎn)物。
B)5-氯-1-[[[(1S)-1-(羥甲基)-3-甲基丁基]氨基]羰基]-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽，極性較小的異構(gòu)體與極性較大的異構(gòu)體將3.8克前一步驟中獲得的化合物與2.16克L-亮氨醇在50毫升氯仿中的混合物攪拌48小時(shí)。該混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于DCM中，使所得的懸浮液于氧化鋁上層析，以DCM/甲醇混合物(99/1；體積/體積)洗脫。使產(chǎn)物于硅膠上再層析，以DCM/甲醇混合物(98.5/1.5；體積/體積)洗脫。分離出非對(duì)映異構(gòu)體-得到0.53克極性較小的異構(gòu)體。
α25D＝-19.3°(c＝0.34；氯仿)-得到0.548克極性較大的異構(gòu)體，其自DCM/異醚混合物結(jié)晶析出，熔點(diǎn)＝199-202℃。
α25D＝-8.8°(c＝0.11；氯仿)C)5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽，左旋異構(gòu)體將0.5克前一步驟中獲得的化合物(極性較大的異構(gòu)體)與0.042克甲醇鈉在5毫升甲醇與5毫升THF中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。將水添加至反應(yīng)混合物中，使溶劑于真空下濃縮，所得的水相以DCM萃取4次，萃取液以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物(92/8；體積/體積)洗脫。自DCM/異醚混合物結(jié)晶析出后，獲得0.225克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝195-205℃。
α25D＝-18.8°(c＝0.266；氯仿)。
D)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽，左旋異構(gòu)體在氬氣氛下，將0.02克60％在油中的氫化鈉添加至0.213克前一步驟中獲得的化合物在3毫升DMF中的混合物中，在氣體不再釋出后，再加入0.119克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入5％碳酸鉀溶液中，有機(jī)相以EtOAc萃取，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物(從95/5至93/7；體積/體積)洗脫。自DCM/己烷/異醚混合物結(jié)晶析出后，獲得0.161克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝160-164℃。
α20D＝-71.8°(c＝0.18；氯仿)實(shí)施例105-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽，右旋異構(gòu)體(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-O-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3A)5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽，右旋異構(gòu)體按照實(shí)施例9步驟C中所述的程序，以0.529克實(shí)施例9步驟B中獲得的化合物(極性較小的異構(gòu)體)與0.043克甲醇鈉在5毫升甲醇與5毫升THF中為起始原料制成此化合物。自DCM/異醚混合物結(jié)晶析出后，獲得0.198克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝196-198℃。
α25D＝+20.7°(c＝0.32；氯仿)。
B)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽，右旋異構(gòu)體按照實(shí)施例9步驟D中所述的程序，以0.328克前一步驟中獲得的化合物、0.03克60％在油中的氫化鈉、4毫升DMF及0.18克2，4-二甲氧基苯磺酰氯為起始原料制成此化合物，熔點(diǎn)＝161-167℃。
α20D＝+72.5°(c＝0.14；氯仿)。
實(shí)施例115-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基4-(2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝5-OCH3；X＝-O-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3將0.4克制備1.17中獲得的化合物與0.4克1-(2-吡啶基)-哌嗪在5毫升DCM中的混合物于20℃下攪拌72小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于30毫升水中，抽氣濾出所形成的沉淀物。自甲醇結(jié)晶析出后，獲得0.4克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝254℃。
實(shí)施例125-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝5-OCH3；X＝-O-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3將0.4克制備1.17中獲得的化合物與0.4克1-(4-吡啶基)-哌嗪在5毫升DCM中的混合物于20℃下攪拌72小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于20毫升水中，抽氣濾出所形成的沉淀物。將沉淀物溶于丙酮中，并于真空下濃縮溶劑。使殘留物于硅膠上層析，先以DCM，再以EtOAc及最后以丙酮洗脫。自異醚結(jié)晶析出后，獲得0.4克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝247-249℃。
實(shí)施例13N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺，0.25H2O
(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-NH-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3使0.5克制備1.18中獲得的化合物與0.268克1-(4-吡啶基)-哌嗪在5毫升氯仿中的混合物回流4小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，殘留物于硅膠上層析，先以DCM，再以降至(85/15；體積/體積)的DCM/EtOAc混合物的梯度液洗脫。自DCM/異醚/己烷混合物結(jié)晶析出后，獲得0.281克所期望的產(chǎn)物。
實(shí)施例14N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺，0.75H2O，左旋異構(gòu)體(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-NH-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3將1.136克制備1.19中獲得的化合物與0.608克1-(4-吡啶基)哌嗪在10毫升氯仿中的混合物于室溫下攪拌48小時(shí)，然后回流1小時(shí)。待冷卻至室溫后，使反應(yīng)混合物直接在硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物(從95/5至92/8；體積/體積)洗脫。使所得的產(chǎn)物自DCM/己烷/異醚混合物結(jié)晶，然后將所得的產(chǎn)物溶于最少量的甲醇中，加入異醚使其沉淀。獲得0.65克所期望的產(chǎn)物。
α20D＝-43°(c＝0.16；氯仿)。
實(shí)施例15N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(2-吡啶基)高哌嗪-1-羧酰胺(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-NH-；n＝2； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3將0.4克制備1.18中獲得的化合物與1.3克制備2.3中獲得的化合物在20毫升DCM中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物(94/6；體積/體積)洗脫。自DCM/異醚混合物結(jié)晶析出后，獲得0.22克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝152℃。
實(shí)施例16N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)高哌嗪-1-羧酰胺，0.8H2O(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-NH-；n＝2； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3使0.5克制備1.18中獲得的化合物與0.375克制備2.4中獲得的化合物在20毫升DCM中的混合物回流18小時(shí)。使混合物在真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相先后用5％碳酸鈉溶液、水與飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物(94/6；體積/體積)洗脫。自DCM/異醚混合物結(jié)晶析出后，獲得0.386克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝168℃。
實(shí)施例17N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(3-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺，右旋異構(gòu)體(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-NH-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3使0.639克制備1.20中獲得的化合物與0.325克制備2.2中獲得的化合物在10毫升氯仿與5毫升THF中的混合物回流36小時(shí)。使反應(yīng)混合物直接在硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物(96/4；體積/體積)洗脫。自DCM/異醚混合物結(jié)晶析出后，獲得0.215克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝148℃。
α20D＝+25.6°(c＝0.15；氯仿)。
1HNMRDMSO-d6δ(ppm)1.0d3H；1.2d3H；3.0mt4H；3.4mt4H；3.5s3H；3.9s3H；4.7mt1H；6.6mt2H；6.9t1H；7.1d1H；7.2至7.4m6H；7.6s1H；7.8dd1H；7.9d1H；8.0d1H；8.3bs1H。
實(shí)施例18N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(3-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺，左旋異構(gòu)體(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-NH-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3按照實(shí)施例17中所述的程序，以0.5克制備1.21中獲得的化合物與0.26克制備2.2中獲得的化合物在10毫升氯仿與5毫升THF中為起始原料制成此化合物。
α20D＝-33°(c＝0.15；氯仿)。
實(shí)施例19N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺，右旋異構(gòu)體(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-NH-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3使0.5克制備1.21中獲得的化合物與0.26克1-(4-吡啶基)哌嗪在5毫升氯仿中的混合物回流18小時(shí)。使反應(yīng)混合物直接在硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物(從95/5至92/8；體積/體積)洗脫。所得的產(chǎn)物通過(guò)冷蒸發(fā)DCM/己烷/異醚混合物而結(jié)晶析出。獲得0.46克所期望的產(chǎn)物。
α20D＝+7.9°(c＝0.175；氯仿)。
實(shí)施例20N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺，左旋異構(gòu)體(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-NH-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3將0.9克制備1.20中獲得的化合物與0.463克1-(4-吡啶基)-哌嗪在10毫升氯仿中的混合物于室溫下攪拌48小時(shí)。使反應(yīng)混合物直接在硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物(95/5；體積/體積)洗脫。所期望的產(chǎn)物通過(guò)冷蒸發(fā)DCM/己烷/異醚混合物而結(jié)晶析出。獲得0.789克所期望的產(chǎn)物。
α20D＝-10.3°(c＝0.17；氯仿)。
1HNMRDMSO-d6δ(ppm)1.0d6H；3.2至3.7m+s11H；3.8s3H；4.6mt1H；6.6s+mt2H；6.8t1H；6.9d1H；7.2d2H；7.3mt4H；7.6s1H；7.7d1H；7.8d1H8.2d2H。
實(shí)施例21N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(2-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝5-OCH3；X＝-NH-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3按照實(shí)施例13中所述的程序，以0.46克制備1.22中獲得的化合物與0.21毫升1-(2-吡啶基)哌嗪在5毫升氯仿中為起始原料制成此化合物。自DCM/異醚/己烷混合物結(jié)晶析出后，獲得0.382克所期望的產(chǎn)物。
1HNMRDMSO-d6δ(ppm)3.4至3.8m+3s17H；4.0s3H；6.8mt2H；7.0mt4H；7.4mt3H；7.8d1H；7.9d1H；8.2mt2H。
實(shí)施例22N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺，單一對(duì)映異構(gòu)體(I)R1＝Cl；R2＝6-CF3；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-NH-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3按照實(shí)施例15中所述的程序，以0.203克制備1.25中獲得的化合物與0.098克1-(4-吡啶基)哌嗪在3毫升氯仿與3毫升THF中為起始原料制成此化合物。自DCM/異醚混合物結(jié)晶析出后，獲得0.098克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝174℃。
實(shí)施例235-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙氧基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-O-CH2-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3A)5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙氧基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮在20℃下將1.2克BOP、2毫升DIPEA和0.48克1-(4-吡啶基)哌嗪添加至1克制備1.27中獲得的化合物在20毫升DCM中的混合物中，該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，加入20毫升2N NaOH，混合物以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，先后以DCM、EtOAc和丙酮洗脫。自異醚結(jié)晶析出后，獲得0.55克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝115-120℃。
B)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-異丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙氧基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以0.5克前一步驟中獲得的化合物、0.04克60％在油中的氫化鈉、10毫升THF及0.3克2，4-二甲氧基苯磺酰氯為起始原料制成此化合物。自異醚結(jié)晶析出后，獲得0.55克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝201-203℃。
實(shí)施例245-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-3-[[2-氧代-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]氨基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-NH-CH2-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3將0.329克PyBOP添加至0.33克制備1.28中獲得的化合物、0.11克1-(2-吡啶基)哌嗪及0.121克三乙胺在5毫升DCM中的溶液中，該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。使所得的混合物于真空下濃縮，殘留物以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/EtOAc混合物(90/10；體積/體積)洗脫。自異醚結(jié)晶析出后，獲得0.29克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝155℃。
實(shí)施例255-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-3-[[3-氧代-3-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]丙基]氨基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-NH-CH2-CH2-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3將0.37克PyBOP添加至0.4克制備1.29中獲得的化合物、0.127克1-(2-吡啶基)哌嗪及0.143克三乙胺在10毫升DCM中的溶液中，該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用DCM稀釋，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，以DCM/EtOAc混合物(90/10；體積/體積)洗脫。自異醚結(jié)晶析出后，獲得0.36克所期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝214℃。
1HNMRDMSO-d6δ(ppm)2.0至2.52mt4H；3.1至3.6m+s11H；3.7s3H；3.9s3H；6.6至7.0m6H；7.1t1H；7.3t1H；7.5dd1H；7.6mt1H；7.7至8.0mt4H；8.2dd1H。
實(shí)施例26N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(3-噠嗪基)哌嗪-1-羧酰胺，單一對(duì)映異構(gòu)體(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-NH-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3將0.07克制備1.20中獲得的化合物溶液添加至0.054克1-(3-噠嗪基)哌嗪在2毫升氯仿中的溶液中，然后，將混合物在60℃下加熱24小時(shí)。使反應(yīng)混合物直接在硅膠上層析，以DCM/甲醇混合物(95/5；體積/體積)洗脫。獲得所期望的產(chǎn)物。HPLC純度100％。
實(shí)施例27N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-羧酰胺，單一對(duì)映異構(gòu)體(I)R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-NH-；n＝1； R6＝2-OCH3；R7＝OCH3按照實(shí)施例26中所述的程序，以0.054克1-(2-嘧啶基)哌嗪在2毫升氯仿中與0.07克制備1.20中獲得的化合物為起始原料制成此化合物。獲得所期望的產(chǎn)物。HPLC純度99％。
按照上述實(shí)施例中所述的程序，以式中W＝H的式(II)化合物和式(V)化合物為起始原料，可制成列于下表I中的式(IV)化合物
表I
(a)按照實(shí)施例1步驟A中所述的程序，以制備1.1的化合物與制備2.1的化合物為起始原料制成的化合物。
(b)按照實(shí)施例1步驟A中所述的程序，以制備1.5的化合物與1-(4-吡啶基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
(c)按照實(shí)施例1步驟A中所述的程序，以制備1.5的化合物與制備2.2的化合物為起始原料制成的化合物。
(d)按照實(shí)施例3步驟A中所述的程序，以制備1.6的化合物與1-(4-吡啶基)-哌嗪為起始原料制成的化合物。
(e)按照實(shí)施例3步驟A中所述的程序，以制備1.6的化合物與制備2.2的化合物為起始原料制成的化合物。
(f)按照實(shí)施例3步驟A中所述的程序，以制備1.7的化合物與1-(4-吡啶基)-哌嗪為起始原料制成的化合物。
(g)按照實(shí)施例1步驟A中所述的程序，以制備1.30步驟B中獲得的化合物與1-(4-吡啶基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
(h)按照實(shí)施例1步驟A中所述的程序，以制備1.31的化合物與1-(4-吡啶基)-哌嗪為起始原料制成的化合物。
(i)按照實(shí)施例1步驟A中所述的程序，以制備1.32的化合物與1-(4-吡啶基)-哌嗪為起始原料制成的化合物。
(j)按照實(shí)施例1步驟A中所述的程序，以制備1.2與2.2的化合物為起始原料制成的化合物。
(k)按照實(shí)施例1步驟A中所述的程序，以制備1.33的化合物與1-(4-吡啶基)-哌嗪為起始原料制成的化合物。
(l)按照實(shí)施例1步驟A中所述的程序，以制備1.3步驟E的化合物與制備2.2的化合物為起始原料制成的化合物。
(m)按照實(shí)施例1步驟A中所述的程序，以制備1.3步驟E的化合物與制備2.4的化合物為起始原料制成的化合物。
(n)按照實(shí)施例1步驟A中所述的程序，以制備1.3步驟E的化合物與1-(2-嘧啶基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
(o)按照實(shí)施例1步驟A中所述的程序，以制備1.3步驟E的化合物與1-(3-噠嗪基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
(p)按照實(shí)施例1步驟A中所述的程序，以制備1.3步驟E的化合物與1-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
(q)按照實(shí)施例1步驟A中所述的程序，以制備1.7與2.2的化合物為起始原料制成的化合物。
(r)按照實(shí)施例1步驟A中所述的程序，以制備1.30的化合物與1-(4-吡啶基)-哌嗪為起始原料制成的化合物。
(s)按照實(shí)施例1步驟A中所述的程序，以制備1.3步驟E的化合物與1-(4-吡啶基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
按照上述實(shí)施例中所述的程序，以式(II)化合物，式中
與式(III)化合物為起始原料，或者以式(IV)化合物與2，4-二甲氧基苯磺酰氯為起始原料，可制成列于下表II中的本發(fā)明化合物表II





(a)按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以化合物IV.1為起始原料制成的化合物。
(b)按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以化合物IV.2為起始原料制成的化合物。
(c)按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以化合物IV.3為起始原料制成的化合物。
(d)按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以化合物IV.4為起始原料制成的化合物。
(e)按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以化合物IV.5為起始原料制成的化合物。
(f)按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以化合物IV.6為起始原料制成的化合物。
(g)按照實(shí)施例5中所述的程序，以制備1.11的化合物與1-(2-吡啶基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
(h)按照實(shí)施例5中所述的程序，以制備1.11的化合物與1-(4-吡啶基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
(i)按照實(shí)施例6中所述的程序，以制備1.12的化合物與1-(4-吡啶基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
(j)按照實(shí)施例6中所述的程序，以制備1.13的化合物與1-(4-吡啶基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
(k)按照實(shí)施例7中所述的程序，以制備1.14的化合物與1-(4-吡啶基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
(l)按照實(shí)施例5中所述的程序，以制備1.15的化合物與1-(4-吡啶基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
(m)按照實(shí)施例5中所述的程序，以制備1.16的化合物與1-(4-吡啶基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
(n)按照實(shí)施例13中所述的程序，以制備1.18的化合物與1-(2-吡啶基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
(o)按照實(shí)施例13中所述的程序，以制備1.23的化合物與1-(2-吡啶基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
(p)按照實(shí)施例13中所述的程序，以制備1.23的化合物與1-(4-吡啶基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
(q)按照實(shí)施例13中所述的程序，以制備1.23的化合物與1-(2-嘧啶基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
(r)按照實(shí)施例15中所述的程序，以制備1.24的化合物與1-(4-吡啶基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
(s)按照實(shí)施例13中所述的程序，以制備1.26的化合物與1-(4-吡啶基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
(t)按照實(shí)施例25中所述的程序，以制備1.29的化合物與1-(4-吡啶基)哌嗪為起始原料制成的化合物。
(u)按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以化合物IV.7為起始原料制成的化合物。
(v)按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以化合物IV.8為起始原料制成的化合物。
(w)按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以化合物IV.9為起始原料制成的化合物。
(x)按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以化合物IV.10為起始原料制成的化合物。
(y)按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以化合物IV.11為起始原料制成的化合物。
(z)按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以化合物IV.12為起始原料制成的化合物。
(aa)按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以化合物IV.13為起始原料制成的化合物。
(ab)按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以化合物IV.14為起始原料制成的化合物。
(ac)按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以化合物IV.15為起始原料制成的化合物。
(ad)按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以化合物IV.16為起始原料制成的化合物。
(ae)按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以化合物IV.17為起始原料制成的化合物。
(af)將0.3克制備1.34中獲得的化合物、0.3克制備2.2的化合物及2克DIPEA在15毫升DMF中的混合物于室溫下攪拌4天。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于水中，以EtOAc萃取，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物于硅膠上層析，先以DCM，再以丙酮洗脫。在異醚中研磨后，獲得0.27克所期望的產(chǎn)物。
(ag)將0.4克制備1.34中獲得的化合物與0.6克1-(4-吡啶基)哌嗪在0.6毫升THF中的混合物于室溫下攪拌5天。使混合物在真空下濃縮，將殘留物溶于20毫升水與20毫升EtOAc中，攪拌，抽氣濾出所形成的沉淀物，用異醚洗滌。獲得0.4克所期望的產(chǎn)物。
(ah)按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以化合物IV.18為起始原料制成的化合物。
(ai)按照實(shí)施例1步驟B中所述的程序，以化合物IV.19為起始原料制成的化合物。
(aj)將2N HCl在醚中的溶液添加至0.2克實(shí)施例3的化合物在20毫升乙醇中的溶液中，使所得的混合物于真空下濃縮。將殘留物溶于2-丙醇中，抽氣濾出所形成的沉淀物，用醚洗滌，干燥。獲得0.12克鹽酸鹽。
(ak)使0.3克實(shí)施例3的化合物與0.059克反丁烯二酸在20毫升乙腈中的混合物回流10分鐘。冷卻后，抽氣濾出所形成的沉淀物，獲得0.24克反丁烯二酸鹽。
(al)將0.3克實(shí)施例3的化合物與0.051克85％磷酸在20毫升乙醇中的混合物于60℃下加熱10分鐘。冷卻后，抽氣濾出所形成的沉淀物，獲得0.3克所期望的產(chǎn)物。
實(shí)施例461HNMRDMSO-d6δ(ppm)2.3s3H；3.2至3.8m+s1H；3.9s3H；6.7mt2H；6.9d2H；7.2至7.4m5H；7.8s1H；7.9d1H；8.0s1H；8.2d2H。
利用本發(fā)明的化合物進(jìn)行生物化學(xué)研究。
用Y.DeKeyser等人，F(xiàn)EBS Letters，1994，356，215-220所述的方法在體外測(cè)定了本發(fā)明的式(I)化合物對(duì)精氨酸-加壓素V1b受體的親和力。此方法是在體外研究氚化精氨酸-加壓素([3H]-AVP)在V1b受體上的置換，所述的V1b受體存在于帶有大鼠或人V1b受體的腺垂體前葉細(xì)胞膜或細(xì)胞制劑上。本發(fā)明的化合物對(duì)于氚化精氨酸-加壓素的附著的50％抑制濃度(IC50)很低，在10-6至10-9M之間。
用M.Thibonnier等人，J.Biol.Chem.，1994，269，3304-3310所述的方法在體外測(cè)定了本發(fā)明的式(I)化合物對(duì)精氨酸-加壓素V1a受體的親和力。此方法是在體外研究氚化精氨酸-加壓素([3H]-AVP)在V1a受體上的置換，所述的V1a受體存在于帶有大鼠或人V1a受體的細(xì)胞膜或細(xì)胞制劑上。式(I)化合物顯示對(duì)精氨酸-加壓素V1a受體具有親和力，其IC50值在10-6至10-9M之間。
此外，也對(duì)本發(fā)明的式(I)化合物對(duì)于加壓素V2受體的親和力進(jìn)行了研究(M.Birnbaumer等人，Nature(Lond.)，1992，357，333-335所述的方法)。所研究的化合物對(duì)V2受體具有極低或無(wú)親和力，其IC50值一般大于10-6M。
用J.Elands等人，Eur.J.Pharmacol.，1987，147，197-207所述的方法在體外結(jié)合試驗(yàn)中測(cè)定了本發(fā)明的化合物對(duì)催產(chǎn)素受體的親和力。此方法是在體外研究催產(chǎn)素的放射性碘類(lèi)似物在以人子宮催產(chǎn)素受體轉(zhuǎn)染的細(xì)胞膜制劑內(nèi)的催產(chǎn)素受體上的置換。在此試驗(yàn)中，IC50值(抑制催產(chǎn)素的放射性碘類(lèi)似物與其受體之50％結(jié)合的濃度)很低，在10-6至10-9M之間。
本發(fā)明的化合物特別是藥物化合物的主要活性成份，其毒性與其作為藥物的用途相容。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物或其鹽、溶劑化物和/或水合物之一的應(yīng)用，它們制備治療與精氨酸-加壓素和/或其V1b受體和/或其V1a受體和/或催產(chǎn)素和/或其受體有關(guān)的任何病理學(xué)疾病的藥物在藥學(xué)上是可接受的。
因此，本發(fā)明的化合物可用于人或動(dòng)物中，治療或預(yù)防各種加壓素依賴的癥狀，例如心血管疾病，如高血壓、肺高血壓、心功能不全、心肌梗塞或冠狀血管痙攣，特別是在吸煙者中，雷諾氏病、不穩(wěn)定心絞痛與PTCA(經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù))、心臟缺血或止血失調(diào)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如偏頭痛、腦血管痙攣、腦出血、腦水腫、抑郁、焦慮、壓力、情感障礙、強(qiáng)迫癥、恐慌發(fā)作、精神病狀態(tài)或記憶障礙；腎系統(tǒng)疾病，如腎血管痙攣，腎皮質(zhì)壞死；腎性尿崩癥；胃系統(tǒng)疾病，如胃血管痙攣、肝硬化、潰瘍，或者嘔吐的病理學(xué)疾病，如惡心，包括由于化療或旅行疾病所致的惡心；或糖尿病所引起的腎病。本發(fā)明的化合物也可用于治療性行為疾?。槐景l(fā)明的化合物可用以治療婦女痛經(jīng)或早產(chǎn)。本發(fā)明的化合物還可用于治療小細(xì)胞肺癌；低鈉血腦病；肺綜合征；Meniere氏疾病；青光眼；白內(nèi)障；肥胖；I型與II型糖尿?。粍?dòng)脈粥樣硬化；Cushing氏綜合征；胰島素抵抗；或血甘油三酯過(guò)多；或用在術(shù)后治療上，特別是腹部手術(shù)之后的治療。
本發(fā)明的化合物還可用于治療或預(yù)防由壓力所造成的任何病理學(xué)疾病，例如疲勞及其綜合征、ACTH依賴疾病、心臟病、疼痛與在胃排空、糞便排泄(結(jié)腸炎、腸易激綜合征或Crohn氏疾病)或酸分泌上的修正、高血糖、免疫抑制、炎性過(guò)程(類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與骨關(guān)節(jié)炎)、多重感染、癌癥、氣喘、牛皮癬、過(guò)敏反應(yīng)，及各種神經(jīng)精神病學(xué)癥狀，例神經(jīng)性厭食癥、貪食癥、情感障礙、抑郁、焦慮、睡眠障礙、恐慌狀態(tài)、恐怖癥、強(qiáng)迫癥、痛覺(jué)障礙(纖維肌痛)、神經(jīng)變性疾病(阿耳茨海默氏疾病、帕金森氏病或杭廷頓氏疾病)、藥物依賴、脫離藥物、出血性壓力、肌肉痙攣或低血糖。本發(fā)明的化合物還可用于治療或預(yù)防慢性壓力癥狀，例如免疫抑制、不育癥或下丘腦垂體-腎上腺皮質(zhì)軸機(jī)能障礙。
本發(fā)明的化合物還可用作精神興奮劑，致使對(duì)周?chē)h(huán)境的警覺(jué)性或情感反應(yīng)性提高，更容易適應(yīng)周?chē)h(huán)境。
本發(fā)明對(duì)催產(chǎn)素受體具有親和力的化合物，在預(yù)防和/或治療催產(chǎn)素依賴疾病上特別有利。本發(fā)明的化合物在結(jié)疤、止痛、抗焦慮、預(yù)防疼痛、預(yù)防焦慮、抑郁、精神分裂癥、孤獨(dú)癥、強(qiáng)迫性綜合征、母親行為(有助嬰兒認(rèn)知與接納母親)與社會(huì)行為及記憶上；調(diào)節(jié)飲食的攝取、藥物依賴、脫離藥物及性欲等方面具有優(yōu)勢(shì)；它們也優(yōu)選用于泌尿生殖器障礙，尤其是在產(chǎn)科與婦科上，特別是作為子宮弛緩藥或分娩劑，或者在懷孕足月之前用于控制子宮收縮，用于控制產(chǎn)前分娩，或者控制預(yù)備分娩，目的在于剖腹產(chǎn)，或者解決不育或生育問(wèn)題、節(jié)育(特別是獸醫(yī)用途)，用于控制動(dòng)情期、停止泌乳、斷奶、和體外受精期間胚胎的轉(zhuǎn)移與植入；用于治療子宮內(nèi)膜異位、痛經(jīng)以及壓力性尿失禁或緊急失禁、前列腺良性肥大與勃起機(jī)能障礙、高血壓、低鈉血癥、心功能不全、動(dòng)脈粥樣硬化、血管生成、腫瘤增生、卡波西氏肉瘤，以及用于脂肪細(xì)胞調(diào)節(jié)脂肪的儲(chǔ)存。
此外，由于催產(chǎn)素具有控制促黃體生成素的作用(J.J.Evans，J.Endocrin.1996，151，169-174)，故本發(fā)明化合物可用于誘導(dǎo)避孕。
本發(fā)明的化合物因其抗腫瘤作用而可用于分泌催產(chǎn)素腫瘤，特別是乳癌與前列腺癌。
本發(fā)明的化合物在預(yù)防和/或治療上文所提及的疾病的應(yīng)用，與在制備治療這些疾病的藥物上的應(yīng)用，構(gòu)成本發(fā)明內(nèi)容的一個(gè)主要部份。
上述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或水合物的日服劑量是待治療哺乳動(dòng)物每千克體重0.01至100毫克，優(yōu)選的日服劑量是0.1至50毫克/千克。人的日服劑量?jī)?yōu)選在0.1至4000毫克之間，更優(yōu)選在0.5至1000毫克之間，視待治療患者的年齡或處理類(lèi)型是預(yù)防還是治療而定。
式(I)化合物用作藥物時(shí)一般以劑量單位給予。所述的劑量單位最好配在藥物化合物中，其中使活性成份與一種或多種藥物賦形劑混合。
因此，本發(fā)明還涉及藥物化合物，其包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或水合物作為活性成份，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
本發(fā)明的口服、經(jīng)舌下、吸入、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、局部或直腸途徑給予的藥物化合物，可與常規(guī)藥學(xué)載體混合，以單劑量給藥形式給予動(dòng)物或人。合適的單劑量給藥形式包括口服，例如片劑、明膠膠囊、粉末、顆粒及口服液或懸浮液，舌下與口腔含化給藥形式、氣溶膠、局部給藥形式、植入物、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)或眼球內(nèi)給藥形式，以及直腸給藥形式。
每個(gè)劑量單位含有所設(shè)想每日劑量的式(I)活性成份。一般而言，每個(gè)劑量單位是根據(jù)所提供的劑量和給藥形式，例如片劑、明膠膠囊等，小囊劑、發(fā)皰藥、糖劑等，或滴劑，而作適當(dāng)調(diào)整，以致這樣一個(gè)劑量單位包含0.1至1000毫克，優(yōu)選包含0.5至250毫克活性成份，這是每日給予一至四次的量。
雖然這些劑量為一般情況常用的例子，但在一些具體情況下可適當(dāng)提高或減低劑量；這樣一些劑量也構(gòu)成本發(fā)明的一部份內(nèi)容。按照慣例，由醫(yī)生根據(jù)給藥方法、以及患者的年齡、體重與回應(yīng)而決定適合每個(gè)患者的劑量。
本發(fā)明還涉及上文所述各種病理學(xué)疾病的治療方法，所述的方法包括把有效劑量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予患者。
權(quán)利要求
1.一種下式所示的化合物， 式中-n為1或2；-X表示基團(tuán)-CH2-；-O-；-NH-；-O-CH2-；-NH-CH2-；-NH-CH2-CH2-；-R1表示鹵素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；-R2表示氫原子；鹵素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；-R3表示鹵素原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；-R4表示氫原子；鹵素原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；-R5表示選自以下其中一個(gè)基團(tuán) -R6表示(C1-C4)烷氧基；-R7表示(C1-C4)烷氧基；及其無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、其溶劑化物和/或水合物。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，式中，-n與X如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物所限定；-R1表示氯原子或甲基；-R2表示氫原子，或位于吲哚-2-酮的位置-4或-6上，表示氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基；-R3表示氯原子、氟原子、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；-R4表示氫原子或甲氧基；-R5表示2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或1，3-噻唑-2-基；-R6位于苯基的位置-2上，表示甲氧基；-R7表示甲氧基；及其無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、其溶劑化物和/或水合物。
3.以光學(xué)純異構(gòu)體形式或混合體形式存在的化合物，其選自-5-氯-3-(2-乙氧苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5-氯-3-(2-異丙氧基苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽；-N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)高哌嗪-1-羧酰胺；-N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(3-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；-N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-3-[[3-氧代-3-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]丙基]氨基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5，6-二氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-6-甲氧基-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽；-N-[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(2-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；-N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；-N-[6-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-氟苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5，6-二氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-(2-氟苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5-氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(3-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(3-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-高哌嗪]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-異丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(1，3-噻唑-2-基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-4-(3-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽；-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸鹽。及其無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、其溶劑化物和/或水合物。
4.一種如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，其特征在于使下式化合物 式中R1、R2、R3、R4及X如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物所限定，并且-當(dāng)X表示基團(tuán)-CH2-；-OCH2-；-NH-CH2-；-NH-CH2-CH2-時(shí)，Y表示羥基或氯原子；-或當(dāng)X表示基團(tuán)-O-；-NH-時(shí)，Y表示苯氧基；-當(dāng)X表示基團(tuán)-CH2-；-OCH2-時(shí)，W表示氫原子；-或當(dāng)X表示基團(tuán)-O-；-NH-；-NH-CH2-；-NH-CH2-CH2-時(shí)，W表示基團(tuán) 式中R6與R7如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物所限定；與下式所示的化合物反應(yīng) 式中n與R5如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物所限定；-當(dāng)W表示基團(tuán) 時(shí)，獲得所期望的式(I)化合物；-或者，當(dāng)W表示氫原子時(shí)，使所得的下式化合物 在堿存在下，與下式所示的磺?；u化物反應(yīng) 式中R6與R7如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物所限定，Hal表示鹵素原子。
5.一種下式所示的化合物， 式中-n是1或2；-X表示基團(tuán)-CH2-；-O-CH2-；-R1表示鹵素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；-R2表示氫原子；鹵素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；-R3表示鹵素原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；-R4表示氫原子；鹵素原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；-R5表示選自以下其中一個(gè)基團(tuán) 及其無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽，它們呈光學(xué)純異構(gòu)體形式或混合物形式。
6.一種藥物，其特征在于所述的藥物由如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽及其藥學(xué)上可接受的溶劑化物和/或水合物組成。
7.一種藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物包括如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽及其藥學(xué)上可接受的溶劑化物和/或水合物作為活性成份，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
8.一種如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽及其藥學(xué)上可接受的溶劑化物和/或水合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療心血管病、壓力、焦慮、抑郁、強(qiáng)迫癥、恐慌發(fā)作、腎系統(tǒng)疾病、胃系統(tǒng)疾病、小細(xì)胞肺癌、肥胖、II型糖尿病、胰島素抵抗、血甘油三酯過(guò)多、動(dòng)脈粥樣硬化、Cushing氏綜合征、痛經(jīng)及早產(chǎn)。
全文摘要
本發(fā)明涉及以式(I)表示的化合物及其酸加成鹽或有機(jī)鹽、其溶劑化物和/或水合物，它們對(duì)精氨酸－加壓素V
文檔編號(hào)A61K31/503GK1533387SQ02814262
公開(kāi)日2004年9月29日 申請(qǐng)日期2002年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月17日
發(fā)明者A·迪麥塔, A 迪麥塔, G·蓋西亞, 餮, R·洛克斯, 慫, B·蕭恩提耶, 魈嵋, C·瑟拉戴爾-雷格, 鞫 雷格, B·東尼瑞, 崛, J·瓦格諾, 衽 申請(qǐng)人:法商沙諾費(fèi)-辛芷拉保公司